Ébauche d’évaluation - Groupe des substances contenant du titane

Titre officiel : Ébauche d’évaluation - Groupe des substances contenant du titane

Environnement et Changement climatique Canada

Santé Canada

Octobre 2023

Résumé

En vertu de l’article 68 de la Loi canadienne pour la protection de l’environnement (1999) (LCPE), les ministres de l’Environnement et de la Santé ont réalisé une évaluation des 13 substances formant le groupe des substances contenant du titane. Leurs numéros d’enregistrement Chemical Abstracts Service (NE CAS^{Note de bas de page 1} ), leurs noms dans la Liste intérieure (LI) et leurs noms communs figurent dans le tableau ci-dessous.

Abréviations : NE CAS, Numéro d’enregistrement par le Chemical Abstracts Service; LI, Liste intérieure
^a L’évaluation de la substance a été jugée prioritaire, car elle répond aux critères de catégorisation énoncés au paragraphe 73(1) de la LCPE.

Le risque d’effets cumulatifs a été pris en compte dans cette évaluation grâce à l’examen des expositions cumulées liées au groupement du titane au sens large. Le titane est un métal naturellement présent dans l’environnement, principalement sous forme d’oxydes de titane. D’après les informations fournies en réponse à une enquête menée au titre de l’article 71 de la LCPE, 10 des 11 substances visées par cette enquête et appartenant au groupe des substances contenant du titane ont été fabriquées ou importées dans des quantités supérieures au seuil de déclaration de 100 kg. D’après les déclarations soumises, au Canada, ces substances sont notamment utilisées pour l’extraction et l’affinage des métaux, l’entretien des vêtements et chaussures, l’entretien automobile et le nettoyage et l’entretien des meubles et entrent dans la composition de produits intermédiaires, de substances de laboratoire, de tissus et textiles, d’adhésifs et de produits d’étanchéité, de peintures et revêtements, d’hydrofuges, de matériaux de construction, de revêtements de sol, de matériaux d’emballage alimentaire et de produits électroniques. En outre, certaines des substances du groupe des substances contenant du titane sont des additifs alimentaires autorisés. Les substances de ce groupe sont également présentes dans toute une série de produits de consommation, dont des produits de soins personnels (cosmétiques, produits de santé naturels et médicaments en vente libre), des produits antiparasitaires, des articles de bricolage (lubrifiants et graisses et produits d’entretien de la maison), des produits de nettoyage, des produits en plastique ou en caoutchouc, des produits en papier, des encres et consommables pour imprimantes, des jouets et des articles pour l’art et l’artisanat.

Les risques pour l’environnement associés aux 13 substances du groupe des substances contenant du titane ont été caractérisés à l’aide de l’approche de Classification du risque écologique des substances inorganiques (CRE-I). L’approche de la CRE-I est une méthode axée sur les risques qui utilise de multiples paramètres tenant compte à la fois du danger et de l’exposition et prend en compte de manière pondérée plusieurs éléments de preuve à des fins de classification des risques. La caractérisation des dangers dans le cadre de l’ERC-I a notamment consisté à étudier les valeurs publiées (concentrations estimées sans effet [CESE] et valeurs guides en matière de qualité de l’eau) ou à déterminer, si nécessaire, de nouvelles CESE. La détermination des profils d’exposition a pris en compte deux approches : la modélisation prédictive à l’aide d’un modèle générique d’exposition dans le champ proche pour chaque substance et une analyse de mesures de concentrations recueillies dans le cadre de programmes fédéraux ou provinciaux de surveillance de la qualité de l’eau, ces concentrations servant d’indicateurs prudents de l’exposition pour chaque substance. Les concentrations environnementales estimées mesurées et modélisées ont été comparées aux CESE et de multiples paramètres statistiques ont été calculés et comparés aux critères de décision à des fins de classification du potentiel de nocivité pour l’environnement. Au vu des résultats de l’analyse de la CRE-I, il est peu probable que les 13 substances contenant du titane soient nocives pour l’environnement.

Compte tenu de tous les éléments de preuve exposés dans la présente ébauche d’évaluation, le risque d’effets nocifs sur l’environnement associé aux 13 substances du groupe des substances contenant du titane est faible. Il est proposé de conclure que les 13 substances du groupe des substances contenant du titane ne répondent pas aux critères énoncés aux alinéas 64a) ou b) de la LCPE, car elles ne pénètrent pas dans l’environnement en une quantité, une concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l’environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l’environnement essentiel pour la vie.

La population canadienne peut être exposée à des substances du groupe des substances contenant du titane par l’intermédiaire de l’air, de l’eau potable, des aliments, du sol, de la poussière domestique ou lors de l’utilisation de produits de consommation. L’alimentation est une source majeure d’exposition de la population générale au titane. En l’absence de données sur l’exposition spécifiques à chaque substance, les concentrations de titane mesurées et modélisées ont servi de données de substitution. Les enfants âgés de 4 à 13 ans se sont avérés être les personnes les plus exposées au titane présent dans les milieux environnementaux, les aliments et l’eau potable. L’exposition systémique de la population générale du Canada aux substances du groupe des substances contenant du titane a été caractérisée à l’aide de données de biosurveillance du titane dans le sang total représentatives de l’ensemble de la population canadienne et extraites de l’Enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS) (cycle 2; 2009-2011). Les concentrations totales de titane dans le sang total constituent des indicateurs biologiquement pertinents et intégrés de l’exposition systémique associée à de multiples voies (par exemple, l’ingestion orale, le contact cutané et l’inhalation) et à de multiples sources (par exemple, les sources naturelles et anthropiques, les milieux environnementaux, l’alimentation et les produits à usage fréquent ou quotidien). Le titane n’a pas été détecté dans les échantillons de sang total obtenus dans le cadre du cycle 2 de l’ECMS (2009-2011) à une concentration égale ou supérieure à la limite de détection de 10 microgrammes par litre (µg/L) pour 99,97 % de la population canadienne âgée de 3 à 79 ans.

Une dose sans effet nocif observé (DSENO) de 623 milligrammes de titane par kilogramme de poids corps par jour (1 000 milligrammes de dioxyde de titane par kilogramme de poids corps par jour) a été considérée comme point de départ critique pour la caractérisation des risques liés à l’exposition systémique. La DSENO est basée sur l’absence d’effets pour de multiples paramètres, notamment en ce qui concerne les effets sur la reproduction et le développement, la neurotoxicité pour le développement et la formation de foyers de cryptes aberrantes dans le côlon, lors d’une étude de toxicité pour la reproduction sur une génération (EETRUG) menée sur des rats exposés à du dioxyde de titane de qualité alimentaire par leur alimentation. Un équivalent de biosurveillance (EB) de 65 µg/L a été calculé pour la DSENO à partir des résultats de l’EETRUG. Les concentrations de titane dans le sang issues de l’ECMS, basées sur la limite de détection de 10 µg/L, étaient inférieures à l’EB de 65 µg/L et considérées comme suffisamment faibles pour tenir compte des incertitudes dans les données relatives aux effets sur la santé et à l’exposition utilisées pour la caractérisation des risques. Par conséquent, les substances du groupe des substances contenant du titane sont considérées comme peu préoccupantes pour la santé de la population générale au Canada aux niveaux actuels d’exposition systémique.

Concernant l’exposition par inhalation, des effets non cancérogènes au niveau des portes d’entrée du système respiratoire (trachéite, rhinite avec métaplasie malpighienne des fosses nasales antérieures, hyperplasie des cellules alvéolaires et bronchopneumonie ou pneumonie bronchiolaire) associés à une exposition au dioxyde de titane chez des rats ont été définis comme effets critiques sur la santé pour une exposition chronique par inhalation. Ces effets aux portes d’entrée de l’appareil respiratoire sont probablement dus à l’interaction directe de cette substance avec les poumons à la suite d’une exposition chronique par inhalation. Des tumeurs pulmonaires ont été observées lors de bioessais de toxicité par inhalation menés pendant deux ans sur des animaux de laboratoire. Ces tumeurs pulmonaires n’ont pas été considérées comme pertinentes en ce qui concerne la population générale, étant donné qu’elles ne sont apparues qu’à des doses entraînant une surcharge pulmonaire chez des animaux de laboratoire. Les expositions par inhalation par l’air ambiant et l’utilisation de produits de consommation ont été quantifiées. Les marges d’exposition obtenues et estimées pour l’exposition par inhalation ont été jugées appropriées, car elles tiennent compte des incertitudes dans les données existantes relatives aux effets sur la santé et à l’exposition utilisées pour la caractérisation des risques.

L’évaluation des effets sur la santé humaine a pris en considération les groupes de personnes au sein de la population canadienne qui pourraient, en raison d’une susceptibilité ou d’une exposition accrue, être plus à risque que la population générale de subir des effets nocifs pour la santé dus à l’exposition à des substances. L’évaluation des effets sur la santé a également pris en compte la possibilité de différences de comportement cinétique ou d’une sensibilité accrue aux effets sur la santé induits par le titane en fonction des étapes du cycle de vie (par exemple, sur le développement du fœtus), de l’âge et du sexe. L’exposition des nourrissons et des enfants, de certaines populations autochtones, des personnes enceintes et des personnes vivant à proximité de sources industrielles ponctuelles a été prise en compte dans l’évaluation des effets sur la santé humaine. Il a été constaté que les enfants étaient plus exposés au titane que les adultes par l’intermédiaire des milieux environnementaux, des aliments et de l’eau potable. Les populations autochtones, notamment les femmes enceintes, du nord de la Saskatchewan ont un apport alimentaire en titane inférieur à celui de la population générale.

Compte tenu de toutes les informations présentées dans la présente ébauche d’évaluation, il est proposé de conclure que les 13 substances du groupe des substances contenant du titane ne satisfont pas aux critères énoncés à l’alinéa 64c) de la LCPE, car elles ne pénètrent pas dans l’environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

Il est donc proposé de conclure que les 13 substances du groupe des substances contenant du titane ne remplissent aucun des critères énoncés à l’article 64 de la LCPE.

1. Introduction

En vertu de l’article 68 de la Loi canadienne pour la protection de l’environnement (1999) (LCPE) (Canada, 1999), les ministres de l’Environnement et de la Santé ont réalisé une évaluation de 13 substances formant le « groupe des substances contenant du titane », afin de déterminer si elles présentent ou peuvent présenter un risque pour l’environnement ou la santé humaine. L’évaluation des substances de ce groupe a été jugée prioritaire, car celles-ci répondent aux critères de catégorisation décrits dans le document d’ECCC et SC (modifié en 2017).

Ce groupe ne comprend pas toutes les substances contenant du titane figurant sur la Liste intérieure (LI). La présente évaluation ne s’intéresse qu’aux effets associés aux substances à base de titane, mais pas aux autres éléments ou groupements chimiques susceptibles d’être présents dans les substances du groupe (tels que le baryum, le fluorure, le strontium et les sels organométalliques). Certains de ces autres éléments ou groupements chimiques ont fait l’objet d’évaluations antérieures dans le cadre d’autres initiatives du plan de gestion des produits chimiques (PGPC). Les nanomatériaux^{Note de bas de page 2} contenant du titane (particules de 1 à 100 nm) qui peuvent être présents dans les milieux environnementaux, les aliments ou les produits ne sont pas explicitement pris en compte dans les scénarios d’exposition de la présente évaluation, mais les concentrations mesurées de titane dans l’environnement ou les données de biosurveillance humaine pourraient aussi concerner le titane nanométrique provenant de ces sources. De même, la présente évaluation ne tient pas explicitement compte des effets sur l’écologie ou la santé associés aux nanomatériaux contenant du titane. Les nanomatériaux peuvent présenter des propriétés physicochimiques et toxicologiques et des profils d’utilisation différents de ceux de matériaux de taille plus importante ayant la même composition chimique (appelés « matériaux en vrac »). Le gouvernement du Canada s’est engagé à examiner les formes nanométriques des substances inscrites sur la LI, notamment le dioxyde de titane nanométrique, lequel sera pris en compte dans une future évaluation (Santé Canada [modifié en 2022a]; ECCC, SC, 2022).

Les risques pour l’environnement associés aux 13 substances du groupe des substances contenant du titane ont été caractérisés à l’aide de la classification des risques écologiques des substances inorganiques (CRE-I) (ECCC, 2020). L’approche de la CRE-I est une méthode axée sur les risques qui utilise de multiples paramètres tenant compte à la fois du danger et de l’exposition et prend en compte de manière pondérée plusieurs éléments de preuve à des fins de classification des risques. La caractérisation des dangers dans le cadre de l’ERC-I a notamment consisté à étudier les valeurs publiées (concentrations estimées sans effet [CESE] et recommandations en matière de qualité de l’eau) ou à déterminer, si nécessaire, une nouvelle CESE. La détermination des profils d’exposition a pris en compte deux approches : la modélisation prédictive à l’aide d’un modèle générique d’exposition en champ proche pour chaque substance et une analyse de mesures de concentrations recueillies dans le cadre de programmes fédéraux et provinciaux de surveillance de la qualité de l’eau, les concentrations des métaux servant d’indicateurs prudents de l’exposition pour chaque substance. Les concentrations environnementales estimées (CEE) mesurées et modélisées ont été comparées aux CESE et de multiples paramètres statistiques ont été calculés et comparés aux critères de décision à des fins de classification du potentiel de nocivité pour l’environnement.

Les risques pour la santé humaine d’une exposition systémique aux substances du groupe des substances contenant du titane ont été caractérisés à l’aide de la Méthode fondée sur la biosurveillance 2 (Santé Canada, 2016a), qui permet de comparer les données de biosurveillance humaine (exposition) aux valeurs guides de biosurveillance (effets sur la santé), telles que les équivalents de biosurveillance, afin d’évaluer si les substances sont peu préoccupantes pour la santé humaine. Une approche spécifique à la voie d’exposition a servi à caractériser les effets aux portes d’entrée associés à l’inhalation de substances du groupe des substances contenant du titane.

La présente ébauche d’évaluation tient compte de renseignements sur les dangers chimiques, les utilisations et expositions et d’informations supplémentaires fournies par les parties prenantes. Des données pertinentes ont été trouvées, les plus récentes remontant à juin 2022. Des données empiriques issues d’études critiques et des résultats de modélisations ont servi à tirer les conclusions proposées. Lorsqu’elles étaient disponibles et pertinentes, les informations contenues dans les évaluations menées par d’autres administrations ont été prises en compte.

La présente ébauche d’évaluation a été préparée par les responsables du Programme d’évaluation des risques en vertu de la LCPE de Santé Canada et d’Environnement et Changement climatique Canada et intègre les contributions d’autres programmes de ces ministères. La partie de la présente évaluation portant sur la santé humaine a quant à elle été soumise à un examen et une consultation externes. M^mes T. Lopez et J. Flippin et M^me Joan Garey, de Tetra Tech, ont émis des commentaires sur les parties techniques portant sur la santé humaine. La partie de l’évaluation consacrée aux effets sur l’environnement repose sur le document sur l’approche scientifique de la CRE-I (publié le 12 mai 2018), qui a fait l’objet, à l’externe, d’un examen par des pairs et d’une consultation publique de 60 jours. La partie de la présente évaluation préalable portant sur la santé humaine s’appuie en partie sur le Document d’évaluation scientifique
sur la Méthode fondée sur la biosurveillance 2 (publié le 9 décembre 2016), lequel a fait l’objet d’une consultation publique de 60 jours. Bien que les commentaires externes aient été pris en considération, le contenu et les résultats définitifs de la présente évaluation demeurent la responsabilité de Santé Canada et d’Environnement et Changement climatique Canada.

Pour la détermination de la conformité des substances aux critères énoncés à l’article 64 de la LCPE, les évaluations s’appuient sur des renseignements scientifiques essentiels, dont des informations, si elles sont disponibles, sur les sous-populations susceptibles d’être plus sensibles ou plus exposées, les environnements vulnérables et les effets cumulatifs^{Note de bas de page 3} , et en utilisent une approche fondée sur le poids des preuves et sur le principe de précaution^{Note de bas de page 4} . La présente ébauche d’évaluation préalable contient des renseignements et considérations essentiels sur lesquels repose la conclusion proposée.

2. Identité des substances

Les numéros d’enregistrement CAS (NE CAS), les noms figurant sur la Liste intérieure (LI) et les noms communs de chaque substance du groupe des substances contenant du titane figurent dans le tableau 2-1.

Abréviations : NE CAS, Numéro d’enregistrement par le Chemical Abstracts Service; LI, Liste intérieure.

3. Sources et utilisations

3.1 Sources naturelles

Le titane est un élément présent dans la nature. Neuvième élément le plus abondant dans la croûte terrestre, il est présent dans un grand nombre de roches et de sédiments partout dans le monde (Woodruff et coll., 2017). La concentration moyenne de titane dans le sol est estimée à 0,33 % en poids à l’échelle de la planète (Woodruff et coll., 2017) Le titane n’est pas présent dans la nature sous forme de métal pur, car il a une forte affinité pour l’oxygène et forme généralement des minéraux oxydés (Woodruff et coll., 2017; USGS, 2018). Les minéraux et matériaux contenant du titane et revêtant une importance économique comprennent l’ilménite (FeTiO₃) et les polymorphes du dioxyde de titane que sont le rutile, l’anatase et la brookite. Les minéraux titanifères moins courants comprennent la pseudobrookite (Fe2TiO₅), la pérovskite (CaTiO₃), la geikielite ((Mg, Fe)TiO₃), la pyrophanite (MnTiO₃) et la titanite ou sphène (CaTiSiO₅). La teneur en titane des minéraux titanifères varie entre 2 % et 20 % environ.

3.2 Sources anthropiques

3.2.1 Production du titane

Le titane provient de gisements de minéraux, extrait du sous-sol dans des mines de métaux, puis traité et affiné par pyrométallurgie. En 2019, le Canada était le troisième producteur mondial d’ilménite et produisait 9,9 % de la quantité totale d’ilménite produite dans le monde (USGS, 2020). Il existe une mine de titane à ciel ouvert au Canada, située près de Havre-Saint-Pierre (Québec), qui a produit 2 100 000 tonnes d’ilménite magmatique en 2019 (Rio Tinto, 2019a). Le minerai d’ilménite est transformé en scories de titane, utilisées pour la fabrication de produits à base de dioxyde de titane, dans un complexe métallurgique situé à Sorel-Tracy, au Québec (Rio Tinto, 2019b). Ce complexe a produit 800 000 tonnes de scories de titane en 2019. Le secteur de la production de titane ne comporte actuellement que quelques installations au Canada, mais il pourrait se développer grâce à de nouvelles technologies permettant d’extraire du titane de sables riches en minéraux et de minerais non conventionnels, et en raison de l’augmentation probable de la demande mondiale de titane métallique et de dioxyde de titane (USGS, 2013; Matten et coll., 2017).

3.2.2 Fabrication et importations

Onze des 13 substances du groupe des substances contenant du titane ont été visées par une enquête réalisée en vertu de l’article 71 de la LCPE (Canada, 2012). Le tableau 3‑1 résume les informations communiquées concernant les quantités totales fabriquées et importées de ces substances au Canada pour l’année de déclaration 2011. Le rutile (NE CAS : 1317-80-2) et le dioxyde de titane (NE CAS : 13463-67-7) n’ont pas été inclus dans l’enquête, car on savait déjà qu’ils étaient importés en grandes quantités au Canada. Les données relatives aux codes du Système harmonisé (SH)^{Note de bas de page 5} indiquent qu’environ 10 000 000 à 100 000 000 kg de ces substances ont été importés chaque année entre 2010 et 2013 (AWCIMC [modifié en 2022b]).

Abréviations : NE CAS, Numéro d’enregistrement par le Chemical Abstracts Service; LI, Liste intérieure; ND, non déclaré au-dessus du seuil de déclaration de 100 kg
^a Les valeurs indiquées correspondent aux quantités déclarées dans le cadre des enquêtes réalisées en vertu de l’article 71 de la LCPE (Environnement Canada, 2013). Consultez ces enquêtes pour connaître inclusions et exclusions (annexes 2 et 3).

Les quantités importées et exportées provenant de l’application Web sur le commerce international de marchandises du Canada (AWCIMC) ont été prises en compte lors de la détermination des quantités importées et exportées au Canada au cours des dernières années. Les quantités importées et exportées de 2017 à 2021 pour trois codes SH6 (énumérés dans le tableau 3-2) mentionnant le titane et en lien avec les 13 substances contenant du titane visées par la présente évaluation ont été prises en compte (AWCIMC [modifié en 2022a]). Ces trois codes SH6 comprennent les oxydes de titane et pigments à base de titane, des produits commerciaux qui peuvent être des sources de substances du groupe des substances contenant du titane. Entre 2017 et 2021, le Canada a importé entre 6 961 041 et 82 402 444 kg par an de produits visés à base de titane et a exporté entre 6 842 492 et 110 676 653 kg par an de ces produits (tableau 3‑2) (AWCIMC [modifié en 2022a]).

Abréviations : Code SH, code du Système harmonisé; SH6; code du Système harmonisé à six chiffres; kg, kilogrammes

3.2.3 Utilisations

Le dioxyde de titane, le tétrachlorure de titane et le trichlorure de titane sont les composés titanifères les plus présents dans le commerce, le dioxyde de titane représentant 95 % de tout le titane consommé (Jin et Berlin, 2015; Matten et coll., 2020). Les minéraux titanifères sont principalement utilisés pour la fabrication de pigments de dioxyde de titane, qui représentent plus de 90 % de la consommation mondiale de ces minéraux (Murphy et Frick, 2006, cités dans Woodruff et coll., 2017). Le titane métallique et ses alliages sont utilisés de nombreuses manières dans les transports, l’industrie chimique, l’industrie papetière et le secteur médical en raison de leurs propriétés, notamment de leur grande résistance à la traction et à la corrosion, de leur légèreté et de leur inertie chimique (Jin et Berlin, 2015). Les pigments de dioxyde de titane sont couramment utilisés dans la fabrication de peintures, revêtements, plastiques, cosmétiques et produits pharmaceutiques vendus dans le commerce, en raison de leur faible prix, de leur grande disponibilité, de leur éclat et de leur blancheur, ainsi que de leur indice de réfraction élevé (Jin et Berlin, 2015).

Selon les renseignements fournis dans le cadre d’une enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE, les substances du groupe des substances contenant du titane sont utilisées à diverses fins par l’industrie, les entreprises et les consommateurs (Environnement Canada, 2013). D’après les déclarations soumises dans le cadre de cette enquête les substances dont les quantités étaient supérieures à 1 000 kg au cours de l’année de déclaration étaient notamment présentes dans des produits intermédiaires, des substances de laboratoire, des tissus et textiles, des adhésifs et produits d’étanchéité, des peintures et revêtements et des hydrofuges. D’après ces mêmes déclarations, les substances dont les quantités étaient moindres (inférieures à 1 000 kg au cours de l’année de déclaration) ont notamment été utilisées pour l’entretien des vêtements et chaussures, l’entretien automobile et le nettoyage et l’entretien des meubles et entraient dans la composition de matériaux de construction, de revêtements de sol, de matériaux d’emballage alimentaire et de produits électroniques. Outres les applications mentionnées ci-dessus, d’autres utilisations déclarées dans le cadre de l’enquête menée en vertu de l’article 71 de la LCPE, ont été notifiées à titre de renseignements commerciaux confidentiels.

Des recherches approfondies dans la littérature ont mis en évidence que les substances du groupe des substances contenant du titane pouvaient également être présentes dans des produits de nettoyage, de lessive ou d’entretien de la vaisselle, des articles en plastique, en caoutchouc ou en papier, des catalyseurs, des céramiques, des encres pour imprimantes, des articles de papeterie, des applications aérospatiales, marines ou médicales, des produits pétroliers et gaziers et des produits chimiques de spécialité (Woodruff et coll., 2017; Santé Canada, 2019; USGS, 2020; CPID [modifié en 2022] CPISI [modifié en 2022]).

Les substances du groupe des substances contenant du titane sont présentes dans des cosmétiques d’après les déclarations soumises en vertu du Règlement sur les cosmétiques (communication personnelle; courriels de la Direction de la sécurité des produits de consommation et des produits dangereux [DSPCPD], Santé Canada, adressés au Bureau d’évaluation du risque des substances existantes [BERSE], Santé Canada, entre le 29 mars 2018 et le 8 décembre 2020; source non citée). Les substances de ce groupe sont également présentes sous forme d’ingrédients médicinaux ou non médicinaux dans des désinfectants, des produits pharmaceutiques à usage humain ou vétérinaire, ainsi que dans des produits de santé naturels (communication personnelle; courriels de la Direction des médicaments pharmaceutiques [DMP], Santé Canada, adressés au BERSE, Santé Canada, entre le 16 et le 26 février 2018; source non citée / communication personnelle; courriel de la Direction des produits de santé naturels et sans ordonnance [DPSNSO], Santé Canada, adressé au BERSE, Santé Canada, et daté du 9 mars 2018; source non citée / Base de données sur les produits pharmaceutiques [BDPP, modifié en 2022]; Base de données des produits de santé naturels homologués [BDBSNH, modifié en 2022]; Base de données sur les ingrédients des produits de santé naturels [BDIPSN, modifié en 2022]).

Le titane et ses alliages sont utilisés dans des procédures médicales, telles que la pose d’implants dentaires ou de prothèses de hanche. Les effets sur la santé liés à ces applications n’ont pas été pris en compte dans la présente évaluation.

Au Canada, les substances du groupe des substances contenant du titane peuvent être utilisées pour la fabrication de matériaux d’emballage alimentaire (communication personnelle; courriel de la Direction des aliments [DA], Santé Canada, adressé au BERSE, Santé Canada, et daté du 13 mars 2018; source non citée). Les additifs alimentaires contenant du titane (dioxyde de titane, dioxyde de titane sur support de silicate d’aluminium et de potassium, dioxyde de titane et oxyde de fer sur support de silicate d’aluminium et de potassium) peuvent être utilisés comme colorants dans divers aliments, conformément à la Liste des colorants autorisés, incorporée par renvoi dans l’autorisation de mise sur le marché délivrée en vertu de la Loi sur les aliments et drogues (Santé Canada [modifié en 2021a]). Les utilisations du dioxyde de titane de qualité alimentaire en tant qu’additif alimentaire ont été évaluées par la Direction des aliments de Santé Canada dans le rapport intitulé État des connaissances scientifiques sur le dioxyde de titane (TiO₂) en tant qu’additif alimentaire, publié en juin 2022 (Santé Canada, 2022b). Dans ce rapport, la Direction des aliments de Santé Canada n’a pas trouvé de preuves scientifiques concluantes montrant que le dioxyde de titane utilisé comme additif alimentaire présente un risque pour la santé humaine. La Direction des aliments de Santé Canada continuera à surveiller les nouvelles preuves scientifiques en matière de sécurité des utilisations du dioxyde de titane comme additif alimentaire.

En outre, certaines substances du groupe des substances contenant du titane entrent dans la composition de produits antiparasitaires homologués au Canada (communication personnelle; courriel de l’Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire, Santé Canada, adressé au BERSE, Santé Canada, et daté du 31 janvier 2018; source non citée).

4. Risque d’effets nocifs sur l’environnement

4.1 Caractérisation des risques pour l’environnement

Le risque d’effets cumulatifs a été pris en compte dans cette évaluation grâce à l’examen des expositions cumulées liées au groupement du titane au sens large. Les risques pour l’environnement associés aux 13 substances du groupe des substances contenant du titane ont été caractérisés à l’aide de la CRE-I (ECCC, 2020). L’approche de la CRE-I est une méthode axée sur les risques qui utilise de multiples paramètres tenant compte à la fois du danger et de l’exposition et prend en compte de manière pondérée plusieurs éléments de preuve à des fins de classification des risques. L’approche est résumée ci-dessous et décrite en détail dans le document sur l’approche scientifique de la CRE-I (ECCC, 2020).

La caractérisation des dangers dans le cadre de la CRE-I a notamment consisté à étudier les valeurs des CESE et des recommandations en matière de qualité de l’eau publiées dans des rapports d’évaluation nationaux et internationaux. Lorsqu’aucune CESE ou recommandation en matière de qualité de l’eau n’a été trouvée, des données sur les paramètres de danger ont été collectées et, en fonction de la disponibilité des données, une approche fondée sur la distribution de la sensibilité des espèces ou sur des facteurs d’évaluation (FE) a été utilisée pour la détermination d’une nouvelle CESE. Dans le cas des 13 substances contenant du titane, des données sur les paramètres de danger provenaient de sources multiples, notamment de recherches approfondies dans la littérature concernant des groupes spécifiques, de recherches ciblées dans la base de données ECOTOX et des dossiers d’enregistrement de l’Agence européenne des produits chimiques (ECHA) (comme l’explique le document d’ECCC [2020]). En l’absence d’informations plus récentes, les hypothèses ayant servi à catégoriser les substances de la LI en 2006 ont également été prises en compte (ECCC, SC [modifié en 2017]). Une approche basée sur des FE a servi à déterminer une CESE de 850 µg/L pour le titane et une CESE de 2 760 µg/L pour le dioxyde de titane (ECCC, 2020).

L’établissement des profils d’exposition dans le cadre de la CRE-I s’est appuyé sur deux approches : la modélisation prédictive à l’aide d’un modèle générique d’exposition dans le champ proche et une analyse de mesures de concentrations recueillies dans le cadre de programmes fédéraux ou provinciaux de surveillance de la qualité de l’eau. Pour générer des CEE, le modèle générique d’exposition dans le champ proche s’est appuyé sur les données d’entrée, lorsqu’elles étaient disponibles, de l’Inventaire national des rejets de polluants, sur les informations fournies dans le cadre d’enquêtes menées au titre de l’article 71 de la LCPE, sur les données relatives au commerce international fournies par l’Agence des services frontaliers du Canada et sur des rapports d’études de marché provenant d’autres sources. Dans le cas des 13 substances contenant du titane, les informations fournies dans le cadre d’une enquête réalisée en vertu de l’article 71 de la LCPE et les données sur le commerce international fournies par l’ASFC étaient accessibles. Les données de l’INRP étaient également accessibles en ce qui concerne le tétrachlorure de titane (comme l’indique le document d’ECCC [2020]).

Des concentrations mesurées de titane total et dissous étaient accessibles par l’intermédiaire du réseau national de surveillance à long terme de la qualité de l’eau (RNSLTQE), du système de surveillance environnementale du ministère de l’Environnement et de la Stratégie en matière de changements climatiques de la Colombie-Britannique, du programme sur la qualité des eaux de surface du ministère de l’Environnement et des Parcs de l’Alberta, du Regional Aquatics Monitoring Program (Alberta), du programme conjoint Canada-Alberta de surveillance de l’environnement visant les sables bitumineux, du réseau de surveillance à long terme de la qualité de l’eau du gouvernement du Manitoba, du Réseau provincial de contrôle de la qualité de l’eau du ministère de l’Environnement et de l’Action en matière de changement climatique de l’Ontario et du programme Baseline Environmental Monitoring of Lower Order Saskatchewan Streams (Saskatchewan). Des concentrations de titane extractible provenant du RNSLTQE et concernant les régions de l’Atlantique, du Pacifique et des Territoires du Nord-Ouest étaient également accessibles et ont été rassemblées pour la période 2005-2015. L’établissement de profils d’exposition à l’aide de données modélisées et mesurées pour les 13 substances contenant du titane a permis de classifier comme faible le risque d’exposition associé à chaque substance.

Les valeurs mesurées et les CEE modélisées ont été comparées aux CESE, et des indicateurs statistiques tenant compte à la fois de la fréquence et de l’ampleur des dépassements ont été calculés et comparés à des critères de décision afin que le risque pour l’environnement puisse être classifié. Le document d’ECCC (2020) comporte les données et considérations essentielles prises en compte pour l’élaboration des profils environnementaux spécifiques aux substances et des classifications associées aux risques écologiques et souligne l’éventuelle nécessité d’un suivi des futurs modes d’utilisation. Selon les informations prises en compte dans la CRE-I, les risques associés à chacune des 13 substances du groupe des substances contenant du titane sont glablement classifiés comme faibles. Au vu des résultats de l’analyse de la CRE-I, il est peu probable que les 13 substances contenant du titane soient nocives pour l’environnement.

5. Risque d’effets nocifs sur la santé humaine

La présente évaluation des effets sur la santé humaine comprend la caractérisation du danger et du risque d’exposition aux formes micrométrique (≥ 0,1 µm) des substances du groupe des substances contenant du titane. Les nanomatériaux contenant du titane (1 à 100 nm) qui peuvent être présents dans les milieux environnementaux ou des produits ne sont pas explicitement pris en compte dans les scénarios d’exposition de la présente évaluation des effets sur la santé humaine, mais les concentrations mesurées de titane dans l’environnement ou les données de biosurveillance humaine pourraient inclure le titane provenant de ces sources. Cette évaluation ne prend pas explicitement en compte les effets sur la santé associés aux nanomatériaux contenant du titane. Toutefois, les effets sur la santé d’une exposition à des substances contenant du titane, et notamment à des particules micrométriques et nanométriques (par exemple, le dioxyde de titane de qualité alimentaire), ont été pris en compte dans la présente évaluation des effets sur la santé humaine. L’approche adoptée pour l’évaluation de la toxicocinétique du dioxyde de titane micrométrique et des effets systémiques de l’exposition par voie orale à cette substance s’est principalement appuyée sur le rapport intitulé État des connaissances scientifiques sur le dioxyde de titane (TiO₂) en tant qu’additif alimentaire et publié par la Direction des aliments de Santé Canada (Santé Canada, 2022b).

Il convient de noter que les méthodes analytiques utilisées dans différentes études pour la détermination de la taille des particules de substances contenant du titane ont évolué au fil du temps.

5.1 Évaluation des effets sur la santé

D’après une recherche dans la littérature en ce qui concerne les 13 substances contenant du titane visées par la présente évaluation, les données sur la toxicocinétique et la toxicité associées à des expositions par voie orale ou cutanée ou par inhalation concernaient principalement le dioxyde de titane, notamment sous forme de rutile ou d’anatase. Par conséquent, les données sur la cinétique et la toxicité du dioxyde de titane ont été utilisées comme données de substitution pour toutes les substances du groupe des substances contenant du titane.

Plusieurs organisations nationales et internationales ont examiné les effets sur la santé d’expositions aux substances contenant du titane (c’est à dire  au dioxyde de titane) dans la population générale (IPCS 1982; NSF, 2005; ECETOC, 2013; OCDE, 2013; Ontario, 2014; CLH, 2016; EFSA, 2016, 2021; NICNAS, 2016; ECHA, 2017; CSSC, 2020; FSANZ, 2022; Santé Canada, 2022b). Les effets sur la santé des travailleurs d’une exposition de ces derniers au dioxyde de titane sur leur lieu de travail ont également été évalués par plusieurs organisations nationales ou internationales, dont l’American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) (2009), le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) (2010) et le National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) (2011).

Les principales évaluations du dioxyde de titane pour la population générale sont résumées ci-dessous.

La National Sanitation Foundation (NSF) (États-Unis, 2005) a établi une dose de référence (DR) pour le titane en 2005 en se basant sur une étude réalisée en 1979 par le National Cancer Institute (NCI). La NSF (2005) a déterminé que la plus forte concentration de dioxyde de titane administrée par voie alimentaire (soit 50 000 ppm, 5 % p/p de TiO₂) était une dose sans effet nocif observé (DSENO). Cette DSENO équivalait à une dose 2 680 mg Ti/kg pc/jour, estimée à partir de l’apport alimentaire moyen chez des rats femelles F344 traités et de leurs poids corporels. La NSF (2005) a calculé une DR de 2,7 mg Ti/kg pc/jour pour le titane à l’aide de la DSENO ci-dessus et d’un facteur d’incertitude (FI) de 1 000, qui, outre les FI liés à l’extrapolation interspécifique (10) et à la variation intraspécifique (10), comprenait un FI supplémentaire de 10 pour tenir compte des lacunes dans les bases de données et de l’absence d’études sur la toxicité pour le développement et la reproduction.

En mars 2020, la Commission européenne a demandé à l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) de procéder à une nouvelle évaluation des risques pour le E171^{Note de bas de page 6} afin de lever toutes les incertitudes éventuelles, notamment en ce qui concerne la génotoxicité in vivo (EFSA, 2019a; 2019b). L’EFSA a donc mené une nouvelle évaluation du dioxyde de titane de qualité alimentaire E171. Il a été démontré que l’E171 contenait une grande quantité de nanoparticules, qui peuvent avoir des effets néfastes sur la santé (Bischoff et coll., 2021). L’évaluation finale de l’EFSA a été publiée en mai 2021. Au vu des incertitudes concernant les renseignements disponibles sur les analyses des effets sur la santé et de la distribution des particules, le groupe scientifique sur les additifs alimentaires et les sources de nutriments ajoutés aux aliments (groupe ANS, EFSA) a conclu que « le E171 ne peut plus être considéré comme sûr lorsqu’il est utilisé en tant qu’additif alimentaire » (EFSA, 2021). L’EFSA (2021) n’a pas établi de valeur indicative en raison des incertitudes mentionnées ci-dessus dans l’ensemble des données relatives aux effets sur la santé associés aux additifs alimentaires à base de dioxyde de titane (E171). La conclusion de l’EFSA (2021) s’est principalement appuyée sur des études réalisées avec du dioxyde de titane nanométrique ou des études dans lesquelles le E171 a été séparé en particules plus petites à l’aide de techniques de sonication. Cependant, il est à noter que si la sonication est une procédure couramment utilisée dans les protocoles d’évaluation de la nanotoxicité (Jensen et coll., 2011), il ne s’agit pas d’une technique utilisée dans la fabrication d’aliments et ces études ne sont pas pertinentes dans le cadre de l’évaluation de l’exposition au dioxyde de titane de qualité alimentaire par l’intermédiaire de l’alimentation.

En 2022, la Commission européenne a demandé au Comité scientifique pour la sécurité des consommateurs (CSSC) de réévaluer la sécurité du dioxyde de titane présent dans les cosmétiques et de se pencher plus particulièrement sur la génotoxicité et l’exposition par inhalation et par voie orale en se basant sur les preuves prises en compte lors de la réévaluation réalisée par l’EFSA en 2021 (CE, 2022a).

En juin 2022, la Direction des aliments de Santé Canada a publié un rapport sur l’état des connaissances scientifiques concernant l’innocuité du dioxyde de titane en tant qu’additif alimentaire (Santé Canada, 2022b). Ce rapport présente l’évaluation de l’innocuité du dioxyde de titane utilisé comme additif alimentaire, évaluation basée sur un examen approfondi des données existantes relatives à la toxicocinétique et aux dangers du dioxyde de titane, notamment de plusieurs nouvelles informations importantes qui n’étaient pas à la disposition du groupe ANS au moment de l’évaluation menée par ce dernier. L’examen s’est concentré sur les études menées avec du dioxyde de titane de qualité alimentaire (également appelé E171 conformément, aux exigences européennes en matière d’étiquetage des additifs alimentaires), lequel est un mélange de nanoparticules et de microparticules de dioxyde de titane (Santé Canada, 2022b). En se basant sur l’examen des données existantes, le rapport de la Direction des aliments de Santé Canada a conclu « qu’il n’existe aucune preuve scientifique concluante que l’additif alimentaire TiO₂ est une préoccupation pour la santé humaine ». Tout comme la Direction des aliments de Santé Canada (2022), Food Standards Australia New Zealand (FSANZ, 2022) et le Committee on Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the environment (Royaume-Uni; COT, 2022) n’étaient pas d’accord avec la conclusion de l’EFSA (2021) concernant le dioxyde de titane de qualité alimentaire.

Les renseignements utilisés dans la section de la présente évaluation consacrée aux effets sur la santé proviennent essentiellement d’évaluations existantes et la littérature primaire a été examinée lorsque cela était nécessaire.

5.1.1 Données toxicocinétiques et pertinence des biomarqueurs

Les données toxicocinétiques décrites dans cette section se limitent principalement à celles obtenues avec des substances micrométriques (≥ 100 nm) contenant du titane. En général, l’absorption du titane dans l’appareil digestif est faible chez les humains et les animaux de laboratoire (Perry et Perry, 1959; Schroeder et coll., 1963; MacNicoll et coll., 2015; Farrell et Magnuson, 2017; Winkler et coll., 2018; Santé Canada, 2022b). Matten et coll. (2015) ont estimé à moins de 0,1 % taux maximal d’absorption orale chez des volontaires humains ayant reçu une dose unique de 5 mg de TiO₂/kg pc (< 5000 nm) dispersés dans l’eau. À partir des données obtenues après administration orale répétée de dioxyde de titane (particules de 500 nm) à des rats pendant 10 jours, Jani et coll. (1994) ont proposé un taux d’absorption dans le sang de 0,02 %. Dans leur étude, ces derniers ont également estimé le taux d’absorption orale à 6,5 % après avoir pris en compte la distribution totale du titane dans les tissus (Jani et coll., 1994). De même, après une administration orale répétée de dioxyde de titane (deux particules testées de 140 à 150 nm [NM-101 et NM-102]), Geraets et coll. (2014) ont estimé à environ 0,02 % le taux d’absorption orale chez les rats, après avoir constaté une récupération totale du titane (taille moyenne des particules comprise entre 38 et 186 nm) dans tous les organes testés (foie, rate et ganglions lymphatiques mésentériques). Cette estimation de Geraets et coll. (2014) est en accord avec la fraction absorbée du dioxyde de titane micrométrique mentionnée par Jani et coll. (1994). D’autres auteurs ont indiqué une absence d’absorption orale après avoir observé un transfert négligeable des microparticules de titane de l’appareil digestif vers d’autres tissus à la suite d’une administration unique de dioxyde de titane micrométrique (particules de 120 à 5 000 nm) à des rats (MacNicoll et coll., 2015) ou d’une administration répétée à des rats ou des souris (particules pouvant atteindre 250 nm) (Farrell et Magnuson, 2017; Yan et coll., 2020). Après avoir évalué l’ensemble des preuves disponibles concernant l’absorption du titane, le groupe d’experts de l’EFSA (2016) a déterminé que la biodisponibilité orale du titane (mesurée avec du titane sous forme de dioxyde de titane) était comprise entre 0,02 % et 0,1 %. En se basant sur les hypothèses selon lesquelles la majeure partie du titane présent dans le corps se trouve dans le foie et la rate et la totalité du titane présent dans le corps provient de sources alimentaires (c’est à dire  de l’utilisation du dioxyde de titane comme additif alimentaire), le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a estimé que la disponibilité systémique du dioxyde de titane administré par voie orale chez les humains était inférieure à 1 % au maximum. Il convient de noter que la plupart de ces études de toxicocinétique étaient principalement axées sur les propriétés cinétiques du dioxyde de titane nanométrique (par exemple d’après Geraets et coll., 2014, et Jones et coll., 2015).

L’absorption du titane par l’appareil digestif se produit selon deux modes chez les humains, des pics étant observés 2 et 6 heures après l’ingestion de dioxyde de titane (taille des particules comprise entre 160 et 380 nm) (Böckmann et coll., 2000; Pele et coll., 2015). Une absorption précoce se produit très probablement dans la région proximale de l’intestin grêle (c’est à dire  dans le duodénum et le jéjunum), tandis qu’une absorption tardive est censée se produire dans la région distale de ce dernier (Pele et coll., 2015). D’après des images prises à l’échelle microscopique, une absorption de titane (provenant de dioxyde de titane de qualité alimentaire ou E171) à travers les plaques de Peyer (tissus lymphoïdes associés à l’intestin) situées dans la partie distale (iléon) de l’intestin grêle a été observée par plusieurs auteurs (Shepherd et coll., 1987; Pele et coll., 2015; Bettini et coll., 2017; Coméra et coll., 2020; Riedle et coll., 2020). Matten et coll. (2017) ont suggéré que le dioxyde de titane pouvait également être absorbé par le côlon chez des rats exposés à l’E171.

Chez les animaux de laboratoire, le taux d’absorption orale dépend probablement de la taille des particules. Des études menées sur des animaux de laboratoire ont montré que les particules de petite taille étaient absorbées plus rapidement que les particules de grande taille, mais les effets de la taille des particules sur le taux d’absorption n’ont pas été clairement démontrés chez les humains (MAK, 2014; Jones et coll., 2015). Les données disponibles montrent que les conditions physiologiques (par exemple, le pH de l’estomac) n’influent pas sur la solubilité du titane (Winkler et coll., 2018).

Selon les données provenant d’études in vivo (menées sur des humains ou des animaux de laboratoire) ou in vitro (tests de pénétration cutanée réalisés chez les humains), aucune pénétration cutanée de dioxyde de titane micrométrique n’a été observée (Pflücker et coll., 2001; Mavon et coll., 2005; Sadrieh et coll., 2010). Après que des volontaires humains ont appliqué à plusieurs reprises sur leur peau une crème solaire contenant du titane (particules micrométriques), l’analyse des biopsies par fluorescence X a révélé que le titane n’était visible qu’au niveau de la couche la plus externe de l’épiderme (Lademann et coll., 1999). Matten et coll. (2010) ont obtenu des résultats similaires lors de l’application répétée sur des cochons nains d’une crème solaire contenant du dioxyde de titane (particules de 300 à 500 nm).

Aucune preuve convaincante n’a permis de mettre en évidence une absorption systémique des particules de titane par les voies respiratoires (MAK, 2014). Cependant, une rétention prolongée des particules inhalées a été observée chez des animaux de laboratoire (Bermudez et coll., 2002). Le temps de rétention dépend de la concentration d’exposition et de l’espèce testée (Bermudez et coll., 2002).

Après ingestion de dioxyde de titane (particules de 155 nm), les concentrations les plus élevées ont été observées dans la rate, puis dans les poumons et le cerveau (Wang et coll., 2007; EFSA, 2016, 2021). Après des injections intraveineuses uniques ou répétées de dioxyde de titane pigmentaire (taille moyenne des particules : 267 nm), l’accumulation la plus importante de cette substance a été observée dans le foie, puis dans la rate, les poumons et les reins (Geraets et coll., 2014). Certaines études menées sur des humains ou des animaux exposés par voie orale à du titane micrométrique ont fait état de concentrations de titane relativement élevées dans les poumons, probablement en raison de la rétention du titane inhalé provenant de la poussière contaminée présente dans l’environnement (Schroeder et coll., 1963; Yang et coll., 2007). Après avoir analysé des placentas humains (n = 22) et des échantillons de méconium (n = 18), Guillard et coll. (2020) ont montré qu’une petite concentration de titane ingéré pouvait passer dans l’organisme des fœtus en développement. À l’aide d’un modèle ex vivo basé sur la perfusion de TiO₂ dans le placenta humain, les auteurs ont en outre démontré qu’une petite quantité de dioxyde de titane (E171) [55 % de particules nanométriques, mesurées par microscopie électronique à balayage (MEB)] pouvait traverser les membranes placentaires et atteindre le foetus. Une analyse supplémentaire a révélé que 75 à 100 % des particules transférées vers le foetus étaient de taille nanométrique.

Plus de 96 % du titane administré par voie orale (principalement sous forme de dioxyde de titane) n’est pas absorbé, mais excrété dans les selles (Schroeder et coll., 1963; Jovanović, 2014; Jin et Berlin, 2015). Moins de 2 % et 3 % de la fraction de titane (micrométrique) absorbée par voie orale sont excrétés dans l’urine respectivement chez les animaux de laboratoire et chez les humains, le reste étant éliminé dans les selles (Perry et Perry, 1959; Schroeder et coll., 1963; EFSA, 2016, 2021; Farrell et Magnuson, 2017). La clairance du titane dans l’organisme est prolongée; la demi-vie biologique moyenne du titane a été estimée à 320 jours ou plus chez les humains, 640 jours chez la souris et 450 jours chez le rat (IPCS, 1982; Geraets et coll., 2014; Jin et Berlin, 2015). Certains auteurs ont indiqué que le dioxyde de titane pouvait interagir avec le microbiote intestinal avant d’être éliminé (Pinget et coll., 2019; Talamini et coll., 2019; Lamas et coll., 2020). Le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a estimé que les connaissances actuelles ne permettaient pas de tirer des conclusions concernant les effets du E171 sur le microbiote intestinal et les effets sur la santé qui en découlent.

La demi-vie de rétention du dioxyde de titane inhalé varie en fonction de la taille et de la concentration des particules (Kawasaki, 2017). Chez les rats, les demi-vies de rétention des particules micrométriques dans les poumons [(rutile; le diamètre aérodynamique médian en masse [DAMM] de la taille des particules était de 144 nm)] étaient respectivement de 100, 324 et 838 jours pour des concentrations d’exposition de 10, 50 et 250 mg/m³ (Bermudez et coll., 2002). Matten et coll. (1997) ont rapporté des temps de rétention un peu plus courts que Bermudez et coll. (2002). Selon Warheit et coll. (1997), les demi-vies d’élimination des dépôts de dioxyde de titane (exposition de quatre semaines; rutile pigmentaire; taille des particules primaires : 200 à 300 nm) présents dans les poumons de rats étaient respectivement de 68, 110 et 330 jours pour des concentrations d’exposition de 5, 50 et 250 mg/m³. L’EFSA (2016) a en outre indiqué que la lenteur de l’élimination du titane pouvait laisser supposer une possible accumulation lente, mais continue du titane dans l’organisme.

La concentration de titane dans le sang représente la fraction biodisponible, c’est-à-dire la fraction disponible dans l’organisme au niveau des sites cibles. La population générale est censée être exposée de manière continue, car les principales sources d’exposition au titane sont l’alimentation et les milieux environnementaux. En cas d’exposition fréquente par l’alimentation, le titane est probablement présent sous forme stable dans le sang. Des études de dosage menées chez les humains et les animaux mettent en évidence des augmentations mesurables des concentrations de titane dans le sang après l’ingestion orale de quantités connues de dioxyde de titane de qualité alimentaire (principalement des particules micrométriques) (Ramoju et coll. 2020). Böckmann et coll. (2000) ont fait état de concentrations sanguines maximales de 43,2 (n = 5) et 61,8 μg/L (n = 2) respectivement après l’administration de gélules contenant 22,9 ou 45,8 mg de dioxyde de titane micrométrique. En utilisant un modèle d’essai comparable avec des volontaires humains, Pele et coll. (2015) ont fait état d’un profil similaire d’absorption du titane dans le sang après administration par voie orale. Une augmentation, faible et dépendante de la dose administrée, de la concentration de titane dans le sang a également été observée dans certains groupes traités lors d’une étude étendue de toxicité pour la reproduction sur une génération (EETRUG) menée sur des rats (REACH [modifié en 2022]). Ainsi, la concentration de titane dans le sang total est considérée comme un biomarqueur approprié permettant de quantifier l’exposition d’un organisme à toutes les sources de titane, quelle que soit la voie d’exposition, dans le cadre de la présente évaluation des effets sur la santé humaine.

5.1.2 Effets de l’exposition orale sur la santé

Le titane n’est pas considéré comme un élément essentiel et la consommation de titane n’a pas d’effets bénéfiques pour les humains (IPCS, 1982). Dans la présente évaluation, il est supposé que le titane est l’élément chimique le plus pertinent d’un point de vue toxicologique en ce qui concerne les effets des substances contenant du titane sur la santé des organismes. Le cas échéant, les doses de substances contenant du titane administrées ou auxquelles les organismes sont exposés ont été converties en doses équivalentes de titane élémentaire par conversion basée sur les poids moléculaires.

Toxicité aiguë

Deux études, menées conformément aux lignes directrices (LD) 420 (chez les souris mâles et femelles) et 425 (chez les rats femelles) de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) pour les essais de produits chimiques ont rapporté une dose létale médiane (DL₅₀) orale aiguë supérieure à 5 000 mg TiO₂/kg pc (3 114 mg Ti/kg pc) (OCDE, 2013). L’EFSA (2016) a indiqué des valeurs de DL₅₀ pour le dioxyde de titane supérieures à 10 g TiO₂/kg pc/jour chez les souris et à 25 000 mg TiO₂/kg pc/jour chez les rats.

Yang et coll. (2007) n’ont pas constaté de modifications importantes du poids corporel ou du poids des organes (c’est à dire  le foie, la rate et les reins) ou des paramètres biochimiques sériques chez des souris Charles River (CD-1) mâles et femelles deux semaines après l’exposition à une dose unique de dioxyde de titane micrométrique (particules de 155 nm) de 5 000 mg TiO₂/kg pc/jour (3 114 mg Ti/kg pc/jour) administrée par gavage oral par rapport aux animaux témoins. Aucune altération pathologique n’a été observée dans les tissus du cœur, des poumons, des testicules, des ovaires et de la rate des souris mâles et femelles traitées. Cependant, des examens histopathologiques pratiqués sur les animaux traités, mâles et femelles, ont révélé une dégénérescence graisseuse dans l’hippocampe, une inflammation des glomérules rénaux, une nécrose ponctuelle des hépatocytes (femelles uniquement) et une dégénérescence hydropique autour de la veine centrale du foie. Bien que les auteurs aient signalé que ces effets avaient été observés pour les particules nanométriques et micrométriques (respectivement de 80 et 155 nm), le groupe d’experts de l’EFSA (2016) a indiqué que les effets mentionnés ci-dessus n’étaient associés qu’aux particules nanométriques (de 80 nm).

D’après les principales études disponibles (OCDE, 2013; EFSA, 2016, 2021), le titane micrométrique présente une faible toxicité orale aiguë.

Toxicité à court terme et subchronique

Dans une étude de 28 jours (OCDE, LD 407), des rats mâles Sprague-Dawley (SD) se sont vu administrer par gavage oral l’un des deux types de pigment de dioxyde de titane (rutile) (taille médiane des particules [D₅₀] : 173 nm) à une dose de 24 000 mg/kg pc/jour (équivalant à 14 946 mg Ti/kg pc/jour). Aucune modification significative du poids du corps et des organes, ni aucune pathologie macroscopique n’ont été observées, et les auteurs ont conclu que la dose testée correspondait à la DSENO (OCDE, 2013; Warheit et coll., 2015a).

Les mêmes auteurs ont mené une étude de toxicité sur 90 jours conformément à la LD 408 de l’OCDE. Des rats SD mâles et femelles ont ingéré par gavage oral des pigments de dioxyde de titane enrobés en surface (D₅₀ de 145 nm, déterminé à partir du nombre de particules) à raison de 0, 100, 300 ou 1 000 mg/kg pc/jour (soit respectivement 0, 62, 187 ou 623 mg de dioxyde de titane/kg pc/jour). Les animaux ont subi des analyses et examens concernant leur consommation de nourriture, leur poids corporel, les effets neurocomportementaux, la pathologie clinique, l’hématologie, le sérum (chimie clinique) et l’urine. Aucun des animaux exposés n’a subi d’effets notables liés au traitement et, par conséquent, les auteurs ont déterminé que la DSENO pour une exposition de 90 jours était de 623 mg Ti/kg pc/jour (Warheit et coll., 2015a).

Une autre étude de 90 jours sur la cancérogénicité chronique, menée par le NCI (1979), a analysé la toxicité du dioxyde de titane (anatase) chez les rats Fischer 344. Des rats (10/sexe/dose) ont reçu par leur alimentation des doses de dioxyde de titane de 6 250, 12 500, 25 000, 50 000 ou 100 000 mg/kg [soit respectivement 569, 1 138, 2 275, 4 550 ou 9 100 mg TiO₂/kg pc/jour pour les rats femelles et 506, 1 013, 2 025, 4 050 ou 8 100 mg TiO₂/kg pc/jour pour les rats mâles; conversion des doses selon EFSA (2016)]. L’étude originale n’indiquait pas la taille des particules; cependant, le rapport sur l’état des connaissances scientifiques de la Direction des aliments de Santé Canada (2022b) indique que la taille des particules est comprise entre 113 et 135 nm (avec la MEB) et entre 109 et 124 nm (avec la microscopie électronique à transmission [MET]) et qu’un maximum de 44 % des particules (détermination à partir du nombre de particules) sont de taille nanométrique.

Le NCI (1979) a administré, par l’alimentation, les mêmes doses à des souris B6C3F1 mâles et femelles pendant 90 jours [la plus forte dose testée équivalait à 21 500 mg de TiO₂/kg pc/jour (10 000 mg de Ti/kg pc/jour) chez les souris femelles et à 16 000 mg de TiO₂/kg pc/jour (13 400 mg de Ti/kg pc/jour) chez les souris mâles, selon les estimations de l’EFSA (2016)]. Aucun effet indésirable lié au traitement n’a été observé chez les deux espèces, quelle que soit la dose testée. L’étude du NCI (1979) n’a pas analysé les paramètres hématologiques ou biochimiques dans l’urine et le sang des rats ou des souris.

Dans une étude récente, Heo et coll. (2020) ont également établi une DSENO de 1 000 mg TiO₂/kg pc/jour (623 mg Ti/kg pc/jour), qui était la dose la plus élevée testée pour le dioxyde de titane aggloméré ou agrégé (de type P25; le diamètre des particules de dioxyde de titane aggloméré ou agrégé P25 était d’environ 180 nm) dans des études de toxicité orale de 28 et 90 jours menées chez des rats SD. Une autre étude, réalisée par Han et coll. (2020), n’a pas non plus fait état d’effets pour ce qui est des signes cliniques, de la survie, du poids corporel, de la consommation de nourriture, de l’hématologie, de la chimie clinique, des analyses d’urine, du poids des organes ou de la pathologie macroscopique et microscopique chez des rats auxquels on avait administré par gavage une dose de dioxyde de titane de qualité alimentaire (E171) de 1000 mg TiO₂/kg pc/jour pendant 90 jours. Bien que les auteurs aient signalé une augmentation de 6 à 10 % de la consommation de nourriture chez les rats mâles à 1000 mg de TiO₂/kg pc/jour, cette augmentation ne s’est accompagnée d’aucune modification du poids corporel. Les auteurs ont également fait état d’une diminution de 8 % du nombre relatif de lymphocytes chez les mâles ayant reçu des doses faibles ou élevées. Compte tenu du caractère bénin des effets et de l’incohérence de la relation dose-réponse, le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a considéré que la dose de 1 000 mg de TiO₂/kg pc/jour correspondait à la DSENO globale dans le cadre de cette étude.

Le risque d’inflammation et d’effets immunotoxiques lié à l’exposition au dioxyde de titane a été étudié dans le cadre d’une série d’études à court terme et subchroniques réalisées sur des animaux de laboratoire. Matten et coll. (2020) n’ont constaté aucune différence majeure dans l’inflammation ou les effets sur les populations de cellules immunitaires des plaques de Peyer de souris mâles et femelles (n = 6/sexe/dose) ayant ingéré de l’E171 par leur alimentation (diamètre des particules compris entre 50 et 350 nm) à des doses de 0, 1, 10 ou 100 mg de TiO₂/kg pc/jour pendant 18 semaines.

Dans une autre étude, Blevins et coll. (2019) ont examiné les effets immunologiques associés à l’ingestion d’E171 par l’alimentation chez des rats. Dans cette étude, des rats mâles ont été exposés à de l’E171 (anatase, 110 à 115 nm, 36 % de particules nanométriques, analysées par MEB), dans le cadre d’un régime alimentaire standard, à des doses de 0, 40, 400 ou 5 000 mg/kg de nourriture pendant 7 jours (n = 5 animaux/dose; doses respectivement équivalentes à 1,8, 4,8, 31,4 et 374 mg/kg pc/jour) et 100 jours (n = 15 animaux/dose; doses respectivement équivalentes à 1,3, 3,5, 22,4 et 267 mg/kg pc/jour). Les conversions de doses sont basées sur l’évaluation de l’EFSA (2021). Au début de l’étude, un groupe distinct de rats (n = 5 à 8 animaux) servant de groupe témoin positif a reçu une injection intrapéritonéale unique d’une dose stérile de 180 mg/kg pc de dichlorhydrate de diméthylhydrazine (DMH). Les auteurs n’ont pas observé d’inflammation aiguë ou subchronique ni d’effets sur le système immunitaire chez les rats mâles exposés à l’E171.

Une EETRUG mentionnée dans REACH (modifié en 2022) (décrite dans la section consacrée aux effets sur la reproduction et le développement) a porté sur l’immunotoxicité pour le développement sans faire état d’effets immunotoxiques chez les rats.

À l’inverse, Bettini et coll. (2017) ont observé des effets immunosuppresseurs dans l’intestin de rats mâles (n = 10) exposés à de l’E171 (anatase; D₅₀ = 118 ± 53 nm; particules de 20 à 340 nm; 44,7 % de particules nanométriques, analysées par MET) et à des nanoparticules de dioxyde de titane dispersées par ultrasonication (type NM-105; particules de 10 à 45 nm) dans de l’eau [selon le protocole NANOGENOTOX (Jensen et coll., 2011)]. Les animaux ont été exposés par gavage intragastrique à de l’E171 dispersé dans de l’eau, à une dose de 10 mg TiO₂/kg pc/jour pendant 7 jours. Les rats de cette série d’expériences ont été utilisés pour l’examen des tissus par imagerie, la cytométrie en flux et les dosages des cytokines, ce qui a permis d’étudier l’inflammation des tissus et de mesurer la perméabilité de l’intestin. Pour étudier les réponses des cellules immunitaires ex vivo, les auteurs ont isolé la totalité des cellules immunitaires des plaques de Peyer et de la rate des rats non traités. Ces cellules isolées ont été traitées ex vivo avec de l’E171 et du NM-105, puis cultivées avec des anticorps anti-CD3 et anti-CD28, ce qui a permis d’induire la sécrétion de cytokines dans les milieux de culture. Toutes les cellules immunitaires isolées des plaques de Peyer traitées à de l’E171 ont montré une diminution de la sécrétion d’IFN-γ par les cellules T auxiliaires Th1, tandis que les réponses inflammatoires des cellules Th1 et Th17 de la rate ont fortement augmenté. Comme ces effets étaient plus prononcés dans les cellules traitées avec de l’E171 que dans celles traitées avec du NM-105, les auteurs ont déterminé que les particules micrométriques étaient probablement à l’origine de l’immunosuppression. Bettini et coll. (2017) ont également exposé des rats pendant 100 jours à 10 mg de TiO₂/kg pc/jour par l’intermédiaire de l’eau potable. Seuls les animaux traités avec de l’E171 pendant 100 jours ont subi des effets micro-inflammatoires dans le côlon. Aucune modification notable de la perméabilité paracellulaire de l’épithélium intestinal n’a été observée chez les rats traités avec de l’E171 pendant 7 ou 100 jours par rapport aux témoins. À partir des résultats de l’étude, le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a estimé que l’E171 avait un potentiel pro-inflammatoire au niveau systémique.

De même, Han et coll. (2020) ont fait état d’une diminution légère, mais statistiquement significative du nombre relatif de lymphocytes (environ 8 %) chez les mâles exposés à des doses élevées et faibles, d’une diminution d’environ 40 % du facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages chez les femelles et d’altérations de l’immunoglobuline M (IgM) dans le plasma chez les deux sexes à la plus forte dose testée, lorsque des rats mâles et femelles avaient reçu par gavage de l’E171 à une dose de 10, 100 ou 1 000 mg de TiO₂/kg pc/jour pendant 90 jours. Toutefois, le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a estimé que la plus forte dose testée était une DSENO en raison de l’absence de relation dose-réponse et de la variabilité naturelle de ces paramètres.

Des études menées par Urrutia-Ortega et coll. (2016) (dose de 5 mg TiO₂/kg pc/jour administrée par gavage pendant 10 semaines) et Talamini et coll. (2019) (dose de 2 mg TiO₂/kg pc/jour administrée à des souris par l’eau potable pendant 3 semaines) ont indiqué que les effets inflammatoires ou immunotoxiques dans l’intestin étaient faibles lorsque les animaux de laboratoire avaient été exposés à de petites doses d’E171. Les résultats de ces études ont été jugés moins fiables, car elles n’ont pas été menées conformément à une ligne directrice et se sont limitées à un seul niveau de dose. Le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a également estimé que les faibles effets immunologiques signalés par Talamini et coll. (2019) ne pouvaient être considérés comme néfastes, car des effets similaires ont été observés chez les animaux témoins. En outre, les modifications biochimiques observées dans l’estomac et l’intestin grêle ont été considérées comme des réponses adaptatives au stress oxydatif et non comme une preuve de nocivité. Une analyse détaillée des effets immunologiques est également proposée dans le rapport sur l’état des connaissances scientifiques publié par la Direction des aliments de Santé Canada (2022b).

D’après les principales études et analyses existantes (NCI, 1979; OCDE, 2013; Han et coll., 2020; REACH [modifié en 2022]), le titane micrométrique présente une faible toxicité lors d’une exposition à court terme et subchronique et lorsqu’il est administré par voie orale. Il est à noter que des effets nocifs liés au TiO2 n’ont été signalés que dans des études où les animaux ont été exposés par gavage ou par l’eau potable; aucune des études sur l’alimentation n’a mis en évidence d’effets nocifs chez les animaux de laboratoire.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Warheit et coll. (2015b) ont administré à des rats SD et Wistar (22 animaux/dose) du dioxyde de titane (D₅₀ : 153 à 213 nm) dans de l’eau stérile à une dose de 0, 100, 300 ou 1 000 mg/kg pc/jour (soit, respectivement, 0, 62, 187 ou 623 mg Ti/kg pc/jour) par gavage oral au cours des jours 6 à 20 (chez les rats SD) et 5 à 19 (chez les rats Wistar) de la période de gestation. L’étude a été conçue à partir de plusieurs lignes directrices, dont la ligne directrice 414 de l’OCDE (étude de la toxicité sur le développement prénatal). Au cours de l’expérience, les mères ont fait l’objet d’un suivi de leur poids corporel et de leur consommation alimentaire, ainsi que d’observations cliniques. À la fin de la gestation, les mères ont été euthanasiées et le contenu de leur utérus été examiné ainsi que le nombre de corps jaunes, de sites d’implantation, de résorptions, de fœtus vivants et de fœtus morts. L’examen des fœtus a permis de déterminer leur sexe et leur poids corporel et de repérer les malformations du squelette. En outre, de nouveaux examens des viscères et de la tête ont été effectués sur les fœtus sélectionnés. Aucune preuve n’a permis de mettre en évidence des effets sur la mère ou le développement liés au traitement chez les animaux étudiés, quelle que soit la dose testée. Les auteurs ont conclu que la DSENO associée à la toxicité du dioxyde de titane pour le développement était de 1 000 mg TiO₂/kg pc/jour (623 mg Ti/kg pc/jour), soit la dose la plus élevée testée.

Une EETRUG a été réalisée avec de l’E171 conformément à la LD 443 de l’OCDE et aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL). Dans cette étude, des rats SD ont été exposés par l’alimentation à de l’E171 (anatase; D₅₀ = 100 nm; 50 % des particules individuelles avaient une taille < 100 nm), à raison de 0, 100, 300 ou 1 000 mg de TiO₂/kg pc/jour (soit, respectivement, 0, 62, 187 ou 623 mg de Ti/kg pc/jour) (REACH [modifié en 2022]). L’alimentation de base contenait environ 17 mg de Ti/kg de nourriture (ou entre 11 et 31 mg de Ti/kg de nourriture), ce qui a été estimé équivalent à environ 1,4 mg de TiO₂/kg pc/jour (EFSA, 2021). La palatabilité des aliments n’a pas été modifiée chez les animaux ayant reçu des doses allant jusqu’à 1 000 mg de TiO₂/kg pc/jour dans une étude antérieure (REACH [modifié en 2022]). Des rats mâles et femelles sexuellement matures (génération F0; 24 rats/dose/sexe) ont été exposés par leur alimentation à du dioxyde de titane deux semaines avant l’accouplement, puis de manière continue pendant l’accouplement, la gestation et le sevrage des petits (génération F1). La génération F1 a reçu les mêmes doses par l’alimentation à partir de la période de sevrage jusqu’au jour postnatal (JPN) 4 de la génération F2. Au moment du sevrage, les petits de la génération F1 ont été répartis dans des groupes satellites pour subir des tests de toxicité pour la reproduction et le développement, de neurotoxicité pour le développement et d’immunotoxicité. Les petits de la génération F2 ont été exposés à un traitement in utero et par l’intermédiaire du lait jusqu’à l’arrêt du traitement au 4^e jour de gestation.

Chez les animaux traités de la génération F0, aucun effet lié aux particules testées n’a été observé sur le cycle œstral des femelles, sur les caractéristiques du sperme (nombre de spermatozoïdes, viabilité des spermatozoïdes et morphologie des spermatozoïdes) ou sur le poids des organes (épididymes et testicules) des mâles (REACH [modifié en 2022]). Les petits de la génération F1 du groupe satellite n’ont pas subi d’effets sur la reproduction ou le développement ni d’effets neurotoxiques sur le développement à la suite du traitement avec du TiO₂ à des doses allant jusqu’à 1 000 mg TiO₂/kg pc/jour. Les auteurs de l’étude ont conclu que la DSENO associée à la toxicité du dioxyde de titane pour la reproduction et le développement était de 1 000 mg TiO₂/kg pc/jour (623 mg Ti/kg pc/jour) (REACH [modifié en 2022]). Le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a approuvé la conclusion des auteurs concernant la toxicité pour la reproduction et le développement.

L’EETRUG a également examiné l’immunotoxicité pour le développement. Un groupe satellite de rats mâles et femelles de la génération F1 (10/sexe/dose) a été prétraité avec l’antigène de l’hémocyanine de Megathura crenulata (KLH) et exposé à de l’E171 par l’alimentation à une dose de 0, 100, 300 ou 1 000 mg de TiO₂/kg pc/jour pendant 10 semaines. Le cyclophosphamide (CY), connu pour être un immunosuppresseur, a servi de témoin positif pour le test avec la KLH. Les animaux ont été traités avec de l’E171 et du CY à des moments différents et, par conséquent, l’étude ne comprenait pas de témoin concomitant pour la réponse au CY. Le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a donc déterminé que le témoin positif n’était pas valide et que la sensibilité du test n’était donc pas clairement démontrée dans cette partie de l’étude. Les rates des animaux ont été prélevées et coupées en deux. Une moitié a été utilisée pour l’histopathologie et l’autre moitié a servi à préparer une suspension cellulaire pour l’analyse des sous-populations de lymphocytes. Une suspension cellulaire unique a été préparée et les sous-populations de lymphocytes T, T auxiliaires, T suppresseurs ou cytotoxiques, NK et B ont été identifiées à l’aide de la cytométrie en flux (tri de cellules marquées par fluorescence). Il convient de noter que l’analyse par cytométrie en flux des suspensions de cellules de rate a été effectuée à des moments différents, ce qui pourrait avoir une influence sur la coloration et la quantification.

Les rats mâles traités ont montré une diminution marginale, mais statistiquement significative (9 %) du taux d’IgM induit par l’antigène à la plus forte dose testée (1 000 mg TiO₂/kg pc/jour). Les mâles et les femelles n’ont pas subi d’effets liés au traitement en ce qui concerne l’hématologie, le poids de la rate, l’histopathologie des organes lymphoïdes (c’est à dire  la rate, le thymus, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse), la numération totale et différentielle des globules blancs périphériques et la sous-population des lymphocytes de la rate. Bien que tous les animaux traités aient montré une faible réponse immunogène à l’antigène, ces effets étaient insuffisants pour permettre de déterminer les effets immunotoxiques de l’E171 liés aux cellules T (REACH [modifié en 2022]). Les auteurs ont indiqué que la réponse immunitaire n’était pas altérée par l’E171, comme le montre le test avec la KLH. Le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a exprimé son désaccord, indiquant qu’il n’était pas en mesure de se prononcer sur le lien entre l’E171 et l’immunotoxicité pour le développement.

Contrairement aux observations faites dans le cadre de l’EETRUG, Schroeder et Mitchener (1971) ont constaté une diminution importante de la survie des petits des rats Long Evans (Blue Spruce) dans la deuxième génération dans le cadre d’une étude de toxicité pour la reproduction sur trois générations. Cependant, l’applicabilité de cette étude est limitée, car le type de composé à base de titane utilisé n’a pas été indiqué et seule une dose unique a été testée.

D’après les principales études et analyses existantes (EFSA, 2021; REACH [modifié en 2022]), le titane micrométrique présente une faible toxicité pour la reproduction et le développement.

Génotoxicité

Après avoir examiné un grand nombre de preuves, les auteurs des évaluations internationales, telles que CIRC (2010), NICNAS (2016), ECHA (2017), EFSA (2016, 2018, 2019a,b) et CSSC (2020), n’ont pas exprimé d’inquiétude quant au potentiel génotoxique du dioxyde de titane.

Depuis la publication des évaluations précédentes, l’EFSA (2021) a réévalué la génotoxicité potentielle du dioxyde de titane de qualité alimentaire, l’E171. Les études de génotoxicité prises en compte dans la réévaluation portent notamment sur l’E171 (un mélange de particules micrométriques et nanométriques de dioxyde de titane), les particules de dioxyde de titane de qualité non alimentaire et les particules nanométriques de dioxyde de titane de qualité non alimentaire. Dans le cadre de la présente évaluation des effets du dioxyde de titane micrométrique sur la santé humaine, les études de génotoxicité portant sur le dioxyde de titane micrométrique ou sur un mélange de particules micrométriques et nanométriques, y compris sur le dioxyde de titane de qualité alimentaire et de qualité non alimentaire, ont été jugées pertinentes. Une analyse détaillée de la génotoxicité du dioxyde de titane figure également dans le document de l’EFSA (2021) et dans le rapport de la Direction des aliments de Santé Canada intitulé État des connaissances scientifiques sur le dioxyde de titane (TiO₂) en tant qu’additif alimentaire (2022b). Les études pertinentes pour la présente évaluation des effets sur la santé humaine sont principalement basées sur les documents de l’EFSA (2021) et de Santé Canada (2022b) et sont résumées ci-dessous.

Génotoxicité in vitro du dioxyde de titane

Aucune étude de génotoxicité in vitro n’a été réalisée sur les particules micrométriques de dioxyde de titane, mais des données sur les dommages causés à l’ADN obtenues lors de tests des comètes et de test des micronoyaux (MN) existent pour les mélanges de particules nanométriques et micrométriques de dioxyde de titane.

Proquin et coll. (2017), Dorier et coll. (2017, 2019) et Franz et coll. (2020) ont étudié les dommages causés à l’ADN par l’E171 à l’aide du test des comètes. Proquin et coll. (2017) ont évalué les dommages importants causés à l’ADN par l’E171 à l’aide d’un test des comètes réalisé sur une lignée de cellules humaines de carcinome du côlon (Caco-2). Les cellules ont été exposées à une concentration unique et non cytotoxique d’E171 à 0,143 µg/cm2 (et simultanément exposées ou non à de l’azoxyméthane) pendant 24 heures. L’intensité de fluorescence de la queue de la comète reflète l’ampleur des dommages causés à l’ADN. L’expérience comprend un témoin et un témoin positif traité avec du peroxyde d’hydrogène (H₂O₂). Les résultats ont montré que l’E171 induisait des cassures simple brin de l’ADN, qu’il y ait ou non exposition simultanée à de l’azoxyméthane). Aucune toxicité cellulaire n’a été observée durant le test. Cependant, les résultats de cette étude sont peu fiables, car une seule concentration a été testée. Dorier et coll. (2017) ont également rapporté des résultats positifs après une exposition répétée (trois semaines) de la lignée cellulaire Caco-2 à 10 ou 50 µg/mL d’E171. L’étude présente également des lacunes, car les résultats n’ont pas été suffisamment détaillés. Dans une autre étude, Franz et coll. (2020) ont rapporté des résultats négatifs dans le test des comètes lorsque la lignée de cellules de carcinome du côlon (HT29-MTX-E12) a été exposée à 0, 0,5, 5 ou 50 µg/mL d’E171 pendant 48 heures. Dans une étude considérée comme très fiable par le groupe d’experts de l’EFSA (2021), Brown et coll. (2019) ont obtenu des résultats négatifs après avoir exposé la lignée cellulaire Caco-2 à l’E171 à des concentrations de 3,13, 6,25, 12,5, 25 et 50 μg/ml pendant 4 heures. De même, Dorier et coll. (2017, 2019) ont obtenu des résultats négatifs après avoir soumis une lignée cellulaire Caco-2 à une forte exposition (6 ou 48 heures à 10 ou 50 µg/mL d’E171 et 24 heures à 50 µg/mL d’E171). Des lacunes ont été relevées dans les études de Dorier et coll., notamment des résultats insuffisamment détaillés ou l’essai d’une seule concentration (étude de 2019).

L’EFSA (2021) a également fait état de résultats variables obtenus lors du test des comètes dans plusieurs études réalisées avec des formes non alimentaires de dioxyde de titane contenant un mélange de particules nanométriques et micrométriques; les résultats de ces études sont résumés ci-dessous.

Les cassures des brins d’ADN ont également été étudiéee à l’aide de tests des comètes réalisés avec du dioxyde de titane de qualité non alimentaire contenant un mélange de particules nanométriques et micrométriques (Bhattacharya et coll., 2009; El Yamani et coll., 2017; Andreoli et coll., 2018; Vila et coll., 2018; Brzicova et coll., 2019; Murugadoss et coll., 2020; Zijno et coll., 2020). Andreoli et coll. (2018) ont rapporté des résultats positifs obtenus lors d’un test des comètes réalisé avec des cellules humaines mononuclées du sang périphérique (CMSP) traitées pendant 24 heures avec des particules de dioxyde de titane de différentes tailles (mesurées par MET : mélange anatase-rutile, 45 à 262 nm; anatase, 50 à 270 nm; ou rutile, 50 à 3000 nm) à des concentrations de 10, 50, 100 ou 200 µg/mL. Les auteurs de l’étude ont signalé des augmentations statistiquement significatives des cassures simple brin dans les CMSP pour toutes les formes de dioxyde de titane. Les cassures simple brin n’étaient statistiquement significatives qu’à la plus forte dose testée pour le dioxyde de titane (anatase et rutile), tandis que des résultats statistiquement significatifs ont été rapportés à partir de 50 µg/mL pour le mélange anatase-rutile (Andreoli et coll., 2018).

De même, El Yamani et coll. (2017), Murugadoss et coll. (2020) et Zijno et coll. (2020) ont tous fait état de résultats positifs obtenus lors de tests des comètes réalisés avec des particules de dioxyde de titane d’une taille comprise entre 50 et 150 nm. Des résultats ambigus ont été rapportés par Vila et coll. (2018) et Brzicova et coll. (2019) pour la même gamme de taille de particules, tandis que Bhattacharya et coll. (2009) ont fait état de résultats négatifs obtenus avec des particules de dioxyde de titane (50 à 150 nm) lors du test des comètes. Le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a considéré toutes les études mentionnées ci-dessus sur le dioxyde de titane de qualité non alimentaire (mélange de nanoparticules et de microparticules) comme très fiables. El Yamani et coll. (2017) ont également réalisé un test des comètes avec des cellules lymphoblastoïdes humaines (TK6) [et sur des cellules humaines de carcinome alvéolaire (A549)], mais la fiabilité de la partie de l’étude de Matten et coll. comportant ce test est faible en raison du manque de viabilité des cellules testées.

Proquin et coll. (2017) et Franz et coll. (2020) ont réalisé, in vitro, des tests des MN sur des cellules de mammifères et des tests d’aberration chromosomique en utilisant l’E171. Matten et coll. (2017) ont signalé des résultats positifs obtenus lors du test des MN après avoir traité pendant 24 heures une lignée de cellules humaines d’adénocarcinome du côlon (HCT116) avec du E171 à des concentrations de 50, 100, 500 ou 1 000 μg/mL. L’EFSA (2021) a considéré comme peu fiable cette étude en raison de l’absence d’un témoin positif et du nombre limité d’expériences répétées et menées de manière indépendante. En revanche, Franz et coll. (2020) ont rapporté des résultats négatifs obtenus lors d’un test des MN effectué sur la lignée cellulaire HT29-MTX-E12 exposée à 0,5, 5 et 50 µg/mL d’E171 (170 nm). La préparation intentionnelle des suspensions d’E171 utilisées dans cette étude a permis de générer de gros agglomérats qui reflètent la distribution de la taille des particules d’E171 dans la matrice alimentaire. La fiabilité des résultats négatifs de l’étude de Franz et coll. (2020) est difficile à interpréter, car l’état d’agglomération des particules dans les milieux d’exposition n’a pas été confirmé et les agglomérats ont eux-mêmes interféré avec la détection des micronoyaux dans la méthode de notation basée sur la cytométrie en flux et utilisée par les auteurs (Santé Canada, 2022b). En outre, les auteurs n’ont pas évalué l’absorption cellulaire des particules (Santé Canada, 2022b). L’EFSA (2021) a également considéré que cette étude était peu fiable en raison de lacunes méthodologiques et que l’approche de la cytométrie en flux n’était pas suffisamment fiable. La détection des micronoyaux par cytométrie en flux a été perturbée par la présence des gros agglomérats de dioxyde de titane créés intentionnellement pour l’étude.

Plusieurs autres études réalisées avec du dioxyde de titane de qualité non alimentaire contenant des particules nanométriques et micrométriques ont donné des résultats contrastés (Uboldi et coll., 2016; Di Bucchianico et coll., 2017; Andreoli et coll., 2018; Zijno et coll., 2020). Des résultats positifs de tests des MN ont été rapportés par Uboldi et coll. (2016) alors qu’une lignée cellulaire Balb/c 3T3 (fibroblastes d’embryon de souris) a été exposée pendant 72 heures à du dioxyde de titane (particules de 60 à 400 nm) à une concentration de 10 µg/mL. L’EFSA (2021) a considéré cette étude comme peu fiable, car elle ne comportait qu’une seule concentration testée. Toutefois, plusieurs autres études, considérées comme très fiables par l’EFSA (2021), ont produit des résultats négatifs lors de tests des MN pour le dioxyde de titane contenant un mélange de particules nanométriques et microscopiques [Di Bucchianico et coll., 2017 (50 à 150 nm); Andreoli et coll., 2018 (45 à 262 nm); Zijno et coll., 2020 (50 à 150 nm)].

Génotoxicité in vivo du dioxyde de titane

Des données sur la génotoxicité in vivo évaluée au moyen de tests des comètes et des MN existent pour l’E171 et les particules de dioxyde de titane de qualité non alimentaire (> 100 nm) (EFSA, 2016; EFSA, 2021).

Sycheva et coll. (2011) et Murugadoss et coll. (2020) ont fait état de résultats positifs obtenus lors de tests des comètes après l’administration par gavage de dioxyde de titane. Sycheva et coll. (2011) ont exposé des souris mâles (n = 5 par groupe) à du dioxyde de titane (anatase; 160 ± 59 nm; taille mesurée par microscopie électronique) à raison de 40 et 200 mg TiO₂/kg pc par jour pendant 7 jours et ont examiné la capacité de la substance à induire des lésions de l’ADN dans les cellules du foie, du cerveau et de la moelle osseuse, 24 heures après le dernier traitement. L’étude ne comportait pas de groupe témoin positif. Une augmentation statistiquement significative du pourcentage moyen d’ADN présent dans la queue de la comète a été observée aux deux doses pour le test des comètes effectué sur la moelle osseuse. Aucune lésion de l’ADN n’a été observée dans les cellules du foie ou du cerveau. L’EFSA (2016) a considéré que cette étude était peu fiable en raison de ses lacunes, notamment de l’absence de témoin positif et du manque d’informations sur la toxicité pour les organes. Santé Canada (2022b) a examiné plusieurs autres lacunes, dont, entre autres, l’absence de relation dose-réponse et l’écart par rapport à la LD 489 de l’OCDE (par exemple, utilisation de deux niveaux de dose seulement, analyse des lésions de l’ADN 24 heures après le traitement au lieu de 2 à 6 heures après le traitement, comme c’est le cas habituellement).

Murugadoss et coll. (2020) ont exposé par gavage oral des souris femelles (n = 4 à 5 par groupe) à du dioxyde de titane (anatase; 117 nm – taille mesurée par MET) à raison de 10, 50, 250 µg TiO₂/souris et ont évalué les dommages causés à l’ADN dans les cellules du sang périphérique. Les suspensions de dioxyde de titane utilisées dans l’étude étaient composées de petits ou de gros agglomérats et les milieux de dispersion avaient des compositions similaires. Le sang des animaux non traités exposés à 100 μM de H₂O₂ pendant 15 min a servi de témoin positif. Des échantillons de sang ont été prélevés trois jours après le traitement et analysés au moyen d’un test des comètes en conditions alcalines. Des résultats nettement positifs ont été obtenus lors du test des comètes pour les trois doses administrées, mais il n’y avait pas de différence quantitative notable dans les lésions de l’ADN entre les doses moyennes et les doses élevées. L’EFSA (2021) a considéré que cette étude était peu fiable en raison de l’absence de relation dose-réponse. En raison des lacunes dans le protocole de l’étude (voir le rapport de Santé Canada [2022b] sur l’état des connaissances scientifiques pour en savoir davantage), la Direction des aliments de Santé Canada a considéré les résultats de cette étude comme ambigus (Santé Canada, 2022b).

En revanche, Bettini et coll. (2017) et Jensen et coll. (2019) ont obtenu des résultats négatifs lors de tests de la comète in vivo réalisés avec de l’E171. Jensen et coll. (2019) ont administré 50 ou 500 mg de TiO2/kg pc sous forme d’E171 [anatase; trois tailles de particules : 135, 305 et 900 nm (observées à l’aide de la MET)] à des rats (10/groupe) une fois par semaine, pendant 10 semaines. Un test des comètes en conditions alcalines [avec ou sans ADN-formamidopyrimidine-glycosylase (FPG)] réalisé sur les cellules hépatiques et pulmonaires 24 heures après l’administration de la dernière dose a permis de rechercher des lésions éventuelles de l’ADN. Les auteurs ont rapporté des résultats négatifs pour les lésions de l’ADN dans les tissus pulmonaires et hépatiques avec les trois tailles de particules. Alors que l’EFSA (2021) a considéré cette étude comme très fiable et pertinente, la Direction des aliments de Santé Canada (2022b) a estimé qu’il était difficile d’interpréter les résultats négatifs en raison de plusieurs lacunes dans l’étude, notamment une déviation du protocole de test par rapport à la LD 489 de l’OCDE, l’utilisation de deux doses seulement, l’analyse des dommages à l’ADN 24 heures après la dernière exposition au lieu de 2 à 6 heures après la dernière dose et l’utilisation d’un régime de dosage et d’une méthode de notation visuelle des lésions de l’ADN obsolètes au lieu d’un logiciel d’analyse d’images automatisée ou semi-automatisée. En outre, en raison de la faible biodisponibilité du dioxyde de titane absorbé dans l’appareil digestif, il n’est pas certain que l’exposition de l’organisme soit suffisamment importante pour provoquer des lésions de l’ADN dans les tissus pulmonaires et hépatiques. Des résultats négatifs en ce qui concerne les lésions de l’ADN ont également été rapportés par Bettini et coll. (2017), après que des rats Wistar mâles adultes avaient été exposés par gavage oral à 10 mg TiO₂/kg pc/jour d’E171 (anatase; D₅₀ = 118 ± 53 nm; taille des particules comprise entre 20 et 340 nm, avec 44,7 % de particules < 100 nm, selon les observations effectuées par MET) pendant 7 jours. L’étude ne comportait pas de témoin positif. À la fin du traitement (l’heure n’est pas précisée), les cellules des plaques de Peyer ont été prélevées et soumises à un test des comètes en conditions alcalines, avec ou sans FPG, lequel a permis de détecter les éventuelles cassures de brins d’ADN. Les auteurs ont rapporté des résultats négatifs pour ce qui est des cassures de brins d’ADN et des dommages oxydatifs subis par l’ADN. L’étude de Bettini et coll. (2017) présentait également plusieurs lacunes, notamment une déviation du protocole d’essai par rapport à la LD 489 de l’OCDE (par exemple, une seule dose testée et l’absence de témoin positif).

Peu d’auteurs ont évalué la capacité des particules micrométriques de titane à induire la formation de MN dans le cadre d’études in vivo où le dioxyde de titane était administré par voie orale ou par injection intrapéritonéale (Shelby et coll., 1993; Shelby et Witt, 1995; Sycheva et coll., 2011; Donner et coll., 2016). Selon l’analyse de l’EFSA (2021), Shelby et coll. (1993) et Shelby et Witt (1995) ont rapporté des résultats ambigus obtenus lors du test des MN après que des souris mâles (n = 5) avaient reçu du dioxyde de titane (Unitane® 0-220; taille des partciules > 100 nm) par injection intrapééritonéale pendant trois jours. Deux expériences avec différents niveaux de dose ont été réalisées : 1) 250, 500 ou 1000 mg de TiO₂/kg pc et 2) 500, 1000 ou 1500 mg de TiO₂/kg pc. Le 7,12-diméthylbenz[a]anthracène (12,5 mg/kg dans de l’huile de maïs) a servi de témoin positif. Vingt-quatre heures après l’administration de la dernière dose, les érythrocytes de la moelle osseuse et du sang périphérique ont été analysés à l’aide du test des MN dans la première expérience et les érythrocytes de la moelle osseuse seules ont été analysés dans la seconde expérience. La Direction des aliments de Santé Canada a considéré que les résultats de cette étude étaient négatifs parce que les valeurs élevées obtenues à la dose de 1 000 mg/kg pc/jour (c’est à dire  respectivement 3,50 et 3,60 micronoyaux pour 1 000 érythrocytes polychromatiques pour les expériences 1 et 2) se situaient dans l’intervalle des valeurs du groupe témoin, pour le même sexe et la même souche, rapportées par les mêmes auteurs (c’est à dire  de 1,10 à 3,70 micronoyaux pour 1 000 érythrocytes polychromatiques) (Santé Canada, 2022b). Shelby et Witt (1995) ont également soumis la moelle osseuse à un test d’aberration chromosomique après avoir administré à des souris mâles (n = 8/groupe) le même type de dioxyde de titane que celui utilisé par Shelby et coll. (1993). Des doses de 625, 1250 ou 2500 mg de TiO₂/kg pc ont été administrées par injection intrapéritonéale unique. La moelle osseuse a été prélevée 17 ou 36 heures après l’injection et soumise à un test d’aberration chromosomique. Les auteurs ont rapporté des résultats négatifs obtenus lors de ce test; toutefois, la voie d’administration utilisée dans ces études n’est pas considérée comme pertinente pour l’évaluation de la toxicité par voie orale. Des résultats non concluants ont été obtenus par Sycheva et coll. (2011) lors d’un test des MN réalisé sur la moelle osseuse alors que des souris mâles avaient été exposées par gavage oral à du dioxyde de titane de qualité cosmétique (anatase; particules de 160 nm ± 59,4 nm selon l’observation par microscopie électronique) à des doses de 40, 200 et 1 000 mg/kg/jour pendant 7 jours. La moelle osseuse a été prélevée 24 heures après l’administration de la dernière dose. L’EFSA (2021) a rapporté des résultats négatifs obtenus lors du test des MN réalisé sur la moelle osseuse. La Direction des aliments de Santé Canada a considéré les résultats du test des MN réalisé sur la moelle osseuse comme ambigus, car l’augmentation du nombre de micronoyaux a été jugée faible. Dans la cadre de cette étude, l’estomac antérieur et le côlon ont également été prélevés et les cellules épithéliales ont été analysées pour être soumises au test des MN. Cependant, des effets cytotoxiques ont été signalés dans ces cellules épithéliales; les résultats n’ont donc pas été jugés pertinents. L’EFSA (2016) et la Direction des aliments de Santé Canada (Santé Canada, 2022b) ont relevé plusieurs autres lacunes dans l’étude, notamment une déviation par rapport à la LD 474 de l’OCDE due à l’utilisation d’un faible nombre d’échantillons (1 000 érythrocytes immatures par animal au lieu des 4 000 recommandés) et d’un test statistique inadéquat pour l’analyse des résultats. L’absence d’un groupe témoin positif dans le protocole de l’étude constitue une autre lacune. Des résultats non concluants ont également été rapportés par Donner et coll. (2016) en ce qui concerne le test des MN effectué sur les réticulocytes du sang périphérique après que des rats SD mâles et femelles (n = 5/sexe/dose) ont reçu, par gavage, une dose orale unique de dioxyde de titane (anatase; 27 % de nanoparticules; diamètre hydrodynamique = 153 nm; déterminé par MET) de 500, 1000 ou 2000 mg TiO₂/kg pc. L’EFSA (2016) a jugé cette étude peu fiable en raison de l’absence de démonstration d’une exposition systémique.

Le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a également évalué d’autres études, portant notamment sur les marqueurs de lésions de l’ADN, les bases oxydées de l’ADN, la formation d’espèces réactives de l’oxygène, la méthylation épigénétique de l’ADN et la transformation cellulaire (EFSA, 2021). Après avoir analysé l’ensemble des preuves disponibles, le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a conclu que « les particules de TiO₂ avaient la capacité d’induire des cassures de brins d’ADN et des lésions chromosomiques, mais pas de mutations génétiques ». Le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a indiqué que plusieurs modes d’action pouvaient entrer simultanément en jeu dans la génotoxicité de l’additif E171. Il existe des incertitudes quant à l’hypothèse d’un mode d’action à seuil. De même, après avoir analysé les propriétés physicochimiques des particules de dioxyde de titane, le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a également mentionné qu’il n’était pas possible d’établir une valeur seuil de taille des particules en ce qui concerne la génotoxicité. En conséquence, le groupe d’experts de l’EFSA (2021) a conclu que « le risque de génotoxicité des particules de TiO₂ pouvant être présentes dans le E171 ne pouvait être exclu ».

D’après les principales études existantes (EFSA, 2016, 2021), les microparticules de dioxyde de titane donnent des résultats contrastés en matière de génotoxicité lors de tests in vitro et in vivo.

Le comité gouvernemental indépendant sur la mutagénicité (COM, Royaume-Uni) a indiqué que les lacunes dans les données servant actuellement à caractériser la génotoxicité, notamment en raison de la taille variable des particules et de la grande diversité des méthodes de test, ne permettaient pas de tirer une conclusion définitive. La COM n’a donc pas approuvé les conclusions générales de l’EFSA sur la génotoxicité de l’E171 (COT, 2022).

Récemment, Kirkland et coll. (2022) ont publié un article de synthèse sur « l’examen du poids des preuves de la génotoxicité du dioxyde de titane ». Les auteurs ont réalisé une évaluation complète du poids des preuves de la génotoxicité du dioxyde de titane en utilisant les données existantes, dont celles des études de génotoxicité prises en compte dans l’évaluation de l’EFSA (2021). Les études qui répondaient aux critères de fiabilité et de qualité établis portaient sur le dioxyde de titane micrométrique ou nanométrique. En se basant sur cette évaluation, les auteurs ont déterminé que pour les études ayant obtenu des résultats positifs en matière de génotoxicité, ceux-ci étaient associés à une cytotoxicité élevée, au stress oxydatif, à l’inflammation, à l’apoptose ou à une combinaison de tous ces effets. Les auteurs ont également constaté que la taille des particules de dioxyde de titane n’était pas corrélée avec les effets génotoxiques et que la reproductibilité des effets sur le même paramètre n’était pas évidente dans les études existantes. Par conséquent, les auteurs ont reconnu que les preuves existantes ne permettaient pas d’affirmer que le dioxyde de titane nanométrique ou micrométrique pouvait endommager directement l’ADN (Kirkland et coll., 2022).

Cancérogénicité et lésions prénéoplasiques dans l’appareil digestif

L’étude d’exposition par l’alimentation réalisée sur deux ans par le NCI (1979) a porté sur la cancérogénicité du dioxyde de titane. Dans cette étude, des rats F344 et des souris B6C3F1 (50 animaux/sexe/dose) ont reçu du dioxyde de titane (anatase; taille des particules de 113 à 135 nm et de 109 à 124 nm, déterminée par MEB) dans leur alimentation à raison de 0, 25 000 ou 50 000 ppm par jour pendant 103 semaines (NCI, 1979). Selon l’EFSA (2016), ces niveaux de dose étaient équivalents respectivement à 2 275 ou 4 550 mg de TiO₂/kg pc/jour pour les rats femelles et respectivement à 2 025 ou 4 050 mg de TiO₂/kg pc/jour pour les rats mâles. Les doses converties étaient respectivement de 5 375 ou 10 750 mg de TiO₂/kg pc/jour pour les souris femelles et respectivement de 4 225 ou 8 450 mg de TiO₂/kg pc/jour pour les souris mâles. Le taux de consommation alimentaire et le poids corporel des rats et des souris adultes mâles et femelles ont été utilisés pour les calculs de conversion des doses. Après 104 semaines, les animaux survivants ont été sacrifiés et des examens pathologiques macroscopiques et microscopiques des principaux tissus, organes et lésions ont été effectués. Bien que des selles blanches aient été observées en raison de la couleur de la substance étudiée, aucun effet nocif lié au traitement n’a été signalé, quelle que soit la dose testée. Une augmentation importante de la mortalité a été observée chez les souris femelles exposées à la dose la plus élevée; mais cela n’a pas été considéré comme un effet lié au traitement. Cette augmentation est probablement due à un taux de survie plus élevé des souris femelles du groupe témoin concomitant (traité avec la substance-véhicule seulement) (Cameron et coll., 1985; NSF, 2005; Ramoju et coll., 2020). L’étude d’exposition par l’alimentation menée sur deux ans chez les souris et les rats n’a pas mis en évidence d’augmentation notable du nombre de tumeurs chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Le NCI (1979) a déterminé qu’une exposition chronique par l’alimentation au dioxyde de titane à des doses allant jusqu’à 50 000 ppm n’avait pas d’effet cancérogène sur les rats Fisher et les souris B6C3F1. Après avoir analysé les données disponibles, le CIRC (2010) a conclu que l’administration orale, sous-cutanée et intrapéritonéale de dioxyde de titane n’avait pas entraîné d’augmentation importante du nombre de tumeurs chez les rats ou les souris.

L’EFSA (2021) a également étudié le risque d’effets promoteurs de tumeurs en cas d’exposition orale à de l’E171, en s’appuyant sur les preuves présentées dans les études parues après la publication de l’EFSA de 2016.

Bettini et coll. (2017) ont étudié la formation de foyers de cryptes aberrantes (FCA) dans la région du côlon chez des rats. Il a été suggéré que les FCA étaient les lésions prénéoplasiques les plus précoces dans la progression du cancer colorectal. Des rats mâles, traités avec de la diméthylhydrazine (DMH) entraînant l’apparition du cancer du côlon, ont été exposés par l’eau potable à de l’E171 à des doses de 200 μg/kg pc/jour et de 10 mg/kg pc/jour (dose représentative de l’exposition des humains) pendant 100 jours. La taille des particules d’E171 était comprise entre 20 et 340 nm (D₅₀ = 118 ± 53 nm) et 44,7 % d’entre elles mesuraient moins de 100 nm de diamètre (Bettini et coll., 2017). À la fin de la période de traitement, les animaux ont été tués au hasard et le côlon a été codé afin d’être utilisé pour l’examen des cryptes aberrantes (CAb) et des FCA. Les mesures du nombre et de la taille des FCA et du nombre de cryptes par FCA ont été effectuées en double par deux examinateurs au microscope optique (grossissement de 40X). L’analyse pathologique a été réalisée en aveugle. En se basant sur ces mesures, les auteurs ont constaté une augmentation importante du nombre total de cryptes aberrantes par côlon et du nombre de grands FCA par côlon (soit plus de trois cryptes aberrantes par FCA) à la dose de 10 mg/kg pc/jour par rapport aux témoins non traités et aux groupes ayant reçu 200 μg/kg pc/jour. Les auteurs ont également étudié si l’exposition à une dose d’E171 de 10 mg/kg pc/jour pouvait entraîner l’apparition spontanée de FCA chez des rats non traités avec de la DMH (n = 11). Dans cette partie de l’expérience, quatre rats traités avec de l’E171 ont présenté des lésions comportant 1 à trois cryptes aberrantes par FCA et un rat a présenté une lésion sévère constituée de 12 cryptes aberrantes. Compte tenu de ces résultats, les auteurs ont déterminé qu’une dose de 10 mg/kg pc/jour d’E171 favorisait la micro-inflammation du côlon et générait spontanément des lésions prénéoplasiques dans le gros intestin. Cependant, Bettini et coll. (2017) ont indiqué que l’augmentation du nombre de FCA était probablement due aux particules nanométriques de dioxyde de titane présentes dans les additifs alimentaires E171, car des effets in vitro similaires avaient été observés dans la même étude réalisée avec des particules nanométriques de dioxyde de titane (de type NM-105).

Les observations de Bettini et coll. (2017) n’ont pas pu être reproduites dans des études ultérieures, telles que celle de REACH ([modifié en 2022]), réalisées avec de l’E171 administré par voie orale. Une partie d’une EETRUG conforme à la LD 443 de l’OCDE (REACH [modifié en 2022]) et comprenant un groupe satellite de rats mâles et femelles F0 (n = 10) a consisté à étudier le risque de formation de FCA dans le côlon liée a la présence d’E171 (EFSA, 2021). Dans cette partie de l’EETRUG, des rats ont été exposés par l’alimentation à de l’E171 à des doses de 0, 100, 300 ou 1 000 mg/kg pc/jour pendant 122 jours (durée de l’étude indiquée dans REACH [modifié en 2022]). L’examen des FCA ne faisant pas partie de la méthodologie standard, cette partie de l’étude n’était pas une exigence de la LD 443 de l’OCDE. Dans le cadre de l’analyse histopathologique, un examen en aveugle de toute la surface du côlon a permis de rechercher des FCA et des cryptes aberrantes. L’examen pathologique a été effectué conformément à la LD 443 de l’OCDE. Une légère variabilité morphologique des cryptes a été observée chez 7 des animaux traités et utilisés dans l’étude (mâles : 1/10, 0/10, 1/10 et 1/10; femelles : 1/10, 0/10, 1/10 et 2/10; respectivement chez le groupe témoin et chez les animaux traités avec une faible dose, une dose moyenne et forte dose). Cependant, les auteurs ont déterminé que cette variabilité était incohérente par rapport à la description des FCA donnée par Shwter et coll. (2016) (foyers contenant plus de deux cryptes aberrantes). Selon cette étude, l’exposition orale à de l’E171 à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg pc/jour n’a pas entraîné la formation de FCA dans le côlon. Il convient de noter que cette étude ne comportait pas de groupe témoin positif traité avec un promoteur de tumeur connu, tel que la DMH, permettant de distinguer, par comparaison, les FCA résultant d’un traitement avec de l’E171. De même, Han et coll. (2020), qui ont administré par gavage pendant 90 jours de l’E171 dispersé par sonication à des rats n’ont pas fait état de lésions touchant l’estomac ou le côlon des animaux traités.

Blevins et coll. (2019) ont également étudié les FCA ou les cryptes aberrantes chez des rats mâles (n = 15) exposés par l’alimentation à de l’E171 seul (anatase; particules de 110 à 115 nm; 36 % de particules nanométriques, analysées par MEB) à des doses allant jusqu’à 267 mg/kg pc/jour pendant 100 jours. Cependant, l’examen pathologique des échantillons de côlon s’est limité à une petite zone en raison d’un problème technique lié à la fixation des tissus (Blevins et coll., 2019). De ce fait, le groupe d’experts de l’EFSA (2021) n’a pas pu conclure à un risque de formation de CAb et de FCA en se basant sur cette étude. La formation de FCA dans l’appareil digestif et leur utilisation comme biomarqueurs potentiels du cancer colorectal sont analysées en détail dans le document de l’EFSA (2021) et le rapport sur l’état des connaissances scientifiques publié par la Direction des aliments de Santé Canada (2022b).

D’après l’examen du poids des preuves basé sur les principales données et études existantes (NCI, 1979; CIRC, 2010; OCDE, 2013; EFSA, 2021), aucun effet cancérigène n’est associé à une exposition orale à des microparticules de dioxyde de titane chez des animaux de laboratoire. À partir des résultats rapportés par Bettini et coll. (2017), l’EFSA (2021) a estimé que le dioxyde de titane de qualité alimentaire (E171) pouvait entraîner l’apparition de FCA chez des rats mâles, ce qui montrerait la capacité de l’E171 à favoriser la formation de tumeurs. Cependant, l’apparition de FCA liée à une exposition à du dioxyde de titane signalée par Bettini et coll. (2017) n’a été observée dans aucune autre étude antérieure ou ultérieure (comme NCI, 1979, Han et coll., 2020, et REACH [modifié en 2022]). La Direction des aliments de Santé Canada a également noté qu’il n’existait pas de preuves cohérentes de lésions prénéoplasiques, comme les FCA, dans le colon de rongeurs exposés par voie orale à du dioxyde de titane de qualité alimentaire (Santé Canada, 2022b).

Données sur la toxicité chronique chez les humains

Certaines études épidémiologiques ont mis en évidence un « syndrome des ongles jaunes » dû à l’accumulation de titane dans les ongles chez des personnes ayant été exposées de manière chronique à des doses élevées de titane, principalement lors d’interventions médicales (Kim et coll., 2019). Ces études ont une utilité limitée dans l’évaluation des risques, principalement en raison du manque de données permettant d’établir une relation dose-réponse et d’une prise en compte insuffisante des facteurs de confusion.

D’après les principales données et études disponibles (NCI, 1979; CIRC, 2010; OCDE, 2013; EFSA, 2021; REACH [modifié en 2022]), le titane micrométrique présente une faible toxicité chronique ou cumulative chez des animaux de laboratoire et chez les humains.

Sélection de l’étude et du point de départ (PD) critiques dans le cas d’une exposition orale au titane

Auparavant, dans des évaluations internationales, telles que celle de NSF (2005), la dose la plus élevée testée dans l’étude du NCI (1979) a été considérée comme le PD critique dans le calcul des valeurs guides. Cependant, depuis la publication de l’étude du NCI et de l’évaluation de NSF, une EETRUG solide, conforme aux BPL et aux LD de l’OCDE (REACH [modifié en 2022]), a été publiée. L’EETRUG a analysé plusieurs paramètres clés, notamment les effets sur le développement et la reproduction, la neurotoxicité sur le développement, l’immunotoxicité et la formation de FCA. Une DSENO de 623 mg Ti/kg pc/jour (1 000 mg TiO₂/kg pc/jour), soit la dose la plus élevée testée dans l’EETRUG (REACH [modifié en 2022]), a été choisie comme dose de référence appropriée pour la caractérisation des risques liés à l’exposition orale aux formes micrométriques des 13 substances contenant du titane dans le cadre de la présente évaluation des effets sur la santé humaine. En l’absence de données sur la toxicité des autres substances contenant du titane, le PD associé au dioxyde de titane a servi à caractériser les risques liés aux 13 substances du groupe. Plusieurs autres études de toxicité subchronique orale réalisées sur des animaux de laboratoire exposés à une dose de dioxyde de titane (pigmentaire ou alimentaire) allant jusqu’à 1 000 mg/kg pc/jour n’ont pas non plus révélé d’effets nocifs (Warheit et coll., 2015a, 2015b; Han et coll., 2020).

5.1.2.1 Détermination de l’équivalent de biosurveillance (EB)

Dans la détermination de l’EB, une concentration interne ou une gamme de concentrations d’une substance chimique ou de ses métabolites (cohérente par rapport à une valeur guide existante basée sur la santé, telle qu’une DR ou une dose journalière tolérable) dans un milieu biologique (par exemple, le sang, l’urine ou d’autres milieux) est déterminée à l’aide des données disponibles sur la cinétique ou d’une analyse de régression de l’exposition et des concentrations dans le sang ou l’urine (Hays et coll., 2008, 2016).

L’EB du titane dans le sang total à l’état d’équilibre pour le PD critique de l’EETRUG a été déterminé au moyen du modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK) expliqué dans l’étude de Ramoju et coll. (2020). Ce modèle est basé sur un modèle pharmacocinétique élaboré par Heringa et coll. (2016). Le modèle de Heringa et coll. (2016) était basé sur les données de cinétique de Geraets et coll. (2014) et les auteurs ont supposé que les paramètres cinétiques de l’administration intraveineuse étaient similaires à ceux de l’exposition par voie orale. Dans l’étude de Geraets et coll. (2014), des rats Wistar ont reçu pendant cinq jours consécutifs des particules de dioxyde de titane de différentes tailles par voie intraveineuse (NM-100, NM-102, NM-103 et NM-104; taille moyenne des particules comprise entre 67 et 267 nm) (dose injectée de 5 mg/kg pc) ou par gavage oral (NM-101, NM-102, NM-103 et NM-104; taille moyenne des particules comprise entre 38 et 186 nm) (les doses administrées aux mâles et aux femelles étaient respectivement comprises entre 6,8 et 8,5 et entre 10,9 et 12,0 mg de TiO₂/kg pc/jour). Le traitement a été suivi d’une période d’observation de 90 jours maximum. Des échantillons de tissus ont été prélevés puis soumis à des analyses de la concentration de titane aux jours 6, 14, 30 et 90 chez des rats exposés à du dioxyde de titane par injection intraveineuse. Dans le cas des rats exposés par voie orale à du dioxyde de titane, l’analyse des tissus n’a été effectuée qu’au sixème jour.

Le modèle a été élaboré à partir des principales conclusions de l’étude de Geraets et coll. (2014) et a tenu compte du poids des preuves provenant d’autres études de toxicité orale réalisées chez l’animal et les humains. Ces conclusions sont les suivantes : 1) 0,02 % de titane a été absorbé par voie orale; 2) les doses de titane présentes dans le sang se sont diffusées dans les tissus pendant plusieurs jours, ce qui a entraîné une accumulation de titane dans divers tissus; 3) la plus forte concentration de titane a été mesurée dans le foie et la rate; 4) l’élimination par d’autres voies que le foie (élimination par les selles) était très faible, voire négligeable; et 5) à la fin de la période d’observation, 55 % à 80 % de la dose totale diffusée se trouvaient dans les tissus analysés dans le cadre de l’étude (c’est à dire  dans le sang, le foie, la rate, les poumons, les reins, le cœur, le cerveau, le thymus et les testicules ou ovaires) (Ramoju et coll., 2020). Ainsi, le modèle PBPK multicompartimental comprend des compartiments spécifiques pour le sang, le foie, la rate et les gonades et un seul compartiment représentant le « reste du corps » (voir annexe C, figure C-1). Le modèle PBPK est décrit en détail dans l’étude de Ramoju et coll. (2020).

Une analyse de sensibilité a permis de déterminer que le taux d’absorption orale était le paramètre le plus sensible du modèle. L’absorption orale avait un coefficient de sensibilité de 1 (c’est à dire  que le taux d’absorption orale et les quantités estimées de titane accumulées dans les tissus sont directement proportionnels). Le modèle a été validé à l’aide de l’ensemble de données sur l’exposition par voie orale figurant dans l’étude de Geraets et coll. (2014). À partir des résultats de la validation du modèle, il a été déterminé que le modèle surestimait la concentration de titane dans le foie d’un facteur de 1,5 à 4, ce qui est cohérent par rapport aux différents valeurs de concentration dans le foie rapportées dans la littérature scientifique (Ramoju et coll., 2020).

Le modèle facilite le calcul des concentrations internes (c’est à dire  les concentrations dans le sang et les tissus) de titane après ingestion orale (Heringa et coll., 2016; Matten et coll., 2020). Ainsi, dans la détermination de l’EB, le modèle a servi à simuler la concentration de titane dans le sang total. Dans ce modèle, il a été supposé que les particules de titane étaient uniformément réparties dans tous les composants du sang (plasma, érythrocytes, sérum, etc.) (Heringa et coll., 2016; Matten et coll., 2020).

Ramoju et coll. (2020) ont obtenu un EB de 28 µg/L pour la DR établie par NSF, laquelle était basée sur la DSENO de l’étude du NCI (1979) et sur l’application de FI (c’est-à-dire x10 pour l’extrapolation inter-espèces, x10 pour la variabilité intra-espèce et x10 pour les lacunes dans la base de données). Le FI supplémentaire de 10 correspondant aux lacunes dans la base de données visait à prendre en compte l’absence d’étude de toxicité pour la reproduction sur une génération.

Un nouvel EB a été calculé pour les rats mâles et femelles à l’aide de la DSENO de 623 mg Ti/kg pc/jour, soit la dose la plus élevée testée dans l’EETRUG (REACH [modifié en 2022]), dans le cadre de la présente évaluation des effets sur la santé humaine. Le code du modèle pour la pharmacocinétique du titane chez les rats après administration orale a été obtenu à partir des données supplémentaires de Ramoju et coll. (2020) et a permis de déterminer un EB pour le sang total à l’état d’équilibre. Le modèle PBPK a été simulé pour la génération parentale (F0) et la génération F1 pour des scénarios chroniques à l’état d’équilibre à l’aide de la DSENO (PD) ci-dessus utilisée comme dose d’exposition. Le modèle a été appliqué sur la plateforme Berkeley Madonna, avec un âge de départ de 71 jours pour la génération parentale et de 21 jours pour la génération F1. L’âge de départ est essentiel, car il permet de s’assurer que les estimations du modèle tiennent compte de l’augmentation de la consommation alimentaire avec l’âge. Selon la simulation du modèle pour l’exposition chronique, les concentrations sanguines approximatives de titane à l’état d’équilibre associées à la DSENO (EB_PD) étaient respectivement de 2,15 et 1,61 mg/L pour les rats mâles et femelles. Après application d’un FI de 2,5 pour les variations inter-espèces de la toxicodynamique et de 10 pour la variabilité intra-espèce, les EB pour les rats mâles et femelles étaient respectivement de 86 et 65 µg/L. Le FI pour les variations inter-espèces de la toxicocinétique n’a pas été pris en compte, car il avait déjà été pris en compte dans le modèle PBPK. Par prudence, l’EB le plus bas, soit 65 µg/L, pour les rats femelles a été retenu pour la caractérisation des risques liés à une exposition systémique. Les étapes de la détermination de l’EB sont présentées dans le tableau C-1 de l’annexe C.

5.1.3 Effets sur la santé d’une exposition cutanée au titane

D’après les données et les études existantes, le dioxyde de titane présente une faible toxicité aiguë, à court terme et chronique par voie cutanée, car le dioxyde de titane micrométrique ne peut pas pénétrer en dessous de la couche la plus externe d’une peau viable (NCI, 1979; Lademann et coll., 1999; Sadrieh et coll., 2010; OCDE, 2013; NICNAS, 2016).

Il existe plusieurs études de cancérogénicité réalisées sur des rats et des souris exposés au dioxyde de titane par voie cutanée (CLH, 2016). Ces études ont donné des résultats négatifs en ce qui concerne la cancérogénicité; cependant, elles ont été réalisées avec des particules nanométriques de dioxyde de titane (CLH, 2016) et n’ont donc pas été prises en compte dans la présente évaluation des effets sur la santé humaine.

D’après les principales évaluations et études disponibles (Lademann et coll., 1999; Matten et coll., 2010; CLH, 2016; ECHA, 2017), le titane n’a pas d’effets nocifs en cas d’exposition par voie cutanée en raison de la faible absorption de la substance par la peau.

5.1.4 Effets sur la santé d’une exposition au titane par inhalation

En l’absence de données sur la toxicité par inhalation pour la majorité des substances du groupe des substances contenant du titane, les données sur la toxicité par inhalation du dioxyde de titane ont été utilisées comme données de substitution pour l’évaluation des effets sur la santé des substances de ce même groupe.

Exposition aiguë

Un essai limite réalisé conformément à la LD 403 de l’OCDE, mentionné dans REACH ([modifié en 2022]), a permis d’évaluer l’exposition aiguë par inhalation au dioxyde de titane. Des rats SD mâles et femelles (5/sexe/dose) ont été exposés par voie nasale pendant 4 heures à du dioxyde de titane, à des concentrations mesurées de 3,43 mg/L (3 430 mg TiO₂/m³) (DAMM = 3,2 µm) ou de 5,09 mg/L (5 090 mg TiO₂/m³) (DAMM = 7 µm). Les animaux ont fait l’objet d’un suivi pendant 14 jours. Au cours de la période d’observation ayant suivi l’exposition de 14 jours, aucune mortalité, aucune modification du poids corporel ni aucun signe clinique anormal n’ont été signalés pour l’une ou l’autre des concentrations d’exposition.

D’après les principales données disponibles (REACH [modifié en 2022]), le titane présente une faible toxicité aiguë par inhalation.

Toxicité à court terme

Dans une étude menée par Warheit et coll. (1997), des rats mâles CD ont été exposés (corps entier) par inhalation à des poussières de dioxyde de titane 6 heures par jour et 5 jours par semaine pendant quatre semaines, à des doses de 5, 50 ou 250 mg de TiO₂/m³ (DAMM de 1,9, 1,7 ou 1,4 µm, respectivement), puis observés durant 6 mois après l’exposition. Les animaux ont été soumis à un lavage bronchoalvéolaire (LBA), à une analyse de la clairance, une analyse de l’activité in vitro des macrophages et à une analyse histopathologique au début de l’exposition et une semaine et un, trois et six mois après l’exposition. Les poumons des animaux exposés à des doses moyennes et élevées ont subi un large éventail d’effets; et si les types de lésions étaient similaires pour les deux doses, ces lésions étaient nettement plus graves à la dose la plus élevée. Des expositions de quatre semaines à 250 mg de TiO₂/m³ ont provoqué une inflammation persistante et une agrégation des macrophages, qui se sont maintenues pendant une période de trois mois après l’exposition et qui étaient encore visibles six mois après l’exposition. Aucun effet n’a été signalé à 5 mg de TiO₂/m³; cette dose est donc considérée comme la concentration sans effet nocif observé (CSENO).

Dans une autre étude réalisée par Henderson et coll. (1995), citée dans les publications du NIOSH (2011) et de l’OCDE (2013), des rats femelles ont été exposés par voie nasale uniquement à du dioxyde de titane (rutile; DAMM = 1,3 μm) à des concentrations de 0, 0,1, 1,0 ou 10 mg TiO₂/m³ 6 heures/jour et 5 jours/semaine pendant une période de quatre semaines, suivie d’une période d’observation de vingt-quatre semaines. Aucun changement dans le liquide de LBA ni aucune modification histopathologique n’ont été observés. Par conséquent, l’OCDE (2013) a fixé à 10 mg TiO₂/m³ (6,0 mg Ti/ m³) la CSENO.

Bermudez et coll. (2002) ont examiné les effets de l’inhalation de dioxyde de titane (rutile) (DAMM de 1,4 µm) chez des rats, des souris et des hamsters femelles dans le cadre d’une étude d’une durée de 13 semaines. Des animaux (respectivement 65, 73 et 73 animaux/dose pour des rats, des souris et des hamsters) ont été exposés par inhalation (corps entier) à 0, 10, 50 ou 250 mg de TiO₂/m³ (dioxyde de titane pigmentaire) 6 heures/jour et 5 jours/semaine pendant 13 semaines, les groupes ayant récupéré étant maintenus en vie pendant 4, 13, 26 ou 52 semaines supplémentaires (46 semaines pour l’étude sur les hamsters) après l’exposition. À chaque étape, la charge pulmonaire et divers paramètres pulmonaires, dont l’inflammation, la cytotoxicité, la prolifération des cellules pulmonaires et les altérations histopathologiques ont été examinés chez les animaux. Les rats et les souris ont présenté une diminution significative de la clairance médiée par les macrophages alvéolaires à des niveaux d’exposition de 50 et 250 mg de TiO₂/m³, ce qui a entraîné une surcharge pulmonaire. Les hamsters ont mieux réussi à éliminer les particules de dioxyde de titane que les deux autres espèces. Unei nflammation, caractérisée par une augmentation du nombre de macrophages et de neutrophiles et de la concentration de protéines totales et de lactate déshydrogénase dans le liquide de LBA, a été signalée à 50 et 250 mg/m³ chez les trois espèces. Chez les hamsters, les marqueurs de l’inflammation n’étaient très élevés qu’à dose la plus élevée par rapport aux animaux témoins (Bermudez et coll., 2002). L’inflammation était plus grave chez les rats que chez les souris et les hamsters. Chez les souris et les rats, l’inflammation a été observée tout au long de la période de récupération post-exposition, tandis que chez les hamsters, l’inflammation a fini par disparaître en raison d’une clairance rapide. Des observations histopathologiques ont mis en évidence une hypertrophie alvéolaire et une hyperplasie des cellules épithéliales de type II à 50 et 250 mg/m³ chez les rats après 13 semaines d’exposition. En outre, à 250 mg de TiO₂/m³, les rats ont également présenté une métaplasie alvéolaire, qui n’a pas été observée chez les souris ou les hamsters. Le nombre de cellules épithéliales de type II présentant une hypertrophie et une hyperplasie alvéolaire était minime chez les hamsters. L’OCDE (2013) a considéré que la CSENO dans cette étude était de 10 mg TiO₂/m³ (6,0 mg Ti/m³) pour toutes les espèces étudiées.

D’autres auteurs, comme Everitt et coll. (2000) et Reverdy et coll. (2000), ont également rapporté des résultats similaires à ceux de Bermudez et coll. (2002) lorsque des rats, des souris et des hamsters avaient été exposés aux mêmes niveaux de dose de microparticules de dioxyde de titane pendant 13 semaines.

Dans une autre étude, Thyssen et coll. (1978) ont exposé des rats mâles et femelles (50/sexe) à 16 mg de TiO₂/m³ (0,5 µm) 6 heures/jour et 5 jours/semaine pendant 12 semaines et les animaux ont été observés jusqu’à ce qu’ils meurent spontanément. Aucun changement lié au traitement n’a été constaté chez les animaux exposés lors des observations cliniques et en ce qui concerne le poids corporel ou la cancérogénicité (Thyssen et coll., 1978).

Génotoxicité

En se basant sur la décision de l’EFSA (2016) et de l’ECHA (2017) et sur l’analyse des études existantes, le CSSC (2020) a déterminé qu’en cas d’exposition par inhalation, le dioxyde de titane pouvait avoir des effets génotoxiques sur les poumons. La génotoxicité est probablement due à des mécanismes indirects, tels que le stress oxydatif ou des mécanismes secondaires causés par une inflammation alvéolaire chronique due à une altération des macrophages résultant de l’apparition d’une surcharge pulmonaire (Driscoll et coll., 1997; CLH, 2016; CSSC, 2020). Ainsi, l’apparition d’effets génotoxiques serait subordonnée à l’existence d’une surcharge pulmonaire. Ce mécanisme d’action est associé à tout type de petites particules plutôt qu’à une caractéristique particulière du titane.

Toxicité chronique et cancérogénicité

En 2006, le CIRC a conclu que, pour le dioxyde de titane, il existait des preuves suffisantes de cancérogénicité par inhalation chez les animaux de laboratoire et des preuves insuffisantes de cancérogénicité chez les humains (groupe 2B – « peut-être cancérogène pour l’Homme ») (NE CAS : 13463-67-7, 1317-70-0 et 1317-80-2) (CIRC, 2010). La Commission allemande pour l’étude des risques sanitaires liés aux composés chimiques présents en milieu de travail a classé la fraction respirable du dioxyde de titane comme cancérogène de catégorie 4 (Hartwig, 2020).

Dans son évaluation, le CIRC (2010) a estimé que les classifications s’appliquaient à la fois aux particules de dioxyde de titane nanométriques et micrométriques. Les études servant à justifier les classifications de la cancérogénicité sont résumées ci-dessous. Il est à noter que des tumeurs pulmonaires n’ont été observées qu’à des niveaux de dose ayant entraîné une surcharge pulmonaire lors de bioessais de toxicité par inhalation réalisés sur des animaux et portant sur le dioxyde de titane. En outre, les niveaux d’exposition auxquels les tumeurs ont été observées durant l’étude sur le dioxyde de titane micrométrique (Lee et coll., 1985) dépassaient la dose maximale tolérable. Contrairement au CIRC, le National Industrial Chemicals Notification and Assessment Scheme of Australia (NICNAS) a recommandé que la substance ne soit pas soumise à une classification et à un étiquetage (NICNAS, 2016). La conclusion du NICNAS (2016) s’est appuyée sur plusieurs critères différents, notamment le fait que les mesures permanentes de gestion des risques déjà en vigueur sont suffisantes, l’absence de génotoxicité et l’observation d’une surcharge pulmonaire chez les rats avant l’apparition de tumeurs.

Les classifications de la cancérogénicité du dioxyde de titane sont basées sur trois études de toxicité chronique par inhalation réalisées sur des animaux avec du dioxyde de titane micrométrique (Lee et coll., 1985 et Muhle et coll., 1991) et des particules nanométriques (Heinrich et coll., 1995). Par ailleurs, l’examen des études épidémiologiques dans le cadre des évaluations du CIRC et du NIOSH n’a pas permis de trouver des preuves suffisantes de la cancérogénicité du dioxyde de titane pour les humains (CIRC, 2010; NIOSH, 2011). Les principales études animales sont résumées ci-dessous. Lee et coll. (1985) ont exposé par inhalation (corps entier) des groupes de rats Crl:CD mâles et femelles (50 animaux/sexe/dose) à du dioxyde de titane (rutile; DAMM compris entre 1,5 et 1,7 µm) à des concentrations de 0, 10, 50 ou 250 mg TiO₂/m³ 6 heures/jour et 5 jours/semaine pendant deux ans.

 Aucun des groupes exposés n’a présenté de signes cliniques anormaux liés au traitement, de modifications du poids corporel ou d’excès de morbidité ou de mortalité par rapport au groupe témoin non traité. L’incidence des pneumonies, des trachéites et des rhinites avec métaplasie malpighienne des fosses nasales antérieures a augmenté chez les hommes et les femmes de tous les groupes traités. La gravité des lésions, qui dépendait de la dose, était minimale à 10 mg de TiO₂/m³. Les auteurs ont déterminé que les effets à 10 mg TiO₂/m³ répondaient aux critères biologiques applicables aux « poussières nuisibles » et que ces effets étaient légers et réversibles. À des doses supérieures ou égales à 50 mg de TiO₂/m³, une augmentation importante du poids des poumons et du thymus a été observée. Les animaux de ces groupes traités présentaient également une protéinose alvéolaire, une bronchiolisation alvéolaire et une fibrose. Bien qu’aucune augmentation notable du nombre de tumeurs pulmonaires n’ait été signalée à 10 ou 50 mg de TiO₂/m³, des adénomes bronchio-alvéolaires (tumeurs pulmonaires bénignes) ont été observés chez les deux sexes à la dose de 250 mg de TiO₂/m³. Ces tumeurs ont été considérées comme consécutives à une surcharge pulmonaire chez les animaux testés et ne sont pas spécifiques aux expositions au titane inférieures à ce seuil (NICNAS, 2016; Thompson et coll., 2016; ECHA, 2017). Les animaux présentaient également des kystes non néoplasiques. Aucun carcinome n’a été observé dans cette étude. Compte tenu des effets sur les poumons liés au traitement (trachéite, rhinite avec métaplasie malpighienne des fosses nasales antérieures, hyperplasie des cellules alvéolaires et bronchopneumonie ou pneumonie bronchiolaire), la dose de 10 mg/m³ (6,0 mg Ti/m³) est considérée comme la concentration minimale avec effet nocif observé (CMENO).

Muhle et coll. (1991) ont exposé par inhalation (corps entier) des rats (50 rats/sexe/dose) à du dioxyde de titane (DAMM = 1,1 µm) à une concentration de 0 ou 5 mg TiO₂/m³ 6 heures/jour et 5 jours/semaine pendant 24 mois. Aucune différence importante n’a été constatée en ce qui concerne les tumeurs pulmonaires chez les animaux exposés. Un taux d’incidence des fibroses pulmonaires de 5 %, des modifications mineures du profil cytologique du liquide de LBA et une hyperplasie lymphoïde des ganglions lymphatiques des poumons ont été observés chez les animaux exposés. Toutefois, cette étude a été conçue pour tester une concentration unique de dioxyde de titane servant de témoin positif dans le cadre d’une analyse de la cancérogénicité découlant d’une exposition par inhalation à du toner. Étant donné qu’une seule concentration a été testée et qu’aucune ligne directrice n’a été suivie dans la conception de l’étude, cette dernière n’a pas été jugée suffisamment solide pour permettre de déterminer un PD critique dans le cas d’une exposition chronique à du titane.

Une autre étude prise en compte dans la classification du CIRC (2010) est une étude de toxicité chronique réalisée par Heinrich et coll. (1995) sur des rats et des souris avec des particules ultrafines (nanométriques) de dioxyde de titane. Bien que les études menées avec des nanoparticules ne soient pas pertinentes pour la présente évaluation des effets sur la santé humaine, les détails de cette étude ont été inclus ici, car celle-ci constitue l’une des principales sources de données utilisées par le CIRC (2010) pour ses classifications de la cancérogénité. Des rats Wistar femelles et des souris Crl:NMRI BR femelles (100 animaux/dose) ont été exposés par inhalation (corps entier) à du TiO₂ (taille des particules primaires comprise entre 15 et 40 nm) à une concentration moyenne dans l’air de 10 mg TiO₂/m³ 18 heures/jour et 5 jours/semaine (pour les deux espèces, comme l’indique l’étude du NIOSH, 2011) respectivement pendant 24 mois et 13,5 mois. Après l’arrêt du traitement, les animaux ont été laissés à l’air libre pour pouvoir se rétablir (pendant 6 mois pour les rats et 9,5 mois pour les souris). Des tumeurs malpighiennes bénignes sous forme de kystes kératinisants, des adénomes, des adénocarcinomes et des carcinomes malpighiens ont été observés à une concentration de 10 mg/m³ chez les rats exposés. Le nombre total de tumeurs pulmonaires était nettement différent chez les rats exposés et chez les animaux témoins. Cependant, aucune augmentation importante de l’incidence des tumeurs pulmonaires n’a été observée chez les souris. Étant donné qu’une seule concentration de nanoparticules de dioxyde de titane a été testée, cette étude n’a pas été examinée plus avant dans le cadre de la présente évaluation des effets sur la santé humaine. Il convient également de noter que des études ont montré que des particules ultrafines (nanométriques) produisent des effets pulmonaires plus graves chez les rats, notamment des carcinomes pulmonaires, que des particules micrométriques à masse égale (NIOSH,2011; Thompson et coll., 2016; ECHA, 2017).

Les rats exposés à des concentrations supérieures ou égales à 50 mg de TiO₂/m³ dans l’étude de Lee et coll. (1985) présentaient une altération de la clairance pulmonaire due à une surcharge pulmonaire (Warheit et Frame, 2006; CIRC, 2010; NIOSH, 2011; NICNAS, 2016; ECHA, 2017; Kawasaki, 2017). D’autres auteurs ont conclu que le rat en tant que modèle expérimental, était plus sensible aux effets pulmonaires induits par le dioxyde de titane que d’autres rongeurs, dont les souris et les hamsters, ainsi que les primates non humains (singes) (Krombach et coll., 1997; Bermudez et coll., 2002; Warheit et Frame, 2006). Ainsi, les tumeurs pulmonaires observées chez des rats exposés à de fortes concentrations de particules micrométriques de dioxyde de titane dans l’étude de Lee et coll. (1985) n’ont pas été considérées comme pertinentes dans le cas d’une exposition de la population générale à du titane, car elles ne sont apparues qu’à des concentrations entraînant une surcharge pulmonaire (c’est à dire  à 250 mg TiO₂/m³) (Warheit et Frame, 2006; NIOSH, 2011; Kawasaki, 2017). Cela est cohérent avec l’avis du Comité d’évaluation des risques concernant la proposition de classification et d’étiquetage harmonisés du TiO₂ (ECHA, 2017). Le rapport de l’ECHA indique que la clairance alvéolaire s’est complètement arrêtée à partir de 50 mg de TiO₂/m³ dans l’étude de Lee et coll. (1985), ce qui est cohérent avec l’observation d’une surcharge pulmonaire (ECHA, 2017). Un résultat similaire a été obtenu dans une étude exhaustive réalisée par Thompson et coll. (2016). Les auteurs ont convenu que la surcharge pulmonaire en particules était un concept bien accepté en ce qui concerne les particules fines (micrométriques) de dioxyde de titane. Les auteurs ont également expliqué que le mécanisme de toxicité induit par les particules ultrafines (nanométriques) était mal compris (Thompson et coll., 2016).

Dans une étude récente, Bevan et coll. (2018) ont exploré la question de la surcharge pulmonaire et du cancer du poumon associés aux tests de toxicité réalisés avec des particules peu solubles, telles que le dioxyde de titane, le noir de carbone, le talc et les particules de toner, chez les rongeurs. Ils ont déterminé que, même si les preuves semblaient montrer que le poumon de rat n’était pas un modèle fiable de prédiction du risque de cancer du poumon associé à ces substances pour les humains, il s’agissait néanmoins d’un modèle sensible permettant de détecter divers seuils indicateurs d’inflammation et pouvant être utilisé pour l’évaluation des risques non néoplasiques. L’ECETOC (2013) et Warheit et coll. (2016) ont tiré une conclusion similaire.

Ainsi, la réponse inflammatoire observée chez des animaux à 10 mg TiO₂/m³ (6,0 mg Ti/m³) dans l’étude de Lee et coll. (1985) a été considérée comme l’effet critique pour la caractérisation du risque chronique. La concentration de dioxyde de titane à la CMENO (soit 10 mg TiO₂/m³) a été convertie en une concentration de titane à l’aide des poids moléculaires du titane et du dioxyde de titane (10 mg TiO₂/m³ x [47,87 g/mol / 79,87 g/mol] = 6,0 mg Ti/m³) pour être applicable à toutes les substances du groupe des substances contenant du titane. La CMENO de 6,0 mg Ti/m³ a été déterminée à partir d’une étude dans laquelle les animaux ont été exposés de manière intermittente (6 heures par jour, 5 jours par semaine). Cette CMENO a été ajustée pour refléter la concentration d’exposition continue par multiplication du nombre d’heures par jour (6/24) et du nombre de jours par semaine (5/7) pendant lesquels le dioxyde de titane a été administré aux animaux de laboratoire. Cet ajustement a été effectué conformément aux recommandations de l’Agence étatsunienne de protection de l’environnement (US EPA) en matière d’évaluation des risques liés à l’inhalation (US EPA, 1994, 2009). La CMENO ajustée, pour les effets autres que le cancer, est de 1,1 mg Ti/m³. Cet ajustement est jugé approprié lorsque les données toxicocinétiques disponibles indiquent que les particules de titane déposées dans les poumons peuvent s’accumuler au fil du temps en raison d’une clairance lente, ce qui peut aggraver les effets sur les poumons au fil du temps.

Données sur les humain

Plusieurs études épidémiologiques ont fait état d’une corrélation entre l’exposition à du titane présent dans l’environnement pendant la grossesse et un faible poids à la naissance (Bell et coll., 2012; Basu et coll., 2014; Jin et coll., 2021). Toutefois, ces effets ont été observés à des concentrations atmosphériques plusieurs fois supérieures aux niveaux d’exposition moyens rapportés pour la population générale.

Des études épidémiologiques portant sur l’exposition au dioxyde de titane par inhalation en milieu professionnel n’ont pas mis en évidence de surcharge pulmonaire ou de cancérogénicité chez les travailleurs (CIRC, 2010; NIOSH, 2011; ECETOC, 2013; ECHA, 2017). Bien que plusieurs agences internationales, telles que l’OSHA (2002), l’ACGIH (2009) et le NIOSH (2011), aient établi des valeurs guides d’exposition des travailleurs, aucune valeur guide de ce type n’a été déterminée concernant l’exposition par inhalation de la population générale au dioxyde de titane.

Ces études épidémiologiques présentaient diverses lacunes, telles que les petites tailles des échantillons, une évaluation imprécise ou inexistante de l’exposition et une prise en compte insuffisante des facteurs de confusion. Par conséquent, le PD critique utilisé dans la présente évaluation des effets sur la santé humaine n’a pas été basé sur les études épidémiologiques disponibles, mais celles-ci ont servi d’éléments probants dans le cadre de l’évaluation des effets sur la santé.

Résumé des données sur les risques liés à une exposition par inhalation

En l’absence de données de toxicité par inhalation pour la plupart des substances du groupe des substances contenant du titane, les données de toxicité par inhalation associées au dioxyde de titane ont servi de données de substitution pour l’évaluation des effets sur la santé des substances de ce groupe.

Globalement, il a été démontré que l’inhalation de titane micrométrique (sous forme de dioxyde de titane) produisait des effets au niveau de la porte d’entrée dans l’organisme (tissu pulmonaire) chez toutes les espèces étudiées. Dans les modèles animaux (en particulier chez le rat), l’incapacité à éliminer les particules de dioxyde de titane des poumons entraîne une surcharge pulmonaire, puis l’apparition d’un cancer (Bevan et coll., 2018). Dans les études réalisées chez les humains, les lésions pulmonaires se limitent à des réactions inflammatoires ou à des fibroses (Bos et coll., 2019). Étant donné que les tumeurs pulmonaires observées chez les rats n’apparaissent qu’à des doses entraînant une surcharge pulmonaire (Lee et coll., 1985), la cancérogénicité pulmonaire associée à une exposition au dioxyde de titane n’est pas pertinente dans le cas d’humains exposés à des concentrations beaucoup plus faibles. Plusieurs autres auteurs ont tiré des conclusions similaires (Warheit et Frame, 2006; ECETOC, 2013; Bevan et coll., 2018).

La CMENO de 10 mg TiO₂/m³ (6,0 mg Ti/m³) basée sur les effets pulmonaires liés au traitement (trachéite, rhinite avec métaplasie malpighienne des fosses nasales antérieures, hyperplasie des cellules alvéolaires, bronchopneumonie ou pneumonie bronchiolaire) chez les rats et mentionnée dans l’étude de Lee et coll. (1985) a été choisi comme PD critique. Pour la caractérisation du risque d’exposition chronique par inhalation à des substances contenant du titane pour la population générale, une concentration atmosphérique d’exposition continue au titane (soit 1,1 mg Ti/m³) a été déterminée à partir du PD critique.

5.1.5 Prise en compte des sous-populations potentiellement plus sensibles

Il existe au sein de la population canadienne des groupes de personnes qui, en raison d’une susceptibilité accrue, peuvent être plus à risque que la population générale de subir des effets nocifs sur la santé dus à des expositions à des substances. L’évaluation des effets sur la santé a pris en compte la possibilité d’une variation ou d’une augmentation de la sensibilité en fonction du stade de vie (foetus en développement), de l’âge et du sexe. Les données disponibles pour le titane sont des données sur la cinétique, la toxicité aiguë, à court terme, subchronique ou chronique, la reproduction et le développement, le développement neurologique, l’immunotoxicité, la génotoxicité et la cancérogénicité obtenues avec des animaux de laboratoire. Les données utilisées pour la caractérisation du risque comprennent également des données épidémiologiques concernant des travailleurs et des femmes enceintes. Les données disponibles sur la cinétique et les effets sur la santé ne mettent en évidence aucune variation des paramètres de cinétique ou de la susceptibilité aux effets sur la santé induits par le titane en fonction du stade de vie, de l’âge ou du sexe. Ces considérations ont été prises en compte dans la sélection de l’effet critique sur la santé dans le cadre de la caractérisation du risque.

5.2 Évaluation de l’exposition

Dans de nombreuses études, les concentrations de titane ont été mesurées dans divers milieux, comme le sang, l’air, l’eau potable, le sol et la poussière, et dans des produits de consommation. Ces études fournissent des concentrations de titane total dans ces milieux, mais pas de données de concentration spécifiques à chaque substance. Dans la présente évaluation de l’exposition, les données relatives au titane total seront utilisées à la place des données d’exposition spécifiques à chaque substance. Les données sur le titane total sont censées être des données de substitution prudentes pour les 13 substances contenant du titane examinées dans la présente évaluation, étant donné que les données sur le titane total présent dans les milieux environnementaux, les aliments, l’eau potable et les produits incluraient le titane d’origine naturelle et le titane provenant de substances contenant du titane autres que les 13 substances du groupe étudié ici.

La présente évaluation de l’exposition porte sur la caractérisation de l’exposition aux formes micrométrique des substances du groupe des substances contenant du titane. Les nanomatériaux contenant du titane (particules de 1 à 100 nm) qui peuvent être présents dans les milieux environnementaux ou les produits ne sont pas explicitement pris en compte dans les scénarios d’exposition de la présente évaluation, mais les concentrations mesurées de titane total dans les milieux environnementaux, les aliments ou les données de biosurveillance humaine pourraient inclure du titane provenant de ces sources.

Le titane et ses alliages sont utilisés dans des procédures médicales, telles que la pose d’implants dentaires ou de prothèses de hanche. Les effets sur la santé liés à ces applications n’ont pas été pris en compte dans la présente évaluation.

5.2.1 Milieux environnementaux, aliments et eau potable

Le titane est un élément présent à l’état naturel dans les milieux environnementaux au Canada (Grunsky et coll., 2012; RNSPA, 2015, 2016, 2017, 2018; Rasmussen, 2017; WBEA, 2019, 2020; ACIA, 2020, [modifié en 2022]; Santé Canada, 2020b, 2020c, 2020d, 2020e, 2020f, 2020g, 2020h). Le titane total a été mesuré dans des systèmes de distribution d’eau potable, le sol, l’air extérieur, l’air intérieur, l’air respiré, la poussière domestique au Canada et des préparations pour nourrissons (annexe A, tableau A-2).

L’alimentation est une source majeure d’exposition au titane pour la population générale (Jin et Berlin, 2015; Ramoji et coll., 2020). Le titane est naturellement présent dans l’environnement et peut donc entrer dans les chaînes alimentaires; cependant, il peut également être présent dans les aliments en raison de l’utilisation d’additifs alimentaires contenant du titane, en particulier le dioxyde de titane, et de l’utilisation éventuelle de substances du groupe des substances contenant du titane dans la fabrication de matériaux d’emballage alimentaire (communication personnelle; courriel de la DA, Santé Canada, adressé au BERSE, Santé Canada, et daté du 13 mars 2018; source non citée; Santé Canada [modifié en 2021a]). Les concentrations de titane dans les aliments n’ont pas été analysées dans le cadre de l’Étude sur l’alimentation totale (Santé Canada); toutefois, des données sur la présence de titane dans les aliments au Canada sont disponibles grâce à diverses enquêtes menées par l’Agence canadienne d’inspection des aliments (ACIA) (ACIA, 2020 [modifiée en 2022])^{Note de bas de page 7} . Les résultats de ces enquêtes indiquent que le titane est présent dans une grande variété d’aliments. Les concentrations de titane dans la plupart des aliments sont inférieures à 0,5 ppm. Il s’est avéré que des échantillons de certains aliments tels que des confiseries, des produits à base de gélatine, des produits de boulangerie-pâtisserie et des mélanges pour la pâtisserie contenaient des concentrations de titane plus élevées. Ces aliments contenaient des concentrations de titane allant jusqu’à 25 ppm et l’ajout d’additifs alimentaires contenant du titane à ces aliments est autorisé. Il a été signalé que les aliments séchés (comme les épices, les thés séchés et la levure chimique) présentaient également des concentrations plus élevées de titane, ce qui n’est pas surprenant étant donné que celui-ci devient plus concentré au cours du séchage. Des données sur la présence de titane dans les aliments en Europe et aux États-Unis ont également été recueillies à des fins de comparaison. Les concentrations les plus élevées de dioxyde de titane dans les aliments en Europe, dues à son utilisation en tant qu’additif alimentaire, ont été observées dans des gommes à mâcher (taille moyenne des particules = 3 115 ppm), des compléments alimentaires liquides, solides ou à mâcher (taille moyenne des particules = 14 438 ppm) et des fruits à coque transformés (taille moyenne des particules = 3 775 ppm) (EFSA, 2021). Dans une étude portant sur 89 aliments achetés dans des épiceries aux États-Unis, les concentrations les plus élevées de titane par portion ont été observées dans des ingrédients de boulangerie (jusqu’à 3 590 ppm), des bonbons (jusqu’à 2 080 ppm), des gommes à mâcher (jusqu’à 2 640 ppm), du chocolat (1 250 ppm), des produits recouverts de glaçage blanc ou de sucre en poudre (jusqu’à 2 420 ppm) et des produits en poudre mélangés à des aliments tels que des préparations pour boissons (jusqu’à 1 690 ppm) (Weir et coll., 2012).

La quantité de titane absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation varie entre 0,3 et 0,5 mg par jour, d’après des données publiées entre 1963 et 1969 (Jin et Berlin, 2015). Plus récemment, l’exposition par l’alimentation au dioxyde de titane de qualité alimentaire (E171) a été estimée par l’EFSA dans sa réévaluation du dioxyde de titane utilisé comme additif alimentaire publiée en 2021 (EFSA, 2021). L’évaluation de l’EFSA s’est appuyée sur les informations relatives à la consommation issues de 40 enquêtes alimentaires menées dans 23 pays européens et sur les données relatives aux quantités moyennes d’additifs alimentaires présentes dans les aliments (concentrations moyennes d’E171 dans les aliments) déclarées par l’industrie ou les États membres européens (« scénario affiné du consommateur non fidèle à une marque »), la plupart de ces données ayant été collectées en 2013 dans le cadre d’un appel à données de l’EFSA (EFSA, 2013). La valeur estimée de la dose moyenne supérieure d’E171 absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation dans le scénario affiné du consommateur non fidèle à une marque était comprise entre 2,8 mg TiO₂/kg pc/jour (1,7 mg Ti/kg pc/jour) chez les adultes de plus de 65 ans et 6,9 mg TiO₂/kg pc/jour (4,1 mg Ti/kg pc/jour) chez les enfants de 3 à 9 ans (EFSA, 2021). L’exposition par l’alimentation à l’E171 a également été modélisée pour la population des États-Unis à l’aide des données sur l’absorption du titane provenant de l’enquête nationale sur l’alimentation et la nutrition menée au Royaume-Uni (R.-U.) et des concentrations de titane dans des aliments provenant du R.-U. et des É.-U. (Weir et coll., 2012). La dose journalière moyenne d’E171 a été estimée à 1 à 2 mg TiO₂/kg pc/jour (0,6 à 1,2 mg Ti/kg pc/jour) pour les enfants de moins de 10 ans et à 0,2 à 0,7 mg TiO₂/kg pc/jour (0,1 à 0,4 mg Ti/kg pc/jour) pour les autres groupes d’âge aux États-Unis (Weir et coll., 2012). Dans la même publication, la dose journalière moyenne d’E171 au Royaume-Uni a été estimée à 2 à 3 mg TiO₂/kg pc/jour (1,2 à 1,8 mg Ti/kg pc/jour) pour les enfants de moins de 10 ans et à 1 mg TiO₂/kg pc/jour (0,6 mg Ti/kg pc/jour) pour les autres groupes d’âge.

L’ajout de dioxyde de titane sous forme d’additif alimentaire, à des teneurs conformes aux bonnes pratiques de fabrication, dans différents produits alimentaires est autorisé au Canada. Les utilisations autorisées du dioxyde de titane comme additif alimentaire et ses teneurs permises dans les aliments au Canada étaient similaires à celles autorisées en Europe avant le retrait de l’autorisation d’ajout de dioxyde de titane (E171) aux aliments en Europe par la Commission européenne en 2022 (CE, 2022b). De plus amples informations sur l’utilisation du dioxyde de titane comme additif alimentaire au Canada sont disponibles dans le rapport sur l’état des connaissances scientifiques sur le dioxyde de titane publié par la Direction des aliments de Santé Canada (Santé Canada, 2022b). Bien que certains aliments susceptibles de contenir de faibles teneurs en titane en raison de sa présence dans l’environnement n’aient pas été inclus dans l’évaluation de l’EFSA, les données de surveillance des aliments vendus au Canada mettent en évidence des teneurs en titane inférieures à celles mentionnées dans l’évaluation de l’EFSA. Par conséquent, les estimations de l’exposition au dioxyde de titane publiées par l’EFSA sont censées être des estimations prudentes de l’exposition alimentaire de la population générale au Canada. Les valeurs estimées de la dose moyenne supérieure d’E171 absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation dans le scénario affiné du consommateur non fidèle à une marque, telles qu’elles ont été obtenues par l’EFSA, sont utilisées comme doses de titane absorbées par l’intermédiaire de l’alimentation représentatives de l’exposition de la population générale au Canada (annexe A, tableau A‑3).

Les concentrations de titane dans les aliments traditionnels ou de subsistance et les eaux de surface consommés par certains peuples autochtones ont été mesurées dans le cadre de l’Eastern Athabasca Regional Monitoring Program (EARMP), un programme de surveillance de l’environnement mis en œuvre dans le nord de la Saskatchewan (EARMP, 2021a; [modifié en 2021b]). Les concentrations de titane dans les poissons, les mammifères, les oiseaux et les baies ont été mesurées dans six communautés du nord de la Saskatchewan entre 2011 et 2020. La combinaison de mesures effectuées sur des échantillons entre 2015 et 2020 a permis d’obtenir des concentrations représentatives (c’est à dire  la borne supérieure de l’intervalle de prédiction à 95 % de la moyenne ou la moyenne) pour chaque denrée alimentaire, grâce à l’approche présentée dans le rapport d’évaluation des risques pour la santé humaine de l’EARMP, publiée en 2018 (CanNorth, 2018). Les concentrations de titane étaient comprises entre 0,01 μg/g, dans la chair du grand corégone, à Camsell Portage, et 1,2 μg/g, dans les baies (canneberges et myrtilles), à Stony Rapids (EARMP [modifié en 2021b]). L’absorption de titane par la consommation d’aliments traditionnels dans ces six communautés variait de 5,5 x 10^-5 mg/kg pc/jour pour les adultes de Camsell Portage à 2,4 x 10^-3 mg/kg pc/jour pour les enfants d’un an de Stony Rapids (annexe A, tableau A‑4). La dose estimée de titane absorbée par la consommation d’aliments traditionnels n’est pas représentative de la dose journalière totale absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation, car elle ne tient pas compte de la contribution des aliments achetés à l’épicerie, lesquels peuvent être consommés quotidiennement par les membres de ces communautés. La dose absorbée la plus élevée, estimée à 2,4 x 10-3 mg Ti/kg pc/jour pour les enfants de 1 an à Stony Rapids, est inférieure à la dose journalière la plus élevée absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation pour la population générale au Canada, soit 4,1 mg/kg pc/jour (annexe A, tableau A‑3). En outre, des données de biosurveillance provenant d’une étude incluant les communautés où des échantillons ont été prélevés dans le cadre de l’EARMP dans le nord de la Saskatchewan sont accessibles (voir section 5.2.3) (ministère de la Santé de la Saskatchewan, 2019).

Les concentrations de titane ont été mesurées dans les préparations pour nourrissons au Canada dans le cadre de l’édition 2018-2019 du Projet [de l’ACIA] sur les aliments destinés aux enfants (ACIA, 2020). Les concentrations de titane ont été mesurées dans 52 échantillons de préparations en poudre pour nourrissons à base de produits laitiers et dans 7 échantillons de préparations en poudre pour nourrissons à base de soja achetés dans les régions d’Ottawa (Ontario) et de Gatineau (Québec) au Canada (ACIA, 2020). Les concentrations moyennes mesurées dans les préparations pour nourrissons en poudre à base de produits laitiers et les préparations pour nourrissons à base de soja étaient respectivement de 3,0 x 10^-1 et 3,2 x 10^-1 mg Ti/kg (ACIA, 2020). À supposer que 9 g de préparation sèche soient mélangés à 60 ml d’eau, les concentrations moyennes dans les préparations pour nourrissons à base de produits laitiers et les préparations pour nourrissons à base de soja étaient respectivement de 4,5 x 10^-5 et de 4,8 x 10^-5 mg/mL (ACIA, 2020; Mead Johnson & Company, LLC, 2020a, 2020b). Dans l’hypothèse où les nourrissons âgés de 0 à 5 mois et nourris avec des préparations pour nourrissons consomment 826 ml par jour de ces préparations, l’exposition quotidienne moyenne au titane due aux préparations pour nourrissons pour ce groupe d’âge est estimée à 6,3 x 10^-3 mg Ti/kg pc/jour (Santé Canada, 2018). L’exposition moyenne estimée au titane contenu dans les préparations pour nourrissons pour les bébés de 6 à 11 mois nourris avec ces préparations est de 4,0 x 10^-3 mg/kg pc/jour, dans l’hypothèse d’une consommation de 764 ml par jour de préparations pour nourrissons prêtes à l’emploi (Santé Canada, 2018) (annexe A, tableau A‑5). La dose la plus élevée de titane absorbée par des bébés nourris avec des préparations pour nourrissons, estimée à 6,3 x 10^-3 mg/kg pc/jour pour les nourrissons âgés de 0 à 5 mois, est inférieure à la dose la plus élevée de titane absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation, estimée à 4,1 mg/kg pc/jour pour les enfants âgés de 4 à 8 ans.

Aucune donnée sur les concentrations de titane dans le lait maternel humain au Canada n’a été trouvée dans l’étude « Maternal Infant Research on Environmental Chemicals » ou dans d’autres sources; les données relatives à la présence de titane dans le lait maternel humain ont donc été tirées de la littérature scientifique. Des concentrations moyennes de titane dans du lait maternel humain ont été rapportées dans des études réalisées aux États-Unis, en Autriche, en Ukraine, en Pologne, en République tchèque et en Allemagne (Anderson, 1992; Amarasiriwardena et coll., 1997; Krachler et coll., 2000; Wappelhorst et coll., 2002; de Rezende Pinto et Almeida, 2018). La moyenne arithmétique des concentrations de titane dans le lait maternel humain mentionnée dans des études réalisées aux États-Unis était de 2,40 x 10^-4 mg Ti/mL (Anderson, 1992; Amarasiriwardena et coll., 1997). La moyenne arithmétique des concentrations indiquée dans des études réalisées aux États-Unis a servi à estimer l’exposition au titane contenu dans le lait maternel humain au Canada, car elle a été jugée la plus représentative. À supposer que les nourrissons de 0 à 5 mois exclusivement nourris au lait maternel humain consomment 744 ml par jour de ce lait, l’exposition moyenne au titane contenu dans le lait maternel humain a été estimée à 2,8 x 10^-2 mg/kg pc/jour (annexe A, tableau A‑5).

Le titane présent dans l’eau potable au Canada peut provenir de sources naturelles ou anthropiques. Les concentrations de titane dans l’eau potable à l’échelle internationale sont généralement faibles et varient entre 5,0 x 10^-4 et 1,5 x 10^-2 mg/L (IPCS, 1982). Il n’existe pas de valeur guide basée sur la santé en matière de qualité de l’eau potable ni d’objectif esthétique pour le titane au Canada. Des analyses visant à détecter la présence de titane dans l’eau potable distribuée au Canada ont été effectuées dans le cadre d’une enquête nationale sur l’eau potable (Tugulea, 2016). Les concentrations de titane dans tous les échantillons provenant de différents réseaux de distribution (n = 97) ne dépassaient pas la limite de détection de 5,0 x 10^-3 mg/L (Tugulea, 2016). Par prudence, pour estimer la dose journalière, il a été supposé que la concentration de titane dans l’eau potable au Canada était égale à la limite de détection de 5,0 x 10-3 mg/L d’après les données de l’enquête nationale sur l’eau potable (annexe A, tableau A‑5).

Les concentrations de titane dans le sol au Canada sont censées varier en fonction de la géologie et des apports anthropiques. La concentration moyenne de titane dans le sol est globalement de 0,33 % en poids (Woodruff et coll., 2017). Le pourcentage de titane en poids dans le sol aux États-Unis varie de 0,007 % à 2 %, la moyenne se situant à 0,29 %. Les concentrations de titane dans 483 échantillons de sol prélevés en Ontario en 1991 variaient de 758 à 7 420 mg/kg, la concentration médiane étant de 3 070 mg/kg (Ontario [modifié en 2015]). La concentration médiane de titane en Ontario se situe dans la même fourchette que celle observée aux États-Unis. La concentration de titane dans le sol de zones situées à proximité d’installations industrielles et de sources ponctuelles de rejets de titane peut être élevée par rapport aux niveaux nationaux médians en raison des retombées atmosphériques (IPCS, 1982; Woodruff et coll., 2017). La concentration médiane de titane en Ontario, soit 3 070 mg/kg, sert à estimer la dose journalière absorbée par l’intermédiaire des milieux environnementaux (annexe A, tableau A‑5).

Les concentrations de titane ont été mesurées dans le cadre d’études portant sur l’air intérieur, l’air extérieur, l’air respiré et les poussières domestiques. Le titane en suspension dans l’air sous forme de matières particulaires (PM) peut provenir de sources naturelles ou anthropiques. En 2015, le titane total a été mesuré dans 969 échantillons provenant de 15 sites différents situés au Canada, dans le cadre du Réseau national de surveillance de la pollution atmosphérique (RNSPA). La concentration médiane de titane totale dans les matières particulaires de diamètre aérodynamique inférieur ou égal à 2,5 μm (PM_2,5) dans l'air extérieur était de 8,7 x 10^-7 mg/m³ (RNSPA, 2015). La concentration médiane de titane dans l’air ambiant mesurée dans plus de huit stations du RNSPA entre 2016 et 2018 était comprise entre 1,3 x 10^-6 et 1,7 x 10^-6 mg/m³ (RNSPA, 2016, 2017, 2018). Des données appariées de surveillance de l’air intérieur, extérieur et respiré (échantillons de PM_2,5) ont été recueillies à Windsor, en Ontario, en 2005 et 2006 (Rasmussen, 2017). Dans cette étude, les concentrations médianes de titane les plus élevées, mentionnées en ordre décroissant, ont été mesurées dans l’air extérieur (2,6 x 10^-6 mg/m³), dans l’air respiré (1,7 x 10^-6 mg/m³) et dans l’air intérieur (1,4 x 10^-6 mg/m³) (Rasmussen, 2017). Les concentrations de titane ont été mesurées dans le cadre de diverses études sur la qualité de l’air extérieur au Canada, menées par Santé Canada entre 2009 et 2013. Les concentrations médianes de titane dans les PM_2,5 étaient comprises entre 4,2 x 10^-7 et 3,5 x 10^-6 mg/m³ (Santé Canada, 2020b, 2020c, 2020d, 2020e, 2020f, 2020g). En outre, les concentrations de titane dans diverses études sur la qualité de l'air intérieur au Canada menées par Santé Canada entre 2009 et 2013 ont révélé des concentrations médianes de titane dans les PM_2,5 comprises entre 7,2 x 10^-7 et 5,5 x 10^-6 mg/m³ (Santé Canada, 2020b, 2020d, 2020g). Dans le cadre d’études menées par Santé Canada, des mesures de la concentration dans l’air intérieur et l’air extérieur ont été effectuées à proximité d’écoles, dans les transports urbains, dans des zones résidentielles et dans des zones situées à proximité d’installations industrielles. Le titane est présent et a été détecté dans la poussière domestique urbaine au Canada et dans toutes les maisons étudiées (n = 1025), la concentration médiane étant de 2 100 µg/g (Rasmussen, 2017). Les concentrations médianes dans l’air intérieur (1,4 x 10^-6 mg/m³) et l’air extérieur (2,6 x 10^-6 mg/m³) mesurées à Windsor, en Ontario, et la concentration médiane de titane dans la poussière domestique au Canada (2 100 µg/g) ont servi à estimer la dose journalière absorbée par l’intermédiaire des milieux environnementaux.

Les milieux environnementaux dans les zones situées à proximité de sources ponctuelles de rejets de titane (par exemple, une mine, une fonderie ou certaines installations industrielles de fabrication ou de traitement) peuvent présenter des niveaux élevés de titane (Jin et Berlin, 2015; Woodruff et coll., 2017). Les rejets de titane ne sont pas déclarés à l’INRP; il n’a donc pas été possible de dresser une liste complète des secteurs rejetant du titane au Canada, mais certains secteurs utilisant du titane ont été répertoriés dans la littérature. En 2017, Rio Tinto Fer et Titane a déclaré que son installation d’extraction du minerai de titane située près de Havre-Saint-Pierre (Québec) et son complexe métallurgique associé à cette installation et situé près de Sorel-Tracy (Québec) émettaient dans l’air respectivement 354 et 1254 tonnes/an de PM totales (INRP [modifié en 2022]). Le titane est un composant des PM totales rejetées par les installations industrielles, mais en l’absence de données sur les caractéristiques des PM provenant de l’industrie du titane au Canada, les rejets de titane dans l’air provenant de l’industrie du titane au Québec n’ont pas pu être quantifiés. La sidérurgie (code SCIAN : 331110) est une source ponctuelle et potentielle de rejets de titane dans l’air en raison de l’utilisation du titane dans la production d’alliages d’acier. Les concentrations maximales de dioxyde de titane au point d’impact ont été modélisées par ArcelorMittal Dofasco, une grande aciérie canadienne située à Hamilton, en Ontario, conformément à la réglementation de l’Ontario (Règlement de l’Ontario 419/05) (ArcelorMittal Dofasco, 2018, 2019, 2020). Entre les années d’exploitation 2017 et 2019, les concentrations maximales modélisées de dioxyde de titane au point d’impact étaient comprises entre 3,8 x 10^-4 et 6,6 x 10^-4 mg TiO₂/m³, soit respectivement entre 2,3 x 10^-4 et 4,0 x 10^-4 mg Ti/m³. En outre, Santé Canada a mené des études de surveillance de l’air dans des zones situées à proximité d’installations industrielles, notamment près d’une aciérie à Sault-Sainte-Marie, en Ontario (n = 105), près d’une usine de gaz de schiste à Penobsquis, au Nouveau-Brunswick (n = 55), et près d’un port à Halifax, en Nouvelle-Écosse (n = 512) (Santé Canada, 2020c, 2020e, 2020f). Les concentrations atmosphériques médianes de titane dans les PM_2,5 dans ces études variaient de 7,3 x 10^-8 à 3,5 x 10^-6 mg Ti/m³ (Santé Canada, 2020c, 2020e, 2020f). En outre, les concentrations médianes de titane dans les échantillons de PM_2,5 prélevés sur des sites de surveillance à proximité des sables bitumineux dans le nord-est de l'Alberta étaient comprises entre 7,8 x 10^-7 et 2,0 x 10^-6 mg/m³ (n = 230) en 2018 et entre 8,1 x 10^-7 et 2,2 x 10^-6 mg/m³ (n = 302) en 2019 (WBEA, 2019, 2020). Des concentrations de titane en suspension dans l’air allant jusqu’à 1 x 10^-3 mg/m³ ont été enregistrées dans des stations de surveillance de l’air situées dans des zones industrialisées aux États-Unis (IPCS, 1982; Jin et Berlin, 2015; Woodruff et coll., 2017). Les concentrations dans l’air mesurées dans ces zones industrialisées ont été utilisées comme données de substitution pour l’estimation de l’exposition par inhalation à l’air ambiant, avec contribution d’une source ponctuelle. Il n’est pas certain que la concentration de titane dans l’air à proximité d’installations d’extraction et de raffinage du minerai de titane soit plus élevée que la concentration dans l’air dans les zones industrielles situées aux États-Unis.

Dans des études menées par Santé Canada, les concentrations de titane ont été mesurées dans des échantillons de PM_2,5 provenant d'environnements susceptibles de présenter des concentrations élevées de PM par rapport à celles observées dans l'air ambiant de référence, notamment dans les transports en commun, les véhicules personnels et les écoles. Les concentrations de titane ont été mesurées dans des échantillons de PM_2,5 provenant de métros, d'autobus et de voitures particulières et prélevés dans de grandes villes canadiennes dans le cadre de l'étude de Santé Canada sur l'exposition à l'air pollué dans les transports urbains de Montréal, Ottawa, Toronto et Vancouver (Santé Canada, 2020h). Les concentrations médianes de titane dans l’air des métros (4,5 x 10^-6 à 1,8 x 10^-5 mg/m³) et des bus (6,0 x 10^-6 à 8,0 x 10^-6 mg/m³) étaient plus élevées que les concentrations moyennes de titane dans l’air intérieur et extérieur, ce qui suggère que les transports en commun peuvent être une source ponctuelle d’exposition des humains au titane. Les concentrations médianes de titane dans l’air à l’extérieur des voitures particulières (7,3 x 10^-6 à 1,6 x 10^-5 mg/m³) étaient plus élevées qu’à l’intérieur de ces dernières (6,1 x 10^-6 à 1,0 x 10^-5 mg/m³), mais inférieures à la concentration médiane la plus élevée mesurée dans les métros (Santé Canada, 2020h). Dans la présente évaluation de l’exposition, l’absorption du titane de l’air dans les transports en commun n’a pas été prise en compte dans les estimations de la dose journalière absorbée, mais elle a été considérée comme une source ponctuelle d’exposition par inhalation lors de la caractérisation des risques (tableau 5-1). Le titane a également été mesuré dans des échantillons de PM_2,5 prélevés à l'intérieur et à l'extérieur d'écoles d'Ottawa (Ontario). La concentration médiane de titane dans l’air intérieur était de 5,5 x 10^-6 mg/m³ (n = 133) et la concentration médiane de titane dans l’air extérieur de 2,2 x 10^-5 mg/m³ (n = 125) (Santé Canada, 2020d). La concentration de titane mesurée dans l’air des écoles était supérieure aux concentrations moyennes de titane mesurées dans l’air ambiant. Comme pour les transports en commun, dans le cadre de la présente évaluation de l’exposition, l’absorption du titane de l’air dans les écoles n’a pas été prise en compte dans les estimations de la dose journalière absorbée, mais a été considérée comme une source ponctuelle d’exposition par inhalation lors de la caractérisation des risques (Tableau 5-4).

Pour comparer les expositions des différents groupes d’âge, des estimations de l’absorption quotidienne de titane provenant des milieux environnementaux, de l’alimentation et de l’eau potable ont été calculées et présentées dans le tableau A‑5 de l’annexe A. L’absorption de titane provenant des milieux environnementaux, des aliments et de l’eau de boisson était comprise entre 1,4 x 10^-2 mg/kg pc/jour chez les bébés nourris avec des préparations pour nourrissons et âgés de 0 à 5 mois et 4,1 mg/kg pc/jour chez les enfants âgés de 4 à 8 ans et de 9 à 13 ans. L’alimentation était la principale source d’exposition pour les nourrissons de 0 à 5 mois nourris au lait maternel humain et pour tous les groupes de personnes âgées de 6 mois et plus. La poussière, puis l’alimentation, étaient les principales sources d’exposition des bébés de 0 à 5 mois nourris avec des préparations pour nourrissons. La dose estimée de titane absorbée par l’intermédiaire d’aliments traditionnels dans le nord de la Saskatchewan ne sera pas prise en compte dans la caractérisation des risques, car la dose estimée la plus élevée de 2,4 x 10^-3 mg Ti/kg pc/jour chez les enfants d’un an à Stony Rapids est inférieure à la dose journalière moyenne la plus élevée de 4,1 mg/kg pc/jour chez les enfants âgés de 4 à 13 ans dans la population générale du Canada.

Abréviations : mg/m³, milligramme par mètre cube; PM_2,5, matières particulaires dont le diamètre aérodynamique est inférieur ou égal à 2,5 μm; Ti, titane
^a Concentration journalière dans l'air estimée à partir de la concentration médiane de PM_2,5 dans un échantillon d'air extérieur sur 24 heures, soit 2,6 x 10^-6 mg/m³ (n = 447), mesurée à Windsor, en Ontario (Rasmussen, 2017), et de la concentration médiane de PM_2,5 dans un échantillon d'air intérieur sur 24 heures, soit 1,4 x 10^-6 mg/m³ (n = 437) mesurée également à Windsor (Rasmussen, 2017). Il est supposé que les Canadiens passent chaque jour 3 heures à l’extérieur et 21 heures à l’intérieur (Santé Canada, 1998). Concentration journalière dans l’air = (concentration dans l’air extérieur x [3 heures/24 heures]) + (concentration dans l’air intérieur x [21 heures/24 heures]).
^b Concentration journalière dans l’air, avec contribution d’une source ponctuelle, estimée à partir de la concentration dans l’air ambiant mesurée dans des zones industrialisées des États-Unis, soit 1,0 x 10^-3 mg/m³ (IPCS, 1982; Jin et Berlin, 2015; Matten et coll., 2017). En l’absence de données sur la concentration de titane dans l’air intérieur à proximité d’une source ponctuelle de rejet, la concentration de titane dans l’air est supposée être constante sur une période de 24 heures chaque jour.
^c Concentration journalière dans l'air, avec contribution des transports urbains, estimée à partir de la concentration médiane de PM_2,5 dans un échantillon d'air respiré prélevé dans le métro sur 24 heures, soit 1,8 x 10^-5 mg/m³, et de la concentration médiane de PM_2,5 dans un échantillon d'air extérieur sur 24 heures, soit 2,6 x 10^-6 mg/m³ (n = 447), mesurée à Windsor, en Ontario (Rasmussen, 2017). La plus grande concentration médiane de titane dans les PM_2,5 rapportée dans les ensembles de données provenant d'Ottawa, de Toronto, de Montréal et de Vancouver a été considérée comme représentant la concentration médiane de titane dans l'air (hypothèse prudente). Pour le temps non passé dans les transports en commun, la concentration de titane dans l’air extérieur est utilisée comme hypothèse prudente, car elle est plus élevée que la concentration de titane dans l’air intérieur. Il est supposé que chaque personne passe 70 minutes par jour dans les transports urbains (van Ryswyk et coll., 2017). Concentration journalière dans l’air, avec contribution des transports urbains = (concentration de Ti dans l’air respiré, dans le métro x [70 minutes/1440 minutes]) + (concentration de Ti dans l’air extérieur x [1370 minutes/1440 minutes]).
^d Concentration quotidienne dans l'air, avec contribution de l’air à l’intérieur des écoles, estimée à l'aide de la concentration médiane de PM_2,5 dans un échantillon d'air extérieur sur 24 heures, soit 2,6 x 10^-6 mg/m³ (n = 447), mesurée à Windsor, en Ontario (Rasmussen 2017), de la concentration médiane de PM_2,5 dans un échantillon d'air intérieur sur 24 heures, soit 1,4 x 10^-6 mg/m³ (n = 437), mesurée à Windsor, en Ontario (Rasmussen, 2017), et de la concentration médiane de PM_2,5 dans un échantillon d'air intérieur respiré sur 8 heures, soit 5,5 x 10^-6 mg/m³ (n = 133), mesurée dans le cadre de l'étude menée dans des écoles d'Ottawa en 2013 (Santé Canada, 2020d). Au Canada, les enfants scolarisés sont supposés passer 3 heures à l’extérieur, 14,5 heures à l’intérieur chaque jour et 6,5 heures à l’intérieur de leur école (Santé Canada, 1998; MacNeill et coll., 2016). Concentration journalière dans l’air, avec contribution de l’air à l’intérieur des écoles = (concentration de Ti dans l’air extérieur x [3 heures/24 heures]) + (concentration de Ti dans l’air intérieur x [14,5 heures/24 heures]) + (concentration de Ti dans l’air à l’intérieur des écoles x [6,5 heures/24 heures]).

5.2.2 Produits de consommation

Les 13 substances contenant du titane sont largement utilisées par l’industrie, les entreprises et les consommateurs et peuvent contribuer à l’exposition quotidienne au titane. Comme l’indique la section sur les sources et utilisations, les substances du groupe des substances contenant du titane sont présentes dans une large gamme de produits de consommation. Les expositions au titane présent dans les produits de consommation, dont l’utilisation peut contribuer à une exposition systémique au titane, sont incluses dans les données de biosurveillance. L’exposition au titane par inhalation peut entraîner des effets aux portes d’entrée des poumons. Par conséquent, l’exposition a été estimée pour les produits de consommation susceptibles d’entraîner une exposition par inhalation au titane (tableau 5‑2).

Évaluation de l’exposition par inhalation aux substances du groupe des substances contenant du titane

Au Canada, du tétraisopropanolate de titane, du tétrakis(2-éthylhexanolate) de titane, du rutile (TiO₂), du trioxyde de dititane (Ti₂O₃) et du dioxyde de titane (TiO₂) (NE CAS 549-69-9, 1070-10-6, 1317-80-2, 1344-54-3 et 13463-67-7, respectivement) ont été trouvés dans une gamme de produits en bombe aérosol ou en pulvérisateur et dans des produits en poudre libre dont l’utilisation peut entraîner une exposition par inhalation. Ces produits comprennent des produits de soins personnels (c’est à dire  des cosmétiques, des produits de santé naturels et des médicaments en vente libre), des désinfectants en aérosol, des détergents à vaisselle en poudre, des hydrofuges en aérosol, des aérosols pour protéger les bottes, des adhésifs et des produits d’étanchéité en aérosol, des produits pour automobiles à pulvériser, des peintures et revêtements, du ciment, des enduits texturés pour plafonds et murs en aérosol, des coulis pour carrelage et des revêtements de sol (communication personnelle; courriels de la DSPCPD, Santé Canada, adressés au BERSE, Santé Canada, et datés du 29 mars 2018 au 8 décembre 2020; source non citée / communication personnelle; courriels de la DPSNSO, Santé Canada, adressés au BERSE, Santé Canada, et datés du 9 mars 2018; source non citée / communication personnelle; courriel de la Direction des produits thérapeutiques [DPT], Santé Canada, adressé au BERSE, Santé Canada, et daté du 6 mars 2018; source non citée / Santé Canada, 2019; CPID [modifié en 2022]; CPISI [modifié en 2022]). Les huit autres substances du groupe des substances contenant du titane n’ont pas été trouvées dans des produits de consommation susceptibles d’entraîner une exposition par inhalation. Toutes les concentrations des substances contenant du titane et présentes dans des produits de consommation ont été converties en concentrations équivalentes de titane à partir de la composition et du poids moléculaire de ces substances. Les estimations de l’exposition aux produits générant les plus fortes concentrations de titane dans l’air pour chaque catégorie de produits sont incluses dans la présente évaluation de l’exposition.

Les concentrations de titane dans l’air liées à l’utilisation d’aérosols et de produits sous forme de pulvérisateurs à gâchette ou à pompe ont été modélisées à l’aide du Consumer Exposure Web Model v.1.0.7 (ConsExpo Web, 2020), un programme de modélisation informatique permettant d’estimer l’exposition de la population générale à des produits de consommation. Certains paramètres par défaut du modèle ont été affinés pour les scénarios avec des produits en aérosol ou à pulvériser, ce qui a permis de générer les estimations d’exposition les plus pertinentes pour chaque type de produit sentinelle de soins personnels. Les concentrations dans l’air ont été estimées pour l’utilisation de produits de soins personnels sous forme d’aérosols ou de pulvérisateurs à gâchette ou à pompe, notamment les écrans solaires en aérosol, les produits de maquillage corporel en aérosol, les produits coiffants en aérosol et les colorants capillaires temporaires en aérosol. Les concentrations de titane dans les produits de soins personnels sous forme d’aérosols ou de pulvérisateurs à gâchette ou à pompe varient de 0,06 % à 18 % (communication personnelle; courriels de la DSPCPD, Santé Canada, adressés au BERSE, Santé Canada, et datés du 29 mars 2018 au 8 décembre 2020; source non citée / courriel de la DPT, Santé Canada, adressé au BERSE, Santé Canada, et daté du 6 mars 2018; source non citée). Le calcul de la moyenne sur 24 h des concentrations de titane dans l’air liées à l’utilisation d’aérosols et de produits sous forme de pulvérisateurs à gâchette ou à pompe a permis de calculer les concentrations moyennes journalières dans l’air. La valeur moyenne estimée la plus élevée des concentrations journalières dans l’air liées à l’utilisation de produits de soins personnels sous forme d’aérosols ou de pulvérisateurs à gâchette ou à pompe était de 2,8 x 10^-3 mg Ti/m³ dans le cas de l’utilisation de fonds de teint en aérosols pour les jambes. Ce scénario est présenté comme le scénario d’exposition sentinelle, qui prend en compte l’exposition à d’autres produits de soins personnels sous forme d’aérosols et de pulvérisateurs à gâchette ou à pompe.

Outre les scénarios d’exposition liée à l’utilisation de produits de soins personnels, d’autres scénarios modélisés ont permis d’estimer l’exposition liée à l’utilisation d’un produit désinfectant en aérosol et à l’utilisation d’une bombe aérosol de peinture (communication personnelle; courriel de la DPT, Santé Canada, adressé au BERSE, Santé Canada, et daté du 6 mars 2018; source non citée / Santé Canada, 2019; CPID [modifié en 2022]). Les concentrations moyennes journalières dans l’air ont été calculées en moyennant les valeurs d’exposition sur 24 heures et en tenant compte de la fréquence d’utilisation du produit désinfectant en aérosol et de la bombe aérosol de peinture. La concentration journalière moyenne estimée dans l’air due à l’utilisation d’un désinfectant en aérosol était de 2,5 x 10^-3 mg Ti/m³ et la concentration journalière moyenne dans l’air due à l’utilisation d’une bombe aérosol de peinture de 4,5 x 10^-3 mg Ti/m³.

Les concentrations dans l’air ont également été estimées pour les produits de soins personnels en poudre libre associés à un risque d’inhalation de particules respirables contenant du titane. Ces produits comprennent de la poudre pour le corps et des produits de maquillage en poudre pour le visage avec ou sans FPS. Les concentrations de titane dans les produits de soins personnels en poudre étaient comprises entre 0,06 % et 60 % (communication personnelle; courriels de la DSPCPD, Santé Canada, adressés au BERSE, Santé Canada, datés du 29 mars 2018 au 8 décembre 2020; source non citée / communication personnelle, courriel du DPSNSO, Santé Canada, adressé au BERSE, Santé Canada, et daté du 9 mars 2018; source non citée). Les produits formulés sous forme de poudre pressée n’ont pas été considérés comme des sources potentielles d’exposition préoccupantes, car ils contiennent des particules grossières et des liants (comme des huiles ou des cires), lesquels contribuent à lier les particules entre elles et n’entraînent pas la formation d’un « nuage de poussière » susceptible d’être inhalé lors de l’utilisation de ces produits.

Les concentrations dans l’air des produits de soins personnels en poudre ont été estimées à l’aide de mesures expérimentales de la concentration moyenne dans l’air de PM peu solubles provenant de l’utilisation de cosmétiques en poudre libre. Plusieurs études sur les concentrations dans l’air liées à l’utilisation de produits de soins personnels en poudre ont été prises en compte (Nazarenko et coll., 2012; Anderson et coll., 2017; Rasmussen et coll., 2019; Oh et coll., 2021). Nazarenko et coll. (2012) ont mesuré la concentration dans l’air des particules issues de l’utilisation simulée de poudres cosmétiques (concentration exprimée en nombre de particules). Oh et coll. (2021) ont mesuré les concentrations dans l’air liées à l’utilisation simulée de poudres à sourcils (concentration massique). Les données publiées par Nazarenko et coll. (2012) n’ont pas été utilisées pour l’estimation des concentrations dans l’air de dioxyde de titane liées à l’utilisation de produits de soins personnels en poudre dans le cadre de la présente évaluation, car les données de concentration massique (masse sur volume) dans l’air n’ont pas été rapportées (seulement le nombre de particules par unité de volume d’air). Les données publiées par Oh et coll. (2021) n’ont pas été utilisées pour l’estimation des concentrations dans l’air de dioxyde de titane liées à l’utilisation de produits de soins personnels en poudre dans la présente évaluation de l’exposition, car la nature du produit considéré (poudre à sourcils) pourrait conduire à une sous-estimation des concentrations dans l’air des poudres pour le corps et pour le visage, lesquelles sont appliquées sur le corps en plus grande quantité et sur de plus grandes surfaces.

Parmi les données disponibles, celles fournies par Anderson et coll. (2017) et Rasmussen et coll. (2019) sont les meilleures et les plus pertinentes pour la modélisation des scénarios mentionnés dans la présente évaluation de l’exposition, car les données de ces études sont exprimées en concentration massique et les produits analysés sont représentatifs des types de produits examinés ici. Dans les études d’Anderson et coll. (2017) et de Rasmussen et coll. (2019), les concentrations moyennes dans l’air de PM d’un diamètre aérodynamique inférieur ou égal à 4 μm (PM₄) de talc, un minéral peu soluble fréquemment présent dans les cosmétiques, ont été estimées à partir des données sur l’utilisation de produits en poudre libre pour le corps ou le visage. Les concentrations moyennes dans l’air obtenues par Anderson et coll. (2017) ont été combinées avec les répétitions réalisées sur le corps et le visage par Rasmussen et coll. (2019), ce qui a permis d’obtenir une concentration moyenne globale de PM₄ dans l’air par événement de 1,36 ± 0,97 mg/m³ (ECCC, SC, 2021). Cette concentration dans l’air a servi à estimer les concentrations de titane dans l’air liées à l’utilisation de produits de soins personnels, en tenant compte de la concentration de titane dans ces produits. L’utilisation des données relatives aux PM4 de talc comme données de substitution pour le titane a été justifiée par les similitudes physiques entre les particules peu solubles de ces deux substances et par l’utilisation de ces dernières dans des types de produits de consommation similaires. La valeur moyenne estimée la plus élevée de la concentration journalière dans l’air liée à l’utilisation de produits de soins personnels en poudre libre était de 2,8 x 10^-3 mg Ti/m³ pour le produit de maquillage en poudre libre pour le visage. Ce scénario est présenté comme le scénario d’exposition sentinelle, qui prend en compte l’exposition à d’autres produits de soins personnels en poudre libre.

En outre, des scénarios ont été modélisés pour tenir compte du versement d’une poudre solide avant mélange et ainsi refléter le risque d’exposition par inhalation associé au versement d’un produit en poudre pour le bain dans une baignoire, au versement d’un détergent en poudre pour la vaisselle et à la préparation d’un coulis pour carrelage. Les concentrations de titane dans l’air générées par le versement de produits en poudre ont été estimées à partir des données d’exposition unitaire de la Pesticide Handlers Exposure Database (PHED). Les valeurs estimées de la moyenne pondérée dans le temps (MPT) de la concentration dans l’air sur huit heures ont été générées à l’aide de la MPT de l’exposition unitaire sur huit heures (valeur issue de la PHED) pour une exposition à des produits antimicrobiens par versement de poudre à l’air libre (7,8 x 10^-3 mg/m³/lb d’ingrédient actif [ia]) (US EPA, 2016). Le calcul de la moyenne de l’exposition sur 24 h en fonction de la durée de l’exposition et de la fréquence d’utilisation a permis d’obtenir les concentrations journalières moyennes dans l’air. Les concentrations moyennes journalières dans l’air générées par le versement de produits de consommation en poudre étaient comprises entre 2,6 x 10^-6 et 1,9 x 10^-5 mg Ti/m³.

Les concentrations dans l’air les plus élevées résultant des scénarios d’exposition à des produits sous forme d’aérosols, de pulvérisateurs ou de poudre libre sont présentées dans le tableau 5‑2. Les concentrations dans l’air ajustées sur 4 heures ont été déterminées pour les produits utilisés peu fréquemment ou de manière intermittente. Compte tenu de la durée et la nature des effets observés dans les données de toxicité utilisées pour la caractérisation des risques, les concentrations moyennes de titane dans l’air par événement liées à l’utilisation de produits ont été calculées sur 24 heures en fonction de la durée de l’exposition et de la fréquence d’utilisation, afin de représenter une exposition continue. L’ensemble des scénarios d’exposition et des valeurs d’entrée des modèles, y compris les affinements des valeurs par défaut, sont détaillés dans le tableau B‑1 de l’annexe B.

Abréviations : S. o. : sans objet; INM, ingrédient non médicinal MVL, médicament en vente libre; mg/m³, milligramme par mètre cube; Ti, titane.
^a Les groupes d’âge indiqués sont ceux pour lesquels l’exposition quotidienne estimée est la plus élevée, en fonction de la concentration atmosphérique et de la fréquence d’utilisation.
^b Concentrations dans l’air ajustées et converties en concentrations moyennes sur 4 heures pour correspondre à la durée d’exposition de l’étude de toxicité aiguë. Concentration dans l’air ajustée sur 4 heures (mg/m³) = concentration moyenne dans l’air (mg/m³) x (durée de l’exposition [heures] / 4 heures).
^c La concentration moyenne dans l’air rapportée est une concentration moyenne pondérée dans le temps (MPT) sur 8 heures, basée sur la disponibilité de valeurs d’exposition unitaire.

D’autres scénarios d’utilisation présentant un risque d’exposition par inhalation au dioxyde de titane ont été pris en compte; ils concernent notamment des parfums en aérosol, des produits pour le corps sous forme de pulvérisateurs à pompe, des hydratants pour le corps en aérosol, des écrans solaires en aérosol, des autobronzants en aérosol, des laques pour cheveux en aérosol, des shampooings secs en aérosol, des maquillages pour le visage en aérosol, des hydratants pour le visage en aérosol, des vernis à ongles en aérosol, des déodorants en poudre, des hydratants pour le corps en poudre, des produits de maquillage en poudre pour le corps, d’autres produits de maquillage en poudre libre (par exemple, des fards et des ombres à paupières), des nettoyants pour le visage en poudre, des pistolets à peinture, des adhésifs et produits d’étanchéité en aérosol, des enduits texturés pour plafonds et murs à pulvériser et des revêtements de sol en aérosol; cependant, ces scénarios ont généré des concentrations journalières moyennes dans l’air inférieures à celles présentées dans le tableau 5‑2. Les expositions ajustées sur 4 heures à des produits utilisés peu fréquemment ou de manière intermittente ont été calculées, mais n’ont pas été prises en compte dans la caractérisation des risques, car aucun effet n’a été observé dans les études de toxicité aiguë. Les expositions estimées à des produits utilisés peu fréquemment ou de manière intermittente ont été ajustées pour correspondre à des scénarios d’exposition continue et considérées, le cas échéant, comme des scénarios d’exposition sentinelle dans le cadre de la caractérisation des risques.

5.2.3 Données de biosurveillance

La concentration totale de titane dans le sang total a servi à estimer l’exposition de la population générale aux substances du groupe des substances contenant du titane. Les risques pour la santé humaine associés aux 13 substances contenant du titane ont été caractérisés à l’aide de la Méthode fondée sur la biosurveillance 2 (Santé Canada, 2016a). Cette méthode permet de comparer les données de biosurveillance humaine (mesure de l’exposition) aux valeurs guides de biosurveillance qui sont cohérentes avec les valeurs guides d’exposition disponibles basées sur la santé, telles que les EB, afin d’évaluer si les substances présentent peu de risques pour la santé humaine. Les concentrations totales de titane dans le sang total constituent des mesures cohérentes et biologiquement pertinentes des expositions systémiques associées à différentes voies d’exposition (orale, cutanée et par inhalation) et à diverses sources ou utilisations, dont les milieux environnementaux, l’alimentation et l’utilisation fréquente ou quotidienne de produits de consommation. Étant donné qu’il existe très peu de données sur les expositions spécifiques aux substances, les données sur le titane total dans ces substances ont été considérées comme des données de substitution acceptables et prudentes, car les données de biosurveillance sur le titane total tiennent compte des expositions liées à l’ensemble des formes biodisponibles du titane. Par conséquent, la caractérisation des effets systémiques de l’exposition par l’intermédiaire de cette approche basée sur le titane dans les substances peut s’appliquer à des substances contenant du titane autres que celles du groupe étudié ici. Le groupe des substances contenant du titane n’a pas satisfait aux critères d’évaluation de Méthode fondée sur la biosurveillance 1 (Santé Canada, 2016b), car la limite de détection dans les données de biosurveillance disponibles n’était pas suffisamment basse (Jayawardene et coll., 2021). On dispose de suffisamment de données de biosurveillance de grande qualité sur le titane pour pouvoir caractériser correctement l’exposition de la population canadienne et de sous-populations spécifiques dignes d’intérêt pouvant être exposées à des niveaux élevés, telles que les enfants, les femmes enceintes et certaines populations autochtones.

Les concentrations de titane dans le sang total dans la population canadienne ont été générées dans le cadre d’un projet de biobanque (Jayawardene et coll., 2021). Dans le cadre de ce projet, des échantillons de sang total, prélevés et conservés dans le cycle 2 de l’Enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS) (5 752 échantillons), ont été analysés par spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif au Laboratoire des produits de santé de Santé Canada, à Longueuil (Québec), ce qui a permis de déterminer leurs concentrations de titane (Santé Canada, 2013; Jayawardene et coll., 2021). L’ECMS est une enquête nationale menée par Statistique Canada en partenariat avec Santé Canada et l’Agence de santé publique du Canada, qui consiste à recueillir auprès des Canadiens des renseignements sur leur état de santé général (Santé Canada, 2013). Elle est conçue pour que ses résultats soient représentatifs de l’ensemble de la population canadienne^{Note de bas de page 8} et comprend un volet de biosurveillance. L’ECMS n’est pas une enquête ciblée et ne vise donc pas les personnes dont on sait qu’elles sont fortement exposées à des métaux, ni celles qui vivent à proximité de sources d’exposition ponctuelles. Les échantillons du cycle 2 de l’ECMS ont été prélevés de 2009 à 2011 dans 18 sites répartis dans tout le Canada chez des personnes âgées de 3 à 79 ans, dont des femmes enceintes et des personnes à jeun ou non (Santé Canada, 2013). Aucune concentration de titane supérieure ou égale à la limite de détection de 10 µg/L n’a été détectée pour 99,97 % de la population canadienne (personnes âgée de 3 à 79 ans) (tableau 5-3) (Jayawardene et coll., 2021). La médiane et le 95^e percentile des concentrations de titane étaient inférieurs à la limite de détection.

Abréviations : ECMS, Enquête canadienne sur les mesures de la santé; LD, limite de détection; µg/L, microgrammes par litre
^a Pourcentage de la population présentant des concentrations supérieures ou égales à la limite de détection (10 µg/L).

Outre les données de biosurveillance de l’ECMS concernant la population, ont également été prises en compte des données concernant des femmes enceintes du nord de la Saskatchewan et des données témoins ou préopératoires provenant d’études comportant des mesures des concentrations de titane dans le sang de personnes porteuses d’implants orthopédiques en métal. Les études ont été soigneusement sélectionnées pour être incluses dans la présente évaluation des risques, car l’analyse du titane dans des milieux complexes comporte des défis, tels que la présence d’interférences spectrales dans les méthodes analytiques conventionnelles servant à détecter les éléments traces et la contamination potentielle d’échantillons par inadvertance (Rodushkin et Ödman, 2001; Sampson et Hart, 2012; Balcaen et coll., 2014; Barry et coll., 2020). Un large éventail de concentrations de référence de titane dans le sang total ou le sérum a été rapporté dans la littérature au cours des dernières années. Une partie de la variation des concentrations de référence de titane dans le sang total ou le sérum peut être due à une sensibilité ou une sélectivité insuffisantes des méthodes analytiques conventionnelles utilisées pour la détection des éléments traces, lesquelles ne permettent donc pas de quantifier avec précision les traces de titane dans des milieux complexes tels que le sang total et le sérum (Barry et coll., 2020).

Le titane a été inclus dans la Northern Saskatchewan Prenatal Biomonitoring Study (ministère de la Santé de la Saskatchewan, 2019). Dans cette étude, une série de produits chimiques et de métaux présents dans l’environnement ont été surveillés dans le sérum sanguin de femmes enceintes (n = 841) résidant dans le nord de la Saskatchewan entre 2011 et 2013 (ministère de la Santé de la Saskatchewan, 2019). L’étude a été menée dans le nord de la Saskatchewan auprès d’une population d’environ 40 000 personnes réparties dans 70 communautés. Près de 87 % de la population résidant dans la région s’identifie comme autochtone (ministère de la Santé de la Saskatchewan, 2019). Les échantillons de sang ont été regroupés en six ensembles par zone géographique. La concentration médiane de titane mesurée dans chacun de ces ensembles était inférieure à la limite de détection de 5 μg/L.

La plupart des études existantes rapportant des concentrations de titane dans le sang utilisent principalement des données de biosurveillance du titane pour évaluer l’état et la dégradation des implants orthopédiques en métal (Sampson et Hart, 2012; Balcaen et coll., 2014; Barry et coll., 2020). Des études récentes réalisées sur des patients porteurs d’implants orthopédiques en métal à l’aide de méthodes analytiques très sensibles et sélectives ont fait état de concentrations moyennes de titane dans le sang total et le sérum en phase préopératoire ou concernant des groupes témoins comprises entre 0,2 et 2,5 μg/L (Dunstan et coll., 2005; Richardson et coll., 2008; Sarmiento-González et coll., 2008; Engh et coll., 2009; Vendittoli et coll., 2010, 2011, 2013; Nuevo-Ordóñez et coll., 2011; Barry et coll., 2013, 2020; Omlor et coll., 2013; Balcaen et coll., 2014; Cundy et coll., 2014; Gofton et coll., 2015; Nam et coll., 2015, 2019; Barlow et coll., 2017; Koller et coll., 2018; Temiz et coll., 2018; Reiner et coll., 2019). En outre, des études récentes sur le titane dans le sang utilisant des méthodes d’analyse à haute résolution ont systématiquement rapporté des concentrations de référence de titane inférieures à 1 μg/L (Swiatkowska et coll., 2019).

Les concentrations de titane dans le sang total obtenues dans le cadre de l’ECMS serviront à caractériser l’exposition systémique de la population canadienne. Ces données de biosurveillance sont considérées comme des mesures cohérentes de l’exposition systémique au titane pour toutes les voies et sources d’exposition, y compris pour l’exposition aux milieux environnementaux, à l’alimentation, à l’eau potable et à des produits utilisés fréquemment ou quotidiennement. L’ensemble des données de biosurveillance de l’ECMS concernant la population canadienne âgée de 3 à 79 ans est considéré comme protecteur des groupes d’âge plus jeunes non visés par l’enquête (les moins de 3 ans), étant donné que les enfants âgés de 4 à 13 ans sont ceux qui absorbent le plus de titane par l’intermédiaire des milieux environnementaux, de l’alimentation et de l’eau potable. Les concentrations de titane dans le sang indiquent que l’exposition de la population est inférieure à la limite de détection de 10 μg/L. Cette estimation est considérée comme prudente par rapport aux concentrations sanguines de titane mesurées chez des femmes enceintes et des femmes autochtones du nord de la Saskatchewan (< 5 μg/L) et aux données concernant des sujets témoins et en phase préopératoire et obtenues dans le cadre d’études sur les implants orthétiques en métal (0,2 à 2,5 μg/L).

5.2.4 Prise en compte des sous-populations susceptibles d’être fortement exposées

Au sein de la population canadienne, il existe des groupes de personnes qui, en raison d’une forte exposition, peuvent être plus vulnérables aux effets nocifs sur la santé dus à l’exposition à des substances. Certaines sous-populations sont susceptibles d’être fortement exposées en raison de leurs caractéristiques physiques (poids corporel, rythme respiratoire, etc.), du stade de vie (enfance, grossesse, etc.), de leurs comportements (ingestion d’objets non alimentaires, marche à quatre pattes, etc.), d’influences culturelles (régime alimentaire spécifique ou utilisation de produits particuliers, etc.), de facteurs socio-économiques (logements insalubres, choix de consommation limité, etc.) ou de leur situation géographique (vie à proximité d’installations commerciales ou industrielles, etc.) La possibilité d’une exposition élevée au titane au sein de la population canadienne a été examinée. Les estimations de l’exposition sont systématiquement évaluées en fonction de l’âge afin de tenir compte des caractéristiques physiques et comportementales propres à chaque stade de la vie. Lorsque des données sont disponibles, des facteurs d’exposition supplémentaires sont pris en considération.

Dans la présente évaluation de l’exposition, les estimations de l’exposition par l’intermédiaire des milieux environnementaux, de l’alimentation, de l’eau potable, du lait maternel, des préparations pour nourrissons et des produits ont été calculées pour différents groupes d’âge afin de tenir compte des variations liées à la physiologie, au stade de la vie et aux comportements. Les enfants âgés de 4 à 13 ans ont absorbé davantage de substances provenant des milieux environnementaux, de l’alimentation et de l’eau potable que les adultes. La dose de titane absorbée par les populations autochtones du nord de la Saskatchewan par l’intermédiaire de l’alimentation traditionnelle était inférieure à la dose moyenne estimée de titane absorbée par la population générale par l’intermédiaire de l’alimentation. Des données de biosurveillance étaient disponibles pour la population canadienne dans le cadre de l’ECMS, ainsi que pour les femmes enceintes et les femmes autochtones vivant dans le nord de la Saskatchewan. Une analyse du risque d’exposition élevée au sein de la population canadienne n’a pas pu être réalisée, car les concentrations de titane dans les données de biosurveillance de l’ECMS étaient systématiquement inférieures à la limite de détection. Toutefois, les données de biosurveillance prises en compte pour la caractérisation des risques étaient protectrices par rapport aux expositions mesurées chez les femmes enceintes et les femmes indigènes du nord de la Saskatchewan. En outre, les données mesurées et modélisées disponibles ont permis de caractériser l’exposition au titane en suspension dans l’air chez des enfants scolarisés, des usagers des transports en commun et des personnes vivant à proximité de sources industrielles ponctuelles. Les concentrations de titane en suspension dans l’air étaient plus élevées à proximité des sources industrielles ponctuelles que dans l’air ambiant. Toutes ces considérations ont été prises en compte lors de la caractérisation de l’exposition de la population canadienne et des risques pour cette dernière.

5.3 Caractérisation des risques

Le risque d’effets cumulatifs a été pris en compte dans cette évaluation grâce à l’examen des expositions cumulées liées au groupement du titane au sens large. En raison de l’existence de données de biosurveillance canadiennes adéquates et représentatives et d’une valeur guide de biosurveillance pour le titane (c’est à dire  un EB), la caractérisation du risque d’effets nocifs sur la santé humaine résultant d’une exposition systémique aux substances du groupe des substances contenant du titane a été basée sur la Méthode fondée sur la biosurveillance 2, comme cela est mentionné dans la section 5.2.3 (Santé Canada, 2016a).

L’exposition systémique au titane total dans la population canadienne a été caractérisée à l’aide des données de biosurveillance de l’ECMS (cycle 2). Ces données sont représentatives des expositions potentielles associées à de multiples voies et sources, dont les milieux environnementaux, l’alimentation et l’utilisation fréquente ou quotidienne de produits de consommation. Le 95e percentile des concentrations de titane dans le sang total était inférieur à la limite de détection de 10 µg/L (tableau 5‑3) et sa valeur était indétectable pour 99,97 % de la population canadienne (Jayawardene et coll., 2021). D’après les données de biosurveillance disponibles et les estimations des doses absorbées par l’intermédiaire des milieux environnementaux et de l’alimentation traditionnelle ou non, les données de l’ECMS peuvent être considérées comme protectrices par rapport aux concentrations de titane mesurées chez les populations autochtones et les femmes enceintes au Canada, ainsi que chez les nourrissons et les enfants. Bien qu’il n’existe pas de données de biosurveillance pour les enfants de moins de 3 ans dans la biobanque du cycle 2 de l’ECMS, l’exposition de ce groupe d’âge par les milieux environnementaux, les aliments et l’eau potable est plus faible que celle des enfants de 4 à 13 ans qui sont pris en compte dans l’ensemble des données de l’ECMS.

Un modèle pharmacocinétique multicompartimental publié par Ramoju et coll. (2020) a permis d’obtenir un EB de 65 µg/L dans le sang total pour la DSENO de 623 mg Ti/kg pc/jour (Ramoju et coll., 2020) avec un FI de 25 (2,5x pour les variations interespèces de la toxicodynamique et 10x pour la variabilité intraespèce). L’exposition au titane total dans la population canadienne, caractérisée par la limite de détection du titane dans le sang total de 10 µg/L, était inférieure à l’EB obtenu de 65 µg/L et considérée comme suffisamment faible pour tenir compte des incertitudes dans les données relatives aux effets sur la santé et à l’exposition utilisées pour la caractérisation des risques. Cela signifie que les 13 substances contenant du titane sont peu préoccupantes pour la santé de la population générale du Canada aux niveaux actuels d’exposition systémique.

En ce qui concerne l’exposition par inhalation, les données de toxicité par inhalation pour le dioxyde de titane ont été utilisées comme données de substitution pour la caractérisation des risques associés à une exposition par inhalation aux 13 substances contenant du titane.

La CMENO de 10 mg TiO₂/m³ (6,0 Ti/m³) basée sur les effets pulmonaires liés au traitement (effets aux portes d’entrée) chez les rats et déterminée par Lee et coll. (1985) a été choisie comme PD critique pour la caractérisation des risques liés à une exposition chronique par inhalation au titane au sein de la population générale. La CMENO (soit 10 mg TiO₂/m³) a été convertie en une concentration d’exposition continue au titane de 1,1 mg Ti/m³, comme l’indique la section 5.1.4. La conversion du PD critique basé sur le dioxyde de titane en concentration de titane a été effectuée pour permettre l’application du PD à toutes les substances du groupe des substances contenant du titane. L’ajustement reflétant une exposition continue a permis de tenir compte des différences dans les durées d’exposition des animaux testés dans le cadre de l’étude des effets critiques sur la santé et de la durée de l’exposition liée à l’utilisation de produits de consommation. Les expositions épisodiques dues à l’utilisation de produits devraient entraîner une augmentation de la charge pulmonaire au fil du temps, en raison de la lenteur de la clairance pulmonaire des particules de titane. Le risque d’exposition aiguë par inhalation au titane n’a pas été quantifié, car aucun effet nocif n’a été observé jusqu’à la dose limite de 5090 mg TiO₂/m³ (3 051 mg Ti/m³) testée dans le cadre d’une étude de toxicité aiguë par inhalation (REACH [modifié en 2022]).

Les mesures des concentrations de titane dans les PM présentes dans l’air, notamment dans l’air intérieur, extérieur ou ambiant, à proximité de sources d’exposition ponctuelles, ont permis de caractériser l’exposition par inhalation aux substances contenant du titane. Une comparaison de la CMENO de 1,1 mg Ti/m³ pour les effets aux portes d’entrée avec les concentrations atmosphériques de titane dans l’air extérieur, respiré ou ambiant à proximité de sources ponctuelles a permis d’obtenir des marges d’exposition (ME) spécifiques aux voies d’exposition comprises entre 1 100 et 733 333 (tableau 5-4). Par ailleurs, il existe un risque d’exposition par inhalation aux substances contenant du titane lors de l’utilisation de produits à pulvériser (aérosols, pulvérisateurs à pompe) et de produits en poudre vendus dans le commerce. Les estimations d’exposition ont été calculées pour des scénarios d’exposition sentinelle, ce qui a permis de caractériser le risque pour la population générale. Une comparaison de la CMENO de 1,1 mg Ti/m³ pour les effets aux portes d’entrée avec les concentrations estimées de titane dans l’air liées à l’utilisation de produits en aérosol ou en poudre libre vendus dans le commerce a permis d’obtenir des ME comprises entre 245 et 687 500 (tableau 5‑5).

Les ME obtenues pour l’exposition par inhalation sont considérées comme adéquates, car elles permettent de protéger la population générale contre les effets nocifs spécifiques aux voies d’exposition associés à l’inhalation de titane provenant de produits. La ME pour les peintures et revêtements appliqués au moyen d’une bombe aérosol était légèrement inférieure à la ME cible; toutefois, il est admis que le modèle ConsExpo ayant permis d’obtenir cette estimation de l’exposition est quelque peu prudent. De plus, le PD est basé sur les effets au niveau des voies respiratoires, lesquels sont censés être réversibles durant les longues périodes séparant les expositions intermittentes dans le cas de cette utilisation. Compte tenu des paramètres prudents utilisés dans la modélisation des expositions et du paramètre critique issu d’une étude de l’exposition chronique par inhalation, les ME calculées sont considérées comme adéquates, car elles permettent de tenir compte des incertitudes en ce qui concerne les effets sur la santé d’une exposition par inhalation et les données d’exposition utilisées pour la caractérisation des risques.

Abréviations : mg/m³, milligramme par mètre cube; ME, marge d’exposition; PM_2,5, matières particulaires dont le diamètre aérodynamique est inférieur ou égal à 2,5 μm; Ti, titane
^a ME calculées à partir du PD de 1,1 mg Ti/m³ pour les effets aux portes d’entrée et de la CMENO de 6 Ti/m³ ajustée pour refléter une exposition continue, d’après Lee et coll. (1985).
^b ME cible = 300 (10x pour les variations interespèces; 10x pour les variations intraespèces; 3x pour l’extrapolation de la CMENO à la CSENO).

Abréviations : mg/m³, milligramme par mètre cube; ME, marge d’exposition; INM, ingrédient non médicinal MVL, médicament en vente libre; Ti, titane.
^a La moyenne des concentrations d’exposition estimées de titane dans l’air a été calculée sur 24 heures, en fonction de la durée de l’exposition et de la fréquence d’utilisation, afin de refléter la concentration moyenne journalière dans l’air.
^b ME calculées à partir du PD de 1,1 mg Ti/m³ pour les effets aux portes d’entrée et de la CMENO de 6 Ti/m³ ajustée pour refléter une exposition continue, d’après Lee et coll. (1985).
^c ME cible = 300 (10x pour les variations interespèces; 10x pour les variations intraespèces; 3x pour l’extrapolation CMENO vers CSENO).
^d Valeur considérée comme adéquate en raison des paramètres prudents du modèle ConsExpo utilisés pour l’estimation de l’exposition et de la réversibilité attendue des effets entre des expositions intermittentes.

5.4 Incertitudes dans l’évaluation des risques pour la santé humaine

Des incertitudes subsistent quant à l’utilisation des données toxicocinétiques et de toxicité relatives au dioxyde de titane comme données de substitution applicables à toutes les substances du groupe des substances contenant du titane.

Certaines incertitudes liées à la Méthode fondée sur la biosurveillance 2 (Santé Canada, 2016a) peuvent découler du nombre insuffisant de données pharmacocinétiques utilisées pour la détermination d’une valeur guide de biosurveillance et d’une variabilité dans la qualité et la fiabilité des données disponibles ayant servi à déterminer une valeur guide de biosurveillance (par exemple, un EB) pour le titane. Il est également difficile de déterminer les sources d’exposition en se basant uniquement sur les données de biosurveillance; c’est pourquoi la présente évaluation des risques pour la santé humaine prend en compte les informations relatives aux sources et utilisations.

Le modèle pharmacocinétique utilisé pour la détermination de l’EB suppose que les propriétés cinétiques de l’exposition intraveineuse peuvent être utilisées pour la simulation des scénarios d’exposition par voie orale. Bien que cette hypothèse soit quelque peu incertaine, cette approche est cohérente avec les preuves fournies par les différentes études sur l’exposition orale des animaux et des humains aux microparticules de dioxyde de titane.

La pertinence du biomarqueur pour la mesure de la dose de titane est considérée comme faible à moyenne. Il existe une incertitude en raison d’une biodisponibilité orale faible et variable, laquelle est influencée par les concentrations de fond (EFSA 2016), et de l’absence de données significatives concernant le degré de toxicité du titane sanguin.

Bien que des effets sur la santé des particules nanométriques aient été observés dans le cas d’une exposition par voie orale ou par inhalation, la toxicité associée aux particules nanométriques n’est pas explicitement prise en compte dans la présente évaluation des risques pour la santé humaine. Certaines substances contenant du titane, comme le dioxyde de titane de qualité alimentaire, contiennent à la fois des particules nanométriques et micrométriques. La distribution de la taille des particules de dioxyde de titane de qualité alimentaire (notamment le pourcentage de nanoparticules qui peuvent être présentes) peut varier et, par conséquent, il existe une certaine incertitude quant à la gamme de tailles de particules de dioxyde de titane de qualité alimentaire à laquelle la population canadienne est exposée, ainsi qu’au degré de ressemblance entre les matériaux à base de dioxyde de titane testés dans les études et les formes de dioxyde de titane de qualité alimentaire que peuvent contenir les aliments au Canada. En outre, il n’est pas certain qu’une fraction des autres substances du groupe des substances contenant du titane comporte également des particules nanométriques. Le gouvernement du Canada s’est engagé à examiner en profondeur les formes nanométriques des substances inscrites sur la LI, notamment le dioxyde de titane nanométrique (ECCC, SC, 2022; Santé Canada [modifié en 2022a]). 

6. Conclusion

D’après toutes les preuves contenues dans la présente ébauche d’évaluation, les 13 substances du groupe des substances contenant du titane présentent un faible risque d’effets nocifs sur l’environnement. Il est proposé de conclure que les 13 substances du groupe des substances contenant du titane ne répondent pas aux critères énoncés aux alinéas 64a) ou b) de la LCPE, car elles ne pénètrent pas dans l’environnement en une quantité, une concentration ou dans des conditions de nature à avoir, immédiatement ou à long terme, un effet nocif sur l’environnement ou sur la diversité biologique, ou à mettre en danger l’environnement essentiel pour la vie.

Compte tenu de tous les éléments de preuve contenus dans la présente ébauche d’évaluation, il est proposé de conclure que les 13 substances du groupe des substances contenant du titane ne satisfont pas aux critères énoncés à l’alinéa 64c) de la LCPE, car elles ne pénètrent pas dans l’environnement en une quantité, à une concentration ou dans des conditions de nature à constituer un danger au Canada pour la vie ou la santé humaines.

Il est donc proposé de conclure que les 13 substances du groupe des substances contenant du titane ne remplissent aucun des critères énoncés à l’article 64 de la LCPE.

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Annexe A. Exposition par les milieux environnementaux, les aliments et l’eau potable

^a Santé Canada, 2021b

Abréviations : n, nombre d’observations ou d’échantillons; PM_2,5, matières particulaires de diamètre aérodynamique inférieur ou égal à 2,5 μm; ppm, parties par million

Abréviation : TiO₂, dioxyde de titane

^a Les estimations de la dose absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation ont été déterminées à l’aide de la méthodologie présentée dans le rapport d’évaluation des risques pour la santé humaine (RERSH) de l’EARMP de 2017-2018 (CanNorth, 2018). Les données sur la présence de titane recueillies entre 2015 et 2020 dans le cadre de l’EARMP ont été combinées et les valeurs moyennes ont été calculées pour les produits comportant moins de 10 échantillons et les limites supérieures de l’intervalle de confiance de la moyenne à 95 % ont été calculées pour les produits comportant 10 échantillons ou plus. Les échantillons inférieurs à la limite de détection ont été considérés comme contenant une teneur en Ti égale à la limite de détection. Les valeurs de consommation issues du RERSH de l’EARMP de 2017-2018 ont servi à calculer les estimations de la dose absorbée. Dose absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation = Σ (concentration moyenne dans le produit [mg/g] x consommation journalière du produit [g/jour] / poids corporel [kg]).
^b Les estimations de la dose absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation ne comprennent pas la contribution des oiseaux (tétras) ou des petits mammifères (lièvre d’Amérique), car aucune concentration de titane n’a été mesurée dans les échantillons prélevés à Camsell Portage entre 2015 et 2020 dans le cadre de l’EARMP.
^c Les estimations de la dose absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation ne comprennent pas la contribution des petits mammifères (lièvre d’Amérique), car aucune concentration de titane n’a été mesurée dans les échantillons prélevés à Uranium City entre 2015 et 2020 dans le cadre de l’EARMP. 

Abréviation : S. o., sans objet
^a Il est supposé qu’il n’y a pas d’ingestion de sol en raison des pratiques habituelles des personnes qui prennent soin des nourrissons.
^b Les bébés nourris avec des préparations pour nourrissons sont supposés ne consommer que du lait maternel humain pendant six mois. Les bébés de 0 à 5 mois nourris au lait maternel humain sont supposés consommer 744 mL/jour de lait maternel humain et ce dernier est supposé être la seule source d’alimentation des nourrissons de moins de 6 mois (santé Canada, 2018). En l’absence de données canadiennes sur le lait maternel humain, une concentration moyenne arithmétique de 0,240 μg/mL a été calculée à partir de données issues de la littérature scientifique (Anderson, 1992; Amarasiriwardena et coll., 1997). En l’absence d’informations permettant de déterminer laquelle de ces études comporte la gamme de concentrations de titane la plus représentative de celles observées dans le lait des Canadiennes, la moyenne arithmétique des concentrations rapportées dans des études réalisées aux États-Unis a servi à estimer l’exposition au titane par le lait maternel humain au Canada. Les nourrissons âgés de 6 à 11 mois sont supposés consommer 632 mL/jour de lait maternel humain, en plus de certains aliments solides (Santé Canada, 2018).
^c Il est supposé que les bébés de 0 à 5 mois exclusivement nourris avec des préparations pour nourrissons consomment 826 mL/jour de ces préparations et que celles-ci constituent la seule source d’alimentation des nourrissons de moins de 6 mois (Santé Canada, 2018). La concentration de titane dans les préparations pour nourrissons est supposée être de 48 μg/L, pour une concentration mesurée de 0,32 mg Ti/kg et une dilution de 9 g dans 60 mL d’eau (ACIA, 2020; Mead Johnson & Company, LLC, 2020a, 2020b). Les bébés de 6 à 11 mois nourris avec des préparations pour nourrissons sont supposés consommer 764 mL/jour de ces préparations (Santé Canada, 2018). Étant donné que les préparations pour nourrissons sont préparées avec de l’eau potable, il est supposé que les nourrissons de 0 à 5 mois et de 6 à 11 mois consomment respectivement 826 mL/jour et 764 mL/jour d’eau potable.
^d Dose estimée à partir de la concentration médiane de PM_2,5 dans un échantillon d'air extérieur sur 24 heures, soit 2,57 x 10^-3 µg/m³ (n = 447), mesurée à Windsor, en Ontario (Rasmussen, 2017). La population canadienne est supposée passer trois heures par jour à l’extérieur (Santé Canada, 1998).
^e Dose estimée à partir de la concentration médiane de PM_2,5 dans un échantillon d'air intérieur sur 24 heures, soit 1,42 x 10^-3 µg/m³ (n = 437), mesurée à Windsor, en Ontario (Rasmussen, 2017). La population canadienne est supposée passer 21 heures/jour à l’intérieur (Santé Canada, 1998).
^f Dose estimée à partir de la limite de détection du titane dans l’eau potable issue de l’enquête nationale sur l’eau potable, soit 5 μg/L (n = 97); La concentration de titane a été supposée égale à la limite de détection (5 μg/L) pour tous les échantillons d’eau prélevés dans le réseau de distribution d’eau potable lorsque la concentration de titane était inférieure à la limite de détection (Tugulea, 2016).
^g Pour les nourrissons âgés de 0 à 5 mois, la dose absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation a été estimée comme l’indiquent les notes de bas de page b et c. Pour les nourrissons âgés de 6 mois et plus, la dose d’exposition par l’alimentation provient de la réévaluation du dioxyde de titane (E171) utilisé comme additif alimentaire réalisée par l’EFSA (EFSA, 2021). Les estimations de la dose absorbée par l’intermédiaire de l’alimentation ont été calculées à partir des données de consommation alimentaire issues de 40 enquêtes menées dans 23 pays européens et des niveaux d’utilisation moyens déclarés par l’industrie ou des données analytiques provenant des États membres de l’Union européenne. Lorsque les groupes d’âge n’étaient pas comparables, l’estimation la plus élevée a été tirée des groupes d’âge applicables; détails dans le Tableau A-3.
^h Dans la présente évaluation de l’exposition figurent les doses absorbées par l’intermédiaire de l’alimentation et générées par l’EFSA à partir de la limite supérieure de la valeur moyenne d’exposition du scénario affiné du consommateur non fidèle à une marque (EFSA, 2021). Bien que certains aliments non pris en compte dans l’évaluation de l’EFSA puissent contenir du titane en raison des concentrations de fond observées dans l’environnement, les aliments vendus au Canada, notamment ceux auxquels il est permis d’ajouter des additifs alimentaires contenant du titane, présentent généralement des concentrations de titane inférieures d’un ordre de grandeur à celles utilisées dans l’évaluation de l’EFSA. Par conséquent, les estimations de l’exposition effectuées par l’EFSA sont considérées comme prudentes, car les expositions de la population canadienne générale par l’intermédiaire de l’alimentation sont, dans l’ensemble, censées être plus faibles (communication personnelle; courriel de la DA, Santé Canada, adressé au BERSE, Santé Canada, et daté du 20 avril 2021; source non citée).
ⁱ Dose estimée à partir de la concentration médiane de titane de 3 070 mg/kg dans le sol mesurée sur plusieurs échantillons de sol en Ontario (Ontario [modifié en 2015]). Le facteur de bioaccessibilité du titane dans le sol n’a pas été appliqué à la dose estimée, car il a été supposé que la bioaccessibilité était égale à la biodisponibilité par voie orale.
^j Dose estimée à partir de la concentration médiane de titane total, soit 2 100 μg/g, et mesurée dans des maisons situées à Windsor, en Ontario (n = 1025) (Rasmussen, 2017). Le facteur de bioaccessibilité du titane dans la poussière n’a pas été appliqué à la dose estimée, car il a été supposé que la bioaccessibilité était égale à la biodisponibilité par voie orale.

Annexe B. Estimations de l’exposition par inhalation au dioxyde de titane lors de l’utilisation de produits de consommation

Les estimations de l’exposition ont été calculées pour plusieurs groupes d’âge; toutefois, seules les estimations associées au groupe d’âge pour lequel l’exposition estimée est la plus élevée sont présentées ici. Les estimations de l’exposition ont été calculées à l’aide de la concentration la plus élevée (fraction massique) de titane relevée pour chaque type de produit ou scénario, sauf indication contraire. La concentration de titane dans les produits de consommation a été obtenue à partir des informations déclarées à Santé Canada dans le cadre du Système de déclaration des cosmétiques et à l’aide des données issues de l’outil interne de recherche de fiches de données de sécurité (Santé Canada, 2019), de la BDPP interne [modifiée en 2022], de la BDPSNH [modifiée en 2022] et de sites Web, comme l’indique la section 5.2.2.

La quantité de produit, le facteur de rétention et la fréquence d’utilisation pour les produits de soins personnels ont été estimés à partir de valeurs par défaut internes, sauf indication contraire (Santé Canada, 2020a). Les valeurs utilisées en ce qui concerne la quantité de produit, la fréquence d’exposition (c’est à dire  la fréquence d’utilisation) et les facteurs de rétention ont été déterminées dans le cadre d’un processus créé pour les évaluations menées dans le cadre du PGPC (Santé Canada, 2020a). Ce processus consiste notamment à examiner les données disponibles sur la quantité de produits, la fréquence d’utilisation et les facteurs de rétention pour les produits de soins personnels, afin de vérifier l’exhaustivité de l’étude ou de l’enquête, la pertinence des données collectées et le type d’informations recueillies. La valeur de tendance centrale la plus élevée issue des études et la mieux classée en ce qui concerne sa qualité est sélectionnée pour être utilisée dans les évaluations réalisées dans le cadre du PGPC et les études concernées sont citées.

Les données par défaut provenant de l’application Web ConsExpo et des fiches d’information connexes (RIVM, 2006, 2007, 2018, 2022) ont servi à estimer l’exposition aux produits en aérosol, sauf indication contraire dans le tableau B-1 ci-dessous. L’exposition liée à l’utilisation de produits de soins personnels sous forme de poudre a été estimée à l’aide de données provenant d’études d’exposition, comme l’indique la section 5.2.2. Les concentrations dans l’air liées au versement de poudre ont été estimées à partir des valeurs d’exposition unitaire de la PHED de l’US EPA, lesquelles figurent dans le document intitulé Science Review of the AEATF II solid pour (Powder & Granule) Human Exposure Monitoring Study (US EPA, 2016). Les quantités de produits et la fréquence d’exposition pour les poudres versées ont été calculées à partir des valeurs par défaut internes ou des fiches d’information de ConsExpo (RIVM, 2018, 2022).

Abréviations : PSN, produit de santé naturel; INM, ingrédient non médicinal TiO₂, dioxyde de titane; MVL, médicament en vente libre; FPS, facteur de protection solaire
^a La fréquence d’utilisation est supposée être quotidienne pour le produit de maquillage pour le corps (jugement professionnel)
^b Quantité de produit (5,2 g) ajustée en fonction du rapport [surface des jambes (5 970 cm²)/surface totale du corps et de la tête (17 530 cm²)], car le produit est destiné à être appliqué sur les jambes (Santé Canada, 2020a).
^c Durée de pulvérisation par défaut ajustée pour tenir compte de la quantité de produit ajustée. Durée de la pulvérisation (min) = quantité totale de produit (g) / production massique (g/s) x (1 min/60 s)
^d Fraction en suspension dans l’air modifiée (0,15) pour tenir compte des 85 % de déodorant supposés retomber sur la peau (RIVM, 2006).
^e La valeur par défaut de ConsExpo pour le diamètre limite des particules inhalées est de 15 μm; cette valeur a été affinée et ramenée à 10 μm pour les particules inhalables (Santé Canada).
^f À supposer que le produit est pulvérisé loin de la personne, car il est destiné à être appliqué sur les jambes.
^g Fraction en suspension dans l’air modifiée (0,15) pour tenir compte du fait que 85 % de la laque retombe sur la tête (RIVM, 2006).
^h Le temps d’exposition pour le produit de maquillage en poudre est de 5 minutes, compte tenu de la durée de vie du nuage de particules, de la durée d’échantillonnage appliquée dans l’étude, de la formation de nuages d’exposition secondaires et du temps médian passé dans la salle de bain après une douche ou un bain (RIVM, 2007; US EPA, 2011; ECCC, SC, 2021).

Annexe C. Modèle PBPK pour le titane et détermination de l’EB

Figure C-1. Modèle pharmacocinétique pour le titane et le dioxyde de titane Abréviations : VO, voie orale; VIV, voie intraveineuse; F_abs, fraction absorbée; k_abs, constante cinétique d’absorption; k_p, constantes cinétiques pour le passage du sang vers le foie (f), la rate (r), les gonades (g) ou le reste de l’organisme (r), du foie vers la rate (fr) et du foie vers les selles (él, élimination) (d’après Ramoju et coll., 2020).

Abréviations : EB, équivalent de biosurveillance; L, litre; mg, milligrammes; DSENO, dose sans effet nocif observé PD, point de départ; Ti, titane; FI, facteur d’incertitude
^a Le code du modèle relatif à la pharmacocinétique du titane chez le rat après administration orale (recodage dans la plateforme Berkeley Madonna; modèle original de Heringa et coll., 2016) a été obtenu à partir des données supplémentaires publiées par Ramoju et coll. (2020).
^b Multipliée par 1 000 pour passer de mg/L à µg/L et arrondie à deux chiffres significatifs.