Présentations d'anti-inflammatoires non stéroïdiens topiques (AINS topiques)

Contact: Enquêtes du BMOSR

Programme des produits thérapeutiques
Pré Tunney
L.A. # 0702A
OTTAWA (Ontario)
K1A 0L2

Le 22 juillet 1998

98-023982

Aux : Associations

Objet : Politique du Programme des produits thérapeutiques sur les présentations liées aux anti-inflammatoires non stéroïdiens pour usage topique (AINS topiques)

Vous trouverez ci-joint la Politique du Programme des produits thérapeutiques sur les présentations liées aux anti-inflammatoires non stéroïdiens pour usage topique (AINS topiques).

Nous avons examiné les observations reçues suite à ma lettre du 12 septembre 1997 et avons incorporé certaines suggestions à la politique actuelle. À titre d'information, vous trouverez ci-joint (annexe II) un résumé des autres observations qui ont été exprimées ainsi que l'analyse que nous en avons faites. J'espère que ces renseignements vous seront utiles.

La politique entre immédiatement en vigueur. Si vous avez des questions à poser ou des observations à faire, n'hésitez pas à communiquer avec le D^r Paul Roufail, au (613) 941-3172.

(Original signé par)

Dann M. Michols
Directeur général

Pièce jointe

cc: CGP

POLITIQUE DU PROGRAMME DES PRODUITS THÉRAPEUTIQUES

Présentations d'anti-inflammatoires non stéroïdiens topiques (AINS topiques)

OBJET :

Nous nous proposons, dans la présente politique, de définir de façon générale les exigences visant les présentations de drogues nouvelles qui s'appliquent aux AINS topiques, en tenant compte du risque de sensibilisation à ces produits.

RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX

Les AINS topiques sont considérés comme des drogues nouvelles et sont visés par les dispositions du Titre 8 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues. Dans le cas de ces préparations, les présentations de drogues nouvelles (PDN) doivent contenir des preuves de l'innocuité et de l'efficacité du produit, selon le mode d'emploi proposé, en application des articles C.08.002 et C.08.005.1 du Règlement.

C'est en raison du risque de sensibilisation potentielle à ces produits que le Programme des produits thérapeutiques (PPT) a élaboré la présente politique. Cette politique s'attache donc principalement à ce problème, et on y trouve des directives sur la réalisation des études cliniques essentielles à l'évaluation, en toute objectivité, du rapport risques-avantages de chaque produit. À ce titre, la politique vient compléter les lignes directrices et les politiques existantes du Programme des produits thérapeutiques qui ont trait au contenu et à la présentation matérielle des présentations de drogues nouvelles (p. ex., « Chimie et fabrication: Drogues nouvelles » et « Essais de toxicité »).

1. PROBLÈME DE SÉCURITÉ (SENSIBILISATION)

1.1 Identification du risque

Au cours de l'évaluation d'une présentation portant sur un AINS topique, vers la fin des années 1980, le Programme des produits thérapeutiques (PPT) a observé qu'entre 1 et 2 % des patients (sur 200 patients) devenaient sensibilisés à la substance active (un dérivé de l'acide arylpropionique). Les patients appliquaient l'AINS topique pendant une période de 2 jours; on interrompait ensuite le traitement pendant une semaine, pour le reprendre dans le cadre d'un test épicutané. Des réactions positives au test épicutané sont interprétées comme une évidence d'hypersensibilité retardée. La PPT s'est interrogée sur l'innocuité de ces produits, d'autant plus que ces préparations étaient principalement utilisées dans le traitement d'affections spontanément résolutives, comme les lésions des tissus mous, et que l'efficacité des AINS topiques n'avait pas été clairement établie. On craignait que la sensibilisation consécutive à l'application topique n'entraîne une réaction grave si le sujet (ou le patient) était systématiquement exposé au même médicament ou à un médicament présentant une réaction croisée
(c.-à-d. un autre AINS).

La PPT a mené plusieurs consultations afin de s'attaquer à ce problème, comme on le verra ci-dessous.

1.2 Activités suivant l'identification du risque

La PPT a consulté plusieurs experts et plusieurs associations cliniques intéressées par ces produits (la Société canadienne d'allergie et d'immunologie clinique, la Société canadienne de rhumatologie et l'Association canadienne de dermatologie). On a par la suite mis sur pied, en septembre 1992, un comité spécial d'experts composé de rhumatologues, de dermatologistes et d'immunologistes; ce comité a été chargé de donner des conseils relativement à la sensibilisation induite par les AINS. Le comité a confirmé le bien-fondé des craintes exprimées par la PPT concernant le risque de sensibilisation et a convenu que les risques potentiels dépasseraient tous les avantages perçus. À ce moment-là, les sociétés qui avaient soumis des présentations ont eu la possibilité de répondre aux allégations de sensibilisation. Étant donné qu'aucune de ces sociétés n'a fourni de renseignements exhaustifs ni de matériel permettant d'apaiser les inquiétudes à ce sujet, les présentations ont été retirées, mais les sociétés conservaient le droit de les soumettre de nouveau.

Vers la fin de l'année 1994, deux de ces sociétés ont proposé de mettre sur pied leur propre comité et ont demandé que d'autres experts nommés par la PPT y soient associés. Ils ont indiqué que la PPT pourrait consulter le compte rendu de la réunion à des fins réglementaires, afin de régler le problème de sécurité posé par la sensibilisation, et que les parties intéressées pourraient également avoir accès à ce document. La PPT a donné son accord et indiqué clairement que la réunion du comité devrait avoir pour objet de définir les mesures qui pourraient ou devraient être prises pour déterminer si un AINS topique est un sensibilisant et pour établir la probabilité qu'une réaction d'hypersensibilité survienne lors d'une exposition cutanée ou orale ultérieure. Le comité, qui comptait trois experts de l'industrie et trois experts de la PPT, s'est réuni à la fin de septembre 1995 et a recommandé la pratique de tests épicutanés pour faire face au problème de la sensibilisation.

1.3 Politique relative aux tests épicutanés

• On recommande le test épicutané, car c'est celui qui met le mieux en évidence une réponse cellulaire aux AINS topiques. Le test doit rechercher aussi bien une réaction d'hypersensibilité systémique de contact qu'une réaction de photosensibilité de contact.
  
• Il faut faire preuve d'une grande rigueur et notamment respecter des critères stricts pour la réalisation et l'interprétation des résultats du test.
  
  Le recours à des sujets témoins adéquats et la pratique du test avec chacune des composantes des préparations topiques permettront de garantir la spécificité de l'épreuve. L'interprétation des résultats devrait couvrir les réactions d'irritation et les réactions faussement positives appelées le "angry back syndrome." Il est fortement recommandé de consulter des experts pour établir un protocole satisfaisant à cet égard.
  
• Le test épicutané permet d'évaluer la sensibilisation, mais il ne permet pas de prévoir la probabilité d'une réaction d'hypersensibilité systémique de contact ou d'une réaction de photosensibilité de contact. Il est possible que le test épicutané donne un résultat positif sans réaction la prise orale du médicament. Il n'existe pas de méthode parfaite qui permette de trancher lorsque les résultats du test épicutané ne concordent pas avec ceux des essais cliniques. On considère toutefois, pour l'instant, que la provocation orale pose suffisamment de problèmes éthiques pour que l'on reporte la décision finale après l'obtention des résultats du test épicutané. Il y a insuffisance de données provenant des pays ou les AINS topiques sont utilisés pour déterminer une fréquence de sensibilisation un produit spécifique.
  
• Chaque fabricant doit déterminer le taux de sensibilisation associé au produit qu'il se propose de mettre en marché. Cette façon de procéder tient compte du fait que le taux de sensibilisation varie d'un AINS à l'autre.
  
• Il peut s'avérer difficile d'évaluer le taux de sensibilisation. On ne sait pas, notamment, quelle doit être l'importance de l'application de l'AINS topique (dose et durée de la thérapie) pour provoquer une sensibilisation.
  
• Il est recommandé de pratiquer le test chez des patients qui ont appliqué la préparation topique de façon continue pendant au moins deux semaines à la dose thérapeutique complète. Étant donné que les cellules mémoires spécifiques de l'antigène ont une longue durée de vie, on peut s'attendre à ce que la sensibilisationsoit également de longue durée, ce qui permet de soumettre les patients au test longtemps après leur exposition à la préparation topique.
  
• Un groupe témoin de patients traités pendant une période plus courte ou à une plus faible dose pourrait permettre d'obtenir des données sur la relation entre la dose et le taux de sensibilisation et, éventuellement, de définir une durée de traitement en deçà de laquelle il n'y aurait pas de sensibilisation.
  
• Le fabricant doit déterminer la fréquence de la sensibilisation à l'AINS topique. Les échantillons doivent être assez importants pour offrir une efficacité statistique suffisante pour déceler une fréquence potentielle de 1 %, avec des intervalles de confiance étroits. La capacité d'établir une fréquence précise de sensibilisation s'inscrit dans l'évaluation des rapports risques-avantages pour différentes indications thérapeutiques potentielles des AINS topiques.
  
• Le Programme des produits thérapeutiques ne définira pas à l'avance une fréquence de sensibilisation en deçà de laquelle un médicament pourra être jugé sûr pour une indication donnée.

2. Importance des indications et de l'efficacité dans l'évaluation des risques par rapport aux avantages

Si la sensibilisation demeure un problème très préoccupant, l'établissement de l'efficacité d'un produit au moyen d'études bien conçues est une étape cruciale du processus d'évaluation. Il faut, à des fins d'évaluation, préciser clairement le mode d'emploi du traitement faisant appel aux AINS topiques; il faut définir les manifestations cliniques faisant l'objet du traitement; pour établir les avantages, il faut utiliser des mesures des résultats qui ont été validées. Dans l'annexe ci-jointe, nous donnons un aperçu des questions qu'il convient de prendre en considération lors de la réalisation des études cliniques, relativement à deux des indications potentielles des AINS topiques.

ANNEXE I

Questions à examiner dans les études cliniques relatives aux AINS topiques

1.1 Questions entourant l'évaluation des effets des AINS topiques sur les polyarthrites chroniques autres que l'arthrose

1.1.1 Dans le cas des patients qui ne présentent pas de contre-indications aux AINS administrés par voie orale, il faut montrer que les préparations topiques sont meilleures que les placebos et les comparer aux AINS administrés par voie orale normalement utilisés pour le traitement de l'arthrite faisant l'objet de l'évaluation pour en évaluer globalement l'efficacité.

Dans le cas des patients qui ne peuvent prendre des AINS par voie orale, il faut établir que l'efficacité des préparations topiques est supérieure à l'effet placebo. Parmi les patients pour qui les AINS présentent un risque élevé figurent :

• les personnes de 65 ans et plus,
• les personnes qui ont eu récemment un saignement gastro-intestinal,
• les personnes porteuses d'un ulcère récent ou en poussée évolutive du tractus gastro-intestinal supérieur,
• les personnes souffrant d'insuffisance rénale,
• les personnes souffrant d'insuffisance cardiaque globale,
• les personnes souffrant d'insuffisance hépatique.

1.1.2. Dans de nombreux cas de polyarthrite chronique, il faudrait recommander une application sur presque tout le corps si l'on prescrivait des AINS topiques. Un tel usage des AINS ne semble pas constituer une approche thérapeutique rationnelle.

1.1.3 Il faut établir que la préparation topique agit principalement par pénétration locale et non par absorption systémique. C'est le premier mécanisme d'action qui est recherché. Le second constitue un mécanisme inefficace d'administration du médicament; le patient est exposé aux effets toxiques systémiques ou aux effets secondaires attendus du médicament.

1.1.4 On s'attend à recevoir une justification rigoureuse de l'utilisation de l'AINS, en particulier si l'analgésie constitue la principale mesure des résultats.

1.1.5 Le mode d'emploi de l'AINS topique doit être décrit clairement. Voici, par exemple, différents modes d'emploi de la forme topique :

1. monothérapie : sans association avec des AINS administrés par voie orale;
   
2. traitement associé : en association avec des AINS administrés par voie orale, de façon occasionnelle ou continue;
   
3. traitement électif : en complément à un AINS administré par voie orale;
   
4. traitement en alternance : alternance de cures faisant appel à la forme orale et à la forme topique.

1.1.6 Définition précise de l'affection à l'étude.

L'American College of Rheumatology (ACR) a établi des critères diagnostiques pour plusieurs formes d'arthrite. Si l'on doit étudier une affection pour laquelle aucun critère diagnostique officiel n'a été établi, il faut, à des fins d'étude seulement, donner des exemples « classiques » de la maladie et décrire en détail, dans le matériel soumis, les caractéristiques cliniques des patients figurant dans l'étude.

1.1.7 Description détaillée et précise de l'activité de la maladie nécessaire à l'inclusion dans l'étude. Il devrait incomber au promoteur de l'étude d'établir un mécanisme central d'exclusion des patients non admissibles avant la randomisation.

1.1.8 Les conclusions de l'étude ne seront probantes que dans la mesure où celle-ci portera sur un nombre suffisant de patients et sera de suffisamment longue durée. Il faut effectuer une analyse des données relatives à tous les patients qui ont adhéré à l'étude.

1.1.9 Mesures des résultats

Dans le domaine des affections rhumatismales, la mesure des résultats cliniques évolue sans cesse. On devrait utiliser des mesures identiques dans toutes les études, de façon à permettre aussi bien le regroupement des données que les méta-analyses. Au cours des études, on invite les participants à utiliser les mesures validées des résultats les plus récentes pour l'affection à l'étude. Si l'on utilise des mesures non validées, il faut fournir des données pour en confirmer la pertinence.

Malgré ses limites, une évaluation de la qualité de vie devrait faire partie des principales mesures des résultats.

2.2 Questions entourant l'utilisation des AINS topiques dans l'arthrose et d'autres affections douloureuses localisées

Il semble indiqué d'avoir recours aux AINS topiques pour l'arthrose localisée et d'autres syndromes douloureux régionaux, en particulier chez les patients à risque élevé. Un degré raisonnable de sensibilisationau médicament topique peut être acceptable s'il est établi que ce dernier est efficace et si l'administration d'AINS par voie orale est improbable.

Pour une affection localisée, on appliquera le médicament sur une surface cutanée limitée.

Comme nous l'avons indiqué plus haut, il importe d'élaborer une définition précise de l'affection à traiter :

L'arthrose localisée du genou ou d'autres grosses articulations devrait être évaluée séparément de l'arthrose de la main produisant les nodosités d'Heberden et de Bouchard ou de l'arthrose du pied (oignons et arthrose des articulations interphalangiennes des orteils).

L'arthrose touchant les grosses articulations, comme l'arthrose de la hanche ou de la colonne vertébrale, devrait être classée dans une catégorie distincte, car on ignore si les médicaments tropiques pénétreront dans les structures plus profondes. Un effet sur les articulations « profondes » pourrait faire soupçonner une absorption systémique du médicament topique.

Les douleurs à l'épaule devraient être évaluées en fonction de leur cause; il faut distinguer, par exemple, une arthrose de l'articulation gléno-humérale, d'une capsulite rétractile de l'épaule, d'une tendinite du muscle sus-épineux, d'une arthrose de l'articulation acromioclaviculaire, d'une tendinite bicipitale, etc.

Le diagnostic doit être tout aussi précis pour d'autres affections locales douloureuses, par exemple, l'épicondylite, la « myosite » de la colonne cervicale, etc.

Il faut définir clairement les mesures des résultats; ainsi, le soulagement de la douleur après chaque application comparativement à l'état de la maladie après une certaine période. On imagine aisément que la préparation topique entraînera un soulagement de la douleur à chaque application sans agir sur le cours évolutif de l'arthrose.

POLITIQUE RELATIVE AUX AINS TOPIQUES

ANNEXE II - CONSULTATIONS

Nous avons demandé aux parties intéressées de nous faire parvenir leurs observations au sujet du projet de politique. Nous avons reçu neuf réponses (trois de professionnels de la santé, deux de gouvernements provinciaux, deux d'associations de professionnels de la santé, une d'une association de fabricants de produits pharmaceutiques et une d'un consultant pharmaceutique). Trois des répondants étaient favorables au projet de politique tel que présenté. Trois autres répondants, bien que favorables à la politique, ont formulé des observations précises qui ont été incorporées à la nouvelle version. En outre, un certain nombre de questions, de réserves et d'observations ont été exprimées, dont voici un résumé avec nos réponses :

1. Un répondant se demandait pourquoi autant d'efforts étaient consacrés à un groupe de médicaments qui semblent n'avoir à peu près aucune utilité pratique; compte tenu du risque de sensibilisation, il favorisait la décision prise dans les années 1980 de retirer les demandes d'autorisation de mise sur le marché présentées à l'égard de ces médicaments.
   
   Réponse :
   
   Les AINS d'usage topique gagnent en popularité dans de nombreux endroits du monde, car on prétend que leur application pourrait présenter au moins certains des avantages des AINS, sans les risques du traitement systémique. Le Programme des produits thérapeutiques reconnaît le bénéfice potentiel de leur utilisation dans les maladies rhumatismales et a donc pris le temps et fait les démarches nécessaires pour publier la présente politique. Le retrait des présentations dans les années 1980 était une mesure temporaire qui devait durer jusqu'à ce que l'on trouve une solution adéquate au problème de sûreté que constitue la sensibilisation.
   
2. Certains répondants ont soulevé des questions au sujet du statut d'approbation et de l'utilisation des AINS topiques dans d'autres pays et se sont demandés si on ne pourrait pas utiliser leur profil de sûreté dans ces pays pour éviter la réalisation de nouveaux essais cliniques et évaluer le rapport bénéfice-risque du médicament.
   
   Réponse :
   
   Le Programme des produits thérapeutiques considérerait les résultats de la surveillance post-commercialisation et les rapports de sûreté d'autres pays comme des données documentaires. Toutefois, veuillez noter que le jugement et l'expérience cliniques ainsi que l'évaluation réglementaire des données cliniques peuvent différer selon le pays. En ce qui concerne la question de la sensibilisation, l'absence de rapports d'effets défavorables provenant d'autres pays ne fait que très peu pour diminuer les préoccupations. Les personnes qui ont présenté une réaction de sensibilisation ont sans doute cessé d'utiliser le médicament. Étant donné que les réactions cutanées sont légères et disparaissent spontanément, on ne doit pas s'attendre à ce qu'il y ait d'autres investigations ou rapports. En d'autres termes, on ne dispose pas de suffisamment de données cliniques de pays qui utilisent les AINS topiques pour pourvoir déterminer le taux de sensibilisation à un produit particulier.
   
3. Un répondant craignait que l'on recommande des tests épicutanés systématiques avant l'utilisation des AINS topiques lorsque ces produits atteindront le marché.
   
   Réponse :
   
   Le Programme des produits thérapeutiques n'a pas l'intention de recommander que des tests épicutanés soient pratiqués de façon systématique après la mise sur le marché d'un produit donné.
   
4. Un répondant a suggéré de donner des définitions exactes de la taille des échantillons et des intervalles de confiance afin de mieux définir l'évaluation du taux de sensibilisation.
   
   Réponse :
   
   Un énoncé à cet effet est maintenant inclus dans la politique.
   
5. Un répondant a demandé des éclaircissements sur l'expression
   « traitement classique » pour les patients souffrant de polyarthrite, et suggéré de comparer les effets analgésiques des AINS topiques à ceux de l'acétaminophène.
   
   Réponse :
   
   L'intention de cet article est de traiter des polyarthrites autres que l'arthrose. Le titre de l'Annexe I a été modifié en conséquence.
   
   Chez les patients souffrant de polyarthrite capables de prendre des AINS par voie orale, l'expression « traitement classique » désigne les AINS per os habituellement utilisés pour ces affections. La politique a été modifiée de façon à mieux définir les démonstrations attendues d'efficacité.
   
6. Un répondant a suggéré de déterminer la quantité de médicament absorbé à partir des AINS topiques dans des conditions stables, et d'évaluer la base de sûreté en fonction des effets secondaires évoquant une absorption systémique.
   
   Réponse :
   
   Les aspects particuliers de cette suggestion font partie des exigences ordinaires des présentations de drogues nouvelles.
   
7. Un répondant a demandé si la politique s'appliquerait aux médicaments vendus sans ordonnance, par exemple, aux produits au menthol ou à la triéthanolamine.
   
   Réponse :
   
   Bien que la politique vise les AINS pour usage topique, les principes qui y sont énoncés en ce qui concerne la sensibilisation, pourraient s'appliquer à tout produit d'usage topique qui présente un potentiel de sensibilisation.
   
8. Un répondant a recommandé que Santé Canada joue un rôle préventif et informe les professionnels de la santé du potentiel de sensibilisation des AINS topiques préparés par des pharmaciens communautaires suivant les directives d'un médecin.
   
   Réponse :
   
   Santé Canada a l'intention de publier la présente politique dans une revue médicale et (ou) pharmaceutique canadienne afin de porter la question à la connaissance des professionnels de la santé. La politique sera également transmise à tous les registraires de la médecine et de la pharmacie et aux associations professionnelles et nous leur recommanderons de signaler la question à l'attention de leurs membres. La préparation d'un médicament suivant une ordonnance est sous la compétence de chaque ministère de la Santé provincial ou territorial.