Rozlytrek - Avis d’admissibilité à un avis de conformité avec conditions

Direction des produits thérapeutiques
Holland Cross, tour B
1600, rue Scott, 6^e étage
Indice de l'adresse : 3106B
OTTAWA (Ontario)
K1A 0K9

ID du dossier : E221250

[nom de l'employé enlevé]
Hoffmann-La Roche Ltée
7070, chemin Mississauga
Mississauga (Ontario)
L5N 5M8

[nom de l'employé enlevé]

Le présent avis d'admissibilité à un avis de conformité avec conditions (AC-C-AA), émis conformément à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions (AC-C) de Santé Canada, a pour but de vous informer que les renseignements soumis à l'appui de la présentation de drogue nouvelle concernant ROZLYTREK (entrectinib), numéro de contrôle 227517, peuvent faire l'objet d'un examen aux fins d'autorisation en vertu de la ligne directrice sur les AC-C pour l'indication suivante : le traitement de patients adultes porteurs de tumeurs solides extracrâniennes localement avancées ou métastatiques non résécables, y compris les métastases cérébrales, qui présentent une fusion du gène NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) sans mutation de résistance acquise connue, et sans aucune option thérapeutique satisfaisante. L'efficacité clinique est basée sur le taux de réponse objective de la tumeur et la durée de la réponse dans une analyse intégrée des données d'efficacité de trois études chez l'adulte (voir Essais cliniques). Avant d'amorcer le traitement par ROZLYTREK, il convient d'établir s'il y a fusion du gène NTRK à l'aide d'un test validé. ROZLYTREK ne doit être administré que sous la supervision d'un professionnel de la santé expérimenté dans l'utilisation d'agents antinéoplasiques. Conformément aux dispositions de la ligne directrice sur les AC-C, les renseignements supplémentaires suivants sont nécessaires pour que l'évaluation puisse être menée à bonne fin.

1. Une lettre signée par le chef de la direction ou un signataire autorisé désigné de Hoffmann-La Roche Ltée, indiquant que vous consentez à ce que la présentation soit examinée aux termes de la ligne directrice sur les AC-C. En consentant à accepter un avis de conformité en vertu de la ligne directrice sur les AC-C, Roche consent également à l'affichage de l'avis d'admissibilité à un avis de conformité avec conditions sur le site Web de Santé Canada après que l'autorisation de commercialisation aura été accordée.
2. Une lettre d'engagement, signée par le chef de la direction ou par un signataire autorisé désigné de Hoffman-Laroche, dont la forme et le contenu satisfont aux exigences de Santé Canada énoncées dans la ligne directrice sur les AC-C, qui engage le promoteur à fournir les éléments qui suivent :
   
   

   Études de confirmation

   • Soumettre en tant que SPDN-C, le rapport final sur les 54 premiers patients porteurs de tumeurs solides qui présentent une fusion du gène NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) recrutés dans les études ALKA, STARTRK-1 et STARTRK-2, afin de vérifier et de décrire les avantages cliniques et de préciser la durée de la réponse chez les patients ayant obtenu une réponse complète ou partielle à l'entrectinib. Tous les patients ayant répondu au traitement seront suivis pendant au moins deux ans à partir du début de la réponse ou jusqu'à la progression de la maladie, selon la première éventualité. La durée de la réponse sera évaluée par un comité central d'évaluation indépendant.
   • Soumettre en tant que SPDN-C, le rapport final des essais en cours et proposés pour vérifier et décrire les avantages cliniques de l'entrectinib, qui visent à estimer avec plus d'exactitude le taux de réponse global et la durée de la réponse mature à l'aide d'un comité central d'évaluation indépendant, chez les patients adultes porteurs de tumeurs solides extracrâniennes localement avancées ou métastatiques non résécables, y compris les métastases cérébrales, qui présentent une fusion du gène NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) sans mutation de résistance acquise connue, et sans aucune option thérapeutique satisfaisante. Un nombre suffisant de patients seront évalués pour définir avec plus d'exactitude les réponses et leur durée pour les types de tumeurs suivants : cancer colorectal; cancers gynécologiques et mélanome. L'évaluation portera aussi sur au moins 40 patients atteints d'une affection cancéreuse autre que des tumeurs pédiatriques solides, un cancer colorectal, des cancers du système nerveux central, des cancers gynécologiques, un mélanome, un sarcome des tissus mous, un cancer du poumon non à petites cellules (adénocarcinome), un carcinome salivaire analogue des carcinomes sécrétoires mammaires ou un cancer sécrétoire du sein. Le taux de réponse global et la durée de la réponse seront évalués par un comité central d'évaluation indépendant, et tous les patients présentant une réponse seront suivis pendant au moins 12 mois à compter du début de la réponse.

   Autres études

   • Déterminer l'activation ou l'inhibition fonctionnelle des récepteurs, transporteurs ou canaux hors cible qui, à des concentrations de 10 µm, ont montré une inhibition supérieure à 50 % par l'entrectinib ou le métabolite M5 dans les études pharmacologiques secondaires incluses dans la PDN. Dans le cadre d'une évaluation intégrale de l'innocuité, inclure les données de la CE50 ou de la CI50 pour les récepteurs, les transporteurs et les canaux cibles qui subissent encore des effets notables à une concentration inférieure à 1 µm, en particulier ceux qui sont impliquées avec les idées et les comportements suicidaires, comme le décrivent Muller et coll.^{Note de bas de page 1}.
   • Soumettre des analyses intégrées de l'innocuité et des données justificatives provenant d'un nombre adéquat de patients participant à un ou plusieurs essais cliniques conçus pour définir les risques cardiaques et leurs séquelles chez les patients exposés à l'entrectinib avec une précision raisonnable; cibler les facteurs de risque de développement de ces séquelles; et étayer les instructions d'étiquetage pour la modification et la surveillance des doses. La conception de l'essai doit comprendre une surveillance cardiaque suffisante pour atteindre ces objectifs.
   • Soumettre des analyses intégrées de l'innocuité et des données justificatives provenant d'un nombre adéquat de patients participant à un ou plusieurs essais cliniques conçus pour définir les risques de fractures et leurs séquelles chez les patients exposés à l'entrectinib avec une précision raisonnable; cibler les facteurs de risque de développement de ces séquelles; et étayer les recommandations d'étiquetage pour atténuer les risques de fractures osseuses. La conception de l'essai doit prévoir une surveillance osseuse suffisante pour atteindre ces objectifs, y compris, mais sans s'y limiter, une évaluation initiale et en série de la densité minérale osseuse (DMO) par absorptiométrie à rayons X en double énergie (DXA), et des marqueurs de la formation osseuse, de la résorption osseuse et du métabolisme du calcium.

   Études de surveillance de l'innocuité post-commercialisation

   1. Tous les ans, un rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) ou un rapport périodique de pharmacovigilance (RPPV) selon les modalités jugées conformes à la ligne directrice E2C de l'ICH, jusqu'à ce que l'ensemble des conditions relatives à l'autorisation de mise en marché aux termes de la ligne directrice sur les AC-C soient retirées ou pendant au moins 3 ans après la mise en marché au Canada, selon la plus tardive des deux éventualités. Les RPEAR ou les RPPV présentés chaque année devraient renfermer des données cumulatives sur les événements indésirables (EI) pertinents non enregistrés entre la date de mise en marché et celle du rapport.
   2. La présentation d'avis et de rapports sur des questions spécifiques, conformément à la section 3.4.4, Engagements après la mise en marché : Notification et rapport sur des questions spécifiques, de la ligne directrice sur les AC-C de Santé Canada.
   3. Toutes les réactions indésirables graves au médicament survenues au Canada et toutes les réactions indésirables graves et imprévues survenues à l'extérieur du Canada devraient être signalées à la Direction des produits de santé commercialisés dans un délai de 15 jours, conformément au Règlement sur les aliments et drogues (article C.01.017) et aux lignes directrices en vigueur.
   4. Mettre en œuvre et tenir à jour un plan de gestion des risques (PGR) conformément aux lignes directrices publiées par Santé Canada.
3. Une maquette finale de la notice d'accompagnement respectant les exigences décrites dans le document de Santé Canada intitulé Ligne directrice - Questions-réponses : Le règlement sur l'étiquetage en langage clairet renfermant le texte encadré indiquant la nature de l'autorisation accordée pour ROZLYTREK.

Je tiens à vous signaler que le présent avis d'admissibilité est délivré en vertu de deux documents de Santé Canada, soit la Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Gestion des présentations de drogue et la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions(AC-C). Les promoteurs doivent soumettre une réponse complète (veuillez-vous reporter à la Ligne directrice : Avis de conformité avec conditions [AC-C]) en fournissant les renseignements demandés dans les 30 jours suivant la date de la présente lettre.

Afin de faciliter le traitement de votre réponse, veuillez fournir un certificat de présentation révisé, citer le nom du produit et le numéro de contrôle de la présentation, et envoyer le tout à l'adresse suivante :

Bureau des présentations et de la propriété intellectuelle
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada
Immeuble des finances, indice de l'adresse 0201A1
101, promenade Tunney's Pasture
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9

Je vous prie d'agréer l'assurance de ma haute considération.

D^r J. Patrick Stewart, MD, CCCMF(MU)
Directeur général

JPS/oh