Page 11 : Recommandations pour la qualité de l'eau potable au Canada : document technique – le tétrachloroéthylène

10.0 Classification et évaluation

Le tétrachloroéthylène a été classé comme étant un cancérigène de groupe III (cancérogénicité possible chez l'homme) dans le rapport d'évaluation de la liste des substances d'intérêt prioritaire (Gouvernement du Canada, 1993). Le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) a récemment classifié le tétrachloroéthylène comme étant probablement cancérigène pour l'homme (groupe 2A), en fonction de données limitées chez l'homme et de preuves suffisantes chez les animaux (CIRC, 2014). Les études sur la cancérogénicité du tétrachloroéthylène portaient principalement sur l'exposition par inhalation, mais elles signalaient également l'apparition d'effets cancérogènes après exposition par voie orale. Les études du NTP (1986) et de la JISA (1993) sur l'exposition par inhalation fournissent les meilleures données pour l'évaluation des risques de développement de tumeurs. L'extrapolation linéaire des résultats obtenus à forte dose chez les rongeurs pour estimer les effets de l'exposition humaine à de faibles doses ne serait pas nécessairement représentative des risques réels liés à l'exposition à de l'eau potable contenant de faibles concentrations de tétrachloroéthylène. Ceci s'explique par le fait qu'il existe des différences quantitatives entre le métabolisme de l'humain et celui du rongeur, et que la saturation de la voie oxydative dans les études portant sur de fortes doses fait en sorte que la production de métabolites oxydatifs atteint un plateau tout en favorisant le métabolisme par la voie GST. C'est pour cette raison que l'utilisation de mesures de doses externes n'est pas jugée adéquate pour l'évaluation des risques à partir des expositions à de fortes doses et qu'il est alors plus approprié de se servir des doses internes. Comme on l'expliquait aux sections 8.5 et 9.5, un modèle PBPK a été mis au point pour l'évaluation des risques de cancer et des risques autres que le cancer qui sont associés au tétrachloroéthylène. Des modèles adaptés aux espèces ont été appliqués aux études jugées pertinentes pour l'évaluation de la relation dose-réponse afin d'estimer divers paramètres liés aux doses internes pour chaque niveau d'exposition indiqué dans les études. On trouve aux sections 10.1 et 10.2 un sommaire des démarches employées afin de calculer les valeurs basées sur la santé (VBS) pour les effets cancérogènes et non cancérogènes, respectivement.

10.1 Évaluation des risques de cancer

On trouve au tableau 3 de la section 9.5.1 les résultats détaillés de la modélisation de la relation dose-réponse pour le cancer lié à l'exposition au tétrachloroéthylène. Comme on le mentionnait dans la section précédente, les tumeurs hépatocellulaires constituent l'effet le plus pertinent pour l'évaluation des risques de cancer. Dans le cas des composés mutagènes (ou de ceux dont on ne peut exclure la mutagénicité), la méthodologie par défaut adoptée pour l'évaluation des risques de cancer consiste à effectuer une extrapolation linéaire afin d'estimer le degré d'exposition qui produirait un excès de risque de 10−5 à 10−6 (1 sur 100 000 à 1 sur 1 000 000). Les éléments probants dont on dispose sur le tétrachloroéthylène pointent plutôt vers un mécanisme non génotoxique pour le développement des tumeurs hépatocellulaires. Par conséquent, la démarche fondée sur l'AQT est considérée comme un substitut approprié de l'approche par défaut basée sur le calcul de la VBS découlant de la présence de tétrachloroéthylène dans l'eau potable. Le modèle PBPK de la souris décrit à la section 8.5 a été employé pour estimer les mesures de doses internes chez les souris des études du NTP (1986) et de la JISA (1993). On a ensuite calculé les doses repères correspondant à une augmentation de 10 % de l'incidence d'un effet néfaste par rapport au taux de fond (BMD10) ainsi que la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % associé à ces doses (BMDL10) à l'aide du logiciel BMDS, version 2.2 R67, de l'U.S. EPA (2011a). On a déterminé que le métabolisme oxydatif hépatique était la mesure la plus appropriée de la dose en ce qui concerne les tumeurs hépatocellulaires parce que la génération de métabolites oxydatifs dans le foie est le phénomène susceptible d'être le plus étroitement associé aux tumeurs. Après avoir obtenu les BMD pour les doses internes, on a appliqué le modèle PBPK humain afin d'estimer l'exposition par voie orale associée aux doses internes en question. On a obtenu une BMD10 de 6,2 mg/kg p.c. par jour et une BMDL10 de 1,7 mg/kg p.c. par jour à partir de l'étude du NTP 1986), cela à l'aide d'un modèle multi-étapes. Pour calculer l'AQT, on divise la BMDL10 par des facteurs d'incertitude pour tenir compte des variabilités intraespèce et interespèce; seule la composante pharmacodynamique du facteur d'incertitude lié à la variabilité interespèce (2,5) est utilisée parce que les différences pharmacocinétiques entre la souris et l'humain sont déjà reflétées de manière quantitative par l'application du modèle PBPK. Le facteur d'incertitude par défaut de 10 pour la variabilité intraespèce est utilisé. Enfin, un facteur d'incertitude de 10 est aussi utilisé pour tenir compte du fait que l'évaluation a été faite pour un cancérogène avec seuil, tel que décrit par Ritter et coll. (2007). L'application de cette protection additionnelle est appuyée par le fait que le mode d'action des tumeurs induites par le tétrachloroéthylène n'a pas été confirmé. À partir de la valeur de la BMDL10, on peut calculer l'AQT comme suit :

AQT = 1,7  mg/kg p.c. par jour 250 = 0,0068  mg/kg p.c. par jour

où :

  • 1,7 mg/kg p.c. par jour est la dose externe associée à la BMDL10 (en se servant de la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 %) tirée de l'étude du NTP (1986), comme on peut le voir au tableau 3; et
  • 250 est le facteur d'incertitude (facteur de 10 pour la variabilité intraespèce, facteur de 2,5 pour la portion pharmacodynamique du facteur d'incertitude associé à la variabilité interespèce et facteur de 10 pour la gravité de l'effet cancérogène).

À partir de cet AQT, on peut calculer la VBS pour l'eau potable comme suit :

VBS = 0,0068  mg/kg p.c. par jour × 70  kg × 0,2 6,2  L-eq/jour = 0,0154  mg/L 0,015  mg/L (15 µg/L)

où :

  • 0,0068 mg/kg p.c. par jour est l'AQT obtenu précédemment;
  • 70 kg est le poids corporel moyen d'un adulte;
  • 0,2 est le facteur d'attribution par défaut relatif à l'eau potable, utilisé comme valeur seuil, puisque l'eau potable n'est pas une source d'exposition importante et qu'il existe des preuves d'une présence répandue dans au moins un autre milieu (air, aliments, sol ou produits de consommation) (Krishnan et Carrier, 2013); et
  • 6,2 L-eq par jour est le volume quotidien d'eau consommé par un adulte, en prenant en compte l'exposition par des voies multiples (comme on l'explique à la section 5.6).

10.2 Évaluation des risques autres que le cancer

Pour les effets autres que le cancer, on peut déterminer l'AQT en examinant toutes les études et en sélectionnant l'effet critique qui est le plus pertinent ou se manifeste à la plus faible dose, en choisissant une dose (ou un PD) à laquelle cet effet critique ne se manifeste pas ou est d'une incidence relativement faible (p. ex., 10 %), et en réduisant cette dose par l'application d'un facteur d'incertitude qui traduit les différences entre les conditions de l'étude et les conditions d'exposition de l'humain dans l'environnement.

L'évaluation des risques autres que le cancer est fondée sur la neurotoxicité. Les études épidémiologiques en contextes environnemental et professionnel ainsi que les études en doses aiguës contrôlées ont montré la pertinence des effets neurotoxiques chez l'humain; de plus, ces effets permettent une évaluation plus conservatrice que les autres effets non liés au cancer (effets sur le foie, les reins ainsi que la reproduction et le développement). Les effets neurotoxiques observés dans les études sur les animaux de laboratoire ont été considérés au départ dans l'évaluation de la relation dose-réponse; mais les études épidémiologiques sont plus pertinentes pour l'humain et révèlent des effets neurotoxiques à des doses plus faibles que les études animales. L'évaluation des risques autres que le cancer est donc fondée sur les études chez les humains.

Comme on l'explique à la section 9.5.2, une NOAEL de 4,8 ppm a été établie pour la confusion des couleurs telle que caractérisée dans une étude clé de l'évaluation neurologique (Cavalleri et coll., 1994). Santé Canada a calculé une BMD10 de 7,2 ppm et une BMDL10 (en se fondant sur la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 %) de 6,6 ppm à l'aide du modèle exponentiel. On a soumis la BMDL10 à un modèle PBPK afin d'extrapoler des doses orales équivalentes à partir de l'exposition par inhalation. Comme on soupçonne que les effets neurotoxiques sont attribuables au composé d'origine et que l'exposition de pointe est souvent le paramètre pertinent dans le cas des effets neurologiques associés aux solvants, les mesures pertinentes de doses étaient les concentrations de pointe de tétrachloroéthylène. Aucun compartiment cérébral n'était inclus dans le modèle PBPK, mais les coefficients de partage du tétrachloroéthylène dans le cerveau sont similaires à ceux dans les reins (Dallas et coll., 1994); par conséquent, on a remplacé les concentrations de pointe de tétrachloroéthylène dans le cerveau par celles dans les reins. La dose orale externe associée à la BMDL10 est de 4,7 mg/kg p.c. par jour.

On recommande l'application d'un facteur d'incertitude de 1 000 pour l'effet neurologique. On a appliqué le facteur d'incertitude total par défaut de 10 pour la variabilité intraespèce, qui traduit les différences pharmacocinétiques et pharmacodynamiques au sein de la population, le modèle PBPK ne prenant pas en compte la variabilité de ces deux paramètres au sein de la population humaine. On a aussi appliqué un facteur d'incertitude de 10 pour tenir compte des lacunes dans la base de données. Compte tenu des limites associées à la base de données sur la neurotoxicité chez l'humain, le choix de la principale étude pour cet effet a été fait en fonction de la qualité de l'étude plutôt qu'en fonction de l'effet observé à la plus faible dose. Des effets neurologiques néfastes ont été notés à des concentrations inférieures à celles établies dans l'étude de Cavalleri et coll. (1994), mais les études dont ils provenaient n'ont pu être utilisées dans l'évaluation de la relation dose-réponse parce qu'elles présentaient tous les sujets exposés comme un seul groupe d'exposition ou que les différences de caractéristiques des sujets exposés et des sujets témoins auraient pu influer sur les résultats de l'étude. En outre, on a déjà appliqué un facteur d'incertitude lié aux lacunes dans la base de données lorsqu'on a utilisé une étude sur l'exposition en contexte professionnel, l'effet du travailleur en bonne santé étant susceptible de fausser les résultats de l'étude en diluant ou en réduisant de manière quantitative les effets néfastes observés.

Le troisième facteur d'incertitude est un facteur de 10 traduisant l'extrapolation à partir d'une exposition sur une période inférieure à toute la durée de vie. La durée d'exposition moyenne des sujets dans l'étude de Cavalleri et coll. (1994) était de 8,8 ans. Bien que des effets néfastes aient déjà été observés au terme d'une exposition inférieure à la durée de vie, l'allongement de la durée d'exposition aurait pu entraîner une diminution du degré d'exposition auquel on aurait observé ces effets.

L'AQT relatif aux effets neurologiques du tétrachloroéthylène peut être calculé comme suit :

AQT = 4,7  mg/kg p.c. par jour 1000 = 0,0047  mg/kg p.c. par jour

où :

  • 4,7 mg/kg p.c. par jour est la dose externe associée à la BMDL10 (en se servant de la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 %) tirée de l'étude de Cavalleri et coll. (1994), comme on l'expliquait précédemment; et
  • 1 000 est le facteur d'incertitude (facteur de 10 pour la variabilité intraespèce, facteur de 10 pour les lacunes dans la base de données et facteur de 10 pour traduire une durée d'exposition inférieure à toute la durée de vie).

À partir de cet AQT, on peut calculer la VBS comme suit :

VBS = 0,0047  mg/kg p.c. par jour × 70  kg × 0,2 6,2  L-eq/jour = 0,0106  mg/L 0,010  mg/L (10 µg/L)

où :

  • 0,0047 mg/kg p.c. par jour est l'AQT obtenu précédemment;
  • 70 kg est le poids corporel moyen d'un adulte;
  • 0,2 est le facteur d'attribution par défaut relatif à l'eau potable, utilisé comme valeur seuil, puisque l'eau potable n'est pas une source d'exposition importante et qu'il existe des preuves d'une présence répandue dans au moins un autre milieu (air, aliments, sol ou produits de consommation) (Krishnan et Carrier, 2013); et
  • 6,2 L-eq/jour est le volume quotidien d'eau consommé par un adulte, en prenant en compte l'exposition par des voies multiples (comme on l'explique à la section 5.6).

10.3 Comparaison des évaluations des risques de cancer et des risques autres que le cancer

La VBS de 0,010 mg/L établie à partir de données neurologiques humaines dans l'évaluation des risques autres que le cancer est plus conservatrice que celle de 0,015 mg/L liée aux tumeurs hépatocellulaires. De plus, la confiance à l'égard de la pertinence des effets neurologiques pour l'humain est beaucoup plus importante que celle des tumeurs hépatiques aux concentrations de tétrachloroéthylène présentes dans l'environnement. La VBS de 0,010 mg/L, dérivée de données neurologiques humaines, est donc jugée suffisante pour protéger des effets cancérogènes du tétrachloroéthylène.

10.4 Considérations internationales

Dans la présente section, on indique les différentes lignes directrices et normes établies par d'autres organisations internationales en matière de qualité de l'eau potable. Les écarts entre les valeurs fixées peuvent dépendre simplement de l'année de l'évaluation ou des différences en matière de politiques et de méthodologies, notamment en ce qui concerne le choix de l'étude clé, ainsi que de l'utilisation de différents taux de consommation d'eau, le poids corporel et les facteurs d'attribution.

L'OMS (2003) a établi une Directive de qualité pour l'eau de boisson de 40 µg/L (publiée à l'origine en 1996) en se fondant sur une NOAEL pour les effets hépatotoxiques observés dans une étude de six semaines sur des souris exposées par gavage (Buben et O'Flaherty, 1985) et une étude de 90 jours sur des rats exposés à du tétrachloroéthylène dans l'eau potable (Hayes et coll., 1986). La recommandation australienne pour la qualité de l'eau potable est de 50 µg/L fondée sur les mêmes deux études (NHMRC et NRMMC, 2011).

À l'heure actuelle, aux États-Unis, le tétrachloroéthylène est réglementé en vertu des Primary Drinking Water Regulations. Le Maximum contaminant level (MCL) de 0,005 mg/L est conçu pour protéger contre les troubles hépatiques et les risques accrus de cancer, avec un maximum contaminant level goal (MCLG) de 0 mg/L (U.S. EPA, 2012e). L'U.S. EPA envisage de réglementer le tétrachloroéthylène et jusqu'à 15 autres COV dont on sait ou dont on soupçonne qu'ils causent le cancer dans le cadre de sa nouvelle stratégie en matière d'eau potable (U.S. EPA, 2011b). Ce groupe de COV sera le premier groupe de contaminants visé par cette stratégie. De plus, l'U.S. EPA a récemment procédé à une évaluation du tétrachloroéthylène par l'intermédiaire de son programme Integrated Risk Information System. Une dose orale de référence de 6 µg/kg p.c. par jour a été établie à partir de la valeur moyenne associée à deux différents effets neurologiques (Cavalleri et coll., 1994; Echeverria et coll., 1995), et la concentration dans l'eau potable associée à un excès de risque de 10−6 a été estimée à 20 µg/L d'après les adénomes et les carcinomes hépatocellulaires observés dans l'étude de la JISA (1993) (U.S. EPA, 2012c).

L'Office of Environmental Health Hazard Assessment de la CalEPA (OEHHA, 2001) a établi un public health objective de 0,06 µg/L à l'égard du tétrachloroéthylène d'après les carcinomes hépatocellulaires chez la souris (NCI, 1977; NTP, 1986) et les cas de LCM chez le rat (NTP, 1986).

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