Efficacité du vaccin méningococcique protéinique à quatre composants contre la  Neisseria gonorrhoeae

Résumé

Contexte : Au Canada, le fardeau de la gonorrhée n'a cessé d'augmenter au cours de la dernière décennie avec l'émergence de souches multirésistantes. Il existe une importante similitude génomique entre Neisseria meningitidis et Neisseria gonorrhoeae.

Méthodes : Examen des études publiées et des essais en cours avec le vaccin à quatre composants contre le méningocoque du sérogroupe B (4CMenB-Bexsero^MD).

Résultats : Des études d'observation ont démontré une protection contre l'infection par la gonorrhée allant de 35 % à 59 % pendant une période allant jusqu'à trois ans après l'administration du vaccin 4CMenB. Plusieurs essais cliniques randomisés sont également en cours. Les résultats de l'essai DOXYVAC ont été publiés, mais la taille de l'échantillon était trop petite pour exclure une protection de l'ordre de 30 à 50 %. Des recommandations sur l'utilisation du vaccin 4CMenB pour les personnes présentant un risque élevé de gonorrhée ont été émises au Royaume-Uni et dans l'État de New York sur la base des résultats d'études d'observation.

Conclusion : Si les conclusions des études d'observation sont confirmées par des essais randomisés avec un profil coût/efficacité acceptable dans le contexte canadien, un programme de vaccination ciblé avec le vaccin 4CMenB pourrait être mis en œuvre.

Introduction

Au Canada, le fardeau de la gonorrhée n'a cessé d'augmenter au cours de la dernière décennie, avec un taux déclaré qui a presque triplé entre 2010 (33,5 pour 100 000 habitants) et 2019 (94,3 pour 100 000 habitants) ^{Note de bas de page 1Note de bas de page 2}. En raison de la pandémie de COVID-19, les années 2020 et 2021 ont été atypiques, avec une réduction des voyages et des contacts entre les individus, l'hésitation à consulter un médecin et une pénurie de tests diagnostiques ^{Note de bas de page 3}. Les hommes représentent 56 % des cas diagnostiqués et la tranche d'âge la plus fréquemment touchée est celle des 15 à 39 ans, qui représente 82 % du total des cas ^{Note de bas de page 2}. L'incidence des infections transmissibles sexuellement est particulièrement élevée chez les jeunes de la rue, les travailleurs du sexe, les hommes ayant des relations sexuelles avec d'autres hommes, les consommateurs de drogues dures, les personnes incarcérées et certains groupes autochtones ^{Note de bas de page 4}. La proportion de souches multirésistantes a également augmenté, passant de 8,6 % en 2015 à 12,4 % en 2019, ce qui est préoccupant pour l'efficacité des traitements ^{Note de bas de page 2}.

Ce commentaire présente les résultats d'études sur l'effet de la vaccination contre le méningocoque à quatre composants du sérogroupe B (4CMenB) sur le risque de gonorrhée, ainsi que la plausibilité biologique d'un tel effet et les analyses de coût/efficacité d'un programme. Les implications de ces conclusions pour la santé publique sont discutées en termes d'information sur les produits et de recommandations possibles pour des groupes particuliers à haut risque au Canada.

Méthodes

Une revue des études d'observation publiées et des essais en cours sur le vaccin protéinique 4CMenB (Bexsero^MD, Glaxo-Smith-Kline) visant à protéger contre l'infection et la maladie à Neisseria gonorrhoeae a été réalisée. Une recherche de PubMed a été effectuée le 5 octobre 2023, en utilisant la combinaison de termes suivante : (vaccin contre le méningocoque OU 4CMenB) ET gonorrhée. Au total, 121 résultats ont été obtenus. Les titres et les résumés ont été examinés en fonction de critères d'inclusion et d'exclusion. Les critères d'inclusion comprenaient des études quantitatives chez l'humain visant à évaluer l'effet de la vaccination sur les cas d'infection à N. gonorrhoeae en comparant la vaccination avec le 4CMenB à un groupe témoin. Un critère d'exclusion comprenait tout modèle d'étude écologique utilisant des comparaisons avant-après sans vérification du statut vaccinal de chaque individu. Lorsque plusieurs manuscrits décrivaient les résultats d'une même étude, l'analyse la plus récente a été retenue. Une recherche comparable a été effectuée dans Google Scholar, PubMed et Clinicaltrial.gov et les résultats ont été complétés par les renseignements fournis par le fabricant du vaccin 4CMenB.

Résultats

Études épidémiologiques

En 2009, une campagne de vaccination de masse a été mise en place dans la région du Saguenay-Lac-Saint-Jean au Québec pour contrôler une augmentation de la méningococcie invasive du sérogroupe B à l'aide du vaccin 4CMenB. La campagne de vaccination a atteint 86 % de la population cible âgée de six mois à 20 ans, la plupart ayant reçu deux doses ^{Note de bas de page 5}. Suite à la campagne de masse, une diminution inattendue du nombre d'infections gonococciques chez les personnes de 20 ans ou moins a été observée dans la région ^{Note de bas de page 6}. Une telle diminution n'a pas été observée chez les adultes de plus de 20 ans, et le nombre d'infections à Chlamydia trachomatis a continué à augmenter dans tous les groupes d'âge. La revue a recensé cinq autres études d'observation sur cet enjeu et les résultats décrits dans le tableau 1 soutiennent l'hypothèse d'une protection croisée contre la gonorrhée générée par le vaccin 4CMenB de l'ordre de 35 % à 59 % jusqu'à trois ans après la vaccination ^{Note de bas de page 7Note de bas de page 8Note de bas de page 9Note de bas de page 10Note de bas de page 11}.

Essais cliniques

Comme l'indique le tableau 2, cinq essais cliniques randomisés (ECR) visant à démontrer l'efficacité potentielle du vaccin 4CMenB dans la prévention de la gonorrhée dans différents groupes à haut risque sont en cours et l'un d'entre eux a été achevé ^{Note de bas de page 12}. Dans l'essai DOXYVAC en France, l'incidence d'un premier épisode de gonorrhée (issue principale) était de 58,3 pour 100 années-personnes (103 événements chez 274 participants) dans le groupe vacciné avec le 4CMenB et de 77,1 pour 100 années-personnes (122 événements chez 270 participants) dans le groupe non vacciné (rapport de risques instantanés ajusté = 0,78 (IC à 95 % : 0,60 %–1,01 %) ^{Note de bas de page 13}. Lorsque l'analyse était restreinte aux participants ne recevant pas de prophylaxie post-exposition à la doxycycline afin d'exclure toute interférence entre les deux interventions, l'incidence était de 76,0 pour 100 années-personnes (40 événements chez 93 participants) dans le groupe vacciné avec le 4CMenB et de 105,3 pour 100 années-personnes (48 événements chez 90 participants) dans le groupe non vacciné (rapport de risques instantanés ajusté = 0,76 (IC à 95 % : 0,50 %–1,15 %). Étant donné que cet essai avait une puissance insuffisante dès le départ et qu'il a été interrompu prématurément, une protection vaccinale de l'ordre de 30 à 50 % ne peut être exclue. Des recherches sont également en cours pour mettre au point un vaccin spécifique contre N. gonorrhoeae, qui pourrait induire une protection de haut niveau et de longue durée ^{Note de bas de page 14}. L'autorisation et la commercialisation d'un vaccin contre N. gonorrhoeae au Canada pourraient toutefois prendre plusieurs années.

Discussion

Plausibilité biologique

Le vaccin 4CMenB qui a été homologué au Canada en 2014 contient quatre composants : la vésicule de la membrane externe (VME) de la souche NZ98/254, une protéine de liaison au facteur H (fHbp), l'antigène de liaison à l'héparine de Neisseria (NHBA) et l'adhésine A de Neisseria (NadA) avec les protéines accessoires GNA2091 et GNA1030 fusionnées avec la fHbp et le NHBA, respectivement, afin d'augmenter leur immunogénicité ^{Note de bas de page 15}. Les conclusions des analyses d'hybridation de l'ADN ont démontré que N. meningitidis et N. gonorrhoeae partagent près de 90 % de leur identité génomique ^{Note de bas de page 16}. Les séquences de nucléotides et d'acides aminés de collections de souches de N. gonorrhoeae ont été analysées et comparées aux antigènes inclus dans le vaccin 4CMenB et à leurs gènes codants. Le peptide NHBA-2 du vaccin 4CMenB présente une identité de séquence modérée (73 %) avec son homologue gonococcique, qui est très conservé au sein de N. gonorrhoeae et dont on prédit qu'il est exprimé en surface ^{Note de bas de page 17}. Le gène codant pour NadA est absent chez N. gonorrhoeae ^{Note de bas de page 18}. Bien que N. gonorrhoeae soit dépourvue de fHbp, elle code pour un homologue distinct, Ghfp, qui n'est pas exprimé à la surface de la bactérie ^{Note de bas de page 19}. Des analyses bio-informatiques ont révélé qu'un homologue de 20 des 22 principales protéines VME du vaccin 4CMenB est présent dans N. gonorrhoeae – 16 protéines présentant une identité de plus de 90 % et 2 protéines présentant une identité de plus de 80 % ^{Note de bas de page 20}. Chez la souris, on a constaté que le vaccin 4CMenB provoquait des anticorps qui se lient à la surface de N. gonorrhoeae in vitro et favorisent l'activité bactéricide sérique et l'activité de suppression par opsonophagocytose des granulocytes humains ^{Note de bas de page 21}. Chez l'humain, le vaccin 4CMenB a généré des anticorps bactéricides de type immunoglobuline G (IgG) contre des épitopes conformationnels de N. gonorrhoeae impliquant des structures lipooligosaccharides glycosylées Hep I et Hep II partagées entre N. meningitidis et N. gonorrhoeae ^{Note de bas de page 22}.

Les données probantes tirées de ces études d'observation répondent à sept des critères de causalité proposés par Austin Bradford Hill ^{Note de bas de page 23} : i) force de l'association (association forte et statistiquement significative; ii) cohérence (reproductibilité des résultats dans différentes études); iii) spécificité (protection contre la gonorrhée et non contre d'autres infections transmissibles sexuellement, comme l'indique une étude australienne) ^{Note de bas de page 24}; iv) temporalité (l'effet survient après la vaccination); v) gradient biologique (effet plus important avec deux doses par rapport à une seule dose de vaccin); vi) mécanismes biologiques plausibles et la cohérence entre les résultats d'études épidémiologiques et de laboratoire (discutés dans la section précédente); et vii) analogie (une protection a également été observée avec un autre vaccin contre le méningocoque VME en Nouvelle-Zélande) ^{Note de bas de page 25}. Les données probantes issues d'essais cliniques randomisés constituent le huitième critère de causalité et le plus convaincant ^{Note de bas de page 21}. Le seul essai dont les résultats ont été publiés présentait de nombreuses limites. Nous devrons attendre les résultats d'autres essais en cours pour porter un jugement définitif ^{Note de bas de page 13}.

Évaluations du rapport coût/efficacité

Pour étudier l'incidence potentielle sur la santé publique du vaccin 4CMenB chez les adolescents en Angleterre, un modèle déterministe de la dynamique de la transmission de l'infection par N. gonorrhoeae chez les hétérosexuels de 13 à 64 ans a été développé en supposant une efficacité potentielle de 31 %, une durée de protection de six ans et un taux d'acceptation de 85 %, ce qui se traduirait par une prévention de 25 % (intervalle de crédibilité de 95 % : 17 %–33 %) des infections chez des adultes hétérosexuels de plus de 70 ans ^{Note de bas de page 26}. Aucune évaluation du rapport coût/efficacité n'a été réalisée dans le cadre de cette analyse. Dans un autre modèle économique intégré de la dynamique de la transmission en Angleterre, des stratégies ciblant uniquement les groupes à haut risque ont été évaluées, notamment la vaccination lors de la consultation pour le dépistage dans les cliniques de santé sexuelle, la vaccination lors du diagnostic de la gonorrhée ou la vaccination en fonction du risque proposée aux patients chez qui la gonorrhée a été diagnostiquée ainsi qu'aux personnes dont le test est négatif, mais qui déclarent avoir plus de cinq partenaires sexuels par an ^{Note de bas de page 27}. Les résultats ont montré que la vaccination lors de la consultation aurait l'impact le plus rapide et le plus importante, mais à un coût élevé; que la vaccination lors du diagnostic serait très rentable, mais avec un impact bien moindre; et que la vaccination en fonction du risque aurait un impact comparable à la vaccination lors de la consultation, à un coût moindre, et permettrait probablement de réaliser des économies du point de vue des services de santé aux coûts actuels des services nationaux de santé (8 £ par dose plus 10 £ pour l'administration). Ce modèle a été appliqué pour tester la vaccination ciblée des hommes ayant des relations sexuelles avec d'autres hommes en Angleterre avec une ou deux doses de 4CMenB ^{Note de bas de page 28}. Les résultats indiquent que les stratégies à une ou deux doses seraient rentables, quel que soit le niveau d'utilisation et pour un prix unitaire du vaccin de 8 £ par dose plus 10 £ pour son administration.

Implications pour la santé publique

Au Royaume-Uni, le Joint Committee on Vaccination and Immunization (JCVI) a recommandé la mise en œuvre d'un programme de vaccination avec le 4CMenB, le vaccin étant proposé de manière opportuniste par des services de santé sexuelle spécialisés qui ont une grande expérience de l'évaluation et de l'identification des personnes présentant un risque accru d'infection gonococcique ^{Note de bas de page 29}. Aux États-Unis, la New York State Department of Health AIDS Institute recommande de proposer le vaccin 4CMenB aux patients présentant un risque élevé d'infection par la gonorrhée (i.e., les hommes ayant des relations sexuelles avec d'autres hommes et les autres personnes ayant eu une infection bactérienne transmissible sexuellement au cours des 12 mois précédents, les travailleurs du sexe et les personnes ayant des relations sexuelles sans préservatif avec des partenaires multiples) ^{Note de bas de page 30}.

Conclusion

Une efficacité du vaccin 4CMenB contre les infections à N. gonorrhoeae est plausible mais cela n'est pas mentionné dans la dernière version de la monographie canadienne. Le fabricant devra soumettre une nouvelle demande pour ajouter cette indication ^{Note de bas de page 15}. Cette hypothèse est brièvement mentionnée dans une récente déclaration du Comité consultatif national de l'immunisation sur la méningococcie publiée dans le Relevé des maladies transmissibles au Canada (RMTC) en septembre 2023, et plus de détails sur les données probantes scientifiques pourraient être facilement incorporés dans une révision du Guide canadien d'immunisation ^{Note de bas de page 31}. L'étape suivante consisterait à évaluer soigneusement l'intégration du vaccin 4CMenB dans les programmes de vaccination provinciaux et territoriaux financés par le secteur public pour les groupes à haut risque, y compris les données probantes scientifiques, les bénéfices attendus pour la santé, les répercussions budgétaires, le rapport coût/efficacité, la faisabilité et l'acceptabilité des différentes stratégies de vaccination. Il est toujours difficile d'extrapoler les résultats d'évaluations économiques spécifiques à un pays. Il serait donc intéressant de développer un modèle canadien ou d'adapter un modèle existant au contexte canadien. Une première étape consisterait à estimer la taille des groupes à haut risque et les taux d'infection par N. gonorrhoeae correspondants au Canada, ainsi que les moyens pratiques d'atteindre ces groupes à haut risque sans les stigmatiser. Entre-temps, les conclusions d'essais cliniques randomisés suffisamment puissants seront disponibles pour étayer, espérons-le, la pertinence d'une initiative canadienne de vaccination pour la prévention des infections à N. gonorrhoeae.

Déclaration des auteurs

P. D. W. a conceptualisé l'étude et rédigé la première version du manuscrit. Tous les auteurs ont contribué à la recherche documentaire, aux analyses et à l'interprétation des résultats. Tous les auteurs ont effectué la révision et l'édition du manuscrit de manière critique et ont approuvé la version finale pour présentation.

Intérêts concurrents

Les auteurs n'ont aucun conflit d'intérêts à déclarer.

Identifiants ORCID

• Philippe De Wals — 0000-0002-9239-3096

Remerciements

Aucun.

Financement

Aucun.