Ébauche ligne directrice à l'intention de l'industrie : Ligne directrice : Section Qualité des demande d'identification numérique de drogues (DDIN) de produits pharmaceutiques

2003-07-16
Notre référence : 03-113442-29

Contact : Bureau des sciences pharmaceutiques (BSP)

Avis

Santé Canada a le plaisir de vous annoncer la sortie de plusieurs ébauches, préparé pour la consultation de groupes "Stakeholder" concernés ayant pour titre :

1. Ligne directrice : Section Qualité des demande d'identification numérique de drogues (DDIN) de produits pharmaceutiques

2. Sommaire global de la qualité - entités chimiques (Demande d'identification numérique de drogues (DDIN)) (SGQ-EC (DDIN)

Les commentaires sur ce document doivent être présentés d'ici le 1 octobre 2003. Veuillez mentionner le ou les numéros de ligne lorsque vous faites référence au document. Veuillez soumettre vos commentaires (préférablement en format électronique) à :

Gary Condran
Bureau des sciences pharmaceutiques
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada
1010 rue Somerset (A/L 2301C)
Ottawa, Ontario
K1A 0K9

Courrier électronique : gary_condran@hc-sc.gc.ca
Téléphone : (613) 941-3192
Télécopieur : (613) 941-0571

La présente ligne directrice de même que d'autres documents d'orientation sont disponibles sur le site Web de la Direction des produits thérapeutiques/Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques/Direction des produits de santé commercialisés.

Pour accéder à la liste des documents d'orientation offerts en copie papier, consulter le bon de commande de publications et de directives (accessible sur le site Web de la DPT/DPBTG/DPSC) ou communiquer avec le coordonnateur ou la coordonnatrice des publications¹.

¹ Tél. : (613) 954-6466
Courriel : publications_coordinator@hc-sc.gc.ca

Avant-propos

Les documents d'orientation ont pour but d'aider les représentants de l'industrie et les professionnels de la santé à se conformer aux politiques, aux lois et aux règlements en vigueur. Ils constituent aussi un guide d'examen et de vérification de la conformité pour le personnel, ce qui permet de s'assurer que celui-ci exerce ses fonctions d'une manière équitable, cohérente et efficace.

Ces documents sont des outils administratifs qui n'ont pas force de loi et qui, par conséquent, permettent une souplesse d'application. D'autres façons de respecter les principes et les pratiques décrits dans la présente ligne directrice pourraient être acceptées à la condition qu'elles soient fondées scientifiquement. Toutefois, nous suggérons aux responsables des présentations de discuter à l'avance de toute approche différente qu'ils comptent utiliser avec les responsables des secteurs pertinents de la Direction afin d'éviter que cette dernière détermine que leur présentation ne respecte pas les exigences d'une loi ou d'un règlement.

Compte tenu de ce qui précède, il importe également de savoir que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou des documents additionnels ou de définir des conditions qui ne figurent pas au présent document, afin de lui permettre d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique. Santé Canada s'engage à établir que de telles demandes sont fondées et que ses décisions sont exposées clairement.

Table des matières

• G Généralités
  • G.1 But
  • G.2 Portée
  • G.3 Contexte
  • G.4 Directives pour la préparation du Sommaire de la qualité et du Module Qualité
• I Introduction
• S substance médicamenteuse
  • S.1 Fabrication
  • S.2 Contrôle de la substance médicamenteuse
    • S.2.1 Spécifications
    • S.2.2 Méthodes d'analyse et S.2.3 Validation des méthodes d'analyse
    • S.2.4 Analyse des lots de fabrication
  • S.3 Stabilité
• P Produit médicamenteux
  • P.1 Description et composition du produit médicamenteux
  • P.2 Développement pharmaceutique
  • P.3 Fabrication
    • P.3.1 Fabricants
    • P.3.2 Formule des lots de fabrication
    • P.3.3 Description et contrôle du procédé de fabrication
    • P.3.4 Validation et/ou évaluation du procédé de fabrication
  • P.4 Contrôle des excipients
  • P.5 Contrôle du produit médicamenteux
    • P.5.1 Spécifications
    • P.5.2 Méthodes d'analyse et P.5.3 Validation des méthodes d'analyse
    • P.5.4 Analyse des lots de fabrication
    • P.5.5 Caractérisation des impuretés
  • P.6 Contenants et dispositifs de fermeture
  • P.7 Stabilité
  • P.7.1 Sommaire des résultats de l'étude de stabilité et conclusions
  • P.7.2 Protocole de stabilité et engagement à l'égard des essais de stabilité après l'homologation
  • P.7.3 Données de stabilité
• M Divers
  • M.1 Étiquetage

G Généralités

G.1 But

Le présent document procure une ligne directrice relative aux renseignements exigés dans la section Qualité (exigences relatives à la chimie et à la fabrication) des Demande d'identification numérique de drogues (DDIN) d'entités chimiques. Il a pour but de présenter les exigences techniques en matière de qualité et d'aider les promoteurs à présenter leurs DDIN en vue de faciliter et d'accélérer le processus d'examen.

Le document vise un large éventail de DDIN et peut ne pas s'appliquer dans sa totalité à tous les cas. D'autres façons de respecter les principes et les pratiques décrits dans la présente ligne directrice pourraient être acceptées à la condition qu'elles soient fondées scientifiquement. Toutefois, nous invitons les responsables des présentations à discuter à l'avance de toute approche différente qu'ils comptent utiliser avec les responsables des secteurs pertinents de la Direction afin d'éviter le rejet ou le retrait des demandes.

G.2 Portée

Le présent document d'orientation vise les DDIN des produits contenant des substances médicamenteuses d'origine synthétique ou semi-synthétique (appelés collectivement les « entités chimiques »), excluant les produits biologiques et les produits issus de la biotechnologie (annexe D) et les produits radiopharmaceutiques (annexe C), présentées à Santé Canada en vertu de l'article C.01.014 du Règlement sur les aliments et drogues, et qui ne sont pas assujetties au titre C.08 dudit règlement.

Bien que le présent document s'applique aux DDIN susmentionnées, les renseignements exigés pour chaque catégorie d'entités chimiques diffèrent comme suit.

DDIN pour le groupe A - Drogues listées à l'annexe F :

Les demandes doivent inclure les renseignements décrits dans le présent document au moment de la présentation de la demande.

DDIN pour le groupe B - Drogues non listées à l'annexe F :

La présente ligne directrice ne modifie pas les exigences assorties aux DDIN de drogues non listées à l'annexe F. Les responsables de DDIN pour le groupe B doivent continuer à fournir les renseignements décrits dans les autres documents pertinents publiés par Santé Canada (p. ex., Normes d'étiquetage). Toutefois, la présente ligne directrice peut servir de guide à l'égard des diverses exigences techniques en matière de qualité et dépendant du risque basé sur l'évaluation, ces renseignements devront être fournis sur demande (p. ex., produits stériles).

G.3 Contexte

En vertu de l'article C.01.014 du Règlement sur les aliments et drogues, il est interdit à un fabricant de vendre, sous forme posologique, une drogue qui n'a pas fait l'objet d'une identification numérique ou dont l'identification a été annulée en vertu de l'article C.01.014.6. Dans le cas d'une drogue nouvelle, le fabricant doit soumettre une présentation de drogue nouvelle (PDN) ou une présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN) conformément au titre C.08 du Règlement. Lorsqu'un produit n'est pas assujetti au titre C.08, le fabricant présente une demande d'identification numérique de drogue (DDIN).

Le document Directive de présentation des demandes de DIN publié par Santé Canada explique, brièvement, la section Qualité des DDIN. Le présent document, Ligne directrice : Section Qualité (exigences relatives à la chimie et à la fabrication) des demandes d'identification numérique de drogues (DDIN) de produits pharmaceutiques, a toutefois préséance sur la section Qualité de ce document. Il doit cependant être utilisé de concert avec les autres sections générales de la Directive de présentation des demandes de DIN ainsi qu'avec les autres documents applicables publiés par Santé Canada (p. ex., Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication - BPF).

La structure utilisée pour expliquer la section Qualité des DDIN dans la présente ligne directrice est, dans la mesure du possible, conforme à celle des autres types de demandes présentées au Canada et s'inspire du format défini dans le Common Technical Document (CTD) de l'International Conference on Harmonization (ICH). Santé Canada a décidé d'adopter la présentation modulaire du CTD pour les DDIN présentées au Canada. En raison du peu de renseignements sur la substance médicamenteuse qui sont exigés aux DDIN, la numérotation de la section S substance médicamenteuse du présent document n'est pas entièrement conforme au CTD de l'ICH. Toutefois, la numérotation de la section P produit médicamenteux reflète plus fidèlement celui-ci.

Le cas échéant, nous avons reproduit la formulation du CTD de l'ICH en caractères gras, suivie de directives de Santé Canada en texte ordinaire afin d'aider les promoteurs à préparer leurs DDIN.

Sommaire global de la qualité (SGQ)

Depuis 1995, les promoteurs qui font des présentations de drogue nouvelle (PDN) et des présentations abrégées de drogue nouvelle (PADN) doivent fournir le Sommaire global de la qualité. Ce document présente le sommaire des renseignements fournis à Santé Canada dans le format prescrit et permet un traitement plus efficace et plus rapide des demandes. Depuis l'adoption du Sommaire, le modèle a été modifié afin de refléter les normes de qualité et la terminologie actuelles ainsi que l'évolution mondiale dans le domaine.

Comme cet outil a permis d'adopter une approche d'examen plus efficace et plus uniforme pour les présentations de drogue, Santé Canada a décidé de l'utiliser avec les DDIN. Depuis l'adoption du Sommaire global de la qualité - Entités chimiques (DDIN) (SGQ - EC [DDIN]), les promoteurs d'une drogue partagent la responsabilité de produire un rapport d'évaluation de la qualité. Cette exigence vise un double objectif :

1. accélérer le processus d'examen en permettant aux évaluateurs de consacrer davantage de leur temps à évaluer des demandes;

2. améliorer la qualité des présentations de drogue en obligeant les promoteurs à faire preuve d'une plus grande rigueur lorsqu'ils constituent leur dossier et à mieux évaluer les renseignements exigés au moyen du SGQ-EC (DDIN).

L'information qui suit explique les renseignements qui sont requis aux diverses sections du SGQ-EC (DDIN) (c.-à-d. le Sommaire de la qualité) ainsi qu'à la section Qualité des DDIN (c.-à-d. le Module Qualité).

G.4 Directives pour la préparation du Sommaire de la qualité et du Module Qualité

Nous invitons les promoteurs à prendre le temps de préparer un Sommaire de la qualité exact et intelligible. L'examen et la synthèse des renseignements demandent plus de temps à l'évaluateur lorsque le Sommaire de la qualité est inexact ou incomplet.

En élaborant son modèle de Sommaire de la qualité, Santé Canada s'est efforcé de fournir les explications nécessaires quant aux renseignements exigés et à leur format tout en veillant à ce que le modèle puisse s'appliquer aux divers types d'études et de produits décrits dans les présentations de drogue. Pour ce qui est de ce dernier aspect, il se peut que les promoteurs aient à modifier le modèle (p. ex., en fractionnant ou en fusionnant des cellules, le cas échéant). D'autres modifications de la structure du tableau ou la substitution d'un paragraphe descriptif peuvent aussi s'avérer nécessaires dans certaines circonstances afin de permettre de mieux résumer les renseignements.

Les promoteurs ne doivent ni modifier ni ignorer les titres et les paramètres qui figurent aux tableaux types, même s'ils n'en voient pas la pertinence, à moins que le sujet d'un tableau entier ne s'applique pas à la présentation de drogue concernée.

Lorsqu'il est évident qu'une section du Sommaire de la qualité ne convient pas à la nature de la substance ou du produit médicamenteux, les promoteurs doivent indiquer la mention « sans objet » (p. ex., sous le titre de la section P.4 si le produit médicamenteux ne contient aucun excipient d'origine humaine ou animale). Il est interdit de supprimer les sections qui sont sans objet. De plus, une note expliquant la raison pour laquelle la section ne s'applique pas doit y figurer.

Cette dernière directive ne s'applique pas aux fiches maîtresses des médicaments (FMM) référencées. Les FMM doivent être identifiées dans les sections appropriées (p. ex., S.1). Aucune section du Sommaire de la qualité ne doit être supprimée. Il incombe aux promoteurs de présenter les renseignements non exclusifs pertinents fournis par le détenteur de la FMM (c-a-d partie non confidentielle de la FMM), qui sont du domaine public et/ou qui ont été mis au point par le promoteur. Pour connaître les exigences à l'égard des FMM, consulter le document d'orientation Fiches maîtresses des produits (qui sera bientôt renommé Fiches maîtresses des médicaments) publié par Santé Canada. Lorsque les promoteurs résument des données tirées du fichier des FMM ou dans de revues scientifiques, ils doivent en citer la source.

Les directives suivantes visent à aider les promoteurs à préparer le Sommaire de la qualité et le Module Qualité :

1. Le Sommaire de la qualité ne doit pas contenir d'abréviations à moins qu'elles ne soient préalablement définies et qu'elles soient utilisées de façon uniforme (p. ex., s.o. = sans objet) ou qu'il s'agisse d'abréviations scientifiques courantes (p. ex., CLHP, UV).

2. Le présent document d'orientation comporte des références aux « monographies publiées dans les pharmacopées listées à l'annexe B ». Ce sont les monographies des pharmacopées que l'annexe B de la Loi sur les aliments et drogues (p. ex., U.S.P., Ph.Eur. et B.P.) reconnaît officiellement.

3. Lorsqu'ils transmettent leur réponse à une demande de conformité formulée par Santé Canada (p. ex., une demande de renseignements manquants [Clarifax]), les promoteurs doivent résumer les renseignements actualisés ou nouveaux aux sections applicables du Sommaire de la qualité (p. ex., les caractéristiques et les résultats de l'étude de stabilité). Ils ne doivent pas présenter un Sommaire de la qualité modifié ou nouveau.

4. En vue de faciliter le traitement et l'évaluation des réponses à une demande de renseignements manquants par Santé Canada, les promoteurs doivent fournir une version électronique consolidée qui intercale les réponses dans le texte des commentaires.

I Introduction

Cette section doit indiquer le nom du produit médicamenteux breveté, le nom de la substance médicamenteuse générique ou non brevetée, le nom du fabricant, les formes posologiques, la concentration, la voie d'administration et les indications proposées.

Les promoteurs doivent fournir le nom, le numéro de téléphone, le numéro de télécopieur et l'adresse électronique d'une personne-ressource afin de faciliter les communications.

S substance médicamenteuse

Il se peut que certains renseignements exigés à la section « S Substance médicamenteuse » ne soient pas accessibles aux responsables des DDIN. Dans un tel cas, le fournisseur de la substance médicamenteuse doit déposer une FMM à Santé Canada, après quoi il sera reconnu à titre de détenteur. Santé Canada conservera la FMM à titre essentiellement confidentiel et l'utilisera pour étayer une présentation de drogue seulement sur autorisation écrite du fournisseur de la substance médicamenteuse ou du détenteur de la FMM correspondante (c.-à-d. au moyen d'une lettre d'autorisation d'accès).

Peu importe les renseignements communiqués par le fournisseur de la substance médicamenteuse, le fabricant de la forme posologique doit élaborer des spécifications acceptables et mettre au point dans ses installations des méthodes d'analyse adéquatement validées pour la substance médicamenteuse. Il doit aussi présenter les résultats de l'analyse de lots de fabrication réalisée dans ses installations.

Pour connaître les exigences à l'égard des FMM, consulter le document d'orientation Fiches maîtresses des produits (qui sera bientôt renommé Fiches maîtresses des médicaments) publié par Santé Canada.

S.1 Fabrication

Cette section doit contenir le nom, l'adresse et la responsabilité de chacun des fabricants et des fournisseurs, y compris ceux qui participent à la fabrication et à la vérification.

Les fabricants et les fournisseurs englobent toutes les installations qui participent à la fabrication, au conditionnement, à l'étiquetage, à la vérification, à l'importation, à l'entreposage et à la distribution de la substance médicamenteuse. Le cas échéant, il faut indiquer qu'une entreprise n'est responsable que d'une seule étape de fabrication (p. ex., le broyage de la substance médicamenteuse). L'adresse des installations de fabrication pertinentes des entreprises, et non pas celle de leurs bureaux administratifs, doit figurer à la liste des fabricants.

Il n'est pas nécessaire de fournir la description des procédés de fabrication ni des contrôles de ces procédés. Toutefois, les promoteurs doivent produire, sur demande, une autorisation d'accès à la FFM détenue par le fabricant de la substance médicamenteuse.

S.2 Contrôle de la substance médicamenteuse

S.2.1 Spécifications

Les promoteurs doivent fournir les spécifications de la substance médicamenteuse.

Les spécifications comportent la liste des essais, des méthodes d'analyse et des critères d'acceptation pertinents qui sont des seuils, des plages de seuils ou d'autres critères qui s'appliquent aux essais décrits. Elles établissent l'ensemble des critères auxquels la substance médicamenteuse doit se conformer afin d'être jugée acceptable pour l'utilisation qui en est prévue. La « conformité aux spécifications » signifie que la substance médicamenteuse, testée au moyen des méthodes d'analyse indiquées, satisfait aux critères d'acceptation énumérés. Les spécifications sont les normes de qualité essentielles que le fabricant propose et justifie et que les compétences réglementaires reconnaissent à titre de conditions d'acceptation.

Une copie des spécifications, datée et signée par un représentant autorisé (c.-à-d. le responsable du service du contrôle de la qualité) de l'entreprise responsable des essais de la substance médicamenteuse, doit accompagner la présentation de drogue. Le numéro de référence, le numéro de version et la date d'élaboration des spécifications doivent être fournis afin de contrôler leur version. Les promoteurs peuvent déclarer l'utilisation d'une norme de pharmacopée listée à l'annexe B (p. ex., U.S.P., Ph.Eur., B.P.), d'une norme de fabricant ou d'une norme maison, d'une norme prescrite (p. ex., parmi les normes canadiennes de drogues définies au titre C.06 du Règlement sur les aliments et drogues) ou d'une norme reconnue.

Les promoteurs peuvent choisir d'utiliser une norme de fabricant pour indiquer qu'un aspect du matériel diffère de la norme de pharmacopée même s'il existe une monographie dans une pharmacopée listée à l'annexe B. Toutefois, en vertu de l'article C.01.011 du Règlement, « il est interdit d'utiliser pour une drogue une norme de fabricant qui prévoit a) un degré de pureté inférieur au degré maximal de pureté et b) un écart d'activité supérieur à l'écart minimal indiqué pour cette drogue dans les publications mentionnées à l'annexe B de la Loi sur les aliments et drogues. Par conséquent, lorsque les promoteurs utilisent une norme de fabricant, les contrôles de la pureté et de l'activité doivent être aussi stricts que le contrôle le plus strict défini aux monographies des pharmacopées reconnues à l'annexe B.

S'il s'agit d'une présentation de drogue non officielle (p. ex., pour laquelle il n'existe aucune norme prescrite ou de pharmacopée listée à l'annexe B), les promoteurs doivent utiliser une norme reconnue, et l'étiquetage du produit ne doit pas faire référence à aucune norme.

En règle générale, les promoteurs doivent réaliser les essais universels suivants pour toutes les substances médicamenteuses :

1. description (p. ex., forme, couleur);
2. identification (unique à la substance);
3. dosage (unique indiquant la stabilité)
4. impuretés (impuretés individuelles et total des impuretés connexes, solvants résiduels).

Selon la nature de la substance médicamenteuse, les spécifications peuvent aussi inclure d'autres essais plus spécifiques notamment des essais qui visent les paramètres suivants :

1. propriétés physico-chimiques;
2. taille des particules;
3. formes polymorphes;
4. essais pour les substances médicamenteuses chirales;
5. teneur en eau;
6. impuretés inorganiques;
7. seuils microbiens.

Les promoteurs doivent joindre au SGQ-EC (DDIN) (selon le cas) :

1. une attestation affirmant que les spécifications de la substance médicamenteuse sont conformes à la monographie d'une pharmacopée listée à l'annexe B susmentionnée s'ils utilisent une norme tirée d'une pharmacopée listée à l'annexe B;

2. un résumé des spécifications s'ils utilisent une norme autre que celles publiées dans les pharmacopées listées à l'annexe B ou si les spécifications font état d'essais additionnels par rapport à la monographie d'une pharmacopée listée à l'annexe B.

Les spécifications peuvent être résumées selon le modèle du Sommaire de la qualité publié par Santé Canada en indiquant les essais, les types de méthodes, les sources ainsi que le numéro, la version et la date des spécifications. Le résumé des spécifications doit aussi inclure les critères d'acceptation. Le type de méthode correspond à la description des méthodes d'analyse utilisées (p. ex., observation, infrarouge, ultraviolet, CLHP, diffraction laser), les sources indiquent l'origine des méthodes d'analyse (p. ex., U.S.P., Ph.Eur., B.P., maison) et le numéro, la version et la date d'élaboration des spécifications servent à identifier la version.

Les substances médicamenteuses d'origine animale ne doivent contenir aucune trace d'encéphalopathie bovine spongiforme (EBS) ni d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST), et une attestation à cet effet doit accompagner la présentation.

S.2.2 Méthodes d'analyse et S.2.3 Validation des méthodes d'analyse

Il n'est pas nécessaire de fournir un exemplaire des méthodes d'analyse décrites aux pharmacopées. Toutefois, les promoteurs doivent veiller à ce que les méthodes qu'ils utilisent sont adéquatement validées pour la substance médicamenteuse faisant l'objet de la présentation (p. ex., en ce qui concerne les impuretés possibles qui ne sont pas énumérées à la monographie publiée dans une pharmacopée).

Les promoteurs qui utilisent des méthodes d'analyse qui ne sont pas décrites aux pharmacopées doivent joindre à leur présentation un exemplaire des méthodes d'analyse et des rapports de validation. Les méthodes d'analyse doivent être validées conformément aux documents d'orientation pertinents publiés par Santé Canada et pas l'ICH (p. ex., Méthodes acceptables et texte concernant la validation des méthodes d'analyse (Q2A), Validation des méthodes d'analyse : Méthodologie (Q2B)).

S.2.4 Analyse des lots de fabrication

Les promoteurs doivent fournir une description des lots de fabrication ainsi que les résultats de leur analyse.

La description des lots de fabrication doit comprendre le numéro, la taille et la date et le lieu de fabrication des lots pertinents de la substance médicamenteuse qui ont servi à établir les spécifications et à évaluer l'uniformité du procédé de fabrication.

Les promoteurs doivent fournir les résultats de l'analyse réalisée par le fabricant ou le fournisseur ainsi que par l'entreprise responsable des essais pour au moins deux lots fabriqués par chacun des fabricants proposés pour la substance médicamenteuse. Ils doivent joindre à leur présentation une copie des certificats d'analyse des lots en question et y identifier l'entreprise qui a obtenu les résultats.

La discussion des résultats doit présenter les observations faites pour chacun des essais et éviter les commentaires du genre « tous les résultats d'essai se sont avérés conformes aux spécifications ». Les observations doivent inclure les plages de résultats ainsi que toute tendance observée. En ce qui concerne les essais quantitatifs (p. ex., les essais sur les impuretés individuelles, le total des impuretés et l'activité), les promoteurs doivent s'assurer de fournir des données au lieu de se contenter d'inclure des commentaires vagues tels que « en deçà des seuils » ou « conformes ». Ils doivent donner une explication et une justification pour tout essai incomplet (p. ex., qui n'a pas été réalisé en fonction des spécifications proposées).

S.3 Stabilité

En vertu de l'article C.02.027 du Règlement, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur d'une drogue doivent déterminer la période durant laquelle la drogue, placée dans l'emballage dans lequel elle est vendue, demeurera conforme à ses spécifications.

Les promoteurs doivent fournir, sur demande, les données de stabilité dans le contenant proposé. Ils doivent indiquer les conditions d'entreposage et la période des contre-essais(ou durée de conservation, s'il y a lieu).

La période des contre-essais est la période durant laquelle la substance médicamenteuse demeure conforme à ses spécifications et, par conséquent, peut servir à la fabrication d'un produit médicamenteux donné, à la condition qu'elle ait été conservée dans les conditions définies. Une fois cette période écoulée, un lot d'une substance médicamenteuse destiné à la fabrication d'un produit médicamenteux doit être soumis à de nouveaux essais afin de s'assurer qu'il est toujours conforme à ses spécifications, puis immédiatement utilisé (p. ex., dans les 30 jours). Lorsqu'un lot est soumis à de nouveaux essais, il ne bénéficie pas d'une nouvelle période des contre-essais aussi longue que la période initiale. Un lot de substance médicamenteuse peut subir de nombreux nouveaux essais, et une portion différente du lot peut être utilisée après chaque nouvelle série d'essais tant que le lot demeure conforme aux spécifications. Il convient de déterminer la durée de conservation plutôt qu'une période des contre-essais pour les drogues que l'on sait labiles (p. ex., certains antibiotiques).

La période des contre-essais dure généralement une ou deux années. Une période des contre-essais plus longue doit être totalement justifiée par les résultats des études de stabilité réalisées conformément aux conditions recommandées par le document Essais de stabilité des nouveaux produits et substances médicamenteux (Q1A) publié par Santé Canada et l'ICH.

P produit médicamenteux

P.1 Description et composition du produit médicamenteux

Les promoteurs doivent fournir une description du produit médicamenteux et de sa composition. Cette description doit comprendre, entre autres, les renseignements énumérés ci-après.

1. Description de la forme posologique

   La description de la forme posologique doit inclure la description des caractéristiques physiques, la concentration et le mécanisme de libération ainsi que toute autre caractéristique distinctive (p. ex., « Le produit médicamenteux proposé se présente sous forme de comprimés ovales de 100 mg enrobés d'un véhicule pelliculaire aqueux à libération immédiate. Les comprimés comportent une rainure afin de permettre de les briser plus facilement en deux. »).

2. La description de la composition, à savoir la liste de tous les constituants de la forme posologique, doit indiquer la quantité de chaque constituant présent dans une unité posologique (y compris les surtitrages, le cas échéant), la fonction de ces constituants et les normes de qualité qui s'y appliquent (p. ex., les monographies de pharmacopée ou les spécifications du fabricant).

   La description de la composition doit indiquer la quantité de chacun des constituants présents dans chaque unité posologique (p. ex., mg par comprimé, mg par ml, mg par fiole) et le pourcentage que chacun représente, y compris la mesure ou le poids total de l'unité posologique. Tous les constituants utilisés dans la fabrication doivent être listés, qu'ils soient présents ou non dans le produit médicamenteux fini (p. ex., les solvants, l'azote et le silicium utilisés pour les opercules). Lorsque le produit médicamenteux est formulé à partir d'une fraction active, la composition de l'ingrédient actif doit être clairement indiquée (p. ex., « 1 mg d'ingrédient actif sous forme base = 1,075 mg sous forme de chlorhydrate »). Tout surtitrage doit être indiqué clairement (p. ex., « Contient un surtitrage de substance médicamenteuse de 2 % afin de compenser les pertes en cours de fabrication. »).

   Il faut déclarer les constituants au moyen de leur nom propre ou commun et indiquer les normes de qualité qu'ils respectent (p. ex., U.S.P., Ph.Eur., maison) et, le cas échéant, leur qualité (p. ex., « Cellulose microcristalline NF (PH 102) »).

   La composition qualitative doit être indiquée pour tous les constituants ou mélanges brevetés (p. ex., les enveloppes de gélules, les mélanges de colorants, les encres d'impression). Ces renseignements servent à l'étiquetage du produit. La référence à la Fiche maîtresse être fournie pour la composition quantitative réelle.

   La fonction de chaque constituant doit être indiquée (p. ex., diluant-excipient, liant, désintégrant, lubrifiant, glissant, solvant de granulation, agent d'enrobage et agent antimicrobien).

3. Description des diluants de reconstitution vendus avec le produit médicamenteux

   Lorsque le produit médicamenteux doit être vendu avec des diluants de reconstitution qui ne sont pas offerts sur le marché canadien ou qui n'ont pas été homologués par Santé Canada à la suite de l'examen d'une autre présentation de drogue, les renseignements sur les diluants doivent être fournis dans une section distincte Produit médicamenteux (« P ») au besoin.

4. Type de contenant et de dispositif de fermeture utilisés pour la forme posologique et les diluants de reconstitution vendus avec le produit, s'il y a lieu

   La description du contenant et du dispositif de fermeture utilisés pour la forme posologique (et les diluants de reconstitution vendus avec le produit, s'il y a lieu) doit être brève. La description détaillée doit être fournie à la section Contenant et dispositif de fermeture (p. ex., « Le produit est offert en flacons de PEHD munis de capuchons de polypropylène et en dose unique sous emballage-coque en PVC et papier d'aluminium.  »).

P.2 Développement pharmaceutique

Pour les présentations de drogue faisant état d'essais in vivo (essai clinique clé, étude de bioéquivalence comparative), toute différence dans la formulation et le procédé de fabrication des lots de fabrication utilisés pour ces études et ceux décrits à la section P.3 doit être expliquée.

Les promoteurs de présentations de drogue faisant état d'essais in vitro (p. ex., la dissolution des produits solides destinés à l'administration orale) et/ou des essais physico-chimiques (p. ex., en vue de compenser l'absence d'une étude de bioéquivalence comparative pour un produit générique contenant une solution aqueuse) doivent présenter et commenter les résultats des essais.

P.3 Fabrication

P.3.1 Fabricants

Cette section doit contenir le nom, l'adresse et la responsabilité de chacun des fabricants et des fournisseurs, y compris ceux qui participent à la fabrication et à la vérification.

Les fabricants et les fournisseurs englobent toutes les installations qui participent à la fabrication, au conditionnement, à l'étiquetage, à la vérification, à l'importation, à l'entreposage et à la distribution de la substance médicamenteuse. Le cas échéant, il faut indiquer qu'une entreprise n'est responsable que d'une seule étape de fabrication (p. ex., le broyage de la substance médicamenteuse). L'adresse des installations de fabrication pertinentes des entreprises, et non pas celle de leurs bureaux administratifs, doit figurer à la liste des fabricants.

Les promoteurs doivent indiquer le numéro de certificat d'agrément de l'établissement et/ou le taux de conformité aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF).

P.3.2 Formule des lots de fabrication

Les promoteurs doivent fournir la formule des lots de fabrication incluant la liste de tous les constituants de la forme posologique qui seront utilisés dans la fabrication, la quantité de chaque constituant par lot de fabrication, y compris les surtitrages, et les normes de qualité auxquelles ils se conforment.

La formule des lots de fabrication doit indiquer la quantité de chacun des constituants présents dans chaque unité posologique (p. ex., mg par comprimé, mg par ml, mg par fiole) et le pourcentage que chacun représente, y compris la mesure ou le poids total des lots de fabrication. Tous les constituants utilisés dans la fabrication doivent être listés, qu'ils soient présents ou non dans le produit médicamenteux fini (p. ex., les solvants, l'azote et le silicium utilisés pour les opercules). Lorsque le produit médicamenteux est formulé à partir d'une fraction active, la composition de l'ingrédient actif doit être clairement indiquée (p. ex., « 1 mg d'ingrédient actif sous forme de base = 1,075 mg de sous forme chlorhydrate actif »). Tout surtitrage doit être indiqué clairement (p. ex., « Contient un surtitrage de substance médicamenteuse de 5 kg afin de compenser les pertes en cours de fabrication. »).

Il faut déclarer les constituants au moyen de leur nom propre ou commun et indiquer les normes de qualité qu'ils respectent (p. ex., U.S.P., Ph.Eur., maison) et, le cas échéant, leur qualité (p. ex., « Cellulose microcristalline NF (PH 102) »).

P.3.3 Description et contrôle du procédé de fabrication

Les promoteurs doivent décrire le procédé de fabrication, y compris l'emballage, c'est-à-dire la série d'étapes réalisées afin d'obtenir le produit fini et indiquer l'échelle de production. Les technologies ou les processus et les opérations de conditionnement nouveaux qui ont un effet direct sur la qualité du produit doivent être décrits en détail. Les promoteurs doivent à tout le moins indiquer le type d'équipement utilisé (p. ex., tambour culbuteur, homogénéisateur en ligne) et sa capacité de fonctionnement s'il y a lieu.

La description des étapes de fabrication doit comporter les paramètres de procédés appropriés comme le temps, la température ou le pH. Les analyses en cours de fabrication réalisées à des étapes cruciales du procédé doivent être décrites (p. ex., taille des particules, teneur en eau, homogénéité, poids moyen et variation du poids, dureté, friabilité, désintégration, poids additionnel de l'enrobage, pH, densité relative, viscosité, volume de remplissage, herméticité, selon la forme posologique).

Le retraitement proposé des matériels doit être justifié.

Les promoteurs doivent joindre les documents-types de production du produit médicamenteux pour chaque taille de lot de fabrication commerciale et chaque site de fabrication.

Les promoteurs doivent joindre une copie des documents de production exécutés relatifs à au moins un lot de fabrication d'échelle pré-industrielle de chaque concentration qui représente et simule fidèlement les lots de fabrication d'échelle industrielle. Une échelle pré-industrielle pour une forme posologique solide destinée à l'administration orale correspond généralement à un dixième de l'échelle industrielle ou à 100 000 comprimés ou gélules, selon la valeur la plus élevée des deux. Les documents de production exécutés doivent aussi être fournis pour les lots de fabrication utilisés dans les essais cliniques clés et/ou les études de biodisponibilité comparatives (s'il y a lieu). Toute annotation faite par les opérateurs de l'équipement sur les documents de production exécutés doit être lisible.

P.3.4 Validation et/ou évaluation du procédé de fabrication

Les promoteurs doivent fournir la description, la documentation et les résultats de la validation et/ou de l'évaluation des étapes ou des épreuves cruciales du procédé de fabrication (p. ex., la validation du processus de stérilisation, d'aseptisation ou de remplissage).

Les renseignements suivants sont requis :

1. une copie du protocole de validation du procédé de fabrication, spécifique au produit médicamenteux faisant l'objet de la demande, qui liste l'équipement clé et les paramètres cruciaux de la procédure qui ont un effet sur la qualité du produit médicamenteux et qui définit les paramètres d'essai, les plans d'échantillonnage, les méthodes d'analyse et les critères d'acceptation;

2. la confirmation que trois lots de fabrication d'échelle industrielle consécutifs du produit médicamenteux seront soumis à une validation prospective conformément aux documents d'orientation Directives sur la validation des formes posologiques pharmaceutiques et Directive sur la validation des procédés de nettoyage;

3. si la validation du procédé a déjà été réalisée (p. ex., pour les produits stériles), une copie du rapport de validation du procédé au lieu des renseignements décrits aux points a) et b) ci-dessus ainsi qu'un résumé du processus de validation.

Le fabricant de drogues stériles doit disposer d'une aire de fabrication bien contrôlée (p. ex., un milieu rigoureusement contrôlé, des procédures hautement fiables et de nombreux contrôles en cours de fabrication). Les promoteurs doivent fournir la description détaillée de ces conditions, procédures et contrôles ainsi qu'un exemplaire des procédures opératoires normalisées suivantes :

1. nettoyage, traitement, stérilisation et dépyrogénation des contenants, des dispositifs de fermeture et de l'équipement;
2. filtration des solutions;
3. processus de lyophilisation;
4. essai d'herméticité des ampoules remplies et scellées;
5. inspection finale du produit;
6. cycle de stérilisation.

Le processus de stérilisation utilisé pour détruire ou éliminer les microorganismes est probablement le processus le plus important de la fabrication des drogues destinées à l'administration parentérale. Il peut faire appel à la chaleur humide (p. ex., la vapeur), à la chaleur sèche, à la filtration, à la stérilisation au gaz (p. ex., oxyde d'éthylène) ou au rayonnement. Il est à noter que la stérilisation terminale à la vapeur, lorsqu'elle est possible, est considérée la méthode de choix pour assurer la stérilité du produit médicamenteux fini. Par conséquent, les promoteurs doivent présenter une justification scientifique du choix de toute autre méthode.

Le processus de stérilisation doit être décrit en détail, et la preuve doit être fournie qu'il permet d'obtenir un produit fini stérile, qu'il est d'une grande fiabilité et qu'il n'altère ni les propriétés physiques et chimiques ni l'innocuité du produit médicamenteux. La description doit comporter des détails tels que la plage de TH, la plage de températures et le temps de pénétration moyen du produit médicamenteux, du contenant et du dispositif de fermeture. Bien que les cycles standard de stérilisation en autoclave d'au moins 15 minutes à 121°C ne requièrent pas de justification détaillée, les cycles à température plus faible et les cycles à température élevée d'une durée d'exposition réduite l'exigent. Lorsque le fabricant utilise de l'oxyde d'éthylène, il faut contrôler le degré de résidus de ce composé et de substances voisines au moyen d'essais et des critères d'acceptation.

Il faut valider la taille des pores, la compatibilité avec le produit, l'absence de substance extractible et l'absence d'adsorption de la substance médicamenteuse et de tous ses constituants pour les filtres utilisés.

P.4 Contrôle des excipients

Les promoteurs doivent fournir les spécifications des excipients.

Ils doivent présenter les spécifications de tous les excipients, y compris ceux qui ne se retrouvent pas dans le produit médicamenteux fini (p. ex., les solvants, l'azote et le silicium utilisés dans les capuchons, etc.).

Si la norme déclarée par les promoteurs correspond à un excipient décrit dans une monographie d'une pharmacopée listée à l'annexe B, il suffit d'énoncer que l'excipient a été testé conformément aux exigences de cette norme. Il n'est pas nécessaire de reproduire les spécifications décrites dans la monographie d'une pharmacopée listée à l'annexe B. Si la norme déclarée par les promoteurs correspond à un excipient qui n'est décrit dans aucune monographie des pharmacopées listées à l'annexe B (p. ex., une norme maison) ou si elle comprend des essais additionnels par rapport à la norme publiée, les promoteurs doivent présenter une copie des spécifications de l'excipient.

Le contrôle des exigences liées aux agents microbiens doit être au moins aussi strict que ceux décrits dans la monographie publiée dans la pharmacopée U.S.P., s'il en existe une (p. ex., pour le stéarate de magnésium). Les excipients dérivés de sources naturelles doivent subir les tests microbiens appropriés et se conformer aux seuils établis.

Lorsque les fabricants purifient davantage des excipients de commerce, les promoteurs doivent fournir les détails du processus de purification ainsi que des spécifications modifiées.

Ils doivent présenter une copie des méthodes d'analyse et des rapports de validation pour les méthodes qui ne sont pas décrites dans les pharmacopées reconnues.

Lorsqu'il s'agit d'excipients d'origine humaine ou animale, les promoteurs doivent fournir les renseignements sur les agents fortuits (p. ex., les sources, les spécifications, la description des essais réalisées et les données sur la sécurité virologique). Ces renseignements doivent inclure la source biologique, le pays d'origine et le fabricant ainsi qu'une brève description de l'adéquation par rapport aux contrôles proposés.

En ce qui concerne la gélatine à usage pharmaceutique, les promoteurs doivent présenter une autorisation d'accès écrite à la Fiche maîtresse du médicament du fournisseur proposé déposée à Santé Canada. En outre, ils doivent présenter une lettre attestant que la gélatine ne contient aucune trace d'encéphalopathie spongiforme bovine (EBS) et d'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).

Pour les composants brevetés (p. ex., les enveloppes de gélules, les mélanges colorants et les encres d'impression), les promoteurs doivent fournir à Santé Canada une autorisation d'accès écrite lui donnant accès à la fiche maîtresse du médicament enregistré auprès du Ministère par le fournisseur.

Les promoteurs doivent fournir une attestation indiquant qu'aucun excipient contenu dans le produit médicamenteux n'est interdit dans la composition des médicaments par le Règlement sur les aliments et drogues du Canada^{Note de bas de page 1}.

P.5 Contrôle du produit médicamenteux

P.5.1 Spécifications

Les promoteurs doivent fournir les spécifications du produit médicamenteux.

Les spécifications comportent la liste des essais, des méthodes d'analyse et des critères d'acceptation pertinents qui sont des seuils, des plages de seuils ou d'autres critères qui s'appliquent aux essais décrits. Elles établissent l'ensemble des critères auxquels le produit médicamenteux doit se conformer afin d'être jugé acceptable pour l'utilisation qui en est prévue. La « conformité aux spécifications » signifie que le produit médicamenteux, testé au moyen des méthodes d'analyse indiquées, satisfait aux critères d'acceptation énumérés. Les spécifications sont les normes de qualité essentielles que le fabricant propose et justifie et que les compétences réglementaires reconnaissent à titre de conditions d'acceptation.

Une copie des spécifications, datée et signée par les promoteurs et les représentants autorisés (c.-à-d. les responsables du service du contrôle de la qualité) des entreprises responsables des essais du produit médicamenteux s'il s'agit d'entreprises autres que les promoteurs, doit accompagner la présentation de drogue. Le numéro de référence, le numéro de version et la date d'élaboration des spécifications doivent être fournis afin de contrôler leur version. Les promoteurs peuvent déclarer l'utilisation d'une norme de pharmacopée listée à l'annexe B (p. ex., U.S.P. et B.P.), d'une norme de fabricant ou d'une norme maison, d'une norme prescrite (p. ex., parmi les normes canadiennes de drogues définies au titre C.06 du Règlement sur les aliments et drogues) ou d'une norme reconnue.

Les promoteurs peuvent choisir d'utiliser une norme de fabricant pour indiquer qu'un aspect du matériel diffère de la norme de pharmacopée même s'il existe une monographie dans une pharmacopée listée à l'annexe B. Toutefois, en vertu de l'article C.01.011 du Règlement, « il est interdit d'utiliser pour une drogue une norme de fabricant qui prévoit a) un degré de pureté inférieur au degré maximal de pureté et b) un écart d'activité supérieur à l'écart minimal indiqué pour cette drogue dans les publications mentionnées à l'annexe B de la Loi sur les aliments et drogues. Par conséquent, lorsque les promoteurs utilisent une norme de fabricant, les contrôles de la pureté et de l'activité doivent être aussi stricts que le contrôle le plus strict décrit aux monographies des pharmacopées listées à l'annexe B.

S'il s'agit d'une présentation de drogue non officielle (p. ex., pour laquelle il n'existe aucune norme prescrite ou de pharmacopée listée à l'annexe B), les promoteurs doivent utiliser une norme reconnue, et l'étiquetage du produit ne doit pas faire référence à aucune norme).

Les spécifications peuvent être résumées selon le modèle du Sommaire de la qualité publié par Santé Canada et inclure les essais, les types de méthodes, les sources ainsi que le numéro, la version et la date d'élaboration des spécifications. Le résumé des spécifications doit aussi inclure les critères d'acceptation. Un type de méthode correspond à la description des méthodes d'analyse utilisées (p. ex., observation, infrarouge, ultraviolet, CLHP,), les sources indiquent l'origine des méthodes d'analyse (p. ex., U.S.P., B.P., maison) et le numéro, la version et la date d'élaboration des spécifications servent à identifier la version.

En règle générale, les promoteurs doivent réaliser les essais universels suivants pour toutes les substances médicamenteuses :

1. description (p. ex., forme, couleur);
2. identification spécifique à la substance);
3. dosage spécifique, indiquant la stabilité);
4. impuretés (impuretés individuelles et total des impuretés, solvants résiduels).

Selon la nature du produit médicamenteux, les spécifications peuvent aussi inclure d'autres essais plus spécifiques, notamment des essais qui visent les paramètres suivants :

P.5.2 Méthodes d'analyse et P.5.3 Validation des méthodes d'analyse

Il n'est pas nécessaire de fournir un exemplaire des méthodes d'analyse décrites aux pharmacopées. Toutefois, les promoteurs doivent veiller à ce que les méthodes qu'ils utilisent sont adéquatement validées pour le produit médicamenteux faisant l'objet de la présentation (p. ex., en ce qui concerne les produits de dégradation possibles qui ne sont pas énumérés à la monographie publiée dans une pharmacopée).

Les promoteurs qui utilisent des méthodes d'analyse qui ne sont pas décrites aux pharmacopées doivent joindre à leur présentation un exemplaire des méthodes d'analyse et des rapports de validation. Les méthodes d'analyse doivent être validées conformément aux documents d'orientation pertinents publiés par Santé Canada et par l'ICH (p. ex., Méthodes acceptables, texte concernant la validation des méthodes d'analyse (Q2A), Validation des méthodes d'analyse : Méthodologie (Q2B)).

P.5.4 Analyse des lots de fabrication

Les promoteurs doivent fournir une description des lots de fabrication ainsi que les résultats de leur analyse.

La description des lots de fabrication doit comprendre la concentration, le numéro, la taille et la date et le lieu de fabrication) des lots pertinents du produit médicamenteux qui ont servi à établir les spécifications et à évaluer l'uniformité du procédé de fabrication).

Les promoteurs doivent fournir les résultats de l'analyse réalisée par l'entreprise responsable des essais pour au moins deux lots fabriqués par chacun des fabricants proposés pour le produit médicamenteux. Ils doivent joindre à leur présentation une copie des certificats d'analyse des lots en question et y identifier l'entreprise qui a obtenu les résultats.

La discussion des résultats doit présenter les observations faites pour chacun des essais et éviter les commentaires du genre « tous les résultats d'essai se sont avérés conformes aux spécifications ». Les observations doivent inclure les plages de résultats ainsi que toute tendance observée. En ce qui concerne les essais quantitatifs (p. ex., les essais sur les impuretés individuelles, le total des impuretés et l'activité), les promoteurs doivent s'assurer de fournir des données précises et non pas se contenter d'inclure des commentaires vagues tels que « en deçà des seuils » ou « conformes ». Ils doivent donner une explication et une justification pour tout essai incomplet (p. ex., qui n'a pas été réalisé en fonction des spécifications proposées).

Si la forme posologique proposée correspond à des comprimés sécables, les promoteurs doivent fournir les résultats d'un essai d'uniformité des unités posologiques, à savoir les moitiés obtenues en brisant manuellement les comprimés. Les présentations de drogue doivent inclure une description de la méthode d'analyse, les valeurs individuelles ainsi que l'écart-type moyen et relatif. Les essais d'uniformité (c.-à-d. l'uniformité du contenu ou du poids selon la forme posologique) doivent être réalisés sur chacune des moitiés d'au moins 10 comprimés choisis au hasard. Ainsi, le nombre d'unités phonologiques (fragments obtenus en brisant les comprimés) seraient de 20 moitiés de comprimés sécables en deux et de 40 quarts de comprimés sécables en quatre. Il faut procéder à ces essais avec au moins un lot de fabrication de chacune des concentrations. Idéalement, les essais doivent tenir compte d'une plage de valeurs de dureté. Durant les essais, il faut briser les comprimés de la même manière que le feront les consommateurs (c.-à-d. manuellement). Les résultats de l'essai d'uniformité des fragments obtenus en brisant les comprimés peuvent être fournis une seule fois et n'ont pas à être inclus aux spécifications du produit médicamenteux. Les critères d'acceptation (plage et variation) des comprimés entiers doivent être ceux qui sont décrits au chapitre <905> sur les généralités de la pharmacopée u.s. p. intitulé Uniformité on Dosage Unité. La présence d'une rainure doit être indiquée dans la description des comprimés qui figure aux spécifications ainsi que dans la section sur la disponibilité de la monographie du produit médicamenteux.

P.5.5 Caractérisation des impuretés

L'étude des impuretés est l'un des aspects les plus importants de la section Qualité de la présentation de drogue. Les promoteurs doivent déclarer et expliquer les impuretés engendrées et susceptibles de l'être par le processus de fabrication et/ou la dégradation du produit médicamenteux. Les tableaux du Sommaire de la qualité de Santé Canada peuvent servir à présenter le résumé des renseignements sur les impuretés (p. ex., leur nom, leur structure, leur origine et les résultats de l'étude). L'origine signifie la façon dont les impuretés ont été introduites dans le produit (p. ex., « sous-produit susceptible de découler du réarrangement de la substance médicamenteuse »). Il faut aussi indiquer si l'impureté est un métabolite de la substance médicamenteuse.

Les promoteurs doivent indiquer les critères d'acceptation des impuretés établis d'après les seuils de déclaration et de qualification des impuretés associés à la drogue (p. ex., solvants résiduels) définis aux documents d'orientation publiés par Santé Canada et l'ICH (p. ex., Présence d'impuretés dans les nouveaux produits (Q3B), Impuretés : Directive sur les solvants résiduels (Q3C)). Ces seuils sont déterminés en fonction de l'exposition possible à l'impureté par la prise de la dose maximale journalière (DMJ) de la substance médicamenteuse. En ce qui concerne les drogues offertes sous plusieurs formes posologiques et concentrations ayant différentes DMJ, il est essentiel de tenir compte de tous les seuils et de tous les contrôles pour chaque présentation afin de s'assurer de prendre en compte tous les risques que posent les impuretés. Les études d'impuretés utilisent donc généralement la DMJ la plus élevée possible au lieu de la dose d'entretien. Pour les produits destinés à l'administration parentérale, il faut aussi soumettre à l'étude la dose maximale horaire de la substance médicamenteuse.

P.6 Contenants et dispositifs de fermeture

Les promoteurs doivent fournir la description du contenant et du dispositif de fermeture utilisés pour le produit, y compris les matériaux de fabrication de chaque composant de l'emballage primaire et ses spécifications.

Les spécifications doivent présenter le nom et la description des matériaux (ainsi que les dimensions importantes et des illustrations s'il y a lieu).

Seule une brève description des composants non fonctionnels de l'emballage secondaire est exigée (p. ex., ceux qui ne procurent aucune protection additionnelle ou qui ne servent pas à libérer le produit). Des renseignements supplémentaires doivent être fournis sur les composants fonctionnels de l'emballage secondaire.

Les promoteurs doivent fournir la description et les spécifications des composants d'emballage qui :

1. entrent en contact direct avec la forme posologique (contenant, dispositif de fermeture, revêtement, dessicant);
2. forment un écran en vue d'assurer la stabilité ou la stérilité;
3. servent à libérer la drogue;
4. sont nécessaires pour conserver la qualité du produit médicamenteux durant son transport.

Le modèle du Sommaire de la qualité de Santé Canada peut servir à présenter les renseignements susmentionnés.

Les renseignements à fournir sur les contenants et les dispositifs de fermeture varient selon les formes posologiques et les voies d'administration. Le tableau ci-après donne un aperçu des recommandations générales à l'égard de diverses formes posologiques. Certains renseignements peuvent être communiqués une seule fois en vue d'établir que les contenants et les dispositifs de fermeture sont conformes aux exigences (définies, p. ex., dans « Qualification des composants ».

Des études comparatives peuvent être nécessaires lorsque des composants d'emballage sont modifiés (p. ex., étude comparative du mode de libération [taille des gouttelettes] lorsqu'un nouveau fournisseur fournit les embouts compte-gouttes).

Santé Canada doit avoir accès aux renseignements sur la composition, soit dans la présentation de drogue, soit dans le fichier des FMM. Consulter le document d'orientation Fiches maîtresses des produits (qui sera bientôt renommé Fiches maîtresses des médicaments) pour connaître les exigences à l'égard de l'enregistrement de FMM de type II (matériaux d'emballage).

P.7 Stabilité

En vertu de l'article C.02.027 du Règlement, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur d'une drogue doivent déterminer la période durant laquelle la drogue, placée dans l'emballage dans lequel elle est vendue, demeurera conforme à ses spécifications.

Les essais de stabilité ont pour but de fournir des données probantes sur la façon dont la qualité d'un produit médicamenteux varie dans le temps sous l'effet de divers facteurs environnementaux comme la température, l'humidité et la lumière, et d'établir les conditions d'entreposage et la durée de conservation recommandées pour un produit médicamenteux.

P.7.1 Sommaire des résultats de l'étude de stabilité et conclusions

Les promoteurs doivent présenter un sommaire des types d'essais menés, des protocoles utilisés et des résultats des essais. Le sommaire doit comprendre, par exemple, les conclusions relatives aux conditions d'entreposage, à la durée de conservation et, le cas échéant, aux conditions d'entreposage et à la durée de conservation du produit entamé.

Les promoteurs doivent fournir des données de stabilité pour au moins deux lots de fabrication du produit médicamenteux. Les lots de fabrication doivent avoir la même formulation ainsi que le même contenant et dispositif de fermeture que ceux proposés pour la commercialisation. Le procédé de fabrication de ces lots doit simuler celui qui sera employé pour la production à grande échelle des lots de commercialisation. Le procédé doit fournir un produit qui est de même qualité et qui répond aux mêmes spécifications que les lots de commercialisation. Au moins un des deux lots doit être un lot d'échelle pilote (p. ex., une échelle pilote pour une forme posologique solide destinée à l'administration orale correspond généralement à un dixième de l'échelle industrielle ou à 100 000 comprimés ou gélules, selon la valeur la plus élevée des deux) et le second lot peut être plus petit, dans certaines circonstances (p. ex., pour une forme posologique solide destinée à l'administration orale, un plus petit lot compte généralement 25 000 ou 50 000 unités posologiques).

Les promoteurs peuvent utiliser la méthode des extrêmes et la méthode de la matrice si des motifs scientifiques le justifient.

Il est recommandé d'inclure les conditions d'entreposage et les données minimales suivantes au moment de la présentation de drogue :

Les promoteurs doivent fournir, sur demande, des données de stabilité à jour en vue d'appuyer la durée de conservation proposée. Pour les études de dégradation de longue durée, la fréquence des essais doit permettre de déterminer les caractéristiques de stabilité du produit médicamenteux (p. ex., aux mois 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 et 36). Pour ce qui est des études de dégradation accélérée, il est recommandé d'effectuer au moins trois séries d'essais durant l'étude, dont une série initiale et finale (p. ex., au mois 0, 1, 2 et 3).

Le sommaire des résultats de l'étude de stabilité doit comprendre des détails sur les conditions d'entreposage, la concentration, le numéro de lot de fabrication, le contenant et le dispositif de fermeture ainsi que les intervalles écoulés (et proposés)entre les essais. La discussion des résultats doit présenter les observations faites pour chacun des essais et éviter les commentaires du genre « tous les résultats d'essai se sont avérés conformes aux spécifications  ». Les observations doivent inclure les plages de résultats ainsi que toute tendance observée. En ce qui concerne les essais quantitatifs (p. ex., les essais sur les produits de dégradation individuels, le total des produits de dégradation et l'activité), les promoteurs doivent s'assurer de fournir des données précises et non pas se contenter d'inclure des commentaires vagues tels que « en deçà des seuils » ou « conformes ».

Les promoteurs doivent fournir les conditions d'entreposage proposées accompagnées des seuils de tolérance acceptables (p. ex., une plage de températures indiquant la température maximale et minimale) et la durée de conservation du produit médicamenteux.

Si les résultats de l'étude de stabilité démontrent que le produit médicamenteux est acceptable d'après le cas standard (p. ex., au moyen d'études de dégradation de longue durée à 25°C ± 2°C/60 % HR ± 5% HR et d'études de dégradation accélérée à 40°C ± 2°C/75 % HR ± 5 % HR), les exemples qui suivent sont des recommandations d'entreposage acceptables :

• « Entreposez entre 15°C et 30°C. »
• « Entreposez à la température ambiante (15°C à 30°C). »
• « Le produit peut être entreposé à une température de 15°C et 30°C, mais il doit idéalement être entreposé à 25°C. »

D'après les résultats de l'évaluation de la stabilité, les promoteurs doivent ajouter d'autres précautions particulières (p. ex., « Protégez de la lumière. » et « Protégez de l'humidité. »).

Il est possible de procéder à une extrapolation limitée, au-delà de la plage observée, des données obtenues en temps réel dans des conditions d'entreposage de longue durée, pour prolonger la période des contre-essais, si cela est justifié.

Pour de plus amples renseignements, les promoteurs doivent consulter les documents d'orientation de Santé Canada (p. ex., Essais de stabilité des nouveaux produits et substances médicamenteux et Essais de stabilité de substances et produits médicamenteux existants).

P.7.2 Protocole de stabilité et engagement à l'égard des essais de stabilité après l'homologation

Les promoteurs doivent présenter le protocole de stabilité et l'engagement à l'égard des essais de stabilité après l'homologation.

En vertu de l'article C.02.028 du Règlement sur les aliments et drogues, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur d'une drogue doivent surveiller, dans le cadre d'un programme permanent, la stabilité de la drogue dans l'emballage dans lequel elle est vendue.

Un Programme permanent de stabilité est mis en place pour garantir la conformité aux spécifications approuvées relatives à la durée de conservation. Au moins un lot de chaque concentration du produit médicamenteux est inscrit au programme permanent de stabilité chaque année. L'emploi de la méthode des extrêmes et de la méthode de la matrice est permis si des motifs scientifiques le justifient.

Le protocole de stabilité pour les lots de fabrication permanents (c.-à-d., en cours) doit comprendre, sans s'y limiter :

1. le nombre et la taille des lots de fabrication par concentration;
2. les essais et les critères d'acceptation;
3. les contenants et les dispositifs de fermeture;
4. la fréquence des essais;
5. les conditions d'entreposage (seuils de tolérance) des échantillons.

Les promoteurs doivent justifier scientifiquement toute différence entre les protocoles des études de stabilité utilisés pour les lots de fabrication primaires (c.-à-d. ceux qui appuient la présentation de drogue) et ceux pour les lots de fabrication permanents.

P.7.3 Données de stabilité

Les promoteurs doivent joindre à leur présentation de drogue les résultats obtenus par l'étude de stabilité (c.-à-d., les données brutes) utilisés pour appuyer la durée de conservation proposée. En ce qui concerne les essais quantitatifs (p. ex., les essais sur les produits de dégradation individuels, le total des produits de dégradation et l'activité), les promoteurs doivent s'assurer de fournir des données précises et non pas se contenter d'inclure des commentaires vagues tels que « en deçà des seuils » ou « conformes ».

M Divers

M.1 Étiquetage

Les promoteurs doivent fournir des exemplaires des étiquettes du contenant du produit médicamenteux (et l'information posologique ou la notice d'accompagnement le cas échéant).

Pour de plus amples renseignements, consulter le document Étiquetage des médicaments à l'usage des humains de Santé Canada.