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Impuretés décelées dans certains antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA), aussi appelés sartans

Table des matières

Aperçu

Au cours de l'été 2018, plusieurs produits contenant du valsartan ont fait l'objet d'un rappel au Canada et à l'étranger en raison de la présence d'une impureté, soit la N-nitrosodiméthylamine (NDMA), dans l'ingrédient actif fabriqué par Zhejiang Huahai Pharmaceuticals en Chine.

Depuis, la présence de NDMA et d'autres impuretés similaires, soit la N-nitrosodiethylamine (NDEA), N-Nitrosodiisopropylamine (NDiPA), N-Nitrosométhyl-n-butylamine (NMBA) ont été détectées dans le valsartan ou dans d'autres médicaments de la même classe que le valsartan (désignés comme des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ou ARA) fabriqués par différents fabricants dans divers pays et qui ont amené d'autres rappels au Canada et à l'étranger.

Les ARA sont utilisés dans le traitement des patients atteints d'hypertension afin de prévenir les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. La NDEA et la NDMA, NDiPA et NMBA sont des nitrosamines qui sont classées comme des agents potentiellement cancérogènes pour les humains, ce qui signifie qu'une exposition à long terme à ces substances pourrait augmenter le risque de cancer. Puisque le risque de cancer découle d'une exposition à long terme, aucun risque immédiat pour la santé n'est associé à l'utilisation d'ARA contenant ces impuretés.

Santé Canada est conscient que cette situation inquiète des Canadiennes et Canadiens qui comptent sur ces médicaments pour conserver leur santé. De ce fait, le ministère travaille en étroite collaboration avec les entreprises et les partenaires réglementaires étrangers pour déterminer la cause fondamentale du problème et assurer la mise en place de mesures appropriées pour empêcher que la situation ne se reproduise dans le futur.

Ainsi, voici quelques exemples des diverses mesures prises par Santé Canada pour diminuer les conséquences possibles pour les Canadiennes et les Canadiens et de tenir les manufacturiers responsables de l'innocuité et de l'efficacité de leurs produits vendus au Canada.

  • Exiger le retrait des médicaments concernés, puis confirmer et surveiller l'efficacité des démarches de retrait. Plus bas se trouve la liste des produits concernés. Celle-ci sera mise à jour selon le besoin.
  • Informer le public à plusieurs reprises concernant les retraits, l'évaluation des risques par rapport à la NDMA et les mesures prises par le ministère quant à la situation.
  • Communiquer avec tous les détenteurs d'autorisations de mise en marché des ARA concernés et évaluer les processus de fabrication qu'ils utilisent pour les produits qui sont vendus au Canada.
  • Établir la non-conformité aux exigences des bonnes pratiques de fabrication du site de Zhejiang Huahai Pharmaceuticals à Chuannan et Hetero Laboratories Limited, Unit 1. Selon ce qui précède, aucun produit ne peut être importé depuis ces sites, sauf les produits considérés comme médicalement nécessaires.
  • Analyser des échantillons d'ARA actuellement offerts sur le marché canadien. Les résultats des analyses se trouvent plus bas. Ces informations seront mises à jour dès qu'il y aura de nouveaux résultats.
  • Demander aux détenteurs d'autorisations de mise en marché des ARA concernés d'analyser tous leurs produits actuellement en vente ou prévus pour une future mise envente pour vérifier la présence possible de NDEA ou de NDMA.Il a aussi été suggéré aux compagnies d'utiliser des pratiques de fabrication qui pourrait éviter la création et présence d'impuretés de nitrosamines. Cette mesure préventive supplémentaire vise à mieux garantir l'innocuité des ARA vendus au Canada.

Santé Canada continue de travailler en étroite collaboration avec des organismes de réglementation internationaux, y compris la Food and Drug Administration des États-Unis et l'Agence européenne des médicaments, qui sont ses partenaires pour échanger de l'information et coordonner les efforts en matière d'inspection, d'évaluation des risques et de communications publiques. De plus, le ministère poursuivra son travail en informant le public et en prenant les mesures nécessaires si des médicaments actuellement en vente au Canada sont reconnus comme dangereux pour la santé.

Retraits

Santé Canada publie la liste complète des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) qui font l'objet d'un retrait au Canada en raison de la présence ou de la possibilité d'impuretés de nitrosamines. Cette liste sera mise à jour si de nouveaux produits feront l'objet de retrait. Les produits qui ne figurent pas sur cette liste n'ont pas fait l'objet d'un retrait au Canada pour ce problème. Il convient de noter que les retraits effectués dans d'autres pays pourraient ne pas toucher les produits canadiens.

Si vous prenez un médicament faisant l'objet d'un retrait, vous devez :

  • continuer de prendre votre médicament sauf si votre fournisseur de soins de santé vous a indiqué que vous devez cesser de le prendre;
  • communiquer avec votre fournisseur de soins de santé pour discuter des options de traitement;
  • consulter votre pharmacien si vous n'êtes pas certain que vous prenez un produit ayant fait l'objet d'un retrait;
  • communiquer avec votre fournisseur de soins de santé si vous avez des préoccupations au sujet de votre santé.
Liste des produits rappelés:
Nom du produit ou ingrédient pharmaceutique actif (IPA) DIN Concentration No de lot Date de rappelé Fabricant d'IPA
AURO-IRBESARTAN/HCT 02447878 150/12.5 mg IN1518001-A 17 avril 2019 Aurobindo Pharma Limited, Unit-I
PRO DOC LIMITEE - IRBESARTAN 02365200 150 mg 604292 11 mars 2019 TEVA API India Ltd.
PRO DOC LIMITEE - IRBESARTAN 02365219 300 mg 601795 11 mars 2019 TEVA API India Ltd.
APO-LOSARTAN 02379058 25 mg NL1453 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN 02379058 25 mg NL1452 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN 02353504 50 mg NK1254 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN 02353504 50 mg NK1253 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN 02353512 100 mg NL1461 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN 02353512 100 mg NG2092 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN 02353512 100 mg NH5932 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN 02353512 100 mg NH5933 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN 02353512 100 mg NL1460 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN 02353512 100 mg NH5934 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371235 50/12.5 mg NL1441 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371235 50/12.5 mg NZ8848 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371235 50/12.5 mg NL1445 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371235 50/12.5 mg NZ8849 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371235 50/12.5 mg NZ8860 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371243 100/12.5 mg NG2087 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371243 100/12.5 mg NL1421 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371243 100/12.5 mg NG2086 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371243 100/12.5 mg NL1422 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371251 100/25 mg NL1429 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371251 100/25 mg NZ8846 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371251 100/25 mg NZ8847 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371251 100/25 mg NZ8845 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309750 25 mg 498294 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309750 25 mg 605342 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309750 25 mg 611944 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309769 50 mg 498285 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309769 50 mg 600047 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309769 50 mg 600091 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309769 50 mg 603894 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309769 50 mg 612025 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309769 50 mg 612031 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309769 50 mg 612679 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309769 50 mg 616743 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309777 100 mg 498864 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309777 100 mg 602668 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309777 100 mg 603816 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309777 100 mg 605298 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309777 100 mg 605300 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309777 100 mg 613935 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
PMS-LOSARTAN 02309777 100 mg 613936 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
LOSARTAN (PRO DOC LIMITEE) 02394367 25 mg 498292 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
LOSARTAN (PRO DOC LIMITEE) 02394367 25 mg 605344 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
LOSARTAN (PRO DOC LIMITEE) 02394375 50 mg 498779 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
LOSARTAN (PRO DOC LIMITEE) 02394375 50 mg 600046 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
LOSARTAN (PRO DOC LIMITEE) 02394375 50 mg 603903 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
LOSARTAN (PRO DOC LIMITEE) 02394375 50 mg 498284 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
LOSARTAN (PRO DOC LIMITEE) 02394375 50 mg 603895 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
LOSARTAN (PRO DOC LIMITEE) 02394383 100 mg 499008 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
LOSARTAN (PRO DOC LIMITEE) 02394383 100 mg 605299 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
LOSARTAN (PRO DOC LIMITEE) 02394383 100 mg 605297 8 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
TEVA-LOSARTAN/HCTZ 02358263 50/12.5 mg 35344801A 6 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
TEVA-LOSARTAN/HCTZ 02358263 50/12.5 mg 35349397A 6 mars 2019 Hereto Laboratories Limited Unit 1
MYLAN-VALSARTAN 02383527 40 mg Tous les lots 28 novembre 2018 Mylan Laboratories Limited
MYLAN-VALSARTAN 02383535 80 mg Tous les lots 28 novembre 2018 Mylan Laboratories Limited
MYLAN-VALSARTAN 02383543 160 mg Tous les lots 28 novembre 2018 Mylan Laboratories Limited
MYLAN-VALSARTAN 02383551 320 mg Tous les lots 28 novembre 2018 Mylan Laboratories Limited
COMPRIMÉS TEVA-VALSARTAN/HCTZ 02356996 80/12,5 mg 35211136A 17 août 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS TEVA-VALSARTAN/HCTZ 02357003 160/12,5 mg 35211335A 17 août 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS TEVA-VALSARTAN/HCTZ 02357003 160/12,5 mg 35211844R 17 août 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS TEVA-VALSARTAN/HCTZ 02357011 160/25 mg 35210937R 17 août 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS TEVA-VALSARTAN/HCTZ 02357011 160/25 mg 35210938R 17 août 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS TEVA-VALSARTAN/HCTZ 02357011 160/25 mg 35210939R 17 août 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS TEVA-VALSARTAN/HCTZ 02357011 160/25 mg 35210940R 17 août 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS TEVA-VALSARTAN/HCTZ 02357038 320/12,5 mg 35211546R 17 août 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS TEVA-VALSARTAN/HCTZ PP 30s 02357046 320/25 mg 35212731R 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS ACT-VALSARTAN 40MG FC 02337487 40 mg K47338 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS ACT-VALSARTAN 80MG FC 02337495 80 mg K45370 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS ACT-VALSARTAN 80MG FC 02337495 80 mg K47652 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS ACT-VALSARTAN 80MG FC 02337495 80 mg K47653 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS ACT-VALSARTAN 80MG FC 02337495 80mg K47654 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS ACT-VALSARTAN 160MG FC 02337509 160 mg K39691 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS ACT-VALSARTAN 160MG FC 02337509 160 mg K44167 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS ACT-VALSARTAN 160MG FC 02337509 160 mg K47657 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS ACT-VALSARTAN 160MG FC 02337509 160 mg K47658 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS ACT-VALSARTAN 320MG FC 02337517 320 mg K44166 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
COMPRIMÉS ACT-VALSARTAN 320MG FC 02337517 320 mg K45371 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SANDOZ VALSARTAN 40 MG 02356740 40 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SANDOZ VALSARTAN 80 MG 02356759 80 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SANDOZ VALSARTAN 160 MG 02356767 160 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
SANDOZ VALSARTAN 320 MG 02356775 320 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de SANIS 40 MG 02366940 40 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de SANIS 80 MG 02366959 80 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de SANIS 160 MG 02366967 160 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de SANIS 320 MG 02366975 320 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de PRO DOC LIMITÉE de 40 MG 02367726 40 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de PRO DOC LIMITÉE de 80 MG 02367734 80 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de PRO DOC LIMITÉE de 160 MG 02367742 160 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de PRO DOC LIMITÉE de 320 MG 02367750 320 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de SIVEM PRODUITS PHARMACEUTIQUES ULC de 40 MG 02384523 40 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de SIVEM PRODUITS PHARMACEUTIQUES ULC de 80 MG 02384531 80 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de SIVEM PRODUITS PHARMACEUTIQUES ULC de 160 MG 02384558 160 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals
VALSARTAN de SIVEM PRODUITS PHARMACEUTIQUES ULC de 320 MG 02384566 320 mg Tous les lots 9 juillet 2018 Zhejiang Huahai Pharmaceuticals

Résultats des analyses

Santé Canada a analysé des échantillons d'ARA offerts sur le marché canadien pour vérifier la présence de NDMA ou de NDEA. Les résultats sont présentés ci-dessous. Santé Canada continuera d'évaluer les nouveaux développements afin de déterminer si des analyses additionnelles sont nécessaires.

Les résultats montrent le taux d'impuretés de NDMA et de NDEA décelé dans les produits, si oui ou non ce taux correspond aux limites acceptables pour une exposition à vie, et si le produit a été assujetti à un rappel.

Les résultats des analyses de Sante Canada:
Nom de la compagnie détenteur de l'autorisation de mise en marché Nom du produit DIN Force
(mg)		 Numéro du lot Fabricant de l'ingrédient pharmaceutique active Date d'expiration Résultats de NDMA
ng / comprimé		 Résultats de NDEA
ng / comprimé		 Limite de NDMA
(96 ng/jour) dépassé?Note de bas de page *		 Limite de NDEA
(26.5 ng/jour) dépassé?Note de bas de page *		 Rappelé au Canada Date Ajoutée
Accel Pharma Inc. ACCEL-CANDESARTAN 02463784 32 1805003937 Alembic Pharmaceuticals Limited (API Division - II) 2020-02-29 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Actavis Pharma Company ACT VALSARTAN 02337517 320 K44166 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2018-07-31 15242.72 12.78 Oui Non Oui 20 decembre 2018
ACT VALSARTAN 02337517 320 K45371 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2018-10-31 10770.86 186.67 Oui Oui Oui 20 decembre 2018
ACT- OLMESARTAN 02442205 40 F83746 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2020-03-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Angita Pharma Inc. AG-IRBESARTAN 02474417 300 IE317017AR Jubilant Generics Limited 2019-10-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Apotex Inc. APO-OLMESARTAN/HCTZ 02453614 40/12.5 NF7704 Apotex Pharmachem India Pvt. Ltd. 2019-02-28 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
APO-OLMESARTAN/HCTZ 02453614 40/12.5 NN7635 Signa S.A. de C.V. 2019-12-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
APO-LOSARTAN/HCTZ 02371235 50/12.5 NL1445 Hetero Labs Limited 2019-08-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
APO-LOSARTAN 02353512 100 NL1461 Hetero Labs Limited 2019-08-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Astrazeneca Inc. ATACAND - CANDESARTAN 02311658 32 KL0275 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2021-04-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Auro Pharma Inc. AURO-CANDESARTAN HCT 02421046 32/12.5 WKSA18004-A Aurobindo Pharma Limited & Chromo Laboratories Limited 2020-07-29 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
AURO-IRBESARTAN 02406098 75 IA7517001-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-06-30 non- détecté 4.7 Non Non Non 29 avril 2019
AURO-IRBESARTAN 02406098 75 IA7517002-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-11-05 non- détecté 4.44 Non Non Non 29 avril 2019
AURO-IRBESARTAN 02406098 75 IA7517003-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-11-05 non- détecté 4.61 Non Non Non 29 avril 2019
AURO-IRBESARTAN 02406101 150 IA1517002-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-10-31 non- détecté 9.77 Non Non Non 29 avril 2019
AURO-IRBESARTAN 02406101 150 IA1517001-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-06-30 non- détecté 13.63 Non Oui2 Non2 29 avril 2019
AURO-IRBESARTAN 02406101 150 IA1517003-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-10-31 non-détecté 8.97 Non Non Non 29 avril 2019
AURO-IRBESARTAN 02406128 300 IA3017001-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-06-30 non-détecté 27.81 Non Oui2 Non2 29 avril 2019
AURO-IRBESARTAN 02406128 300 IA3017003-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-10-31 non-détecté 17.47 Non Non Non 29 avril 2019
AURO-IRBESARTAN 02406128 300 IA3017002-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-10-31 non-détecté 19.6 Non Non Non 29 avril 2019
AURO-IRBESARTAN HCT 02447894 300/25 IN3018001-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-04-06 non-détecté 26.78 Non Oui2 Non2 29 avril 2019
AURO-IRBESARTAN HCT 02447886 300/12.5 IR3018001-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-04-06 non-détecté 30.29 Non Non le lot n'a jamais été distribué 29 avril 2019
AURO-IRBESARTAN HCT 02447878 150/12.5 IN1518001-A Aurobindo Pharma Limited- Unit 1 2020-04-06 non-détecté 15.82 Non Oui Oui 29 avril 2019
AURO-OLMESARTAN 02443872 40 WOSB18004-A Aurobindo Pharma Unit-I 2020-01-12 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
AURO-LOSARTAN 02403358 100 WB1018003-A Aurobindo Pharma Unit-I 2021-03-15 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
AURO-VALSARTAN 02414201 40 VWSA17003-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2019-10-31 non- détecté 1.41 Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414201 40 VWSA18007-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2020-08-24 non- détecté 1.07 Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414201 40 VWSA18003-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2020-08-23 non- détecté 1.04 Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414228 80 VWSB17010-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2019-07-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414228 80 VWSB17011-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2019-07-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414236 160 VWSC17001-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2018-12-31 non- détecté < 3.20 Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414236 160 VWSC17005-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2019-05-31 non- détecté < 3.20 Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414236 160 VWSC18002-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2020-01-19 non- détecté 4.58 Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414236 160 VWSC18001-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2020-01-19 < 6.40 4.39 Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414236 160 VWSC18016-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2020-08-24 non- détecté 4.7 Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414244 320 VWSD17001-B Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2019-05-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414244 320 VWSD18005-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2020-08-25 non- détecté 12.14 Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414244 320 VWSD18001-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2020-04-15 non- détecté 8.56 Non Non Non 16 janvier 2019
AURO-VALSARTAN 02414244 320 VWSD18001-A Aurobindo Pharma Limited 2020-04-15 non- détecté 8.61 Non Non Non 20 decembre 2018
AURO-VALSARTAN HCT 02408112 80/12.5 HHSA18001-A Aurobindo Pharma Limited, Unit-XI 2021-08-02 non- détecté 1.88 Non Non Non 16 janvier 16 2019
Jamp Pharma Corp JAMP-OLMESARTAN 02461668 40 MC218002A Glenmark Pharmaceuticals Limited 2020-04-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
JAMP-LOSARTAN-HCTZ 02408252 100/25 LY218001A Jubilant Generics Limited 2019-06-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
JAMP-IRBESARTAN 02418215 300 IE318005A Jubilant Generics Limited 2020-03-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Merck Canada Inc. OLMETEC - OLMESARTAN 02318679 40 N021852 Daiichi Sankyo Chemical Pharma Co., Ltd. Hiratsuka Plant 2020-04-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Mint Pharmaceuticals Inc. MINT-LOSARTAN/HCTZ DS 02389673 100/25 1805009844 Alembic Pharmaceuticals Limited (API Division - II) 2021-07-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Mylan Pharmaceuticals ULC MYLAN-VALSARTAN 02383527 40 3048813 Mylan Laboratories Limited, Unit 8, in Hyderabad, India 2017-11-30 < 1.60 8.32 Non Oui Oui 16 janvier 2019
MYLAN-VALSARTAN 02383535 80 3056368 Mylan Laboratories Limited, Unit 8, in Hyderabad, India 2019-06-30 < 3.20 22.43 Non Oui Oui 16 janvier 2019
MYLAN-VALSARTAN 02383543 160 3056371 Mylan Laboratories Limited, Unit 8, in Hyderabad, India 2019-06-30 non- détecté 62.76 Non Oui Oui 16 janvier 2019
MYLAN-VALSARTAN 02383551 320 3048815 Mylan Laboratories Limited, Unit 8, in Hyderabad, India 2017-11-30 non- détecté 132.77 Non Oui Oui 16 janvier 2019
Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. DIOVAN 02289504 320 BEK32 Novartis Pharma Schweizerhalle 2021-07-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Pharmascience Inc. PMS-CANDESARTAN HCTZ 02391295 16 615170 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2020-04-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
PMS-LOSARTAN 02309777 100 613936 Hetero Labs Limited 2021-03-31 non- détecté 10.41 Non Non Non 20 decembre 2018
PMS-LOSARTAN-HCTZ 02392232 100/12.5 0803847 Dr. Reddy's Laboratories Limited 2020-06-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
PMS-IRBESARTAN 02317087 300 615908 Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2021-03-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
PMS-IRBESARTAN-HCTZ 02328526 300/12.5 606524 Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd., 2018-11-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
PMS-IRBESARTAN-HCTZ 02328526 300/12.5 611016 USV Private Limited 2019-11-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc. RAN-VALSARTAN 02363119 160 2884804 Sun Pharmaceutical Industries Limited 2019-05-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Sandoz Canada Inc. SANDOZ CANDESARTAN 02417340 32 JC3223 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2020-06-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
SANDOZ CANDESARTAN PLUS 02420732 32 HY8217 Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2020-04-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
SANDOZ OLMESARTAN 02443422 40 HX2039 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2020-02-28 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
SANDOZ LOSARTAN 02313359 100 JD6746 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2020-04-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
SANDOZ VALSARTAN 02356775 320 HW4965 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2020-12-31 2703.76 non- détecté Oui Non Oui 20 decembre 2018
SANDOZ IRBESARTAN 02328496 300 HX4282 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2020-01-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
SANDOZ IRBESARTAN 02328496 300 JD1818 Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2020-05-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Sanis Health Inc. IRBESARTAN 02372398 300 35213058A TEVA API INDIA PVT. LTD. 2019-12-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Sanofi-Aventis Canada Inc. AVAPRO - IRBESARTAN 02237925 300 KC001 CHINOIN Pharmaceutical and Chemical Works Private Co. Ltd. 2020-01-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Septa Pharmaceuticals Inc. SEPTA-LOSARTAN 02424983 100 LR318004A Jubilant Generics Limited 2020-03-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Sivem Pharmaceuticals Inc. LOSARTAN HCT 02388987 100/25 QX1018005-B Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2021-06-08 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
IRBESARTAN 02385309 300 HX7687 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2019-12-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
IRBESARTAN HCT 02385325 300/12.5 HY7380 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2020-11-30 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
Teva Canada Limited TEVA-CANDESARTAN 02366339 32 2537058 Pliva Croatia Ltd. 2020-05-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
TEVA-LOSARTAN 02357976 100 2070318 Teva API India Private Ltd 2021-03-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
TEVA-LOSARTAN/HCTZ 02358263 50/12.5 35349397A Hetero Labs Limited 2020-09-30 non- détecté 10.3 Non Non Non 20 decembre 2018
TEVA-IRBESARTAN 02316412 300 35213086A TEVA API INDIA LTD 2019-12-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
TEVA-VALSARTAN 02356686 320 35211729R Jubilant Generics Limited 2019-03-31 non- détecté non- détecté Non Non Non 20 decembre 2018
TEVA-VALSARTAN/HCTZ 02357038 320/12.5 35212732 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2019-10-31 14538.35 non- détecté Oui Non le lot n'a jamais été distribué 20 decembre 2018
TEVA-VALSARTAN/HCTZ 02357038 320/12.5 35211546R Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2019-01-31 258.19 1770.87 Oui Oui Oui 20 decembre 2018
TEVA-VALSARTAN/HCTZ 02357046 320/25 35212731R Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 2019-11-30 13367.64 non- détecté Oui Non Oui 20 decembre 2018
Table Note de bas de page 1

Ces valeurs sont fondées sur une dose quotidienne maximale de la drogue, comme en témoigne l'étiquette de la drogue

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Note de bas de page 2

Le niveau d'impuretés de nitrosamines détectées dans ce lot étaient très proche de la limite acceptable. Santé Canada a constaté que les produits provenant de ce lot ne posent aucun risque à la population canadienne et peuvent être utilisés sans danger.

Retour à la référence de la note de bas de page 2

Méthode d'analyse

Santé Canada a fournie une méthode qui a été développée pour détecter et quantifier les impuretés nitrosamines, à savoir la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) et la N-nitrosodiéthylamine (NDEA), dans les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA).

Détection de la N-Nitrosodiméthylamine (NDMA) et de la N-Nitrosodiéthylamine (NDEA) par CG-SM-SM (injection directe) dans les produits finis et les substances médicamenteuses de sartans

1. Principe et portée

La présente méthode a été conçue afin de détecter et quantifier les impuretés nitrosamine N-nitrosodiméthylamine (NDMA) et N-nitrosodiéthylamine (NDEA) dans les produits finis de valsartan, irbésartan et losartan. Cette méthode est effectuée par un chromatographe en phase gazeuse couplé à un spectromètre de masse en tandem (CG-SM-SM) à injection directe.

La méthode peut également être utilisée pour détecter et quantifier la NDMA et la NDEA dans les produits finis de candersartan et olmersartan et les substances médicamenteuses de sartans (par ex. valsartan, ibersartan, losartan, candesartan et olmesartan). Par contre, s'il y a des interférences d'observer, une validation supplémentaire serait requise.

2. Sécurité

Les mesures de sécurité en laboratoire servent à s'assurer que l'environnement de travail est sain et sécuritaire, ce qui comprend le recours à un équipement de protection individuelle (incluant, mais sans s'y limiter, un sarrau de laboratoire, des lunettes de protection et des gants de nitrile ou en caoutchouc de butyle) ainsi qu'aux équipements de contrôle de laboratoire appropriés (p. ex. dispositifs de ventilation des zones de confinement).

Les produits chimiques utilisés dans cette méthode sont dangereux. Les analystes devraient lire attentivement la fiche de données de sécurité (FDS) de chaque produit chimique. En raison de la nature toxique des nitrosamines, on recommande l'achat de solutions étalons de référence diluées afin de réduire la portée de l'exposition éventuelle.

3. Réactifs et étalons de référence

  • Méthanol grade CLHP MeOH (no du CAS : 67-56-1)
  • NDMA : Solution de N-Nitrosodiméthylamine (5000 μg/mL dans du méthanol; no du CAS : 62-75-9)
  • NDEA : Solution de N-Nitrosodiéthylamine, (100 μg/mL dans du méthanol; no du CAS : 55-18-5)
  • Solution de NDMA-d6 : Solution de N-nitrosodiméthylamine-d6 (1000 μg/mL dans du méthanol; no du CAS : 17829-05-9)

4. Instruments et équipements

  • Agilent GC 7890A avec MSMS 7000 avec source EI source ou l'équivalent
  • Agilent DB-624 25 m x 0.32 μm 1.8 μm ou l'équivalent
  • Vials pour CG ambrés de 2 mL à bouchon fileté et membrane de PTFE/silicone
  • 20 x tubes filetés à fond rond de 125 mm avec bouchons
  • Pipettes automatiques, volumes variés
  • Balance à chargement supérieur d'une précision de ± 0,01 g et balance analytique permettant une lecture à ± 0,0001 g
  • Ballons volumétriques (classe A), volumes variés
  • Pipettes Pasteur et poires à pipette
  • Spatule
  • Vials ambrés en verre de 15 mL avec bouchon
  • Vials ambrés en verre de 40 mL avec bouchon
  • Mélangeur Vortex, à un et à plusieurs tubes
  • Supports pour vials et supports de rangement
  • Chiffons Kimwipe
  • Mortier et pilon
  • Bain-marie ultrasonique
  • Centrifugeuse, Beckmann-Coulter Allegra X-15R ou équivalente

5. Préparation des solutions

Solutions étalons
Solutions étalons de référence (telles qu'achetées)
  • Solution étalon de NDMA dans du méthanol (5000 ppm)
  • Solution étalon de NDEA dans du méthanol (100 ppm)
Solution étalon interne (telle qu'achetée)
  • Solution étalon de NDMA-d6 dans du méthanol (1000 ppm)
Solutions étalons diluées
Solution étalon de NDMA (200 ppm) :
Transférer 800 μL de solution étalon de référence de NDMA (5000 ppm) dans un ballon volumétrique de 20 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.
Solution étalon diluée (NDMA : 40 ppm, NDEA : 20 ppm) :
Transférer 800 μL de solution étalon de NDMA (200 ppm) et 800 μl de solution étalon de NDEA (100 ppm) dans un ballon volumétrique de 4 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.
Solution-étalon interne-1 (20 ppm) :
Transférer 500 μL de solution étalon de NDMA-d6 (1000 ppm) dans un ballon volumétrique de 25 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.
Solution-étalon interne-2 (0,2 ppm) :
Transférer 5 μL de solution étalon de NDMA-d6 (20 ppm) dans un ballon volumétrique de 500 mL, diluer jusqu'à la jauge avec du méthanol.
Solutions d'étalonnage
STD-12 :
Transférer 500 μL de solution étalon diluée (NDMA : 40 ppm, NDEA : 20 ppm) et 50 μl de solution étalon interne-1 (20 ppm) dans un ballon volumétrique de 5 mL, diluer au volume avec du méthanol. Bien mélanger.
STD-7 :
Transférer 1000 μL de STD-12 dans un ballon volumétrique de 20 mL, diluer au volume avec la solution étalon interne-2 (0,2 ppm). Bien mélanger. Cette solution servira à effectuer l'évaluation de la performance du système et la vérification de la dérive du système.
STD-11 :
Dilution 1:1 de STD-12 avec la solution étalon interne-2.
STD-10 :
Dilution 1:1 de STD-11 avec la solution étalon interne-2.
STD-9 :
Dilution 1:1 de STD-10 avec la solution étalon interne-2.
STD-8 :
Dilution 3:2 de STD-9 avec la solution étalon interne-2.
STD-6 :
Dilution 1:1 de STD-7 avec la solution étalon interne-2.
STD-5 :
Dilution 1:1 de STD-6 avec la solution étalon interne-2.
STD-4 :
Dilution 2:3 de STD-5 avec la solution étalon interne-2.
STD-3 :
Dilution 1:1 de STD-4 avec la solution étalon interne-2.
STD-2 :
Dilution 1:1 de STD-3 avec la solution étalon interne-2.
STD-1 :
Dilution 2:3 de STD-2 avec la solution étalon interne-2.
Concentration des solutions d'étalonnage:
Description Concentration de NDMA (µg/mL) Concentration de NDEA (µg/mL) Concentration de NDMA-d6 (µg/mL)
STD-1 0,002 0,001 0,2
STD-2 0,005 0,0025 0,2
STD-3 0,01 0,005 0,2
STD-4 0,02 0,01 0,2
STD-5 0,05 0,025 0,2
STD-6 0,1 0,05 0,2
STD-7 0,2 0,1 0,2
STD-8 0,3 0,15 0,2
STD-9 0,5 0,25 0,2
STD-10 1 0,5 0,2
STD-11 2 1 0,2
STD-12 4 2 0,2

Pour la NDMA, les solutions STD-1 à STD-6 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,002 à 0,1 µg/mL; les solutions STD-6 à STD-12 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,1 à 4,0 µg/mL.

Pour la NDEA, les solutions STD-1 à STD-5 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,001 à 0,025 µg/mL; les solutions STD-5 à STD-11 sont utilisées pour la plage de travail allant de 0,025 à 1,0 µg/mL.

Les plages de travail de la NDMA et de la NDEA peuvent être ajustées au besoin.

Préparation des échantillons
Pour les produits finis :

Peser au minimum 20 comprimés et calculer le poids moyen d'un comprimé. Moudre au minimum 20 comprimés en une poudre fine à l'aide du mortier et du pilon.

Préparer trois échantillons de chaque produit. Peser exactement l'équivalent de 250 mg de substance médicamenteuse de la poudre d'échantillon homogénéisée dans un tube fileté à fond rond.

À l'aide d'une pipette automatique, ajouter 5 mL de solution étalon interne-2 de NDMA-6 à chaque tube d'échantillon. Bien refermer les tubes, soumettre à l'ultrason pendant 5 minutes, puis déposer le support de tubes dans l'agitateur vortex à tubes multiples et agiter à 2000 rpm pendant 5 minutes. Centrifuger les tubes pendant au moins 5 minutes à 1500 rpm. Délicatement, retirer les tubes de la centrifugeuse. À l'aide d'une pipette Pasteur, transférer un aliquot de chaque tube dans un vial CG en verre de 2 mL.

Remarque : La précision de la méthode a été évaluée par des études de récupération. Les valsartan, irbesartan et losartan dans les produits finis ont été ensemencés avec une solution d'étalon de référence de la façon suivante :

Pour les échantillons contenant de la NDMA à un taux supérieur à 0,3 ppm ou de la NDEA à un taux supérieur à 0,08 ppm :
Ensemencer la solution d'échantillon avec la solution étalon qui correspond le mieux à celle de l'échantillon et calculer la récupération.
Pour les échantillons contenant de la NDMA à un taux inférieur à 0,3 ppm ou de la NDEA à un taux inférieur à 0,08 ppm :
Ensemencer la solution de l'échantillon avec la solution STD-3 (1:1) afin d'obtenir une solution contenant 0,05 ppm de la NDMA et 0,025 ppm de la NDEA. Vérifier le ratio signal/bruit et calculer la limite de détection (LOD) et la limite de quantification (LOQ).
Pour les substances médicamenteuses :

Préparer trois échantillons de chaque substance. Peser précisément 250 mg de la poudre homogénéisée de l'échantillon dans un tube fileté à fond rond en verre.

Continuer la préparation selon les instructions pour les produits finis ci-dessus. Il est recommandé d'ensemencer l'échantillon pour déterminer la précision de la méthode.

6. Paramètres de fonctionnement des instruments :

Paramètres suggérés pour le CG :

Paramètres de l'injecteur :
Mode d'injection :
Injecteur « pulsed splitless »
Température d'injection :
240 °C
Débit :
1,8 mL/min
Débit de vidange de la membrane (septum) :
3 mL/min
Débit de vidange :
50 mL/min après 0,75 minute
Volume d'injection :
2,0 µL
Programmation du four :

Température initiale : 60 °C

Attente : 2 min

No de rail
(ramp #)		 Débit (°C/min)
(Rate)		 Température finale (°C) Durée d'attente (minutes)
1 5 130 0
2 40 240 5
Durée totale : 24 min

Paramètres suggérés pour le détecteur SM

Ligne de transfert de la SM (température auxiliaire) :
250 °C
Source d'ions :
EI
Température de la source :
250 °C
Délai du solvant :
6 min
Temps d'arrêt :
15 min
Gaz d'injection (quench gas):
Hélium à 2,25 mL/min
Gaz de collision :
Azote à 1,5 mL/min
Paramètres du SM-SM :
Analyte Temps de rétention (minutes) Segment Fenêtre du temps de rétention (minutes) Ion précurseur (m/z) Ion produit (m/z) CE
(V)		 Résolution Temporisation (ms) (dwell)
NDMA-d6 (étalon interne) 7,8 1 7,5-8,1 80 50 5 Étendue / étendue 100
NDMA 7,8 1 7,5-8,1 74 42 15 Étendue / étendue 100
74 44 4 100
NDEA 12,7 2 12,4-13,0 102 44 12 Étendue / étendue 150
102 85 2 150

7. Performance du système

Le coefficient de détermination (R2) de chaque courbe d'étalonnage est d'au moins 0,995.
Le ratio signal/bruit de la solution STD-1 (NDMA = 0,002 µg/mL; NDEA = 0,001 µg/mL) devrait être au moins 10.

8. Calculs

Établir les courbes d'étalonnage pour la NDMA et la NDEA en utilisant le ratio de facteur de réponse (surface du pic de NDMA ou NDEA divisée par la surface du pic de l'étalon interne) par rapport à la concentration étalon (µg/mL). À l'aide des pentes et de l'ordonnées à l'origine des courbes d'étalonnage, déterminer la teneur en NDMA et en NDEA de chaque échantillon en fonction de l'équation suivante.

Pour les produits finis :

Les résultats, en ppm relatif à la quantité déclarée de la substance médicamenteuse sartan dans le produit, sont calculés comme suit :

Équation 1
Figure 1

Où,

y =
rapport de la surface du pic de NDMA ou de NDEA à la surface du pic de NDMA-d6
b =
ordonnée à l'origine de la courbe linéaire
m =
pente de la courbe linéaire
Wtspl =
poids de l'échantillon (g)
AVGwt=
poids moyen d'un comprimé (g)
LC =
quantité déclarée sur l'étiquette (g) de l'échantillon
V =
5 mL (volume)
Équation 1 - Description textuel

Parties par million est égale à y moins b sur m, qui représente la différence entre le rapport de la surface du pic d'impureté à la surface du pic de l'étalon interne moins l'ordonnée à l'origine de la courbe linéaire sur la pente de la courbe linéaire. Cette valeur est multipliée par le poids moyen d'un comprimé, ensuite multipliée par le volume, divisée par le poids de l'échantillon et ensuite divisée par la quantité déclarée sur l'étiquette de l'échantillon.

Pour les substances médicamenteuses :

Les résultats, en ppm relatif à la substance médicamenteuse testée, sont calculés comme suit :

Équation 2
Figure 2

Où,

y =
rapport de la surface du pic de NDMA ou de NDEA à la surface du pic de NDMA-d6
b =
ordonnée à l'origine de la courbe linéaire
m =
pente de la courbe linéaire
Wtspl =
poids de l'échantillon (g)
V =
5 mL (volume)
Équation 2 - Description textuel

Parties par million est égale à y moins b sur m, qui représente la différence entre le rapport de la surface du pic d'impureté à la surface du pic de l'étalon interne moins l'ordonnée à l'origine de la courbe linéaire sur la pente de la courbe linéaire. Cette valeur est multipliée par le volume et ensuite divisée par le poids de l'échantillon.

9. Résultats de la LOD et de la LOQ

Les limites de détection (LOD) et les limites de quantification (LOQ) peuvent être calculées en utilisant le ratio signal/bruit de la solution d'échantillon ensemencé (ensemencé avec la solution STD-3 à 1 :1).

LOD et LOQ théoriques :

Si aucun résultat de solution ensemencée n'est disponible, les LOD et LOQ théoriques peuvent être calculées en utilisant le signal/bruit de la STD-1 (NDMA : 0,002 µg/mL; NDEA 0,001 µg/mL).

À des fins de référence, les résultats des LOD et LOQ théoriques de Santé Canada sont les suivants :

Tableau: Signal/bruit de la NDMA et de la NDEA de la solution STD-1.
  NDMA NDEA
Concentration substance médicamenteuse µg/mL µg/mL Signal/bruit LOD (calc.) ppm LOQ (calc.) ppm µg/mL Signal/bruit LOD (calc.) ppm LOQ (calc.) ppm
50 0,002 74 0,002 0,0054 0,001 55 0,002 0,0073

10. Chromatogrammes des échantillons

Figure 1 : Chromatogrammes d'un échantillon dans lequel a été détecté de la NDMA et de la NDEA.
Figure 1
Figure 1 - Description textuel

La figure montre des chromatogrammes d'un échantillon montrant des pics typiques de la NDMA et de la NDEA. Les chromatogrammes sont organisés en quatre rangées.

  • La première rangée montre un chromatogramme du courant total ionique de 6,0 à 15,0 minutes. Il y a un large pic à 8,5 minutes (étiqueté « matrice ») et des pics plus petits à 7,7 minutes (NDMA, NDMA-d6) et à 12,6 minutes (NDEA).
  • La deuxième rangée montre des chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 80,0 → 50,0) avec un seul pic pour l'étalon interne de la NDMA-d6 à 7,735 minutes.
  • La troisième rangée montre deux chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 74,0 → 44,0 and m/z 74,0 → 42,0), chacun avec un seul pic pour la NDMA à 7,787 minutes.
  • La quatrième rangée montre deux chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 102,0 → 85,0 and m/z 102,0 → 44,0) avec un seul pic pour la NDEA à 12,561 minutes.
Figure 2 : Chromatogramme de la solution STD-1.
Figure 2
Figure 2 - Description textuel

La figure montre des chromatogrammes de la solution étalon STD-1. Les chromatogrammes sont organisés en quatre rangées.

  • La première rangée montre des chromatogrammes du courant total ionique de 6,0 à 15,0 minutes. Il y a un large pic à 7,7 minutes (NDMA, NDMA-d6) et un petit pic à 8,5 minutes (étiqueté « matrice »).
  • La deuxième rangée montre deux chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 80.0 → 50.0) avec un seul pic pour la solution d'étalon interne NDMA-d6 à 7,715 minutes.
  • La troisième rangée montre deux chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 74.0 → 44.0 and m/z 74.0 → 42.0) avec un seul pic pour la NDMA à 7,767 minutes.
  • La quatrième rangée montre deux chromatogrammes de surveillance de réactions multiples (m/z 102.0 → 85.0 and m/z 102.0 → 44.0) avec un seul pic pour la NDEA à 12,515.

La Food and Drug Administration (FDA) des Étas-Unis et la Direction européenne de la qualité des médicaments (DEQM) ont également publié des méthodes pour détecter la NDMA et la NDEA. Les voici :

Communications de Santé Canada

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