4,6-dinitro-o-crésol : évaluation préalable finale, annexe 2

Annexe 2 : résumé des renseignements relatifs aux effets du 4,6-dinitro-o-crésol (DNOC) sur la santé

Renseignements relatifs aux effets du DNOC sur la santé (essais sur des animaux de laboratoire et in vitro)
Paramètre Doses ou concentrations minimales avec effeta/résultats
Toxicité aiguë Plus faible DL50 par voie orale = 16 mg/kg p.c. (Jongerius et Jongeneelen, 1991) (plage : de 16 mg/kg p.c. à 100 mg/kg p.c.)

[Autres études : Dow Chemical Co., 1940; Ambrose, 1942; Spencer et al., 1948; Dow Chemical Co., 1950; King et Harvey, 1953a; McGirr et Papworth, 1953; Burkatskaya, 1965b; Ben Dyke et al., 1970; Dow Chemical Co., 1992; Driscoll, 1995a]

Plus faible DL50 par voie cutanée = 187 mg/kg p.c. (Arustamyn, 1972) (plage : de 187 mg/kg p.c. à > 2 000 mg/kg p.c.)

[Autres études : Dow Chemical Co., 1940; Spencer et al., 1948; Burkatskaya, 1965b; Ben Dyke et al., 1970; Jongerius et Jongeneelen, 1991; Dow Chemical Co., 1992; Driscoll, 1995b]

Plus faible CL50 par inhalation = 40 mg/m3 (Burkatskaya, 1965a) (plage : 40 mg/m3 à 230 mg/m3)

[Autres études : King et Harvey, 1953b; Dey-Hazra et Heisler, 1981]
Toxicité à court terme en doses répétées Plus faible dose minimale avec effet observé (DMEO) par voie orale (alimentation) (rats) = 7,24 mg/kg p.c./j : diminution du gain pondéral observée au cours d’une étude de 6 semaines (Broadmeadow, 1988)

[Autres études : Dow Chemical Co., 1940; Spencer et al., 1948; Quinto
et al., 1989; Dow Chemical Co., 1992; Takahashi et al., 1999]

Plus faible concentration minimale avec effet observé (CMEO) par inhalation (chats) = 2 mg/m3 : mortalité observée au cours d’une étude de 30 jours (Burkatskaya, 1965a)
Toxicité subchronique Plus faible DMEO par voie orale (alimentation) (rats) = 2,5 mg/kg p.c./j : variation de la concentration d’hormones thyroïdiennes (étude de 13 semaines) (Den Tonkelaar et al., 1983)

[Autres études : Til, 1980; Kelly, 1995]

Plus faible concentration sans effet observé (CSEO) par inhalation (chats) = 0,2 mg/m3 : « aucun effet nocif important » observé au cours d’une étude de 90 jours (Burkatskaya, 1965a)
Toxicité chronique et cancérogénicité Plus faible DMEO par voie orale (rats mâles), effets non néoplasiques = 4,12 mg/kg p.c./j : accroissement de la consommation de nourriture observé au cours d’une étude de 104 semaines (Broadmeadow, 1991)

Aucune hausse de l’incidence des tumeurs n’a été observée à des doses atteignant 5 mg/kg p.c./j au cours d’une étude de 104 semaines portant sur des rats exposés par voie alimentaire (Broadmeadow, 1991). [Nota : Il est impossible de déterminer clairement, à partir de l’article de synthèse portant sur cette étude, si la substance a été mise à l’essai jusqu’à la dose maximale admissible.]
Génotoxicité et paramètres connexes : in vivo Résultats positifs : souris -- moelle osseuse (micronoyaux; 20 mg/kg p.c. ou 10 mg/kg p.c. par voie intrapéritonéale [i.p.] après un an); rats -- moelle osseuse (aberrations chromosomiques; 7,5-30 mg/kg p.c. par voie i.p.); rats -- hépatocytes (déroulement d’ADN; 1-9,3 mg/kg p.c. par voie i.p.); souris (essai de létalité dominante; 8-15 mg/kg p.c. par voie i.p.; aberrations chromosomiques chez des embryons F1; 5-10 mg/kg p.c. par voie i.p.) (Nehéz et al.b, 1978; id., 1981; id., 1984; Grilli et al., 1991; Hrelia et al., 1994)

Résultats négatifs : rats et souris -- moelle osseuse (aberrations chromosomiques; 4-16 mg/kg p.c. par voie orale et 3-12 mg/kg p.c. par voie i.p., respectivement); souris -- moelle osseuse (micronoyaux; 20 mg/kg p.c. par voie i.p.); rats --hépatocytes (synthèse d’ADN non programmée; 28-70 mg/kg p.c. par voie orale) (Kirkland, 1984: id., 1986; Marzin, 1991c; Fellows, 1998)
Génotoxicité et paramètres connexes : in vitro Résultats positifs : Proteus mirabilis (réparation de l’ADN), Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA1538 (mutagénicité), Drosophila (essai létal récessif lié au sexe), lymphome de la souris (mutagénicité), lymphocytes humains (dommages chromosomiques), cellules de hamster chinois V79 (mutagénicité) (Adler et al., 1976; Nehéz et al., 1977; id., 1978; Muller et Haberzetti, 1980; Martin, 1981; Nishimura et al., 1982; Sundvall et al., 1984; Marzin, 1991a; id., 1991b)

Résultats négatifs : S. typhimurium TA98, TA100, TA100NR, TA1535, TA1537 (mutagénicité), lymphome de la souris (mutagénicité), lymphocytes humains (dommages chromosomiques, échange de chromatides sœurs et synthèse d’ADN non programmée), cellules ovariennes de hamster chinois (dommages chromosomiques) (Martin, 1981; Somani et al., 1981; Nishimura et al., 1982; Garner, 1984; Sundvall et al., 1984; Marzin, 1991a; id.1991b; id.1991d; Hrelia et al., 1994)
Toxicité pour le développement Plus faible DMEO par voie orale (gavage) (lapins) = 25 mg/kg p.c./j : malformations externes ou viscérales ou modifications squelettiques, dont la microphtalmie ou l’anophtalmie et l’hydrocéphalie ou la microcéphalie, qui ont été observées aux jours 6 à 18 de la gestation (Allen et al., 1990a)

[Autres études : Nehéz et al., 1981; Dickhaus et Heisler, 1984]

Plus faible DMEO par voie cutanée (lapins) = 30 mg/kg p.c./j : résorption complète observée chez deux femelles aux jours 6 à 18 de la gestation (Allen et al., 1990b)
Toxicité pour la reproduction Plus faible DMEO par voie orale (alimentation) (rats) = 1,73-2,24 mg/kg p.c./j : diminution de la taille moyenne de la portée du groupe de la génération F0 qui a été observée aux jours 14 et 21 de la lactation au cours d’une étude de la reproduction portant sur deux générations (Coles et Brooks, 1997)
Immunotoxicité Plus forte CSEO par voie orale (alimentation) (rats) = 20 mg/kg p.c./j au cours d’une étude de 3 semaines (Vos et al., 1983)
  1. CL50 = concentration qu’on estime létale pour 50 % des organismes d’essai; DL50 = dose qu’on estime létale pour 50 % des organismes d’essai; CMEO = concentration minimale avec effet observé; DMEO = dose minimale avec effet observé; CSEO = concentration sans effet observé.
  2. Il est mentionné dans PISSC (2000) que les études de Nehéz et al. portaient sur un produit du commerce (Krezonit E) contenant 50 % de DNOC; d’autres constituants du produit peuvent donc avoir influé sur les résultats de ces essais.
Résumé des renseignements relatifs aux effets du DNOC sur la santé (humains)
Paramètre Doses ou concentrations minimales avec effetc/résultats
Étude clinique Augmentation du métabolisme basal et symptômes de toxicité (sueurs, léthargie, céphalées, modification de la structure du sommeil) à 3 mg/kg p.c. pendant « plusieurs » jours. Chez un patient auquel on a administré 0,5 mg/kg p.c., puis 1 mg/kg p.c. pendant 39 jours, on a observé une légère augmentation du métabolisme basal, mais aucun symptôme de toxicité d’après les données présentées pour deux sujets; toutefois, on ne précise pas le nombre de sujets examinés (Dodds et Robertson, 1933).

[Autre étude : Plotz, 1936]

c CL50 = concentration qu’on estime létale pour 50 % des organismes d’essai; DL50 = dose qu’on estime létale pour 50 % des organismes d’essai; CMEO = concentration minimale avec effet observé; DMEO = dose minimale avec effet observé; CSEO = concentration sans effet observé.

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