Avis aux intervenants — Mise en œuvre de la ligne directrice ICH M13A : Bioéquivalence des formes orales solides à libération immédiate

27 juin, 2025
Notre numéro de dossier : 25-102237-854

Contexte

La ligne directrice du Conseil international d'harmonisation (ICH) intitulée ICH M13A : Bioéquivalence des formes orales solides à libération immédiate vise à fournir des recommandations sur la conduite des études de bioéquivalence (BE) lors des phases de développement et après l'approbation. Elle s'applique aux formes pharmaceutiques solides à libération immédiate (LI) administrées par voie orale et conçues pour libérer les médicaments dans la circulation systémique, comme les comprimés, les gélules et les granulés ou poudres pour suspension orale. L'assemblée de l'ICH a approuvé la ligne directrice finale et recommandé sa mise en œuvre par les membres de l'ICH.

La ligne directrice ICH M13A devrait être lue en parallèle avec les sections pertinentes des autres documents d'orientation applicables de Santé Canada. Ces documents, ainsi que d'autres lignes directrices de l'ICH, sont disponibles sur le site Web de l'ICH. Veuillez noter que le site Web de l'ICH n'est disponible qu'en anglais. Si vous souhaitez obtenir une copie de la version française du document, veuillez envoyer un courriel à la boîte de réception ICH de la Direction générale des produits de santé et des aliments (DGPSA) à l'adresse suivante : ich@hc-sc.gc.ca.

Par le présent avis, Santé Canada informe la population canadienne de son intention de mettre en œuvre la ligne directrice ICH M13A le 27 décembre 2025. Par conséquent, les études de BE incluses dans les soumissions déposées après cette date devront être conformes à la ligne directrice ICH M13A et au présent avis.

Par suite de la mise en œuvre de la ligne directrice ICH M13A, les attentes de Santé Canada concernant la réalisation d'études comparatives de biodisponibilité/BE avec des formes pharmaceutiques orale solides à LI et les normes de BE applicables seront celles décrites dans la ligne directrice ICH M13A. En outre, à la suite de la consultation qui a eu lieu au début de 2025 sur le sujet, et comme décrit plus en détail ci-dessous, la mise en œuvre de la ligne directrice ICH M13A entraînera également une modification des normes de BE applicables aux études réalisées avec des formes pharmaceutiques à libération modifiée (LM).

Normes pour les formes pharmaceutiques à libération modifiée (LM)

Santé Canada considère que les bases scientifiques soutenant les modifications apportées aux critères de BE pour les formes pharmaceutiques orales solides à LI décrites dans la ligne directrice ICH M13A sont également applicables aux formes pharmaceutiques à LM. Ainsi, afin d'éviter des normes incohérentes en matière de bioéquivalence entre ces différentes formes pharmaceutiques, Santé Canada propose d'appliquer ces normes révisées de bioéquivalence tant aux études de biodisponibilité comparative à dose unique qu'aux études menées avec des formes pharmaceutiques à LI et à LM.

Effets sur les documents d'orientation actuels de Santé Canada

Afin de mettre en œuvre la ligne directrice ICH M13A, plusieurs sections des documents d'orientation actuels de Santé Canada sur la BE doivent être révisées. Les changements décrits ci-dessous mettent en évidence les modifications à apporter à ces documents d'orientation. Toutefois, comme la portée des documents d'orientation de Santé Canada sur la BE dépasse celle de la ligne directrice ICH M13A, les autres documents d'orientation actuels de Santé Canada sur la BE resteront en vigueur.

Les deux documents d'orientation sur la BE de Santé Canada sont les suivants :

• Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparatives;
• Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives :Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques.

Les effets de la ligne directrice ICH M13A sur ces documents d'orientation de Santé Canada sont décrits ci-dessous.

Conduite et analyse d'études de biodisponibilité comparative

Section 1

Les principes décrits aux sections 1.1, 1.2 et 1.3 de la présente ligne directrice restent en vigueur, à l'exception du fait que pour les études portant sur des formes pharmaceutiques à LI, les recommandations incluses dans la ligne directrice ICH M13A concernant la conception et la conduite de l'étude et l'analyse statistique des données doivent être suivies afin d'assurer la conformité avec le Règlement.

Section 2

Pour les études réalisées avec des formes pharmaceutiques à LI, toutes les sous-sections de la section 2 seront remplacées par la ligne directrice ICH M13A, à l'exception des sections suivantes :

• Section 2.3.2 – 2.3.3 : Ces sections ne sont pas remplacées par la ligne directrice ICH M13A et restent en place.
• Section 2.5 : Cette section n'est pas remplacée par la ligne directrice M13A et reste en place.
• Annexe 1 : L'exemple d'analyse d'échantillons décrit reste en place.

Toutes les sections de ce guide restent applicables aux études menées avec des produits à LM, à l'exception de la section 2.3.5. Afin d'harmoniser les approches, la section 2.3.5 est remplacée par la ligne directrice ICH M13A.

Normes de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques

Section 1

Les principes décrits dans les sections 1.1, 1.2 et 1.3 de la présente ligne directrice restent en vigueur, à l'exception du fait que pour les études pharmacocinétiques des formes pharmaceutiques à LI, les paramètres pharmacocinétiques pertinents doivent être conformes aux normes décrites dans la ligne directrice ICH M13A. Les normes qui seront appliquées aux paramètres pharmacocinétiques pertinents pour les études menées avec des formes pharmaceutiques à LM sont décrites ci-dessous.

Section 2

Pour les études réalisées avec des produits à LI, toutes les sous-sections de la section 2 seront remplacées par la ligne directrice ICH M13A, avec les exceptions/modifications suivantes :

• Section 2.1.1 Les normes de BE décrites dans la ligne directrice ICH M13A peuvent nécessiter des modifications pour certains ingrédients médicamenteux ou produits pharmaceutiques, par exemple ceux qui présentent les caractéristiques décrites aux sections 2.1.1.1, 2.1.1.6, 2.1.1.8 et 2.1.1.10 de la présente ligne directrice.

• Section 2.1.1.1 : À la suite d'une consultation au début de 2025 sur le sujet, les critères d'acceptation de BE décrits dans la section 2.2.4 de la ligne directrice ICH M13A seront appliqués aux études de BE à dose unique réalisées avec des formes pharmaceutiques à LI et à LM. Ainsi, les normes de BE pour les études à l'état d'équilibre réalisées avec des formes pharmaceutiques à LM seront révisées comme suit :

  Les études à l'état d'équilibre ne sont généralement pas requises. Cependant, si une étude à l'état d'équilibre est réalisée, les normes suivantes doivent être respectées :

  1. L'intervalle de confiance à 90 % de la moyenne relative de la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps au moment de la dernière concentration quantifiable (SSC_T) du produit à l'essai par rapport à celle du produit de référence devrait se situer dans la fourchette allant de 80,00 % à 125,00 % inclusivement.
  2. L'intervalle de confiance à 90 % de la moyenne relative de la concentration maximale (C_max) à l'état d'équilibre du produit à l'essai par rapport au produit de référence devrait se situer dans la fourchette allant de 80,00 % à 125,00 % inclusivement.
  3. La concentration minimale (C_min) moyenne relative du produit à l'essai par rapport au produit de référence ne devrait pas être inférieure à 80,0 % inclusivement.
• Section 2.1.1.6 : Cette section n'est pas remplacée par la ligne directrice ICH M13A.

• Section 2.1.1.8 : Lors de la mise en œuvre de la ligne directrice ICH M13A, la section 2.1.1.8 s'appliquera aux deux paramètres pharmacocinétiques SSC et C_max. Ainsi, les normes applicables à la C_max seront les normes a) et b), la norme c) devenant donc superflue. Par conséquent, les normes de BE de la section 2.1.1.8 seront révisées comme suit :

  Les normes de biodisponibilité comparative suivantes doivent être respectées pour la C_max et l'SSC applicable :

  1. L'intervalle de confiance à 90 % de la moyenne relative du produit à l'essai par rapport au produit de référence doit se situer dans les limites suivantes, inclusivement :
     1. de 80,0 % à 125,0 %, si é_MR ≤ 0,294 (c'est-à-dire, CV ≤30,0 %)
     2. [exp(-0,76é_MR) × 100,0 %]— [exp(0,76é_MR) × 100,0 %] si 0,294 <é_MR ≤ 0,534 (c'est-à-dire, 30,0 % < CV ≤ 57,40 %); ou
     3. de 66,7 % à 150,0 %, si é_MR > 0,534 (c'est-à-dire, CV > 57,4 %)
  2. La moyenne relative du produit à l'essai par rapport au produit de référence devrait se situer dans la fourchette allant de 80,0 % à 125,0 %, inclusivement.
• Section 2.1.1.10 : Ce sujet n'est pas abordé dans la ligne directrice ICH M13A et reste en place.

Coordonnées

Pour tout commentaire ou toute demande de renseignements concernant le présent avis, veuillez vous adresser à :

Santé Canada — Coordonnateur de l'ICH
Courriel : ich@hc-sc.gc.ca