Page 11 : Recommandations pour la qualité de l'eau potable au Canada : document technique – le chlorure de vinyle
Partie II. Science et considérations techniques (continué)
Le chlorure de vinyle est classé par le CIRC, le Department of Health and Human Services des États-Unis et l'U.S. EPA parmi les produits cancérogènes pour l'humain (cancérogène du groupe 1), des indications de cancer suffisantes existant chez les humains et les animaux pour justifier cette classification. Santé Canada classe le chlorure de vinyle parmi les cancérogènes du groupe 1 (produits cancérogènes pour l'humain). Cela concorde avec les classifications établies par le CIRC et par l'U.S. EPA.
Les effets de l'exposition au chlorure de vinyle ont été étudiés chez les humains et chez les animaux de laboratoire; les résultats obtenus sont similaires d'une espèce à l'autre. Des effets sur le foie et des effets neurologiques ont été invariablement observés chez les travailleurs ainsi que chez plusieurs espèces animales après une exposition au chlorure de vinyle pendant diverses durées. Des effets neurologiques ont été constatés seulement après exposition par inhalation; cependant, des effets sur le foie ont été signalés après une exposition par inhalation à court ou à moyen terme et après une exposition à long terme par voie orale. La sensibilité du foie aux effets du chlorure de vinyle est corroborée par le mode d'action du produit, comme on l'explique à la section 8.5. Les principaux facteurs confirmant que le foie est le principal organe cible des effets cancérogènes et autres que cancérogènes de l'exposition au chlorure de vinyle sont les suivants : prévalence de l'activité des oxydases à fonction mixte, surtout l'oxydase CYP2E1, dans le foie, et génération de métabolites hautement réactifs qui se lient, comme on l'a démontré, à l'ADN par suite de la métabolisation du chlorure de vinyle.
Santé Canada a pris en compte les effets cancérogènes et non-cancérogènes pour établir la valeur de la recommandation. On décrit ci-dessous la démarche adoptée pour l'évaluation de risque des effets cancérogènes et non-cancérogènes.
L'association entre l'exposition professionnelle au chlorure de vinyle et le développement d'ASF est l'un des cas de cancérogénicité induite par un produit chimique les mieux caractérisés chez l'humain. L'ASF est un type de tumeur extrêmement rare dans la population générale. En fait, les cancers du foie primaires de tous les types (y compris l'ASF) sont peu communs au Canada, avec un nombre estimé de nouveaux cas de 2000 pour 2012, parmi un nombre total estimé de nouveaux cas de cancer de 186 400 (Comité directeur de la Société canadienne du cancer sur les statistiques canadiennes, 2012). Après le début de la fabrication de chlorure de vinyle, la plupart des cas déclarés d'ASF en Amérique du Nord ont été reliés à une exposition au chlorure de vinyle en milieu professionnel. L'association entre le chlorure de vinyle et l'ASF dans de nombreuses études épidémiologiques a été confirmée par les observations faites chez des rats, des souris et des hamsters exposés au chlorure de vinyle par voie orale et par inhalation. Des données relatives aux animaux ont été employées pour évaluer le degré de cancérogénicité du chlorure de vinyle chez l'humain, car des lacunes dans les données sur l'exposition issues des études dont on dispose actuellement sur l'exposition au chlorure de vinyle en milieu professionnel empêchent de les utiliser aux fins de l'évaluation des risques. On a eu recours à un modèle PBPK pour déterminer la concentration de métabolites actifs du chlorure de vinyle dans le foie, car cette démarche permet de faire une estimation plus pertinente, d'un point de vue pharmacologique, du risque de cancer que les modèles par défaut faisant appel à une correction pour la surface du corps ou ajustement allométrique, ces paramètres étant ajustés par le modèle. On a établi que la mesure la plus appropriée générée par le modèle PBPK était la quantité de métabolites de chlorure de vinyle produite (par litre de tissus hépatiques par jour), ces métabolites interagissant directement avec l'ADN chez les animaux comme chez les humains.
La modélisation PBPK permet de calculer l'excès de risque de cancer d'après l'estimation de la dose interne de métabolites de chlorure de vinyle chez les humains exposés à ce produit par l'eau potable. La modélisation PBPK tient compte des différences de métabolisme entre les animaux et les humains ainsi que des différences dans la métabolisation des faibles doses et des fortes doses. Pour évaluer le risque de cancer, on a utilisé les études de Feron et coll. (1981) ainsi que de Til et coll. (1991), car elles portaient sur la voie d'exposition appropriée (ingestion par voie orale), des échantillons de taille acceptable et une durée d'exposition pertinente (toute la vie). Les doses externes tirées de ces études ont été fournies au modèle PBPK pour le rat afin de déterminer les doses internes de métabolites de chlorure de vinyle générées quotidiennement par litre de tissus hépatiques qui correspondaient à plusieurs effets cancérogènes relevés chez les rats mâles et femelles. Ces doses internes ont ensuite été analysées à l'aide du modèle multistades du cancer du logiciel BDMS (U.S. EPA, 2010), cela dans le but d'établir le point de départ le plus approprié à fournir au modèle PBPK pour l'humain. On a déterminé que les doses internes cumulatives pendant toutes une vie de métabolites de chlorure de vinyle associées à un excès de risque de cancer de 10−4, 10−5 et 10−6, tous cancers combinés (nodules néoplasiques, CHC et ASF) chez les rats mâles et femelles, constituaient les données les plus pertinentes à fournir au modèle PBPK pour l'humain si l'on voulait estimer les doses externes associées, chez l'humain, à chaque niveau de risque après une exposition sur toute la durée de vie (70 ans). Les doses externes associées chez l'humain à un excès de risque de cancer de 10−4, 10−5 et 10−6 ont été établies à 4,19 × 10−4, 4,19 × 10−5 et 4,19 × 10−6 mg/kg p.c par jour, respectivement; ces doses ont été dérivées à partir d'un facteur de pente de 0,24 (mg/kg p.c par jour)-1 pour l'exposition par voie orale chez l'humain.
Les estimations du risque de cancer pour tous les cancers du foie observés chez les femelles par Feron et coll. (1981) constituaient l'estimation la plus prudente du risque de cancer; par conséquent, on a choisi les tumeurs du foie combinées chez les femelles comme principal paramètre d'évaluation du risque de cancer. Même si les nodules néoplasiques n'évoluent pas nécessairement vers une forme maligne, le fait d'inclure cet effet évite toute sous-estimation du risque total de cancer découlant de l'exposition au chlorure de vinyle. Le paramètre des tumeurs du foie combinés assure également contre les angiosarcomes pulmonaires, sachant que les risques d'angiosarcome pulmonaire estimés étaient plus faibles que les risques associés aux tumeurs du foie combinées, et que les animaux atteints d'angiosarcomes pulmonaire, dans l'étude de Feron et coll. (1981), avaient aussi des ASF, ce qui laisse supposer des métastases en provenance du foie.
Les résultats tirés des études sur les animaux semblent indiquer que les très jeunes enfants pourraient être plus sensibles aux effets cancérogènes du chlorure de vinyle vu la formation d'adduits d'ADN et l'incidence de tumeurs du foie particulièrement importantes observées chez les animaux âgés de moins de cinq semaines exposés au chlorure de vinyle, par rapport aux valeurs enregistrées chez les animaux exposés à maturité (voir les sections 9.1.6 et 9.2.6). Dans son examen des données sur le risque de cancer associées à l'exposition au chlorure de vinyle en début de vie et à l'âge adulte, l'U.S. EPA (2000b) a supposé que le risque lié au chlorure de vinyle, pour l'ensemble de la vie, peut être approximé en additionnant les risques associés à l'exposition en début de vie et à l'âge adulte puisque, par exemple, l'incidence des angiosarcomes après une exposition de courte durée en début de vie est pour ainsi dire égale à l'incidence associée à une exposition à long terme commençant à maturité. Par conséquent, l'U.S. EPA (2000b) a conclu que l'exposition continue sur toute la durée de vie, à partir de la naissance, doublerait, environ, le risque de cancer; l'organisme recommande donc, dans le cas d'une exposition continue au chlorure de vinyle à partir de la naissance, de multiplier par deux le facteur de pente pour les adultes afin de protéger les jeunes enfants qui peuvent être plus sensibles à l'exposition au chlorure de vinyle.
Même si on ne dispose pas de données sur l'exposition à un jeune âge chez l'humain, nombre des facteurs susceptibles d'être à l'origine de la sensibilité particulière observée chez les jeunes animaux sont également applicables chez les humains. Ces facteurs comprennent notamment la division cellulaire rapide chez les sujets en bas âge ainsi que des considérations dosimétriques, comme une consommation d'eau plus grande par unité de poids corporel, et un afflux de sang plus rapide vers le foie. Ainsi, la démarche adoptée dans le présent document concorde avec celle de l'U.S. EPA, et un facteur d'incertitude supplémentaire de 2 est appliqué pour protéger les jeunes enfants susceptibles d'être exposés au chlorure de vinyle dès la naissance.
Les concentrations de chlorure de vinyle dans l'eau potable correspondant à un excès de risque de cancers du foie combinés de 10−6 et de 10−5 sur toute la durée de vie chez les humains adultes exposés à 3,8 L-eq d'eau quotidiennement (voir la section 8.4) sont respectivement de 0,08 et de 0,8 µg/L. Ces concentrations sont supérieures aux valeurs de 0,013 et de 0,13 µg/L calculées à l'aide d'une extrapolation linéaire classique avec ajustement allométrique. Comme des données indiquent une plus grande sensibilité au chlorure de vinyle chez les animaux en bas âge, si l'exposition sur toute la durée de vie commence dès la naissance, les concentrations indiquées ci-dessus pour les adultes doivent être divisées par deux afin de protéger les jeunes enfants, susceptibles d'être plus sensibles au chlorure de vinyle. Par conséquent, les valeurs basées sur la santé (VBS) pour le chlorure de vinyle dans l'eau potable qui correspondent à un excès de risque de cancers du foie combinés de 10−6 et de 10−5 sur toute la durée de vie chez les humains exposés en bas âge sont respectivement de 0,04 et de 0,4 µg/L.
On considère que les résultats qui intègrent les taux de génération des métabolites (modélisation PBPK) constituent une estimation des risques associés à l'exposition au chlorure de vinyle pour l'humain qui est plus raisonnable que l'estimation dérivée d'une simple extrapolation linéaire avec incorporation d'un facteur d'ajustement allométrique pour traduire les différences métaboliques entre les rats et les humains.
L'étude convenant le mieux à l'évaluation des risques autres que les risques de cancer est celle de Til et coll. (1991), puisqu'il s'agit d'une étude en conditions bien contrôlées sur un échantillon de bonne taille, portant sur une durée et une voie d'exposition pertinentes (exposition par voie orale par les aliments). L'effet le plus pertinent est le polymorphisme des cellules hépatiques, car il s'agit d'un effet produit sur le foie tant par l'exposition par inhalation que par l'exposition par voie orale au chlorure de vinyle (ATSDR, 2006). Le polymorphisme des cellules hépatiques n'est pas considéré comme un signe précurseur de cancérogénicité, car il est observé tant dans le noyau que dans le cytoplasme des cellules hépatiques; c'est donc un effet toxique plutôt que cancérogène (Schoental et Magee, 1957, 1959; Afzelius et Schoental, 1967; U.S. EPA, 2000b). En outre, la dose minimale entraînant un effet nocif observé (LOAEL) et la NOAEL pour le polymorphisme des cellules hépatiques chez les rats des deux sexes tirées de Til et coll. (1991) constituent les doses les plus faibles que l'on recense dans la littérature pour un effet chronique résultant de l'exposition au chlorure de vinyle.
On a eu recours à une modélisation PBPK pour déterminer la dose externe correspondant, chez l'humain, à une NOAEL externe de 0,13 mg/kg p.c. par jour tirée de Til et coll. (1991) pour les formes modérée et grave combinées de polymorphisme des cellules hépatiques chez les rats femelles; on a constaté que les rats femelles étaient plus sensibles à cet effet que les mâles, probablement parce que la dose interne reçue était plus forte pour elles. À l'aide d'un modèle PBPK pour le rat, on a déterminé que la dose interne de métabolites de chlorure de vinyle générée par une exposition à 0,13 mg/kg p.c. par jour du produit était de 2,85 mg/L de tissus hépatiques par jour. Cette dose interne a été fournie au modèle PBPK pour l'humain, cela afin de déterminer la dose externe requise, chez l'humain (en supposant la consommation de 1,5 L d'eau potable par jour pendant 70 ans), pour produire la même concentration de métabolites dans le foie; cette dose externe correspondant chez l'humain à une dose interne quotidienne de 2,85 mg/L de métabolites dans le foie a été établie à 0,224 mg/kg p.c. par jour.
En employant cette dose externe comme point de départ approprié, on peut calculer la dose journalière tolérable (DJT) de chlorure de vinyle selon l'équation suivante :
Équation 1
où :
- 0,224 mg/kg p.c. par jour est la dose externe correspondant chez l'humain aux formes modérée et grave combinées de polymorphisme des cellules hépatiques établie par modélisation PBPK, comme on le décrivait précédemment;
- 25 est le facteur d'incertitude (facteur de 2,5 pour la variabilité toxicodynamique interspécifique [voir ci-dessous] et facteur de 10 pour la variabilité intraspécifique).
Équation 1 - Description textuel
Le facteur d'incertitude interspécifique peut être décomposé en deux volets : un volet toxicocinétique (dose libérée) (4,0) et un volet toxicodynamique (différence de sensibilité des tissus) (2,5) (PISSC, 2005). La modélisation PBPK prend en compte les différences toxicocinétiques entre les animaux et les humains; par conséquent, le volet toxicocinétique du facteur d'incertitude interspécifique (4,0) peut être éliminé du calcul de la DJT. Comme la variation toxicodynamique (relative à la sensibilité des tissus) entre les animaux et les humains est mal connue dans le cas du chlorure de vinyle, on a appliqué la portion toxicodynamique du facteur d'incertitude interspécifique dans le calcul de la DJT. L'application de la portion toxicodynamique de la variation entre les animaux et les humains est également justifiée par l'incertitude entourant le mode d'action fondamental des effets non cancérogènes sur le foie ainsi que par le caractère limité des données dont on dispose sur la sensibilité des humains aux effets autres que cancérogènes sur le foie qui découlent de l'exposition au chlorure de vinyle.
À partir de la DJT indiquée ci-dessus, on peut calculer comme suit une valeur basée sur la santé (VBS) pour le chlorure de vinyle dans l'eau potable :
Équation 2
où :
- 0,009 mg/kg p.c. par jour est la DJT obtenue ci-dessus;
- 70 kg est le poids corporel moyen d'un adulte;
- 0,20 est la fraction de la dose journalière qui provient de l'eau potable; il s'agit d'une valeur par défaut, car les données sont insuffisantes pour calculer la valeur réelle;
- 3,8 L-eq/jour est le volume quotidien d'eau consommé par un adulte, en tenant compte des diverses voies d'exposition associées aux douches et aux bains, tel que calculé à la section 8.4.
Équation 2 - Description textuel
10.3 Comparaison de l'évaluation des risques de cancer et de l'évaluation des risques autres que les risques de cancer
À la section 10.1, il a été établi que les concentrations de chlorure de vinyle dans l'eau potable associées à un excès de risque de tumeurs du foie combinées de 10−6 et de 10−5 sur toute la durée de vie à partir de l'âge adulte sont respectivement de 0,08 et de 0,8 µg/L; si l'exposition commence dès la naissance, ces concentrations sont respectivement ramenées à 0,04 et à 0,4 µg/L. En utilisant une approche fondée sur la DJT, comme on l'a exposé à la section 10.2, on a calculé une VBS protectrice contre le polymorphisme des cellules hépatique (modéré et grave) de 30 µg/L. Comme l'évaluation de risque basée sur le cancer établit une valeur plus conservatrice pour le chlorure de vinyle dans l'eau potable que l'évaluation de risque basée sur les effet non-cancer, on considère que l'évaluation de risque basée sur le cancer est la démarche la plus appropriée pour établir une concentration maximale acceptable (CMA) dans l'eau potable.
L'U.S. EPA a fixé à 0,002 mg/L (2 µg/L) la concentration maximale de chlorure de vinyle dans l'eau potable, cela d'après les cancers du foie causés par ce produit. L'U.S. EPA (2000b) a extrapolé ses facteurs de pente ainsi qu'une concentration de référence pour un effet non cancérogène associé à l'exposition par inhalation ainsi qu'une dose de référence pour l'exposition humaine par voie orale tirées du modèle PBPK de Clewell et coll. (1995). Pour l'évaluation des risques de cancer, l'U.S. EPA a utilisé les données provenant de l'étude de Feron et coll. (1981) pour dériver un facteur de pente pour l'exposition humaine par voie orale de 0.72 par mg/kg p.c. par jour, cela pour tous les cancers du foie (ASF, CHC et nodules néoplasiques) découlant d'une exposition pendant toute la durée de vie à partir de l'âge adulte. On recommande l'application d'un facteur 2, faisant passer la valeur à 1,4 par mg/kg p.c. par jour, pour une exposition pendant toute la durée de vie commençant dès la naissance. Pour l'évaluation des risques autres que les risques de cancer, l'intégration d'une NOAEL de 0,13 mg/kg p.c. par jour relation à l'induction, chez le rat, d'un polymorphisme cellulaire non cancérogène (Til et coll., 1983, 1991) a généré une concentration tissulaire cible, chez le rat, de 3 mg de métabolites/L de foie (U.S. EPA, 2000b). En supposant la consommation de 2 L d'eau par jour par une personne de 70 kg, la dose dérivée par modélisation PBPK pour l'humain qui générerait, par voie orale, la même concentration tissulaire cible serait de 0,09 mg/kg p.c. par jour, ce qui donne une dose de référence de 0,003 mg/kg p.c. par jour.
La recommandation de l'OMS (2004) pour la qualité de l'eau potable, soit 0,3 µg/L, est fondée sur le facteur de pente par voie orale de l'U.S. EPA (2000b) et sur un risque de cancer de 10−5 . On a calculé qu'une concentration de chlorure de vinyle dans l'eau potable de 0,5 μg/L était associée à la limite supérieure d'excès de risque de tumeurs du foie, soit 10−5 , pour une exposition pendant toute la durée de vie à partir de l'âge adulte. Cependant, en raison des incertitudes entourant les différences de sensibilité des sujets exposés en bas âge, et compte tenu de l'hypothèse de l'U.S. EPA (2000b) selon laquelle l'exposition continue pendant toute la durée de vie à partir de la naissance doublerait le risque de cancer, l'OMS a divisé la concentration établie pour les adultes par un facteur d'incertitude de 2, puis a arrondi le résultat à 0,3 µg/L, pour arriver à sa recommandation pour la qualité de l'eau potable.
La California EPA (OEHHA, 2000) a établi un objectif de santé publique non obligatoire de 0,05 µg/L pour le chlorure de vinyle dans l'eau potable. Cet objectif est fondé sur un facteur de pente des effets cancérogènes par inhalation, observés chez les souris dans le cadre d'une étude sur l'exposition par inhalation menée par Drew et coll.(1983). Une valeur de 3 µg/L a été calculée d'après les effets autres que cancérogènes du chlorure de vinyle, plus précisément d'après le polymorphisme des cellules hépatiques et les kystes hépatiques constatés chez les rats mâles et femelles. L'objectif de santé publique pour les effets non cancérogènes incorpore un facteur d'incertitude de 100 et est basé sur un taux d'exposition par l'eau de 7,1 L/jour, comprenant 5,1 L-eq qui traduisent l'exposition par inhalation et par voie cutanée pendant la douche ou le bain. À l'heure actuelle, la norme relative au chlorure de vinyle dans l'eau potable en vigueur en Californie est de 0,5 µg/L; elle a été adoptée en 1989.
La recommandation relative au chlorure de vinyle dans l'eau potable appliquée en Australie est de moins de 0,0003 mg/L (0,3 µg/L); elle a été établie d'après les effets sur la santé (cancer) et la limite de dosage (NHMRC, 2004).
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