Ébauche d'évaluation préalable mise à jour La Chlorhexidine et ses sels

Environnement et Changement climatique Canada
Santé Canada

août 2017

Sommaire

En vertu des articles 68 ou 74 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement 1999 (LCPE), les ministres de l'Environnement et de la Santé ont procédé à une évaluation préalable de la chlorhexidine et de ses sels, y compris (sans s'y limiter) les sels figurant au tableau ci-dessous. Ces substances font partie de celles désignées comme d'intérêt prioritaire pour une évaluation, car elles satisfont aux critères de catégorisation du paragraphe 73(1) de la LCPE ou ont été considérées comme d'intérêt prioritaire en raison d'autres préoccupations. Publiée en juillet 2013, une ébauche de l'évaluation préalable du diacétate de chlorhexidine (dès après appelé acétate de chlorhexidine) propose que la substance ne soit pas nuisible à la santé humaine, mais qu'elle le soit à l'environnement. De nouvelles données importantes ont ensuite été disponibles concernant d'autres sources possibles d'exposition au groupe fonctionnel chlorhexidine. Par conséquent, on a modifié la portée de l'évaluation afin d'évaluer le groupe chlorhexidine et de tenir compte des impacts possibles sur l'environnement et la santé humaine découlant de l'exposition à d'autres sources possibles de chlorhexidine.

Leur numéro d’enregistrement du Chemical Abstracts Service (NE CAS^{Note de bas de page 1} ), leur nom sur la Liste intérieure des substances (LI) ou leur nom chimique, ainsi que leur nom commun, apparaissent dans la liste ci-dessous.

^a. Cette substance n'a pas été incluse en vertu du paragraphe 73(1) de la LCPE, mais a été visée par la présente évaluation, car elle a été jugée prioritaire en raison d'autres préoccupations.
^b. Cette substance figure à la Liste des substances commercialisées révisée de la Loi sur les aliments et drogues. Le dichlorhydrate de chlorhexidine n'apparaît pas dans la LIS ni dans la Liste extérieure des substances.

La chlorhexidine et ses sels ne sont pas naturellement présents dans l’environnement. Des enquêtes en vertu de l’article 71 de la LCPE, des études ont été menées sur la chlorhexidine (année de déclaration 2011), le diacétate de chlorhexidine (années de déclaration 2005, 2006 et 2011) et le digluconate de chlorhexidine (année de déclaration 2011), et des données à déclaration volontaires ont été présentées sur le dichlorhydrate de chlorhexidine pour 2013. Aucune de ces substances ne serait fabriquée au Canada pour les années de déclaration. Le diacétate de chlorhexidine et le dichlorhydrate de chlorhexidine seraient importés au Canada en quantité variant de 100 à 1 000 kg, tandis que le digluconate de chlorhexidine serait importé en quantité variant de 10 000 à 100 000 kg. Aucune concentration de ces substances n’a été mesurée dans l’environnement au Canada. La chlorhexidine et ses sels sont utilisés au Canada en tant qu’antiseptiques à large spectre et agents de conservation antimicrobiens dans des produits tels que les médicaments d’ordonnance et les médicaments en vente libre à usage humain ou vétérinaire, les désinfectants pour surfaces dures, les désinfectants de la peau, les produits de santé naturelle et les cosmétiques.

Les rejets de chlorhexidine et de ses sels dans l’environnement canadien découlent de l’utilisation de ces substances par les consommateurs et de la préparation de produits à base de chlorhexidine. Les rejets devraient être de sources diffuses (c.-à-d., rejets à l’égout issus de l’utilisation de produits contenant de la chlorhexidine) et de sources ponctuelles (p. ex., à des sites où on prépare des produits contenant de la chlorhexidine). Lorsque rejetés dans le milieu aquatique, les sels de chlorhexidine se dissocient dans l’eau pour libérer la chlorhexidine. Selon les renseignements disponibles sur le devenir et le comportement de la chlorhexidine, cette substance persiste généralement dans l’eau, les sédiments et le sol, mais a un faible potentiel de bioaccumulation dans les organismes aquatiques. Les données expérimentales de toxicité aiguë et de toxicité chronique de la chlorhexidine et de ses sels révèlent que, à faibles concentrations, la chlorhexidine pourrait causer des effets nocifs sur les organismes aquatiques. Des scénarios d’exposition environnementale ont été élaborés pour les rejets à l’égout découlant de l’utilisation de produits contenant ces substances, ainsi que pour les rejets provenant de sites industriels qui préparent des produits qui en contiennent. Des analyses du quotient de risque ont été réalisées afin de comparer les concentrations aquatiques de chlorhexidine avec les concentrations causant des effets nocifs chez les organismes aquatiques et benthiques. Selon les résultats, la chlorhexidine et ses sels posent un risque aux organismes aquatiques et benthiques lorsqu’ils sont rejetés par suite d’une utilisation industrielle, mais pas par suite de l’utilisation de produits contenant ces substances (rejets à l’égout).

Compte tenu de tous les éléments de preuve contenus dans la présente ébauche d’évaluation préalable, la chlorhexidine et ses sels présentent un risque d'effets nocifs sur les organismes, mais pas sur l'intégrité globale de l'environnement. Il est proposé de conclure que la chlorhexidine et ses sels satisfont aux critères énoncés à l’alinéa 64a) de la LCPE, car ils pénètrent ou peuvent pénétrer dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l'environnement ou sur la diversité biologique. Toutefois, il est proposé de conclure que la chlorhexidine et ses sels ne satisfont pas aux critères énoncés à l’alinéa 64b) de la LCPE, car ils ne pénètrent pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à mettre en danger l’environnement essentiel pour la vie.

L’exposition de la population générale à la chlorhexidine et à ses sels dans le milieu environnemental devrait être faible. Selon les profils d’utilisation, l’exposition ne devrait pas provenir de l’alimentation. La population générale peut être exposée par l’utilisation de cosmétiques, de produits de santé naturelle et de médicaments en vente libre contenant de la chlorhexidine ou l’un de ses sels.

Aucune preuve de cancérogénicité ou de génotoxicité n’a été relevé dans la base de données sur les effets sur la santé disponible pour la chlorhexidine et ses sels. Les marges entre les estimations de l’exposition dans le milieu environnemental et de l’exposition par l’utilisation de produits disponibles aux consommateurs et les concentrations associées à des effets dans les études en laboratoire sont jugées adéquates pour tenir compte des incertitudes affichées dans les bases de données sur l’exposition et les effets sur la santé. À la lumière des renseignements relatifs à la santé humaine contenus dans la présente ébauche d’évaluation préalable, il est proposé de conclure que la chlorhexidine et ses sels ne satisfont pas aux critères énoncés à l’alinéa 64c) de la LCPE , car ils ne pénètrent pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

Il est donc proposé de conclure que la chlorhexidine et ses sels répondent à un ou à plusieurs des critères énoncés à l'article 64 de la LCPE.

Il est proposé que le groupe chlorhexidine réponde aux critères de persistance, mais pas aux critères de bioaccumulation énoncés dans le Règlement sur la persistance et la bioaccumulation de la LCPE.

1. Introduction

En vertu des articles 68 et 74 de la Loi canadienne sur la protection de l'environnement 1999 (LCPE) (Canada 1999), les ministres de l'Environnement et de la Santé ont réalisé une évaluation préalable de la chlorhexidine (n^oCAS^{Note de bas de page 2}  55-56-1) et de certains de ses sels afin de déterminer si ces substances présentent ou peuvent présenter un risque pour l'environnement ou la santé humaine. Parmi les sels, on retrouve, sans s'y limiter, le diacétate de chlorhexidine (n^o CAS 56-95-1), le digluconate de chlorhexidine (n^o CAS 18472-51-0) et le dichlorhydrate de chlorhexidine (n^o CAS 3697-42-5). La chlorhexidine, le diacétate de chlorhexidine et le digluconate de chlorhexidine sont inscrits sur la Liste intérieure des substances (LIS). La chlorhexidine et le dichlorhydrate de chlorhexidine sont inscrits sur la Liste des substances commercialisées (LSC) révisée de la Loi sur les aliments et drogues (LAD) (Canada 1978). Ces substances ont été identifiées comme d'intérêt prioritaire pour une évaluation, car elles satisfont aux critères de catégorisation du paragraphe 73(1) de la LCPE ou en raison d'autres inquiétudes (ECCC, SC [modifié 2007]). La chlorhexidine et ses sels sont évalués en tant que groupe, car les sels se dissocient dans l'eau pour produire de la chlorhexidine, l'entité ayant des effets toxicologiques préoccupants.

Une ébauche d'évaluation préalable du diacétate de chlorhexidine a été publiée en juillet 2013 (alors appelé acétate de chlorhexidine) (Environnement Canada, Santé Canada 2013). Il a été proposé de déclarer que cette substance était dangereuse pour l'environnement et satisfaisait aux critères du paragraphe 64(a) de la LCPE, mais qu'elle n'était pas dangereuse pour la santé humaine. Aucun commentaire du public sur cette ébauche d'évaluation préalable n'a été reçu. Toutefois, de nouveaux renseignements significatifs sur d'autres sources d'exposition potentielles à la chlorhexidine sont devenus disponibles ultérieurement. Ces renseignements incluaient les quantités de sels de chlorhexidine dans le commerce, sa présence dans des produits vendus au Canada et l'obtention de détails industriels sur la formulation de produits à base de chlorhexidine. La portée de l'évaluation a été révisée et, en conséquence, la présente mise à jour de l'ébauche d'évaluation préalable portant sur l'entité chlorhexidine tient compte des impacts potentiels sur l'environnement et la santé humaine pour ce qui a trait à l'exposition due à toutes les sources d'exposition potentielles à la chlorhexidine.

La présente mise à jour de l'ébauche d'évaluation préalable comprend des renseignements sur les propriétés chimiques, le devenir dans l'environnement, les dangers, les utilisations et l'exposition, y compris des renseignements complémentaires soumis par des parties prenantes. Les données pertinentes disponibles jusqu'en juin 2016 ont été étudiées et évaluées. Nous avons utilisé des données empiriques provenant d'études clés ainsi que certains résultats de modélisation pour tirer nos conclusions. Quand cela était possible et pertinent, nous avons pris en compte des renseignements présentés dans des évaluations faites par d'autres juridictions.

La présente mise à jour de l'ébauche d'évaluation préalable a été préparée par le personnel du Programme d'évaluation des risques de la LCPE à Santé Canada et Environnement et Changement climatique Canada. Elle comprend des intrants d'autres programmes de ces ministères. Les parties sur l'environnement et la santé humaine de la présente mise à jour de l'évaluation ont fait l'objet de revues externes et/ou de consultations. Des commentaires sur les parties techniques ayant trait à l'environnement ont été soumis par le Dr Jules Blais (Université d'Ottawa) et la Dre Connie Gaudet (consultant). Des commentaires sur les parties techniques ayant trait à la santé humaine ont été soumis par des experts scientifiques choisis et dirigés par la Toxicology Excellence for Risk Assessment (TERA)/Université de Cincinnati, dont la Dre Cynthia Bearer de l'école de médecine de l'Université du Maryland (É.-U.), le Dr Simeon West de l'University College Hospital (R.-U.), le Dr Micheal Jayjock du Lifeline Group (É.-U.) et le Dr Bernard Gadagbui de TERA/Université de Cincinnati (É.-U.). Bien que des commentaires de l'extérieur aient été pris en compte, Santé Canada et Environnement et Changement climatique Canada restent responsables du contenu final et des conclusions de la présente évaluation préalable.

La présente mise à jour de l'ébauche d'évaluation préalable est centrée sur des renseignements critiques afin de déterminer si les substances visées satisfont aux critères de l'article 64 de la LCPE, en étudiant les renseignements scientifiques et en incorporant une approche basée sur le poids de la preuve et le principe de précaution^{Note de bas de page 3} . Nous y présentons les renseignements critiques et les éléments pris en compte qui nous ont servi à tirer notre conclusion.

2. Identité des substances

Nous donnons dans le tableau 2-1 les numéros CAS, les noms sur la LIS (ou le nom chimique) et les noms communs de la chlorhexidine et de certains de ses sels.

^a. Cette substance n'a pas été identifiée en vertu du paragraphe 73(1) de la LCPE, mais a été incluse dans la présente évaluation car elle est considéré d'intérêt prioritaire en raison d'autres préoccupations.
^b. Cette substance n'est pas inscrite sur la LSC révisée de la LAD. Le dichlorhydrate de chlorhexidine n'est pas inscrit sur la LIS ni sur la Liste extérieur des substances.

En tant que substance cationique antimicrobienne à large spectre, la chlorhexidine fait partie de la famille des biguanides (Sigma Aldrich 2015). Les groupes fonctionnels qu'elle comporte incluent les groupes guanidine, aniline, amine aromatique secondaire, et amine aliphatique. Sa structure constitue un facteur significatif de ses propriétés bactéricides (Tanzer et al. 1977). Lors d'une étude sur les antiseptiques cationiques, Gilbert et Moore (2005) ont montré que la structure de la chlorhexidine comporte des sites cationiques de liaison aux phospholipides et un groupe hexane-1,6-diyle qui contribuent à son mode d'action biocide.

Dans le tableau 2-2, nous présentons des renseignements sur la structure chimique de la chlorhexidine et de certains de ses sels.

3. Propriétés physiques et chimiques

Les sels de chlorhexidine se dissocient dans l'eau pour produire les contre-ions associés et la chlorhexidine. La chlorhexidine est une base forte (pKa = 11,3) et devrait s'ioniser dans l'eau en tant que base, les protons étant attirés par les groupes amines (ACD/Percepta c1997-2012). Elle devrait se protoner dans l'eau à un pH de 4 à 9, de manière à ce que presque toute la substance (98-100 %) se présente avec deux de ses groupes amines chargés positivement. La spéciation de la chlorhexidine dans des fluides biologiques dépendra aussi du pH. Étant donné que la toxicité de la chlorhexidine (c.-à-d. la base libre) est préoccupante, ses propriétés physiques et chimiques sont des éléments importants pour la présente évaluation.

Dans le tableau 3-1, nous présentons des données expérimentales et modélisées sur les propriétés physiques et chimiques de la chlorhexidine. Des renseignements détaillés spécifiques aux sels de chlorhexidine pourront être consultés dans le document ECCC 2016. Des modèles basés sur des relations quantitatives structure-activité (QSAR) ont été utilisés pour obtenir des données sur la pression de vapeur, la constante de Henry et le log de K_oc. Ces modèles sont principalement basés sur des méthodes d'addition de fragments (c.-à-d. qu'ils s'appuient sur la structure du composé chimique) et ne fonctionnent qu'avec la forme neutre (non ionisée) du composé comme intrant (sous forme SMILES, pour simplified molecular-input line-entry system).

^a. Valeurs retenues pour la modélisation avec EPI Suite (c2000-2010). Le SMILES pour la chlorhexidine est utilisé avec ce modèle avec les valeurs expérimentales de l'hydrosolubilité et de log K_oe du présent tableau et la valeur expérimentale du point de fusion 134 °C (HSDB 1983-2016) comme intrants.
^b. Le coefficient de partage ou log D tient compte de la présence des espèces ioniques. Il représente la quantité nette des formes neutre et ionique qui devraient de repartir entre les lipides et l'eau à un pH donné.

La nature ionique de la chlorhexidine est un facteur important pour l'interprétation de ses propriétés physiques et chimiques, car elle concerne son devenir et son comportement dans l'environnement (voir la section Devenir et comportement dans l'environnement pour plus de détails). La chlorhexidine étant ionique, elle a une pression de vapeur et une constante de Henry négligeables. Les données expérimentales sur la chlorhexidine indiquent une forte hydrosolubilité (800 mg/L; O'Neil 2001), tout comme celles sur les sels. Des valeurs expérimentales d'hydrosolubilité de 1,0 x 10⁴ à 3,3 x 10³mg/L à pH 4 à 7 (Anusavice et al. 2006) et de 1,9 x 10⁴ mg/L à 20 °C et un pH non précisé (O'Neil 2001) ont été rapportées pour le diacétate de chlorhexidine. L'hydrosolubilité du digluconate de chlorhexidine a été rapportée supérieur(e) à 70 % p/v à 20 °C (Senior 1973). Il a aussi été rapporté que le diacétate de chlorhexidine et le digluconate de chlorhexidine sont solubles à un certain degré dans d'autres solvants (O'Neil 2001; EPA 1996; EPA 2011b). La valeur expérimentale de log K_oe pour la chlorhexidine (0,08 à pH 5) est faible et rend compte des caractéristiques d'ionisation de cette substance. Les données modélisées pour la chlorhexidine indiquent un log K_oc très élevé (5,9). Toutefois, il est reconnu que la modélisation des paramètres pour les substances ionisantes est incertaine et que les interactions électrostatiques peuvent être plus importantes que le carbone organique pour la détermination des caractéristiques de partage.

De plus, la chlorhexidine peut posséder des caractéristiques tensio-actives. Sa tension superficielle (environ 50 dynes/cm; ECHA c2007-2015a) est inférieure au seuil de 60 dynes/cm indiquant des propriétés tensio-actives (Union européenne 1998-2016). Il a été rapporté que le diacétate de chlorhexidine forme des micelles en solution, avec une concentration micellaire critique de 6256-6882 mg/L (concentration molaire micellaire critique de  0,010 - 0,011) à 25 °C (Block 2001; Heard et Ashworth 1968), bien qu'une autre étude n'en soit pas arrivée à la même conclusion (Attwood et Natarajan 1979). Une concentration micellaire critique de 5925 mg/L (concentration molaire micellaire critique de 0,0066) a aussi été rapportée pour le digluconate de chlorhexidine (Heard et Ashworth 1968).

4. Sources et utilisations

La chlorhexidine ni ses sels ne sont pas présents naturellement dans l'environnement.

Des enquêtes ont été menées en vertu de l'article 71 de la LCPE sur la chlorhexidine (année de déclaration 2011), le diacétate de chlorhexidine (années de déclaration 2005, 2006 et 2011) et le digluconate de chlorhexidine (année de déclaration 2011), et des renseignements ont été soumis sur une base volontaire sur le dichlorhydrate de chlorhexidine pour l'année de déclaration 2013 (Canada 2006; Canada 2009; Canada 2012; Environnement Canada 2015). Aucune de ces substances n'a été rapportée produite au Canada en quantité supérieure au seuil de déclaration de 100 kg par an au cours de ces années. Tous les sels de chlorhexidine (diacétate, digluconate et dichlorhydrate) ont été importés au Canada pendant une ou plusieurs de ces années de déclaration, et ont aussi été identifiés comme étant utilisés dans des produits disponibles pour les consommateurs. Moins de cinq entreprises ont rapporté importer du diacétate de chlorhexidine au Canada en 2005 (Environnement Canada 2007), ainsi qu'en 2006 (Environnement Canada 2010). Dans le cas de chaque entreprise, toutes les quantités importées déclarées étaient dans la gamme de 100 à 1000 kg. Pour l'année de déclaration 2011 (Environnement Canada 2015), la quantité totale de diacétate de chlorhexidine importée dans un produit ou à des fins de traitement/formulation (sel pur) se situait entre 100 et 1000 kg. Neuf entreprises ont rapporté importer du digluconate de chlorhexidine en 2011 (y compris les importations dans un produit ou sous forme de sel pur à des fins de traitement/formulation), le total de ces importations se situant dans la gamme de 10 000 à 100 000 kg. Il n'y a eu aucune importation de chlorhexidine en quantité supérieure au seuil de déclaration de 100 kg par an en 2011. Moins de cinq entreprises ont rapporté importer de 100 à 1000 kg de dichlorhydrate de chlorhexidine en 2013 (sous forme de sel pur à des fins de traitement/formulation), renseignements soumis volontairement avec ceux pour l'année de déclaration 2011.

La chlorhexidine est inscrite sur la liste des composés chimiques produits en grand volume (PGV) de 2007 de l'Organisation de coopération et développement économiques (OCDE) (OCDE 2009), indiquant qu'elle est produite ou importée en quantités supérieures à 1000 tonnes par an dans au moins un pays ou région membre. La consommation annuelle de chlorhexidine dans l'Union européenne a été rapportée entre 10 000 et 50 000 tonnes en 2000, alors que l'utilisation estimée de digluconate était de 7,9 tonnes en 2009 en Suède (SWECO Environment 2011). Certaines substances de type chlorhexidine ont été enregistrées dans le cadre du programme   d'enregistrement, d'évaluation, d'autorisation et de restriction des composés chimiques (REACH). En particulier, la chlorhexidine a été enregistrée pour une utilisation intermédiaire uniquement, et le digluconate a été enregistré pour la production et/ou l'importation (10 à 100 tonnes par an; ECHA 2016).

La chlorhexidine et ses sels sont des antiseptiques à large spectre utilisés pour la  stérilisation, le nettoyage cutané et des mains, la désinfection des blessures et la santé orale. Ils sont généralement efficaces contre une grande variété de bactéries, de virus et de levures (Chemicalland21 2010, Cheminfo Services Inc. 2014). Au Canada, ils ont été utilisés comme antiseptiques à large spectre et agents de conservation antimicrobiens dans des produits comme des médicaments avec ou sans ordonnance pour les humains ou les animaux, comme désinfectants pour surface dure, désinfectants cutanés, dans des produits de santé naturel et dans des cosmétiques. Les utilisations permises sont décrites plus en détail dans les bases de données et listes pertinentes administrées au Canada.

Le digluconate de chlorhexidine et le diacétate de chlorhexidine sont inscrits dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) en tant qu'ingrédients actifs dans des médicaments avec ou sans ordonnance pour les humains ou les animaux et en tant que désinfectants pour surface dure (BDPP [modifié en 2015]). Le digluconate de chlorhexidine est inscrit en tant qu'ingrédient non médicinal (INM) dans des médicaments sans ordonnance, y compris des hydratants pour le visage et les mains, des nettoyants cutanés, des lingettes barrières et des désinfectants utilisés dans des établissements alimentaires et des établissements de soins de santé (communication personnelle, courriels du Bureau de la gestion du risque de Santé Canada au Bureau d'évaluation des risques des substances nouvelles de Santé Canada, de janvier 2015; non référencé). Pour des applications laitières, la chlorhexidine est principalement utilisée pour la prévention de la mastite chez les vaches et est produite sous forme de produit et lingette pour trempage des trayons, ainsi que comme produit de lavage des mamelles (BDPP [modifié en 2015]; Westagro Canada 2014a,b). Le diacétate de chlorhexidine est le principal sel utilisé, très peu de produits enregistrés étant basés sur le digluconate (BDPP [modifié en 2015]; Cheminfo Services Inc. 2014). Lorsque du digluconate de chlorhexidine ou du diacétate de chlorhexidine est inscrit en tant qu'ingrédient médicinal autorisé dans des médicaments avec ou sans ordonnance, l'exposition humaine à la chlorhexidine en tant qu'ingrédient actif due à l'utilisation de ces produits est couverte par la LAD et n'est pas autrement prise en compte pour la présente évaluation préalable.

La chlorhexidine, le digluconate de chlorhexidine et le diacétate de chlorhexidine sont inscrits dans la Base de données d'ingrédients de produits de santé naturels (BDIPSN) en tant que substances non naturelles de produits de santé. Ils ne peuvent donc pas être utilisés comme ingrédient médicinal dans des produits de santé naturels (BDIPSN [modifiée en 2016]). La chlorhexidine, le digluconate de chlorhexidine et le diacétate de chlorhexidine sont inscrits sur la BDIPSN avec un rôle non médicinal pour une utilisation comme agent de conservation antimicrobien dans des produits de santé naturels et sont associés respectivement à des taux maximaux de 0,14, 0,19 et 0,20 % (calculés en tant que base libre de chlorhexidine) dans de produits topiques. Ils sont aussi associés à un taux maximal de 0,01 % (calculé en tant que base libre de chlorhexidine) quand ils sont utilisés dans des produits ophtalmiques. Une recherche dans la Base de données des produits de santé naturels homologués (BDPSNH) a montré que la chlorhexidine ou un de ses sels est utilisé comme INM dans des produits de santé naturels, y compris dans des produits médicamentés pour soins cutanés, des écrans solaires, des bains de bouche, des produits pour hémorroïdes, des traitements pour l'acné et des nettoyants cutanés antiseptiques (BDPSNH [modifiée en 2016]).

La chlorhexidine et ses sels ne sont pas inscrits sur les Listes des additifs alimentaires autorisés (Santé Canada 2013) de la LAD et ne sont pas associés aux autorisations de mise en marché. Ils n'ont pas non plus été identifiés comme utilisés ou présents dans des formulations de matériaux pour emballage alimentaire. Le digluconate de chlorhexidine est le seul sel considéré comme un additif indirect en raison de sa présence dans très peu de produits, comme des savons pour les mains et des désinfectants utilisés dans des établissements de préparation d'aliments (communication personnelle, courriels de la Direction des aliments de Santé Canada au Bureau d'évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, de juin  2016; non référencé). Aucun potentiel de contact direct avec des aliments n'a été identifié pour une telle utilisation et aucune exposition n'est anticipée.

La chlorhexidine et certains de ses sels sont inscrits sur la Liste critique des ingrédients dont l'utilisation est restreinte ou interdite dans les cosmétiques. Cette liste est un outil administratif utilisé par Santé Canada pour communiquer aux fabricants et à d'autres que des produits contiennent certaines substances probablement non classées comme cosmétique en vertu de la LAD et, de plus, que certaines substances présentes dans un cosmétique à certaines concentrations peuvent enfreindre l'interdiction générale stipulée à l'article 16 de la LAD ou peuvent contrevenir à une ou plusieurs des dispositions du Règlement sur les cosmétiques. Les entrées de cette liste sont : concentration inférieure ou égale à 0,14 %, calculée en tant que base libre de chlorhexidine; 0,19 %, calculée en tant que diacétate de chlorhexidine; 0,20 %, calculée en tant que digluconate de chlorhexidine; 0,16 %, calculée en tant que dichlorhydrate de chlorhexidine (Santé Canada 2011). D'après les déclarations faites à Santé Canada en vertu du Règlement sur les cosmétiques, le digluconate de chlorhexidine et, dans une moindre mesure, le dichlorhydrate de chlorhexidine sont utilisés dans certains cosmétiques au Canada, comme des produits de maquillage, des produits pour les cheveux, des produits de soins cutanés et des lotions après rasage (communication personnelle, courriels de la Direction de la sécurité des produits de consommation de Santé Canada au Bureau de l'évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, juin 2016; non référencé).

La chlorhexidine et ses sels ne sont pas inscrits sur la Liste des composants de pesticides de l'Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) ni sur la Liste des ingrédients actifs de pesticides de l'ARLA. Le diacétate de chlorhexidine a été identifié comme composant de bains pour chaussure destinés aux personnes visitant une ferme au Canada (MAAARO 2009).

Le digluconate de chlorhexidine est utilisé dans des postes pour bain oculaire en tant qu'additif bactériostatique à une concentration de 53 ppm, 0,53 % (tel que rapporté par Encon Safety Products Inc. 2015).

5. Devenir et comportement dans l'environnement

Étant donné les sources et les utilisations de la chlorhexidine et de ses sels, ces substances peuvent potentiellement être rejetées dans l'environnement. Les sections suivantes sont centrées sur le devenir et le comportement de la chlorhexidine dans l'environnement, en tant qu'entité préoccupante. La forme cationique de la chlorhexidine étant dominante aux pH pertinents pour l'environnement, sa mobilité et son devenir dans l'environnement seront fortement dépendants de sa sorption sur des particules en suspension dans l'eau et l'air et sur des sédiments et des particules du sol (Droge et Goss 2012).

5.1 Distribution dans l'environnement

La chlorhexidine ne devrait pas être rejetée dans l'air étant donné ses utilisations prévues et ses propriétés physico-chimiques. La chlorhexidine a une très faible pression de vapeur et une très faible constante de Henry, une forte hydrosolubilité, et son existence sous une forme protonée dans l'environnement indique que sa volatilisation serait négligeable à partir de surfaces de sol sec ou humide ou d'eaux de  surface.

En cas de rejet dans un environnement aquatique, les sels de chlorhexidine se dissocieront, libérant de la chlorhexidine et le contre-ion associé. La chlorhexidine aura une affinité pour les particules chargées négativement de la colonne d'eau (p. ex. acides humiques et fulviques, argiles). Les processus de sorption seraient dominés par des interactions électrostatiques, résultant des sites de sorption chargés négativement sur le carbone organique dissous et les solides en suspension, bien que le carbone organique puisse jouer un petit rôle (Kah et Brown 2006; Droge et Goss 2012, 2013). Les solides en suspension peuvent en fin de compte se déposer sur le lit de sédiments, où la chlorhexidine sorbée devrait probablement rester sauf en cas de processus de mélange et de transport ayant lieu dans le lit de sédiments. En tenant compte de sa persistance (voir la section 5.2), la chlorhexidine peut être présente dans l'eau et les sédiments à proximité et loin de la source de rejet.

Bien qu'aucun rejet direct dans le sol ne soit anticipé, des rejets indirects peuvent avoir pour origine l'application sur les terres de biosolides provenant d'usines de traitement des eaux usées^{Note de bas de page4} (UTEU) recevant des eaux contenant de la chlorhexidine. Les caractéristiques des UTEU et l'affinité de la chlorhexidine pour les solides en suspension chargés négativement seront les facteurs déterminant le degré avec lequel la chlorhexidine est éliminée des eaux usées, mais elle devrait être associée dans une large mesure aux solides dissous ou en suspension.

Le devenir de la chlorhexidine dans les sols sera dicté par sa nature cationique. Bien que l'échange de cations soit complexe et pas encore entièrement compris (Droge et Goss 2012, 2013), on s'attend à ce que la chlorhexidine ait une affinité pour les particules chargées négativement et puisse ou non être mobile selon la teneur en humidité et le type du sol (p. ex. elle serait probablement moins mobile dans des sols à forte teneur en matière organique ou en argile) (Droge et Goss 2012, 2013), l'érosion du sol ou le ruissellement. De plus, pour les cations organiques comme la chlorhexidine, l'affinité de sorption dépend aussi de la compétition avec d'autres cations organiques présents dans le sol (Droge et Goss 2012). Des relations positives et négatives entre l'adsorption et la force ionique (composition et concentration de l'électrolyte) ont été rapportées dans le cas de pesticides ioniques, et les résultats suggèrent que l'application de grandes quantités de phosphore et de chaux sur des terrains agricoles pourrait faire diminuer la sorption et augmenter la concentration de pesticide en solution, en particulier dans des sols météorisés (Kah et Brown 2006). L'ajout de chaux sur un terrain pourrait conduire à une augmentation considérable de la biodisponibilité de cations organiques (Droge et Goss 2012). En plus de la force ionique, parmi d'autres facteurs ayant une influence sur l'adsorption des composés ionisables dans le sol, on retrouve les propriétés du sol, la teneur en eau et, dans un degré moindre, la température (Kah et Brown 2006).

5.2 Persistance dans l'environnement

La dégradation abiotique de la chlorhexidine ne devrait pas être significative. La chlorhexidine ne comporte pas de groupes fonctionnels qui devraient être hydrolysés (HYDROWIN 2010). Bien qu'elle ne devrait pas être rejetée dans l'air ou y demeurer en cas de rejet, les réactions avec des radicaux hydroxyles seraient le processus le plus important de son devenir dans l'atmosphère (demi-vie estimée de 25 minutes; AOPWIN 2010). Cette substance ne devrait pas réagir de manière appréciable avec d'autres espèces photo-oxydantes dans l'atmosphère (comme O3; AOPWIN 2010). Quelques études ont indiqué que les sels de chlorhexidine (diacétate et digluconate) subissent une photo-dégradation (Revelle et al. 1993; Freitag et al. 1985; Zong et Kirsch 2012).

Plusieurs études sur la dégradation microbienne immédiate ou intrinsèque de la chlorhexidine et de ses sels sont disponibles. Nombre de ces études ont mis en évidence une biodégradation limitée ou nulle, et ces résultats correspondent aux résultats de modèles. Ces résultats sont cohérents avec ceux d'une étude sur le développement de biofilms microbiens en rivière, au cours de laquelle aucune minéralisation de la chlorhexidine n'a été observée après 120 jours d'incubation de [¹⁴C]chlorhexidine (Lawrence et al. 2008). Lors de quelques études avec des boues activées, on a rapporté une certaine biodégradation résultant des lignées de bactéries résistantes. Toutefois, les conditions de l'environnement seraient assez différentes de celles des tests réalisés en laboratoire (p. ex. concentrations de bactéries plus faibles,  températures variables, autres conditions environnementales), et limiteraient la biodisponibilité. La dégradation microbienne ne devrait donc pas être une voie dominante pour la dégradation de la chlorhexidine et de ses sels dans l'environnement.

Aucune dégradation n'a été observée lors d'une expérience sur l'élimination dans des boues activées réalisée avec de la boue activée fraîchement collectée et dopée avec 50 μg/L de dichlorhydrate de [¹⁴C]chlorhexidine (Soumission d'étude 2010). Une deuxième expérience a été réalisée avec de la boue activée acclimatée exposée en continu à des eaux usées dopées avec 200 μg/L de dichlorhydrate de chlorhexidine pendant 31 jours. Ces deux expériences ont été réalisées en suivant les procédures de test OCDE 314B (pour déterminer les vitesses de dégradation primaire et ultime), et ont été faites avec des concentrations de 50 μg/L de dichlorhydrate de [¹⁴C]chlorhexidine et une concentration de biosolides de 2500 mg/L. Les résultats des deux expériences de dégradation immédiate n'ont mis en évidence aucune dégradation primaire significative de la matière testée (Soumission d'étude 2010).

Un test en récipient clos avec un inoculum de boue activée (1,5 mg/L) et de la chlorhexidine (5,35 ppm) a mis en évidence une demande chimique en oxygène (DCO) de 0 % après 28 jours (De Waart et Van der Most 1986, cité dans HSDB 1983-2016). Les résultats d'un autre test avec de la [¹⁴C]chlorhexidine à 0,05 ppm incubée dans une boue activée pendant 5 jours ont montré une évolution de CO₂ de 0,1 %, 94,3 % de résidus non extractibles (quantité retenue dans la boue) et une volatilisation de 0,2 % (Freitag et al. 1982).

Kodama et al. (1988) ont évalué l'effet d'un traitement par de la boue activée sur des concentrations de chlorhexidine présentes dans des eaux usées domestiques ou d'hôpitaux avant et après un prétraitement au chlorate et à la célite. Les résultats des analyses par colorimétrie et chromatographie en phase liquide haute performance (CLHP) ont mis en évidence des concentrations de chlorhexidine comparables dans l'influent et l'effluent des systèmes de traitement, indiquant de faibles taux d'élimination.

Sugio et Kojima (1992) ont étudié les caractéristiques d'une boue activée résistant au digluconate de chlorhexidine acclimatée à des eaux usées contenant cette substance, en isolant des lignées de la bactérie résistante et en inoculant la boue activée acclimatée avec 100 ppm de digluconate de chlorhexidine. Les résultats sur la demande biologique en oxygène (DBO) indiquent que la boue acclimatée ou non acclimatée ne pouvait pas dégrader la chlorhexidine ni le digluconate de chlorhexidine.

Lors d'une étude sur la biodégradation de la chlorhexidine (12 mg/L) dans des eaux usées, aucune dégradation n'a été observée après 21 jours lors de tests OCDE en milieu de culture minimum sur des détergents dans des conditions aérobies ou anaérobies (Voets et al. 1976). Comparativement, des tests OCDE en milieu organique avec boue activée ont montré une dégradation de 0 % dans des conditions anaérobies, mais de 60-100 % dans des conditions aérobies.

Quelques études ont indiqué que la chlorhexidine peut être biodégradée dans de la boue activée, Sakagami et Yokoyama (1983) et Kido et al. (1988), qui suggèrent que 2 des 7 lignées de bactéries isolées de la boue activée utilisent la chlorhexidine comme seule source d'azote pour leur croissance dans des conditions aérobies. Dans des études plus récentes, Tanaka et al. (2005, 2006) ont rapporté une dégradation microbienne du digluconate de chlorhexidine par une lignée particulière de bactéries dans des conditions de laboratoire propices à sa croissance (c.-à-d. 37 °C). Bien que cette dégradation n'ait pas été quantifiée, les auteurs ont rapporté une dégradation significative de la chlorhexidine en 7 jours, basés sur les résultats d'analyses par CLHP. Ces résultats indiquent un possible mécanisme de résistance de certaines lignées de bactéries à des désinfectants.

La biodégradation a été modélisée au moyen de EPI Suite (c2000-2010; voir ECCC 2016 pour les résultats de la modélisation). Les résultats pour le modèle de biodégradation primaire (sous-modèle 4; BIOWIN 2008) et les trois modèles de biodégradation ultime (sous-modèles 3, 5 et 6; BIOWIN 2008) indiquent que la  biodégradation est lente. La demi-vie extrapolée dans l'eau est prédite à plus de 182 jours. Au moyen d'un rapport d'extrapolation de 1/1/4 pour une demi-vie de biodégradation dans l'eau, le sol et les sédiments (Boethling et al. 1995), la demi-vie de biodégradation ultime dans l'eau est utilisée pour déterminer les demi-vies dans d'autres milieux. La demi-vie de dégradation ultime estimée dans un sol aérobie devrait donc être égale ou supérieure à 182 jours et celle dans des sédiments aérobies égale ou supérieure à 365 jours.

La 4-chloroaniline est un produit potentiel de la dégradation de la chlorhexidine. Différentes voies pour la dégradation de la chlorhexidine en 4-chloroaniline ont été rapportées dans des conditions de laboratoire : produit intermédiaire lors de la dégradation bactérienne (Ogase et al. 1992); chauffage (IPCS 2003; Revelle et al. 1993); conditions acides ou alcalines à haute température (Zong et Kirsch 2012; Revelle et al. 1993); hydrolyse et décarboxylation (Sigma Aldrich 2003; Revelle et al. 1993). La teneur résiduelle en 4-chloroaniline a été rapportée inférieure à 500 mg/kg (< 0,05 %), mais peut atteindre 2000 mg/L (0,2 %) si les solutions de chlorhexidine sont stockées pendant 2 ans ou plus à des températures ambiantes élevées (tropicales) ou stérilisées à la chaleur par inadvertance (IPCS 2003). En Suède, dans le cadre d'un programme national de criblage sur l'occurrence de la chlorhexidine et de la 4-chloroaniline, la 4-chloroaniline n'a été détectée dans aucun des échantillons prélevés dans l'environnement (SWECO Environment 2011). Il est improbable que de la 4-chloroaniline soit produite dans l'environnement au Canada étant donné le faible potentiel de biodégradation de la chlorhexidine et le fait que les conditions nécessaires à la formation de la 4-chloroaniline ne sont pas pertinentes pour l'environnement.

En résumé, les renseignements disponibles indiquent que la chlorhexidine tend à persister dans l'eau, les sédiments et le sol. Les demi-vies dans l'eau et le sol sont supérieures à 182 jours et celle dans les sédiments supérieure à 365 jours. En raison de sa persistance, il existe un potentiel d'exposition prolongée à la chlorhexidine à proximité et loin des points de rejet dans l'environnement. Il existe aussi un potentiel d'exposition spatiale accrue dans l'environnement aquatique en raison de son affinité pour les particules chargées négativement et de son transport par des solides en suspension et des sédiments. Toutefois, sa persistance peut permettre à la chlorhexidine de s'associer à des particules chargées négativement pendant une durée plus longue et, ainsi, devenir moins biodisponible.

5.3 Potentiel de bioaccumulation

La masse moléculaire de la chlorhexidine (505,5 g/mol) et les diamètres de section calculés (D_efficace et D_maximum de 1,1 et 2,1 nm respectivement; CPOP 2014) indiquent que cette molécule est relativement grosse. Les études sur les facteurs de bioconcentration (FBC) chez le poisson et les paramètres moléculaires dimensionnels montrent que la probabilité d'une diffusion passive par les branchies diminue de manière appréciable quand le diamètre efficace d'un composé chimique est supérieur à 1,1 nm et quand le diamètre maximum est supérieur à environ 1,5 nm (et beaucoup plus pour les molécules ayant un diamètre maximum supérieur à 1,7 nm) (Dimitrov et al., 2002, 2003; Sakuratani et al. 2008).

Il existe quelques études sur le potentiel de bioconcentration de la chlorhexidine chez des organismes aquatiques. Lors de deux études, le potentiel de bioconcentration de la chlorhexidine chez Leuciscus idus melanotus a été évalué en exposant les poissons à de la chlorhexidine à raison de 0,05 mg/L pendant 3 jours (Freitag et al. 1982, 1985). L'évaluation de la concentration de chlorhexidine dans le poisson comparativement à celle de l'eau a conduit à calculer des FBC de 42 et 40, indiquant un faible potentiel de bioconcentration. Les détails sur les méthodes suivies lors de ces études étaient limités, mais leurs résultats correspondent à ce à quoi on pouvait s'attendre étant donné le faible log Koe expérimental de 0,08 (ionisé, pH 5) et le log D (0,47) de la chlorhexidine. Au cours de la même étude (Freitag et al. 1985), un FBC a été calculé à partir de la distribution de la chlorhexidine entre les algues et l'eau. Des algues vertes (Chlorella fusca var. vacuolata) ont été exposées à de la chlorhexidine à 0,05 mg/L pendant 24 heures, et un FBC modéré de 2560 a été calculé.

Une étude par microscopie STXM à rayons X mous pour cartographier la chlorhexidine relativement aux principaux composants biochimiques de biofilms naturels de rivière a permis d'observer la bioaccumulation de la chlorhexidine dans les régions riches en lipides de diatomées et de bactéries après une exposition de 8 semaines à du digluconate de chlorhexidine (Dynes et al. 2006). Cette méthode a permis de montrer que la chlorhexidine était sorbée ou associée chimiquement aux lipides des diatomées et des bactéries. La composition de la communauté des biofilms de rivière étudiés était aussi altérée en présence de chlorhexidine, l'observation la plus importante étant la suppression des brouteurs. Étant donné la nature cationique de la chlorhexidine, il est probable qu'elle interagira avec les bicouches de phospholipides chargées négativement des membranes cellulaires.

La chlorhexidine comportant des alertes structurelles pour une liaison aux protéines potentielle (OCDE QSAR Toolbox 2015), une bioaccumulation par cette voie est possible. Princz et al. (2014) ont étudié le potentiel de bioaccumulation de la Phloxine B, une substance ionique qui, comme la chlorhexidine, devrait avoir un faible potentiel de bioaccumulation. Toutefois, la Phloxine B est ionisée à un pH pertinent pour l'environnement et il a été montré qu'elle se lie à des tissus de protéines dermiques et internes chez le lombric, résultant en des facteurs d'accumulation biote/sol (FABS) observés élevés. Lors de leur revue des antiseptiques cationiques, Gilbert et Moore (2005) ont rapporté que, comme pour les ammoniums quaternaires (AQ), les groupes biguanides des antiseptiques bisbiguanidiques s'associent fortement aux sites anioniques exposés de la membrane cellulaire et de la paroi cellulaire de la bactérie, en particulier aux phospholipides et aux protéines acides. Toutefois, contrairement aux biocides de type AQ, les régions hydrophobes à chaîne à 6 carbones de la chlorhexidine ne deviennent pas solubilisées dans le noyau hydrophobe de la membrane cellulaire, car elles sont quelque peu rigides et incapables de se plier pour s'intercaler dans la bicouche. Au lieu de cela, la chlorhexidine fait des ponts entre des paires de groupes de tête phospholipidiques adjacents (Gilbert et Moore 2005).

Étant donné les renseignements susmentionnés, la chlorhexidine devrait avoir un faible potentiel de bioaccumulation, basé sur sa forte hydrosolubilité, son faible log Koe expérimental et son log Doe prédit, ainsi que sur les résultats des études expérimentales sur le FBC. Les données modélisées (FBC et facteurs de bioaccumulation (FBA)) sont en accord avec les résultats expérimentaux (ECCC 2016). La chlorhexidine et ses sels pourraient potentiellement se bioaccumuler grâce à la liaison aux protéines, de manière similaire à la Phloxine B. Toutefois, aucune donnée empirique n'a été trouvée à ce sujet. Globalement, l'entité chlorhexidine a probablement un faible potentiel de bioaccumulation.

6. Potentiel d'effets nocifs sur l'environnement

6.1 Évaluation des effets sur l'environnement

Connu en tant que perturbateur de membrane, le mode d'action toxique de la chlorhexidine a été étudié chez des bactéries, et il est dû à la forte association des groupes biguanides aux sites anioniques exposés de la membrane cellulaire et de la paroi cellulaire (en particulier aux phospholipides et aux protéines acides) (Broxton et al. 1984; Fraud et al. 2003; Gilbert et Moore 2005). Au moyen de la microscopie STXM (scanning transmission X-ray microscopy), Dynes et al. (2006) ont montré que la chlorhexidine était sorbée ou, peut-être, associée chimiquement aux lipides des diatomées et des bactéries. Lors de certaines études, il a été rapporté que la chlorhexidine provoque une fuite cellulaire, une inhibition de la respiration et un transport de soluté, une perte de l'intégrité structurelle en raison de dommages à l'enveloppe cellulaire (Gilbert et Moore 2005; O'Driscoll et al. 2014). La fonction Profiler de la boîte à outils QSAR de l'OCDE (2015) a permis d'identifier des alertes structurelles pour la liaison aux protéines, suggérant que la chlorhexidine à des effets nocifs allant au-delà de son mode d'action narcotique de base. Pour l'évaluation de son potentiel d'écotoxicité, les propriétés physico-chimiques et la biodisponibilité de la chlorhexidine ont été pris en compte, ainsi que son mode d'action chez les bactéries et son mode d'action réactif prédit.

Les données aquatiques empiriques et de toxicité terrestre clés sur la chlorhexidine et ses sels sont résumées ci-après. Des renseignements détaillés sur toutes les études disponibles sont présentés sous forme de tableaux dans le document ECCC 2016. Puisque la chlorhexidine est l'entité préoccupante, les données sur la toxicité expérimentale ont été exprimées en équivalent chlorhexidine, en appliquant un rapport massique molaire au sel associé.

6.1.1 Eau

Nous avons résumé dans le tableau 6-1 et le tableau 6-2 les données expérimentales clés sur la toxicité aquatique aiguë (ou à court terme) et chronique (ou à long terme). Les études sont citées par ordre croissant des concentrations avec effet d'équivalent chlorhexidine.

^a. Les valeurs entre parenthèses sont les valeurs originales rapportées pour le composé testé.
CL₅₀ - la concentration d'une substance estimée être létale pour 50 % des organismes testés.
CE₅₀ - la concentration d'une substance estimée provoquer un certain effet sur 50 % des organismes testés.
* Valeur de toxicité critique.

^a. Les valeurs entre parenthèses sont les valeurs originales rapportées pour le composé testé.
CE₁₀ - la concentration d'une substance estimée provoquer un certain effet sur 10 % des organismes testés.
CE₂₀ - la concentration d'une substance estimée provoquer un certain effet sur 20 % des organismes testés.
CSEO - concentration sans effet observé.
CI₁₀ - concentration inhibitoire.

Les données sur la toxicité aiguë de la chlorhexidine et de ses sels indiquent que la chlorhexidine est toxique à faible concentration pour les organismes aquatiques, avec des effets nocifs rapportés lors d'études clés à des concentrations inférieures à 0,1 mg/L de chlorhexidine. Jesus et al. (2013) ont rapporté une toxicité aiguë du digluconate de chlorhexidine pour les algues (CE₅₀ = 0,0233 mg/L) et Daphnia magna (CE₅₀ = 0,025 mg/L). Ceci est en accord avec les études sur des algues soumises à l'ECHA (c2007-2015b) pour le digluconate de chlorhexidine et avec les études sur D. magna soumises à l'EPA (2011b) et à l'ECHA (c2007-2015b) pour le digluconate de chlorhexidine et le diacétate de chlorhexidine. Les données sur la toxicité de la chlorhexidine et de ses sels indiquent aussi que la chlorhexidine provoque des effets nocifs aigus chez le poisson, dont le crapet arlequin, le poisson zèbre et la truite arc-en-ciel (EPA 2011b; ECHA c2007-2015b; EPA 2011b, respectivement). Le poisson semble moins sensible aux effets de la chlorhexidine que les algues et les daphnies, à l'exception du stade de vie plus sensible des embryons de poisson zèbre, comme le montre la CL₅₀ de 0,453 mg/L rapportée par Jesus et al. (2013). Les études originales soumises à l'EPA et à l'ECHA n'étaient pas disponibles à des fins d'examen dans le contexte de la présente évaluation.

Les données de toxicité chronique sur les sels de chlorhexidine indiquent également que les algues sont particulièrement sensibles aux effets de la chlorhexidine, probablement en raison de son mode d'action comme perturbateur de membranes, se liant aux sites anioniques à la surface des cellules. Des valeurs de 0,002 mg/L (CE₁₀) et 0,0042 mg/L (CSEO) ont été rapportées pour Scenedesmus subspicatus lors de deux études soumises à l'ECHA (c2007-2015b). Jesus et al. (2013) ont rapporté une CE₂₀ de 0,0116 mg/L pour Pseudokirchneriella subcapitata exposé à du digluconate de chlorhexidine, soulevant des inquiétudes quant à ses effets potentiels sur les réseaux trophiques aquatiques. Lors d'une étude à long terme, il a été montré que la composition de la communauté microbienne était sensible à la présence de faibles concentrations de chlorhexidine (10 μg/L et 100 μg/L) présentes pendant 8 semaines (Lawrence et al. 2008). L'introduction de chlorhexidine à raison de 100 μg/L a conduit à l'élimination des protozoaires et des métazoaires dans les biofilms, en plus de modifications significatives dans la biomasse d'algues, de cyanobactéries et de bactéries et dans l'utilisation du carbone. L'altération de la composition de la communauté des biofilms de rivière en présence de chlorhexidine a aussi été observée par Dynes et al. (2006), avec élimination des brouteurs. Ces études fournissent des données utiles sur les effets au niveau de la communauté, donnant un aperçu des modifications de la population de la communauté et de la dynamique qui pourraient se produire dans un environnement naturel en plus de la toxicité individuelle pour les organismes, en présence de chlorhexidine à ces concentrations.

La concentration avec effets aigus la plus faible, 0,0062 mg/L de chlorhexidine pour S. subspicatus, a été retenue comme valeur critique de toxicité (VCT) à utiliser pour le calcul d'une concentration estimée sans effet (CESE). Cette valeur était divisée par un facteur d'évaluation de 30, en tenant compte du besoin d'estimer une concentration sans effet à long terme. Les données sur la toxicité aiguë disponibles sur 6 espèces représentant 3 groupes taxonomiques (producteurs primaires, invertébrés et vertébrés) sont considérées rendre compte de la variabilité de la sensibilité inter-espèces et intra-espèces. Aucun autre facteur d'évaluation n'a été appliqué pour un mode d'action réactif potentiel, le grand ensemble de données étant considéré représenter adéquatement la toxicité de la chlorhexidine pour les organismes aquatiques. La CESE résultante est de 0,21 μg/L (0,00021 mg/L), indiquant que la chlorhexidine peut potentiellement causer des effets nocifs chez des organismes aquatiques à de faibles concentrations. Aucune de deux concentrations avec effet chronique les plus basses n'a été retenue comme VCT, car elles auraient conduit à une CESE moins sensible une fois un facteur d'évaluation de 3 appliqué (ce facteur rend compte de la variabilité inter-espèces et intra-espèces, des données sur la toxicité chronique à long terme étant disponibles pour 4 espèces représentant 2 groupes taxonomiques).

6.1.2 Sédiments

Une seule étude sur la toxicité des sédiments était disponible, étude soumise à l'ECHA (l'étude originale n'était pas disponible à des fins d'examen dans le contexte de la présente évaluation). Pour cette étude de 28 jours sur la toxicité chronique, on a testé les effets du digluconate de chlorhexidine sur la mouche arlequin (Chironomus riparius), avec une CSEO en équivalent chlorhexidine rapportée à 2,44 mg/kg sédiments poids sec (teneur en carbone organique de 2 % établi en suivant les directives), basée sur la vitesse d'émergence (ECHA c2007-2015b).

Cette étude sur la toxicité chronique a été utilisée pour calculer une CESE pour les sédiments. Un facteur d'évaluation de 100 a été appliqué pour tenir compte des variations inter-espèces et intra-espèces, ainsi que de son mode d'action réactif prédit (OCDE QSAR Toolbox 2015), étant donné le manque de données sur les effets sur les organismes benthiques. Après standardisation à une teneur en carbone organique (CO) de 4 % (une teneur en CO typique dans des sédiments de fond pour les rivières et les lacs utilisée pour la caractérisation des risques; voir la section sur la caractérisation des risques pour l'environnement), la CESE est de 0,049 mg/kg poids sec.

6.1.3 Sol

Une seule étude sur la toxicité du sol a été soumise à l'ECHA (l'étude originale n'était pas disponible à des fins d'examen dans le contexte de la présente évaluation). Les résultats indiquent que le digluconate de chlorhexidine a un faible potentiel d'effets nocifs sur les plantes terrestres (Brassica napus, Avena sativa, Glycine max), en rapport avec la croissance des semis (ECHA c2007-2015b). Dans le tableau 6-3, nous avons résumé les études clés sur la toxicité du digluconate de chlorhexidine pour le sol. Lors d'une autre étude, aucune mortalité n'a été rapportée chez le strongyle, Eisenia fetida, après une exposition de 14 jours à du digluconate de chlorhexidine à une concentration de 1000 mg/kg sol sec (ECHA c2007-2015b). Aucune relation dose-réponse n'a été présentée.

^a. La valeur entre parenthèse est la valeur originale rapportée pour le composé testé.
CSEO - concentration sans effet observé.

La valeur de la CSEO de 35,2 mg/kg sol sec à 21 jours (1,18 % de teneur en CO) pour B. napus a été retenue comme VCT chronique et un facteur d'évaluation de 100 a été appliqué pour tenir compte des variabilités inter-espèces et intra-espèces (car il n'y a que 3 espèces d'un seul groupe taxonomique), de son mode d'action réactif inconnu prédit (OCDE QSAR Toolbox 2015) et du manque de données sur les effets pour les organismes du sol. Après standardisation à une teneur en CO de 3,1 % (teneur utilisée avec le modèle BASL4 pour la caractérisation des risques; voir la section sur la caractérisation des risques pour l'environnement), la CSEO résultante est de 0,93 mg/kg poids sec.

6.1.4 Faune

Les données sur la toxicité du diacétate de chlorhexidine et du digluconate de chlorhexidine pour les espèces aviaires (y compris le colin de Virginie et le canard colvert) indiquent une faible toxicité (Campbell et al. 1991; OPP Pesticide Ecotoxicity Database 1991; Long et al. 1991a,b; EPA 2011b). La CSEO sous-aiguë alimentaire la plus faible est de 1438 mg/kg chlorhexidine (OPP Pesticide Ecotoxicity Database 1991) et la valeur la plus faible pour des effets aigus (dose unique, voie orale) est de 1627 mg/kg chlorhexidine (Campbell et al. 1991). Ces données indiquent que l'exposition alimentaire à la chlorhexidine ne causera probablement pas d'effet nocif chez les espèces aviaires.

Les études sur la toxicité de la chlorhexidine et de ses sels pour les mammifères sont présentées en détail à la section sur l'évaluation des effets sur la santé. Diverses études ont été réalisées (dont des études par voie orale, dermique, par inhalation ou par voie alimentaire) chez des rats, des souris, des chiens, des lapins, des marmousets et des singes rhésus. La concentration avec effet observé la plus faible de 5 mg/kg pc par jour a été rapportée lors d'études sur la toxicité chronique par voie orale avec des rats, quand ces derniers étaient exposés à du digluconate de chlorhexidine dans l'eau et les aliments (Case 1977; Block 2001; ECHA c2007-2015b). Dans l'examen des données toxicologiques fait par l'EPA (1996), il est conclu que le diacétate de chlorhexidine a une toxicité faible à modérée pour les mammifères, par inhalation, voie orale ou voie dermique.

Bien que des oiseaux ou des animaux puissent être exposés à de la chlorhexidine dans les milieux de l'environnement par l'intermédiaire de l'eau, des aliments ou d'un contact dermique, ils ne seront probablement pas exposés à des niveaux qui pourraient causer des effets nocifs. Il existe aussi des preuves à l'effet que la chlorhexidine est faiblement absorbée par la peau et les voies gastro-intestinales (voir la section sur l'évaluation des effets sur la santé). Cette voie n'a donc pas été prise en compte lors des analyses de l'exposition.

6.2 Évaluation de l'exposition dans l'environnement

6.2.1 Concentrations mesurées dans les milieux de l'environnement et les eaux usées

Aucune donnée sur des concentrations de chlorhexidine dans l'environnement au Canada n'a été identifiée. D'autres juridictions ont identifié la chlorhexidine comme potentiellement inquiétante dans l'environnement en raison de son utilisation à grande échelle, et elles ont souligné le besoin de renseignements supplémentaires sur de telles concentrations dans l'environnement (Boxall et al. 2005).

En Suède, la chlorhexidine a été retenue comme paramètre pour un programme national de criblage afin d'en mesurer et rapporter son occurrence (SWECO Environment 2011). Des UTEU ont été choisies comme sites d'échantillonnage en raison de leur potentiel général à rejeter des produits chimiques domestiques dans l'environnement aquatique. Il a été déterminé qu'une seule UTEU recevait des eaux usées d'une entreprise pharmaceutique utilisant de la chlorhexidine. Dans aucun des échantillons prélevés, la présence de chlorhexidine (ni de son produit de dégradation potentiel, la 4-chloroaniline) n'a pu être mise en évidence, y compris dans des échantillons de l'influent, de l'effluent et des boues des UTEU, d'eaux de surface, de sédiments et de poisson dans des cours d'eau recevant des effluents d'UTEU, d'eaux usées d'hôpitaux ou de sols agricoles ayant été amendés avec des boues. Les limites de dosage de la chlorhexidine étaient de 0,010 μg/L dans l'influent ou l'effluent d'UTEU, dans des eaux réceptrices et dans des eaux de fond, de 0,010 mg/kg dans des boues d'eaux usées (poids sec), des sédiments et des sols agricoles recevant des boues et de 0,10 mg/kg (poids humide, muscle) dans le poisson. Des descriptions détaillées des méthodes d'analyse n'ont pas été fournies (y compris le fait de savoir si des fractions totales ou dissoutes étaient mesurées).

De la chlorhexidine a été mesurée dans des eaux usées au Japon. Kodama et al. (1988) ont rapporté une gamme de 1,62 à 10,30 mg/L (rapportée à l'origine en μg/mL) pour la concentration de chlorhexidine dans des eaux usées. Matsushima et Sakurai (1984) ont rapporté des concentrations de chlorhexidine dans des eaux usées provenant du traitement d'eaux usées médicales allant de 0,085 à 1,94 mg/L. Ces mêmes auteurs ont cité une autre étude (Yamayoshi et al. 1981) dans laquelle il était rapporté des concentrations de chlorhexidine dans des eaux usées médicales de l'ordre de centaines de μg/L. En se basant sur une analyse des résultats, ces auteurs ont rapporté des concentrations de chlorhexidine dans des échantillons d'eaux usées d'environ 2-7 mg/L (rapportées à l'origine en μg/mL) (Kido et al. 1988).

6.2.2 Rejets dans l'environnement

Les rejets de substances dans l'environnement sont le fruit de diverses pertes ayant lieu lors de la production, de l'utilisation industrielle, de l'utilisation commerciale ou par des consommateurs, de la durée de vie utile et de l'élimination. Les rejets de chlorhexidine et de ses sels dans l'environnement au Canada peuvent résulter de l'utilisation par les consommateurs et de la formulation de produits à base de chlorhexidine. Les rejets devraient être diffus (p. ex. rejet à l'égout de produits contenant de la chlorhexidine) ou ponctuels (p. ex. sites de formulation de produits contenant de la chlorhexidine).

Les rejets de chlorhexidine et de ses sels devraient avoir principalement lieu dans les eaux usées municipales ou industrielles. Étant donné que les technologies de traitement ne peuvent éliminer qu'une partie de la chlorhexidine, elle peut être rejetée dans les eaux de surface, mais aussi suite à l'application de biosolides (provenant d'UTEU) sur des sols agricoles et des pâturages. Des produits et des articles manufacturés contenant de la chlorhexidine et éliminés dans des sites d'enfouissement peuvent libérer ces matières, qui peuvent finir dans le lixiviat de ces sites. Aucune donnée sur la présence de chlorhexidine dans le lixiviat de sites d'enfouissement n'a été rapportée à ce jour, mais ce type de donnée pourrait aider à interpréter les rejets en fin de vie. Qu'elle soit rejetée dans l'eau ou le sol, la chlorhexidine se retrouvera en fin de compte sur des particules chargées négativement, en raison de sa nature cationique.

6.2.3 Scénarios d'exposition et concentrations environnementales estimées

Aucune donnée sur des concentrations mesurées de chlorhexidine dans les milieux de l'environnement ou les effluents d'UTEU au Canada n'a été trouvée, les concentrations environnementales ont été estimées à partir des renseignements disponibles sur les quantités de chlorhexidine et de ses sels importées et utilisées au Canada. La caractérisation de l'exposition quantitative est typiquement centrée sur des scénarios représentant la ou les situations d'exposition les importantes et/ou représentatives de la substance rejetée. En général, l'ampleur du rejet est une fonction directe de la quantité de substance produite ou utilisée dans des applications industrielles ou de la quantité utilisée dans des produits à des fins d'utilisation commerciale ou par des consommateurs (ainsi que des profils d'utilisation et d'élimination des produits).

La présente évaluation de l'exposition est centrée sur les rejets estimés de chlorhexidine et de ses sels, résultant de la formulation industrielle de produits contenant de la chlorhexidine, ainsi que de l'utilisation commerciale ou par des consommateurs de produits contenant cette substance (p. ex. rejet à l'égout). Les rejets résultant de l'utilisation de produits vétérinaires contenant de la chlorhexidine dans des fermes laitières à travers le Canada ne sont pas pris en compte, les quantités totales utilisées pendant une période donnée dans une ferme et les concentrations en résultant devant être inférieures aux concentrations des rejets évalués pour les scénarios d'exposition présentés ci-après.

6.2.4 Scénario d'exposition 1 - formulation industrielle de produits contenant de la chlorhexidine

L'exposition aquatique d'organismes à de la chlorhexidine devrait être due au rejet de cette substance lors de son utilisation industrielle. La formulation de produits à base de chlorhexidine génère des eaux usées lors du nettoyage de l'équipement de mélange et de conditionnement. Les eaux usées contenant de la chlorhexidine sont envoyées vers une UTEU afin d'en éliminer une certaine fraction, et la chlorhexidine restant dans l'effluent est ensuite rejetée dans le plan d'eau récepteur. La concentration de la substance dans le plan d'eau récepteur à proximité du point de rejet de l'UTEU est utilisée comme concentration environnementale estimée (CEE). Elle peut être calculée au moyen de la formule suivante :

C_eau-ind = 100 × Q × P × ( 1 - T) / N × F × D

dans laquelle:

C_eau-ind :  concentration aquatique résultant de rejets industriels, mg/L
1000 : facteur de conversion du kg au mg et du m³ au L
Q : quantité totale de substance utilisée annuellement sur un site industriel, kg/an
P : perte dans les eaux usées, fraction (% indiqué dans le tableau)
T : taux d'élimination de l'UTEU, fraction (% indiqué dans le tableau)
N : nombre de jours de rejet par an, jour/an
F : flux de l'effluent de l'UTEU, m³/jour
D : facteur de dilution du plan d'eau récepteur, sans dimension

Des concentrations environnementales estimées aquatiques (CEE_{aquatique industrielle}) ont été calculées pour un certain nombre de sites industriels sur lesquels des produits à base de chlorhexidine et de ses sels sont formulés en quantités supérieures à 100 kg par an. Ces sites ont été déterminés suite à une analyse de renseignements soumis lors d'enquêtes à déclaration obligatoire ou volontaire ayant trait à la production, à l'importation et à l'utilisation de chlorhexidine et de ses sels (Environnement Canada 2007; Environnement Canada 2010; Environnement Canada 2015). Dans le tableau 6-4, nous donnons un résumé des intrants utilisés pour calculer ces CEE.

^a. Basé sur les renseignements reçus des formulateurs et de leurs clients, soumis lors d'enquêtes à déclaration obligatoire menées en vertu de la LCPE, ainsi de d'enquêtes de suivi à déclaration volontaire (Environnement Canada 2015).
^b. Le taux d'élimination pour le lagon est utilisé pour le scénario de rejet par des consommateurs et est estimé au moyen du modèle STP-EX (c2000-2013).

Les CEE dans l'eau calculées (CEE_{aquatique industrielle}) pour les installations de formulation de produits à base de chlorhexidine vont de 0,0200 à 2,63 μg/L. Le fait que plusieurs formulateurs pourraient être connectés à la même UTEU a été pris en compte, et dans de tels cas les CEE dans le plan d'eau récepteur étaient additionnées. Ces CEE sont utilisées pour les analyses de quotient de risque pour l'eau (voir la section sur la caractérisation des risques pour l'environnement).

Une approche de partage sédiments-eau à l'équilibre a été suivie pour estimer la concentration de chlorhexidine dans des sédiments de fond. Cette approche est basée sur le principe de partage décrit par l'Agence européenne des produits chimiques (ECHA 2010) et comprend deux méthodes de calcul additionnelles. La première consiste à estimer la concentration de la substance dans la phase aqueuse (vraiment dissoute) des eaux sus-jacentes à partir de sa concentration totale, selon les études de Gobas (2007 et 2010). La deuxième méthode consiste à estimer la concentration de la substance dans des sédiments de fond à partir de sa concentration dans la phase aqueuse des eaux sus-jacentes, basée sur une hypothèse de partage à l'équilibre entre les sédiments de fond et les eaux sus-jacentes décrite par le National Center for Environmental Assessment de l'EPA (EPA 2003). À l'équilibre, la concentration environnementale estimée (CEE) dans les sédiments de fond peut être corrélée linéairement avec la concentration dans la phase aqueuse des eaux sus-jacentes. Des scénarios d'exposition due aux sédiments ont été élaborés en tant que prolongement des scénarios de rejet aquatique industriel susmentionnés, afin de déterminer des concentrations d'exposition par des sédiments à l'équilibre, standardisées à 4 % de CO (une teneur en CO typique des sédiments de fond des rivières et des lacs). Les concentrations dans les sédiments de fond ainsi calculées (CEE_sédiments) allaient de 0,0134 à 2,88 mg/kg ps. Ces CEE ont été utilisées pour des analyses de quotient de risque pour les sédiments (voir la section sur la caractérisation des risques pour l'environnement).

Des rejets indirects dans le sol peuvent avoir pour origine l'application de biosolides produits par des UTEU traitant des eaux usées contenant de la chlorhexidine. Comme cela a déjà été rapporté dans le cas des pesticides ioniques, l'application de grandes quantités de phosphore et de chaux sur des terres agricoles pourrait faire diminuer la sorption et accroître la concentration en solution, en particulier dans des sols météorisés (Kah et Brown 2006). Quand les électrolytes dissous de chaux ajoutés à ces terres sont pris en compte, la biodisponibilité des cations organiques peut être considérablement réduite (Droge et Goss 2012). De manière prudente, il a été assumé que la concentration maximale dans le sol estimée (CEE) est 100 % biodisponible, même si ceci peut ne pas être le cas si de la chaux a été appliquée. Nous avons utilisé le modèle BASL4 (2011), un modèle basé sur la fugacité, pour estimer une CEE dans le sol. Les scénarios d'exposition due au sol ont été élaborés en tant que prolongement des scénarios de rejet aquatique susmentionnés, en utilisant une concentration de chlorhexidine dans les biosolides (0,0005-0,03 g/kg) et une vitesse de production de biosolides (400-321 000 kg/jour) basées sur des renseignements provenant d'UTEU spécifiques. Les hypothèses incluent un taux d'application de 8300 kg/ha, avec une fréquence d'application d'une fois par an pendant 10 ans, et une demi-vie dans le sol de 8640 heures (360 jours; EPI Suite c2000-2010). La concentration maximale dans le sol (CEE_{sol biosolides}) a été estimée à 0,377 mg/kg ps (0,299 mg/kg ph), avec une teneur en CO de 3,1 %. Cette CEE a été utilisée lors d'analyses de quotient de risque pour le sol (voir la section sur la caractérisation des risques pour l'environnement).

6.2.5 Scénario d'exposition 2 - rejet à l'égout suite à une utilisation commerciale ou par des consommateurs de produits à base de chlorhexidine

De la chlorhexidine peut se retrouver dans des UTEU suite à l’utilisation commerciale ou par des consommateurs de produits à base de chlorhexidine (pour plus de détails voir la section sur les sources et les utilisations). Des CEE pour les sédiments et le sol n’ont pas été calculées pour le scénario de rejet à l’égout, car elles devraient être inférieures à celles du scénario industriel.

Afin d’estimer le niveau d’exposition aquatique due à ces rejets à l’égout, une approche probabiliste basée sur l’utilisation per capita et des renseignements sur les UTEU au Canada a été suivie. Des renseignements sur la distribution, incluant des facteurs de dilution (dérivés du 10^ème percentile du flux du plan d’eau récepteur), des niveaux de traitement des UTEU et le rejet d’eau per capita, ont été utilisés. D’autres paramètres comme la consommation de produits contenant de la chlorhexidine per capita sont pris en compte de manière déterministe. Nous présentons dans le tableau 6‑5 un résumé des intrants utilisés.

^a. Les taux d'élimination des UTEU sont les mêmes que ceux utilisés pour le scénario 1 - formulation industrielle de produits contenant de la chlorhexidine (voir le tableau 6-4).
^b. Basé sur les renseignements reçus des formulateurs et de leurs clients, soumis lors d'enquêtes à déclaration obligatoire menées en vertu de la LCPE, ainsi de d'enquêtes de suivi à déclaration volontaire (Environnement Canada 2015).

La masse totale de chlorhexidine (incluant la proportion présente dans ses sels) dans divers produits a été estimée en utilisant des données reçues lors d'enquêtes et de suivis auprès des importateurs et des formulateurs de chlorhexidine et de produits à base de chlorhexidine pour les années 2011 et 2013. Il a été assumé avec prudence que cette masse totale (à l'exclusion des 10 % de la masse totale représentant les produits utilisés dans des fermes) serait en fin de compte rejetée à l'égout. Des CEE aquatiques ont été calculées pour des plans d'eau recevant l'effluent de chacune des UTEU. Le 95^èmepercentile de cette distribution probabiliste de CEE est 0,126 μg/L et a été retenu comme scénario réaliste de pire cas d'exposition. Ce scénario peut être interprété de la manière suivante : si l'eau de surface était échantillonnée à proximité d'un point de rejet d'une UTEU choisie au hasard au Canada, 95 % du temps la concentration de chlorhexidine dans l'échantillon est estimée inférieure ou égale à 0,126 μg/L.

6.3 Caractérisation des risques pour l'environnement

Dans la présente évaluation préalable ayant trait à l'environnement, nous présentons des conclusions basées sur une approche du poids de la preuve et sur le principe de précaution, comme le requiert la LCPE. Divers éléments de preuve ont été pris en compte pour la chlorhexidine et ses sels. Les quantités importées de chlorhexidine et de ses sels au Canada, ainsi que des renseignements sur leurs utilisations, indiquent un potentiel de rejets périodiques et continus dans l'environnement au Canada. La chlorhexidine devrait être persistante dans les milieux de l'environnement (eau, sédiments, sol). Les demi-vies sont supérieures à 182 jours dans l'eau et le sol et à 365 jours dans les sédiments. Le potentiel pour des organismes d'être exposés spatialement et temporairement à cette entité dans l'environnement est donc plus grand. Les sels de chlorhexidine rejetés dans l'environnement aquatique se dissocieront pour libérer la chlorhexidine, l'entité posant problème. La chlorhexidine se répartira sur les solides dissous ou en suspension chargés négativement dans l'environnement aquatique, peut se déposer dans les sédiments de fond ou être transportée loin des sources de rejet. Des rejets indirects de chlorhexidine dans les sols peuvent avoir lieu suite à l'application de biosolides contenant de la chlorhexidine.

La chlorhexidine et ses sels sont utilisés comme antiseptiques à large spectre et comme agents de conservation antimicrobiens dans une large gamme de produits. La structure de la chlorhexidine comporte des sites cationiques de liaison aux phospholipides et un groupe hydrophobe qui contribuent à son mode d'action biocide. Ils sont connus pour agir comme perturbateur de membranes chez des bactéries, en raison de la forte association des groupes biguanides avec les sites anioniques exposés de la membrane cellulaire et de la paroi cellulaire (en particulier avec les phospholipides et les protéines acides). Les caractéristiques structurelles de la chlorhexidine permettent aussi d'expliquer sa forte liaison à la peau et aux muqueuses, qui résulte en une faible absorption cutanée et dans les voies gastro-intestinales chez les mammifères. Bien que les renseignements disponibles indiquent que la chlorhexidine a un faible potentiel de bioaccumulation dans les organismes aquatiques, les données sur la toxicité montrent qu'elle a le potentiel de causer des effets nocifs chez des organismes aquatiques (y compris chez des organismes benthiques) à faible concentration. Les algues sont particulièrement sensibles aux effets de la chlorhexidine, probablement en raison de son mode d'action comme perturbateur de membranes. L'altération de la composition de la communauté des biofilms de rivière a aussi été observée, avec suppression des brouteurs et élimination des protozoaires et des métazoaires.

Nous avons réalisé des analyses de quotient de risque en intégrant des estimations réalistes de pire cas d'exposition (CEE) avec des renseignements sur la toxicité pour l'environnement (CESE) afin de déterminer s'il existe ou non un potentiel d'effets nocifs sur l'environnement au Canada. En se basant sur les études clés sur la toxicité pour l'environnement présentées (voir la section sur l'évaluation des effets sur l'environnement), nous avons calculé des quotients de risque (QR) en divisant la CEE par la CESE du milieu de l'environnement associé. Dans le tableau 6-6, nous présentons les quotients de risque pour des scénarios d'exposition élaborés pour des utilisations industrielles (dont des QR aquatiques, pour les sédiments et les biosolides dans le sol) et des utilisations avec rejet à l'égout.

^a. Les CEE pour les sédiments ont été standardisées à 4 % de CO (une teneur typique en CO des sédiments de fond des rivières et des lacs) et les CEE pour le sol ont été modélisées pour une teneur en CO de 3,1 %. Les CESE pour les sédiments et le sol ont donc été standardisées pour les teneurs correspondantes en CVO.
^b. Les CEE_{aquatique, industrielle}, CEE_sédiments et CEE_{sol, biosolides} ont été estimées à partir du scénario de formulation industrielle de produits à base de chlorhexidine.

Les résultats indiquent que la chlorhexidine et ses sels posent un risque aux organismes aquatiques et benthiques. Une analyse des concentrations estimées dans le sol indique que le potentiel de risque pour les organismes vivant dans le sol est faible (QR inférieur à 1). Le scénario d'exposition suite au rejet à l'égout après des utilisations commerciales ou par des consommateurs de produits à base de chlorhexidine indique que la chlorhexidine ne pose pas de risque pour l'environnement aquatique (QR inférieur à 1) aux niveaux actuels d'utilisation.

En résumé, les présents renseignements indiquent que la chlorhexidine et ses sels peuvent potentiellement causer des effets nocifs sur l'environnement au Canada, mais pas à l'intégrité plus large de l'environnement. Nous proposons de conclure que l'entité chlorhexidine satisfait aux critères de persistance, mais pas à ceux de bioaccumulation, du Règlement sur la persistance et la bioaccumulation (Canada 2000).

6.3.1 Considérations ayant trait aux éléments de preuve et aux incertitudes

Étant donné que la forme cationique de la chlorhexidine est prédominante à des pH pertinents pour l'environnement, son devenir et son comportement dans l'environnement seront fortement dépendants de sa sorption sur le carbone organique dissous et les solides en suspension de la colonne d'eau ou sur les sédiments et les particules de sol. Ces processus de sorption seront dominés par des interactions électrostatiques avec des sites de sorption chargés négativement, le carbone organique jouant un rôle. Toutefois, l'échange de cations est complexe et difficile à prédire dans l'environnement étant donné les divers facteurs pouvant influencer la sorption. Il existe donc une incertitude quant à la détermination du degré avec lequel la chlorhexidine serait sorbée ou désorbée, en particulier en ce qui a trait à son élimination lors du traitement des eaux usées. Des renseignements spécifiques sur les efficacités d'élimination de la chlorhexidine dans les UTEU n'étaient pas disponibles. La chlorhexidine devrait se sorber fortement aux boues durant le traitement des eaux usées. Les taux d'élimination utilisés pour la présente évaluation (pour estimer la fraction de chlorhexidine qui peut être éliminée des eaux usées) sont basés sur des taux d'élimination estimés pour les solides totaux en suspension.

Il n'existe pas de renseignements sur des concentrations environnementales (p. ex. données de surveillance) de chlorhexidine au Canada. Les concentrations d'exposition dans l'eau, les sédiments et le sol ont donc été estimées au moyen de modèles. Les quantités de substances dans le commerce reflètent les quantités importées déclarées lors d'enquêtes réalisées certaines années pour certaines substances et peuvent ne pas refléter les quantités réelles au Canada, en particulier étant donné l'utilisation de la chlorhexidine dans divers produits. Bien qu'il existe toujours une certaine incertitude liée à l'utilisation de modèles et de données limitées pour les intrants, nous avons suivi des approches prudentes et retenu des scénarios de pire cas réalistes.

Les études sur la toxicité de la chlorhexidine et de ses sels étaient limitées dans le cas des sédiments et du sol. Bien que le mode d'action toxique de la chlorhexidine comme perturbateur de membranes cellulaires chez des bactéries ait été bien étudié, il existe aussi potentiellement un mode d'action réactif, y compris une liaison possible aux protéines. Des facteurs d'évaluation ont été appliqués aux valeurs critiques de toxicité dans le cas des sédiments et du sol afin de tenir compte de ces sources d'incertitude. Néanmoins, il existe une incertitude quant au degré avec lequel la chlorhexidine serait biodisponible pour des organismes vivant dans le sol ou les sédiments en raison de ses caractéristiques de sorption. Il existe aussi une certaine incertitude sur les quotients de risque calculés pour le sol et les sédiments, étant donné qu'il est assumé que les concentrations environnementales estimées de chlorhexidine sont biodisponibles à 100 % afin d'obtenir des estimations prudentes des risques dans ces milieux.

7. Potentiel d'effets nocifs sur la santé humaine

7.1 Évaluation de l'exposition

7.1.1 Milieux de l'environnement et aliments

Nous n'avons trouvé aucune donnée sur des concentrations de chlorhexidine et de ses sels dans des milieux de l'environnement ou des aliments au Canada. Toutefois, le digluconate de chlorhexidine est le seul sel considéré comme additif fortuit en raison de sa présence dans un nombre limité de produits utilisés dans des installations de préparation d'aliments, et aucune exposition alimentaire résultant de ces utilisations n'est attendue.

De la chlorhexidine ne devrait pas être rejetée dans l'air étant donné sa très faible pression de vapeur et son hydrosolubilité élevée. L'existence d'une forme protonée dans l'environnement indique que la volatilisation serait négligeable à partir de surfaces de sol humide ou sec ou d'eaux de surface.

Bien qu'il n'existe pas de donnée disponible sur les concentrations de chlorhexidine dans l'environnement au Canada, cette substance a été mesurée dans des eaux usées au Japon (voir la section sur l'évaluation de l'exposition dans l'environnement).

De la chlorhexidine peut être rejetée dans l'eau suite à son utilisation comme désinfectant ainsi qu'à son utilisation comme agent de conservation antimicrobien dans un certain nombre de produits, dont des cosmétiques, des produits de santé naturels et des médicaments (avec ou sans ordonnance). Nous avons utilisé un scénario de rejet à l'égout  pour calculer une concentration dans des eaux de surface pouvant conduire à une ingestion de contaminant.

Dans la section sur l'évaluation de l'exposition dans l'environnement, nous avons utilisé un scénario d'exposition due au rejet à l'égout de produits à base de chlorhexidine suite à leur utilisation commerciale ou par des consommateurs. Des CEE aquatiques ont été calculées pour des plans d'eau recevant l'effluent d'UTEU. Ce scénario est basé sur une approche probabiliste de consommation per capita et des renseignements sur les UTEU au Canada. Le 95^ème percentile de cette distribution probabiliste des CEE est de  0,126 µg/L, et il a été retenu comme scénario réaliste de pire cas d'exposition dans l'environnement. Cette CEE a été utilisée pour faire des estimations d'ingestion due à l'eau potable, ces ingestions vont de 2,67 x 10^-6 mg/kg pc par jour pour des adultes (20-59 ans) à 5,69 x 10^-6 mg/kg pc par jour pour des enfants (0,5-4 ans).

7.1.2 Produits disponibles pour les consommateurs

On retrouve de la chlorhexidine, tout comme du digluconate et dans une moindre mesure du dichlorhydrate, dans une variété de cosmétiques au Canada, dont entre autres des produits de maquillage, des produits capillaires (p. ex. teintures, produits de conditionnement et de coiffure), des produits de soins cutanés (p. ex. hydratants, nettoyants et exfoliants) et des lotions après rasage. Ces données proviennent des déclarations faites à Santé Canada en vertu du Règlement sur les cosmétiques (communication personnelle, courriels de la Direction de la sécurité des produits de consommation de Santé Canada au Bureau de l'évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, juin 2016; non référencé).

Une recherche faite dans la BDPP et dans la base de données interne sur les INM de la Direction des produits thérapeutiques a révélé que la chlorhexidine, ainsi que le digluconate, y sont inscrits en tant qu'INM dans des médicaments sans ordonnance ayant un numéro d'identification du médicament (DIN), comme par exemple des nettoyants cutanés antiseptiques, des tampons-barrières et des hydratants (BDPP [modifiée en 2015]).

De la chlorhexidine, ainsi que du digluconate et du diacétate, sont aussi présents en tant qu'INM utilisé comme agent de conservation antimicrobien dans des produits de santé naturels homologués, comme des écrans solaires, des produits de soins de la peau médicamentés, des bains de bouche, des nettoyants cutanés antiseptiques, des produits de traitement de l'acné et des produits associés aux hémorroïdes (communication personnelle, courriels de la Direction des produits de santé naturels et sans ordonnance de Santé Canada au Bureau d'évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, juin 2016; non référencé; BDPSNH [modifiée en 2016]).

Dans le tableau 7-1, nous donnons une liste des cosmétiques pris en compte dans un scénario d'exposition par application, alors que dans le tableau 7-2 nous donnons une liste des produits (cosmétiques, produits de santé naturels et médicaments sans ordonnance contenant de la chlorhexidine en tant qu'INM) considérés contribuer à une exposition quotidienne. Les paramètres génériques par défaut appliqués à chaque scénario d'exposition sont donnés dans les tableaux A-1 et A-2 (Annexe A). L'absorption dermique n'a pas été prise en compte pour les estimations de l'exposition, car ces estimations seront comparées à celles d'une étude sur la toxicité dermique (voir la section sur la caractérisation des risques pour la santé humaine).

^a. Basé sur des déclarations faites à Santé Canada en vertu du Règlement sur les cosmétiques (communication personnelle, courriels de la Direction de la sécurité des produits de consommation de Santé Canada au Bureau d'évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, juin 2016; non référencé) et sur les concentrations maximales permises de chlorhexidine et de ses sels de la Liste des ingrédients de cosmétiques interdits ou d'utilisation restreinte (Santé Canada 2011).
^b. Dépôt dermique.
^c. Exposition quotidienne estimée exprimée en équivalent chlorhexidine.

Abréviations : DRC = déclaration soumise en vertu du Règlement sur les cosmétiques; BDPP = Base de données sur les produits pharmaceutiques; DPSNMSO = Direction des produits de santé naturels et des médicaments sans ordonnance (communication personnelle, courriels de la Direction des produits de santé naturels et des médicaments sans ordonnance de Santé Canada au Bureau d'évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, juin 2016; non référencé).
^a. Les concentrations des cosmétiques sont basées sur des déclarations faites à Santé Canada en vertu du Règlement sur les cosmétiques (communication personnelle, courriels de la Direction de la sécurité des produits de consommation de Santé Canada au Bureau d'évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, juin 2016; non référencé) et sur les concentrations maximales permises de la chlorhexidine et de ses sels de la Liste d'ingrédients de cosmétiques interdits ou d'utilisation restreinte (Santé Canada 2011).
^b. Estimated daily exposure (based on dermal deposition) expressed as chlorhexidine equivalent.
^c. Concentration based on products with a Natural Product Number in Oraldent 2015.

7.2 Évaluation des effets sur la santé

Les renseignements sur les effets sur la santé de la chlorhexidine et de ses sels, y compris ceux relatifs au diacétate de chlorhexidine, au digluconate de chlorhexidine et au dichlorhydrate de chlorhexidine, ont été pris en compte pour l'évaluation des effets sur la santé de l'entité chlorhexidine. La spéciation de l'entité chlorhexidine dans des fluides biologiques dépend du pH, mais est indépendante de la forme originale. La partie anion des sels de chlorhexidine, à savoir diacétate, dichlorhydrate et digluconate, est considérée peu préoccupante et ne pose pas de risque déraisonnable à la santé humaine (NICNAS 2014). L'entité chlorhexidine devrait donc être celle responsable des effets sur la santé de ces substances.

Des études sur la toxicité multiple de la chlorhexidine en tant que digluconate non identifiées ailleurs dans le domaine public ont été citées dans le dossier Enregistrement, évaluation, autorisation et restriction des produits chimiques de l'ECHA (ECHA c2007-2015b).

Aucune augmentation de néoplasmes liée au traitement n'a été observée lors d'études à long terme avec des rats et des souris exposés à du digluconate de chlorhexidine jusqu'à la dose maximale tolérée, soit dans leurs aliments soit dans leur eau potable (Case 1977; ICI 1992; ECHA c2007-2015b).

Globalement, les données sur la génotoxicité in vitro et in vivo indiquent que la chlorhexidine et ses sels ne sont pas génotoxiques (Suessmuth et al. 1979; Farrow 1983; Myhr 1983; Cifone 1984; COLIPA 1984; Sakagami et al. 1986; Ribeiro et al. 2004; Hikiba et al. 2005; Miyachi et Tsutsui 2005; Grassi et al. 2007; McEvoy 2010; Li et al. 2012; ECHA c2007-2015b).

La toxicité aiguë de la chlorhexidine est considérée faible par voie orale ou dermique, basée sur la dose létale élevée (DL50) de différentes formulations de chlorhexidine observée chez diverses espèces (Miller 1993a,b; Shapiro 1993; ECHA c2007-2015b; NICNAS 2014).
La chlorhexidine ne s'est pas avérée irritante pour la peau chez le lapin lors d'études d'irritation cutanée aiguë (Greener et al. 1985; ECHA c2007-2015b).

La toxicocinétique de la chlorhexidine et de ses sels a été étudiée chez les humains et un certain nombre d'animaux de laboratoire (Magnusson et Heyden 1973; Winrow 1973; Case 1977; Willis 1993; EMEA 1996; Block 2001; Xue et al. 2009, 2012; FDA 2013). En raison de leur nature cationique, ces composés chimiques se lient fortement à la peau et aux muqueuses. Ils pénètrent donc peu dans la peau et les voies gastro-intestinales (EMEA 1996; FDA 2013). La biodisponibilité orale a été rapportée à environ 1 % lors d'une évaluation récente de niveau II de santé humaine de la chlorhexidine par NICNAS (2014). De même, l'absorption dermique de la chlorhexidine et de ses sels a été rapportée inférieure à 1 à 4 % lors d'études in vitro chez des animaux ou des humains (Chow et al. 1978; Cowen et al. 1979; Case 1980; O'Neill et al. 1982; Gongwer et al. 1980; Willis 1993; EMEA 1996; Lafforgue et al. 1997; Karpanen et al. 2008).

L'apparition de cellules géantes dans les régions corticale et paracorticale des ganglions lymphatiques mésentériques a été observée chez des rats Wistar exposés à 5, 25 ou 40 mg/kg pc par jour de chlorhexidine, en tant que digluconate, dans l'eau potable pendant deux ans. Ces cellules avaient aussi été observées lors d'une étude précédente de même durée, quand des rats avaient été exposés 125 ou 158 mg/kg pc par jour de chlorhexidine, en tant que digluconate, dans l'eau potable et lors d'une étude de 90 jours pour laquelle des rats avaient reçu 50, 100 ou 200 mg/kg pc par jour de chlorhexidine dans l'eau potable (Case 1977; Block 2001). Ces modifications ont été décrites comme étant réactives, non progressives et réversibles, et ont été attribuées à des effets locaux dans les intestins dus à l'absorption de la substance (Case 1977; ECHA c2007-2015b). Des macrophages chargés de pigment (gravité de niveau II) ont aussi été observés dans les ganglions lymphatiques mésentériques de rats Wistar exposés à 5, 25 ou 50 mg/kg pc par jour de chlorhexidine, en tant que digluconate, dans leur alimentation pendant deux ans (ECHA c2007-2015b). Lors d'une étude sur le développement avec des rats, dont le principal intérêt était la détection d'effets sur les ganglions lymphatiques en développement, une histocytose faible à modérée des ganglions lymphatiques mésentériques a été observée chez les femelles et leur descendance à 0,5 mg/kg pc par jour, les femelles étant exposées à de la chlorhexidine, en tant que digluconate, pendant 50 jours à partir de la journée de gestation 15 et les petits depuis la journée post-naissance 21 jusqu'à 14 semaines ou 6 mois, par gavage. La gravité augmentait avec la durée de l'exposition, les petits apparaissant moins susceptibles que leurs mères (ECHA c2007-2015b). De tels effets n'ont pas été observés lors d'études à long terme par voie orale chez des souris ou des chiens (ECHA c2007-2015b).

Des dommages hépatiques ont été observés chez des chiens beagle exposés oralement à de la chlorhexidine, en tant que digluconate dans des capsules, à des doses de 0,5, 5 ou 25 mg/kg pc par jour pendant une durée allant jusqu'à un an (ECHA c2007-2015b). Une concentration sans effet observé (CSEO) de 0,5 mg/kg pc par jour et une dose minimale avec effet nocif observé (DMENO) de 5 mg/kg pc par jour  ont été calculées, basées sur une fibrose centrolobulaire hépatique. Une dégénérescence focale, des régions irrégulières de nécrose du foie, une perte d'hépatocytes et une teneur sérique accrue d'enzymes du foie ont été observés à la dose élevée. Cependant, aucune évidence histologique d'une toxicité pour le foie n'a été observée chez des rats et des souris lors d'études à long terme (NICNAS 2014; ECHA c2007-2015b).

Lors d'une étude sur la toxicité sous-chronique par voie dermique, une DSENO systémique de 250 mg/kg pc par jour a été calculée, basée sur une activité enzymatique du foie accrue et des modifications dégénératives du foie observées chez des lapins exposés pendant 13 semaines de manière topique, sous pansement occlusif,  à 250, 500 ou 1000 mg/kg pc par jour. La nécrose du foie a toutefois été qualifiée de minime lors de tous ces traitements. Cette dose est également considérée comme dose minimale avec effet observé (DMEO), basée sur une irritation cutanée (Henwood 1988). Aucun effet lié au traitement n'a été observé chez des singes rhésus nouveau-nés exposés quotidiennement pendant cinq minutes à un nettoyant pour la peau contenant 8 % de digluconate de chlorhexidine, pendant trois mois (Gongwer et al. 1980).

Aucun effet significatif lié au traitement n'a été rapporté lors d'études à dose répétée par inhalation avec le digluconate ou le diacétate de chlorhexidine (Andrews et Paul 1977; Willis 1993).

Lors d'une étude sur la toxicité pour la reproduction rapportée par EMEA (1996), une DSENO de 4,9 mg/kg pc par jour et une DMENO de 44,4 mg/kg pc par jour ont été déterminées, basées sur un poids moindre des petits au jour 4 post-partum, un gain de poids moindre de la mère et un nombre moindre de fœtus viables, quand des rates étaient graduellement exposées à 0, 4, 9 et 44,4 mg/kg pc par jour de chlorhexidine pendant deux semaines puis à la dose complète pendant les 14 jours précédant l'accouplement avec des mâles non traités. Les doses prévues de 0, 5 et 50 mg/kg pc par jour n'ont pas pu être atteintes en raison d'une diminution liée à la dose de la consommation d'eau causée par la substance. Lors d'une autre étude sur la toxicité pour la reproduction pour laquelle on a testé un certain nombre de composés connexes, il a été rapporté que la chlorhexidine réduit le nombre de portées de moitié chez des souris exposées à ces substances à raison de 400 mg/kg pc par jour pendant une semaine (les renseignements sur la toxicité de la chlorhexidine pour la mère n'ont pas été fournis) (Cutting et al. 1964).

Lors d'une étude sur la toxicité pour le développement par voie orale, une DSENO de 30 mg/kg pc par jour et une DMENO de 100 mg/kg par jour ont été déterminées, basées sur une augmentation significative de l'incidence de développement du squelette retardé à la plus forte dose, quand des rates enceintes ont été exposées par gavage à 0, 10, 30 ou 100 mg/kg pc par jour de chlorhexidine, en tant que digluconate, des jours de gestation 6 à 19. Les autres effets observés à cette dose incluaient des augmentations des résorptions hâtive, tardive et totale et un nombre moindre de fœtus. La DSENO pour la toxicité pour la mère était de 10 mg/kg pc par jour (ECHA c2007-2015b). Aucun effet toxique pour les embryons lié au traitement n'a été observé quand des rates Wistar enceintes ont été exposées à 0, 0,1, 0,5 et 5 mg/kg pc par jour de chlorhexidine, en tant que digluconate, du jour de gestation 15 jusqu'à la lactation et quand leurs descendants (0-2,5 mg/kg pc par jour) l'ont été depuis le sevrage pendant des périodes allant jusqu'à 6 mois. Il n'y avait aussi aucun effet lié au traitement sur le nombre de portée, la taille de la portée, le rapport des sexes et la vitesse de croissance des petits F1 (ECHA c2007-2015b). De même, aucun effet nocif n'a été rapporté chez des fœtus de rates exposées à une dose de 68,5 mg/kg pc par jour de chlorhexidine, en tant que digluconate, par gavage pendant les jours de gestation 6-15 ou chez des fœtus de rates exposées par voie orale à 10, 25 ou 50 mg/kg pc par jour (Case 1977; Gilman et De Salva 1979). Lors d'une étude sur la toxicité pour le développement de la chlorhexidine, en tant que diacétate, aucun effet nocif n'a été observé chez des rates exposées par voie orale à 0, 15,63, 31,26 ou 62,5 mg/kg pc par jour pendant les jours de gestation 6 à 15 (Lamb 1991). La toxicité pour la mère incluait un gain de poids réduit lié à la dose, des râles et une salivation accrue, observés à 31,25 mg/kg pc par jour (Lamb 1991).

Plusieurs études humaines sur des bains de bouche contenant du digluconate de chlorhexidine ont été décrite dans la Cosmetic Ingredient Review, dont une étude de six mois sur des enfants en âge scolaire (10 à 12 ans) exposés jusqu'à 6 fois par semaine à une solution contenant jusqu'à 1 %, une étude de six mois sur des adultes exposés à une solution à 0,12 %, une étude de 9 mois sur des adultes exposés à une solution à 0,12 % et des études à long terme (1 à 2 ans) sur des adultes exposés à une solution à 0,12 ou 0,2 % (Willis 1993). Seuls des effets réversibles, comme une modification de la perception du goût, une irritation mineure, une desquamation superficielle de l'épithélium de la muqueuse orale et des taches sur les dents ont été observés. Aucune réaction allergique n'a été rapportée. Suite à une exposition à long terme, aucun effet significatif lié au traitement n'a été rapporté soit pour les paramètres sanguins soit pour la muqueuse orale.

Plusieurs cas de sensibilisation ont été rapportés chez des humains lors de tests épicutanés ou par piqûre avec de la chlorhexidine (Broeckx et al. 1987; Nagendran et al. 2009; ECHA c2007-2015a), du diacétate de chlorhexidine (Andersen et Brandrup 1985, Reynolds et Harman 1990; Evans 1992; Wong et al. 1990; Leow et Goh 1999) et du digluconate de chlorhexidine (Roberts et al. 1981; Bechgaard et al. 1985; Bergovist-Karlsson 1988; Okano et al. 1989; Osmundsen 1982; Liippo et al. 2011). Toutefois, ces cas de sensibilisation étaient principalement observés chez des individus ayant des troubles cutanés pré-existants ou quand la substance était appliquée sur les membranes de la muqueuse. Lors d'une étude sur l'intolérance aux cosmétiques, seuls 15 de 5202 patients (0,3 %) testés pour dermatite par contact, au moyen d'une analyse informatique de l'historique médical et de tests  épicutanés, ont développé une dermatite par contact allergique causée par la chlorhexidine (Broeckx et al. 1987). Garvey et al. (2003) ont étudié la prévalence de la sensibilisation et l'allergie à la chlorhexidine chez des travailleurs dans le domaine des soins de santé. Aucun des 104 docteurs, infirmières et membres du personnel auxiliaire n'a eu de réaction à des timbres transdermniques contenant du diacétate de chlorhexidine (1 %) et du digluconate de chlorhexidine (1%) dans l'eau (Garvey et al. 2003). Toutefois, lors de deux autres études avec des travailleurs de la santé, 3 à 4 % des individus ont été diagnostiqués avec une allergie à la chlorhexidine médiée par IgE suite à des tests épicutanés ou sérologiques ou ont exhibé des réactions positives à des timbres transdermiques avec 0,5% de diacétate de chlorhexidine ou 0,5 % de digluconate de chlorhexidine (Nagendran et al. 2009; Toholka et Nixon 2013). De même, dans le cadre d'une étude rétrospective, 82 des 8497 patients (1 %) testés avec des timbres transdermiques avec de la chlorhexidine pendant la période 2003-2013 au département de dermato-allergologie de l'hôpital de l'Université de Copenhague ont exhibé une réaction positive. De ces 82 patients, 43 (0,5 %) ont exhibé une réponse positive au test avec du diacétate de chlorhexidine, 11 (0,1 %) une réaction positive au digluconate de chlorhexidine et 28 (0,3 %) une réaction positive à ces deux substances. Des causes connues d'allergie avaient été rapportées par 19 patients (40 %) et étaient principalement attribuables à des produits utilisés dans un cadre de soins de santé (Opstrup et al. 2016). Lors d'une étude multi-centre, randomisée par grappes, pour évaluer le rôle d'une baignade quotidienne avec une débarbouillette imprégnée de chlorhexidine sur l'acquisition d'organismes résistant à plusieurs drogues et l'incidence d'infections dans la circulation sanguine acquises à l'hôpital, l'incidence globale de réactions cutanés chez les patients était de 2,0 % (78 des 3970 patients), comparativement à 3,4 % (130 des 3842) chez ceux se baignant avec le produit témoin (Climo et al. 2013).

7.3 Caractérisation des risques pour la santé humaine

Les données empiriques disponibles sur la chlorhexidine et ses sels n'ont pas permis de conclure à une évidence de carcinogénicité ni de génotoxicité. La caractérisation des risques pour la présente ébauche d'évaluation préalable est donc basée sur des effets non cancéreux.

Il n'y a pas d'absorption significative quand de la chlorhexidine est appliquée sur de la peau intacte et, de même, la biodisponibilité par voie orale a été rapportée être d'environ 1 % lors d'une évaluation récente de niveau II du rôle de la chlorhexidine sur la santé humaine par NICNAS (2014). Ces propriétés ont conduit à l'utilisation de la chlorhexidine principalement comme antiseptique topique.

De la chlorhexidine peut être rejetée dans l'eau suite à son utilisation comme désinfectant ainsi que comme agent de conservation antimicrobien dans un certain nombre de produits, dont des cosmétiques, des produits de soins de santé naturels et des médicaments sans ordonnance. Un scénario de rejet à l'égout a été utilisé pour calculer une concentration dans des eaux de surface conduisant à une ingestion potentielle de contaminant et a permis d'estimer l'absorption due à l'eau potable dans la gamme de 2,67 x 10^-6 mg/kg pc par jour pour des adultes (20-59 ans) à 5,69 x 10^-6 mg/kg pc par jour pour des tout-petits (0,5-4 ans).

Une DMEO de 5 mg/kg pc par jour, basée sur l'apparition de cellules géantes dans les ganglions lymphatiques mésentériques, a été calculée à partir des résultats de deux études de toxicité chronique par voie orale avec des rats exposés à de la chlorhexidine, en tant que digluconate, dans l'eau et les aliments. Ces effets ont été décrits comme réactifs, non progressifs et réversibles et ont été attribués à des effets localisés dans les intestins dus à l'absorption de la substance (Case 1977; Block 2001; ECHA c2007-2015b).

La comparaison des estimations d'absorption due à l'eau potable (5,69 x 10^-6 mg/ kg pc par jour pour des enfants de 0,5-4 ans) et du niveau d'effet critique chronique par voie orale DMEO de 5 mg/kg pc par jour basé sur des effets localisés dans les intestins de rats exposés à de la chlorhexidine pendant deux ans) a conduit à une marge d'exposition (ME) de 880 000. Cette ME est considérée adéquate pour tenir compte des incertitudes des bases de données sur les effets sur la santé et l'exposition.

L'exposition de la population générale du Canada à de la chlorhexidine et ses sels est principalement due à des produits utilisés par voie dermique. Aucune toxicité chronique par voie dermique n'a été observée pour la chlorhexidine et ses sels. Une DSENO systémique de 250 mg/kg pc par jour a été calculée en se basant sur des effets sur le foie de lapins exposés de manière topique, sous pansement occlusif, à de la chlorhexidine, en tant que diacétate, pendant 13 semaines (Henwood 1988). Cette dose est aussi considérée comme la DMEO dermique, basée sur une irritation cutanée minimale. Aucun effet lié au traitement n'a été observé lors d'une étude sub-chronique au cours de laquelle des singes rhésus nouveau-nés ont été exposés quotidiennement à un nettoyant pour la peau contenant 8 % de chlorhexidine, en tant que digluconate (Gongwer et al. 1980).

Dans le tableau 7-3, nous présentons les estimations des risques associés à un usage quotidien de cosmétiques, de médicaments sans ordonnance et de produits de santé naturels conduisant à l'exposition la plus importante à la chlorhexidine.

La comparaison des estimations d'exposition par voie dermique à la chlorhexidine et ses sels due à une utilisation quotidienne de cosmétiques, de médicaments sans ordonnance et de produits de santé naturels conduisant aux expositions les plus importantes avec le niveau d'effet critique (DSENO systémique suc-chronique de 250 mg/kg pc par jour) conduit à des ME de 704 à 22 100. Ces ME sont considérées adéquates pour tenir compte des incertitudes des bases de données sur les effets sur la santé et l'exposition. Bien qu'une étude de durée plus courte soit utilisée et qu'une ME inférieure à 1 000 soit obtenue pour le scénario d'hydratant pour le corps pour enfants, cette ME est quand même considérée protectrice. Ceci est basé sur l'utilisation de valeurs par défaut prudentes et des algorithmes pour estimer les expositions et sur l'utilisation d'une DSENO systémique comme point de départ pour l'exposition dermique. De plus, étant donné l'irritation cutanée minimale observée chez certains animaux à cette dose, l'exposition devrait être auto-limitée.

Abréviations : ME = marge d'exposition; DMEO = dose minimale avec effet observé; DRC = déclarations faites en vertu de Règlement sur les cosmétiques; BDPP = base de données sur les produits pharmaceutiques; DPSNSO = Direction des produits de santé naturels et sans ordonnance.

Bien qu'une utilisation concurrente ou séquentielle de produits contenant de la chlorhexidine et ses sels puisse avoir lieu, l'exposition simultanée à un certain nombre de produits contenant ces substances ne devrait pas être inquiétante étant donné la nature prudente du scénario d'exposition et la très faible absorption dermique (moins de 1 à 4 %) observée régulièrement pour ces substances (Chow et al. 1978; Case 1980; EMEA 1996; Lafforgue et al. 1997; Karpanen et al. 2008; NICNAS 2014).

L'exposition de la population générale du Canada à de la chlorhexidine et ses sels par voie dermique peut aussi être due à une utilisation ponctuelle de cosmétiques. Des scénarios d'exposition ayant trait à l'utilisation de colorants capillaires permanents ou de lubrifiants pour les parties génitales ont conduit à l'exposition la plus importante à la chlorhexidine. Nous présentons dans le tableau 7-4 des estimations des risques associés à une utilisation ponctuelle de colorant capillaire permanent ou de crème pour les parties génitales.

La comparaison des estimations de l'exposition dermique à la chlorhexidine et ses sels due à des colorants capillaires permanents et des lubrifiants pour parties génitales avec le niveau d'effet critique (DSENO systémique sub-chronique de 250 mg/kg pc par jour) conduit à des ME respectivement égales ou supérieures à 2050 et supérieures à 1600. Ces ME sont considérées adéquates pour tenir compte des incertitudes des bases de données sur les effets sur la santé et l'exposition.

Abréviations : ME marge d'exposition; DSENO = dose sans effet nocif observé.

L'exposition à la chlorhexidine et ses sels peut aussi avoir lieu par voie orale lors de l'utilisation d'un certain nombre de cosmétiques (p.ex. rouge à lèvres ou baume pour les lèvres) et de produits de santé naturels (p. ex. bain de bouche). Ces types de produits ne concernent chacun que très peu de produits (BDPSNH [modifiée en 2016]; communication personnelle, courriels de la Direction des produits de santé naturels et sans ordonnance de Santé Canada au Bureau de l'évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, juin 2016, non référencé; communication personnelle, courriels de la Direction de la sécurité des produits de consommation de Santé Canada au Bureau de l'évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, juin 2016, non référencé). De même, de la chlorhexidine est présente en tant qu'INM dans seulement quelques bains de bouche disponibles pour la population générale (BDPP [modifiée en 2015]; BDPSNH [modifiée en 2016]). Étant donné le nombre limité de produits disponibles pour la population générale et la petite part de marché de ces produits, l'exposition de la population générale du Canada à la chlorhexidine et ses sels par voie orale est donc limitée.

Les estimations de l'exposition par voie orale sont de 1,91 x 10^-4 mg/kg pc par jour pour les rouges à lèvres (adultes) et de 2,14 x 10^-4 mg/kg pc par jour pour les baumes pour les lèvres (tout-petits). L'exposition aux bains de bouche chez les adultes et les enfants a conduit à l'exposition la plus importante par voie orale, les estimations sont respectivement de 0,0270 et de 0,0310 mg/kg pc par jour pour les adultes et les enfants.

Plusieurs études humaines sur les bains de bouche contenant du digluconate de chlorhexidine ont été décrites dans la Cosmetic Ingredient Review, dont une étude de 6 mois avec des enfants en âge scolaire (10 à 12 ans) et des études à long terme (1 à 2 ans) avec des adultes exposés à une solution jusqu'à 1 % (Willis 1993). Seuls des effets réversibles, comme une perception du goût modifiée, une irritation mineure, une desquamation superficielle de l'épithélium de la muqueuse orale et des taches sur les dents, ont été observés. Aucune réaction allergique n'a été rapportée et, suite à l'exposition à long terme, aucun effet sur les paramètres sanguins ou la muqueuse orale lié au traitement n'a été rapporté.

Étant donné que les estimations de l'exposition par voie orale due aux bains de bouche est supérieure à celle due aux rouges à lèvres et aux baumes pour les lèvres et qu'aucun niveau d'effet critique n'a été déterminé lors des études sur les bains de bouche réalisées avec des humains, le risque pour la santé humaine devrait être faible aux niveaux actuels d'exposition.

7.4 Incertitudes de l'évaluation des risques pour la santé humaine

Il existe une incertitude quant à l'estimation de l'exposition, due au manque de concentrations mesurées représentatives de l'entité chlorhexidine dans les eaux de surface ou l'eau potable au Canada et à l'utilisation d'un modèle pour estimer les risques pour la santé humaine. Toutefois, nous sommes très confiants dans le fait que les expositions réelles à la chlorhexidine dues à l'eau potable au Canada devraient être inférieures aux expositions estimées au moyen de ce modèle. L'incertitude des estimations des risques pour les humains pourrait être réduite de manière significative en utilisant des données sur des concentrations mesurées.

La confiance dans l'évaluation des effets sur la santé de la chlorhexidine et de ses sels est considérée modérée à élevée. Les modes d'action de la chlorhexidine et de ses sels induisant les effets sur la santé observés chez des animaux n'ont pas été pleinement élucidés. Des données empiriques ont été identifiées pour les paramètres toxicologiques pertinents. De nombreuses études sur la toxicité identifiées sont basées sur des rapports non publiés décrits dans des sources secondaires, dont celles de l'ECHA (c2007-2015b), de Willis (1993) et de l'EMEA (1996). D'après l'ECHA (c2007-2015b), ces études, y compris celles sur la toxicité chronique, ont cependant été réalisées  en suivant des lignes directrices similaires ou équivalentes à celles de l'OCDE et en suivant de bonnes pratiques de laboratoire. De plus, étant donné l'usage clinique de la chlorhexidine comme antiseptique et désinfectant pendant plus de 50 ans, des données empiriques pour les humains sont disponibles pour les adultes, les enfants et les nourrissons (EMEA 1996; Willis 1993).

Il existe une incertitude sur la caractérisation des risques associée à la durée de l'étude retenue pour caractériser ces risques suite à une utilisation quotidienne de cosmétiques, de médicaments sans ordonnance ou de produits de santé naturels. Étant donné qu'aucune étude sur la toxicité chronique par voie dermique n'a pu être identifiée, une étude sur la toxicité sub-chronique par voie dermique a été utilisée pour calculer les ME pour les expositions chroniques par voie dermique.

Il est reconnu que la chlorhexidine et ses sels peuvent présenter un potentiel de sensibilisation chez certains individus, comme cela a été rapporté lors de tests épicutanés ou par piqûre avec ces substances. Toutefois, ces tests ont été principalement réalisés avec des travailleurs dans un environnement professionnel et les réactions ont été principalement observées chez des individus ayant un trouble cutané préexistant ou quand la substance était appliquée sur des membranes de muqueuses (voir la section sur l'évaluation des effets sur la santé).

8. Conclusion

En tenant compte de tous les éléments de preuve avancés dans la présente mise à jour de l'ébauche d'évaluation préalable, il existe un risque d'effet nocif posé par la chlorhexidine et ses sels pour des organismes, mais pas pour l'intégrité plus large de l'environnement. Nous proposons de conclure que la chlorhexidine et ses sels satisfont aux critères du paragraphe 64(a) de la LCPE, car ils pénètrent ou peuvent pénétrer dans l'environnement en une quantité ou concentration ou dans des conditions qui ont ou peuvent avoir un effet nocif immédiat ou à long terme sur l'environnement ou sa diversité biologique. Toutefois, nous proposons de conclure que la chlorhexidine et ses sels ne satisfont pas aux critères du paragraphe 64(b) de la LCPE, car ils ne pénètrent pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ni dans des conditions qui constituent ou peuvent constituer un danger pour l'environnement nécessaire à la vie.

D'après les renseignements actuellement disponibles sur leur potentiel d'effet nocif pour la santé humaine, nous proposons de conclure que la chlorhexidine et ses sels ne satisfont pas aux critères du paragraphe 64(c) de la LCPE,  car ils ne pénètrent pas dans l'environnement en une quantité ou concentration ni dans des conditions qui constituent ou peuvent constituer un danger au Canada pour la santé ou la vie humaine.

Nous proposons donc de conclure que la chlorhexidine et ses sels satisfont à un ou plusieurs des critères de l'article 64 de la LCPE. L'entité chlorhexidine devrait satisfaire aux critères de persistance du Règlement sur la persistance et la bioaccumulation de la LCPE, mais pas à ceux de bioaccumulation.

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Annexes

Annexe A. Exposition humaine estimée due à l'utilisation de produits

Des expositions ont été estimées pour différents groupes d'âges, basés sur le poids corporel, à partir des facteurs d'exposition de Santé Canada pour la population générale (Santé Canada 1998) :

• Bébés (0-6 mois) : 7,5 kg
• Tout-petits (0,5-4 ans) : 15,5 kg
• Enfants (5-11 ans) : 31,0 kg
• Adultes (20-59 ans) : 70,9 kg

Toutes les hypothèses faites pour les paramètres d'exposition par voie dermique sont données ci-après (y compris les scénarios d'exposition due aux cosmétiques, aux produits de santé naturels et à l'utilisation d'IMN dans des médicaments sans ordonnance). Ce sont des hypothèses par défaut de ConsExpo (RIVM 2006b), sauf indication contraire. Un facteur de rétention global de 1 a été utilisé sauf indication contraire. Les expositions ont été estimées pour un adulte, sauf indication contraire.

• Hydratant corporel (bébé) :
  
  • fréquence d’exposition = 1,7 fois par jour (Wormuth et al. 2006)
  • Quantité de produit = 1,4 g par application (Wormuth et al. 2006)
• Hydratant corporel :           
  
  • fréquence d’exposition = 1,13 fois par jour (Loretz et al. 2005)
  • Quantité de produit = 4,4 g par application (moyenne) (Loretz et al. 2005)
• Lubrifiant pour parties génitales :
  
  • fréquence d’exposition = 0,005 fois par jour (communication personnelle, courriel du Bureau de contrôle et d’évaluation des substances nouvelles de Santé Canada au Bureau d’évaluation des risques des substances existantes de Santé Canada, 5 juillet 2016; non référencé)
  • Quantité de produit = 10 g par application (EPA 1997)
• Colorant capillaire (non pulvérisé; permanent) :
  • Fréquence d’exposition = 0,02 fois par jour (7,99 fois par an) (Statistique Canada 2012)
  • Quantité de produit = 100 g par application
  • Facteur de rétention global = 0,10 (SCCS 2015)
• Hydratant pour les mains :
  
  • fréquence d’exposition = 2,1 fois par jour (Loretz et al. 2005)
  • Quantité de produit = 1,7 g par application
• Nettoyant antiseptique pour la peau :
  
  • fréquence d’exposition = 2,9 fois par jour (Wu et al. 2010)
  • Quantité de produit = 0,7 g par application (Santé Canada 2015)
• Nettoyant antiseptique pour la peau (tout-petits) :
  • fréquence d’exposition = 0,8 fois par jour (Wu et al. 2010)
  • Quantité de produit = 0,7 g par application (Santé Canada 2015)
• Conditionneur pour cheveux permanent :
  
  • fréquence d’exposition = 1,1 fois par jour
  • Quantité de produit = 13,1 g par application
  • Facteur de rétention global = 0,1 (jugement professionnel)
• Écran solaire :                   
  
  • quantité de produit = 12,3 g par jour basé sur 177 utilisations-jours (BERSE 2017)
• Écran solaire (tout-petits) : 
  
  • quantité de produit = 3 g par jour basé sur 177 utilisations-jours (BERSE 2017)

 

Toutes les hypothèses mentionnées ci-après concernent des paramètres d'exposition par voie orale à des cosmétiques et à des produits de santé naturels. Ce sont des hypothèses par défaut de ConsExpo (RIVM 2006b), sauf indication contraire. Tous les scénarios avec produit sont pour des adultes, sauf indication contraire.

• Baume pour les lèvres (tout-petits) :
  
  • fréquence d’exposition = 0,59 fois par jour (Wu et al. 2010)
  • Quantité de produit = 0,01 g par application
• Rouge à lèvres :     
  
  • fréquence d’exposition = 2,4 fois par jour (Loretz et al. 2005)
  • Quantité de produit = 0,01 g par application
• Bain de bouche (enfant) :  
  
  • fréquence d’exposition = 0,85 fois par jour (Ficheux et al. 2015)
  • Quantité de produit = 10 g par application (Les étiquettes des bains de bouche pour enfants recommandent aux enfants de 6 à 12 ans d’utiliser 10 mL. On assume une masse volumique de 1 g/mL).
  • Facteur de rétention global = 0,1 (SCCS 2015)
• Bain de bouche :
  • fréquence d’exposition = 1,0 fois par jour (Ficheux et al. 2015)
  • Quantité de produit = 17 g par application (Ficheux et al. 2016)
  • Facteur de rétention global = 0,1 (SCCS 2015)