Ligne directrice - Sur la dispense de démonstration de bioéquivalence fondée sur le système de classification des produits biopharmaceutiques

Le 30 mai 2014

Avis - Publication de la Ligne directrice - Dispense de la démonstration de bioéquivalence fondée sur le système de classification des produits biopharmaceutiques

Notre référence : 14-105447-315

Santé Canada a le plaisir d'annoncer la publication de la Ligne directrice « Dispense de la démonstration de bioéquivalence fondée sur le système de classification des produits biopharmaceutiques ».

Le document vise à fournir aux promoteurs de nouveaux médicaments l'orientation et l'information nécessaires pour présenter une demande de dérogation à l'obligation de présenter des études comparatives de biodisponibilité pour étayer l'innocuité et l'efficacité d'un médicament, comme l'exige le titre 8 du Règlement sur les aliments et drogues. Seuls les médicaments des classes I et III du système de classification des produits biopharmaceutiques sont admissibles.

La Ligne directrice s'applique aux produits pharmaceutiques solides administrés par voie orale à libération immédiate visés par la Loi sur les aliments et drogues qui sont destinés à être libérés dans la circulation générale. Elle ne s'applique pas aux désinfectants ni aux médicaments à usage vétérinaire.

Une version provisoire de cette ligne directrice a été publiée aux fins de consultation en août 2012. Les commentaires des intervenants ont été pris en considération dans l'élaboration de la version définitive.

Les commentaires formulés au cours de la plus récente consultation, ainsi que les réponses de la Direction des produits thérapeutiques (DPT), ont été regroupés dans un document distinct, disponible sur demande. Pour consulter le document, veuillez en faire la demande à l'adresse courriel ci-dessous.

La Ligne directrice entre en vigueur à la date de sa publication.

Bureau des politiques, sciences et programmes internationaux
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada
1600, rue Scott
Holland Cross, tour B
2e étage, Indice de l'adresse 3102C5
Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Télécopieur : 613-941-1812
Courriel : bureau_politique_enquete@hc-sc.gc.ca

Ligne directrice

Date : 2014/02/03

Avant-propos

Les lignes directrices sont destinées à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux lois et aux règlements en vigueur. Elles fournissent également aux membres du personnel des renseignements concernant la façon de mettre en œuvre le mandat et les objectifs de Santé Canada de manière juste, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse dans l'approche. D'autres approches que celle présentée ici pourraient être utilisées pour appliquer les principes et les pratiques énoncés dans le présent document, pourvu qu'elles s'appuient sur une justification adéquate. Si une autre approche est envisagée, il faut d'abord en discuter avec le personnel du programme concerné pour s'assurer qu'elle respecte les exigences des lois et des règlements applicables.

En corollaire aux informations présentées, il importe également de signaler que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou des données supplémentaires, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans le présent document afin que le Ministère soit en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis qui l'accompagne et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables.

Table des matières

1. Introduction

1.1 Objectifs

Fournir, aux promoteurs de présentations de drogue nouvelle, les renseignements nécessaires pour qu'ils puissent se conformer au titre 8 du Règlement sur les aliments et drogues (Règlement) en ce qui a trait aux demandes de dispense de démonstration de bioéquivalence fondées sur le système de classification des produits biopharmaceutiques (SCB), relativement aux études comparatives de biodisponibilité requises pour étayer l'innocuité et l'efficacité d'un médicament. Ces renseignements s'appliquent à tous les types de présentation dans le cadre desquelles les études comparatives de biodisponibilité fourniraient la preuve essentielle de l'innocuité et de l'efficacité d'un produit.

1.2 Énoncés de politique

Lorsqu'une demande de dispense de démonstration de bioéquivalence fondée sur le SCB pour des études comparatives de biodisponibilité par rapport à un produit de référence est soumise, pour établir l'innocuité et l'efficacité d'un médicament, les caractéristiques pertinentes de la substance et du produit pharmaceutique doivent satisfaire aux normes indiquées dans la présente ligne directrice afin d'assurer la conformité au Règlement.

La collecte des données humaines in vivo recueillies aux fins de présentation à Santé Canada doit être effectuée conformément aux pratiques cliniques généralement acceptées qui visent à garantir la protection des droits, la sécurité et le bien-être des sujets. La collecte de ces données doit être faite dans le respect des bonnes pratiques cliniques définies au titre 5 du Règlement et décrite dans la ligne directrice E6 de la International Conference on Harmonisation (ICH) intitulée : Good Clinical Practice. Les principes des bonnes pratiques de fabrication qui figurent au titre 2 de la partie C du Règlement doivent également être respectés, s'il y a lieu.

1.3 Portée et application

Les exigences en matière de données et les critères d'acceptation mentionnés dans la présente ligne directrice s'appliquent à toutes les demandes de dispense de démonstration de bioéquivalence fondées sur le SCB relativement aux études comparatives de biodisponibilité qui fournissent la preuve essentielle de l'innocuité et de l'efficacité d'un produit. Ces critères et exigences s'appliquent tant aux produits novateurs qu'aux produits de commercialisation ultérieure. Voici des exemples de cas où la présente ligne directrice s'applique :

  1. Dispense de démonstration de bioéquivalence, visant les études comparatives de biodisponibilité établissant la bioéquivalence entre des produits de commercialisation ultérieure et le produit de référence canadien.
  2. Dispense de démonstration de bioéquivalence visant les études de transition lorsque la formulation à commercialiser diffère de celle utilisée dans les études cliniques pivotales.
  3. Dispense de démonstration de bioéquivalence visant les études réalisées dans le but de justifier des changements importants apportés après l'approbation d'un produit ou l'élargissement d'une gamme de produits [par exemple (p. ex.,) une demande de dispense pourrait être étudiée si une nouvelle concentration est ajoutée à la gamme de produits de commercialisation ultérieure et qu'elle peut être comparée à la même concentration dans la gamme de référence].
  4. Dispense de démonstration de bioéquivalence visant les études comparatives de biodisponibilité à l'appui d'une demande d'identification numérique de drogue (DIN).

La portée de ce document se limite aux produits pharmaceutiques oraux, solides, à libération immédiate visés par la Loi sur les aliments et drogues qui sont destinés à libérer le médicament de façon systémique. Elle ne s'applique pas aux produits faisant l'objet d'une absorption buccale ou sublinguale. Ce document devrait être lu en parallèle avec les autres lignes directrices pertinentes de Santé Canada.

1.4 Définitions

Absorption
-Captation d'une substance en solution dans ou à travers un tissu. L'absorption peut aussi comprendre la diffusion passive, la diffusion passive facilitée (avec une molécule vectrice) et le transport actif.
Médicament à dose critique
–Médicaments dont des différences de dose ou de concentration relativement légères entraînent des échecs thérapeutiques ou des réactions indésirables graves liées à la dose et à la concentration. Ces réactions indésirables peuvent être persistantes, irréversibles ou réversibles à long terme, ou encore peuvent mettre la vie en danger, ou nécessiter ou prolonger l'hospitalisation, entraîner une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, ou la mort. Les réactions indésirables qui nécessitent une intervention médicale importante pour éviter une des situations susmentionnées sont aussi considérées comme graves.  Consulter la ligne directrice de Santé Canada intitulé Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques (22 mai 2012)
Dose/volume de solubilité (DVS)
- Dose [milligramme (mg)] thérapeutique maximale divisée par la solubilité de la substance [milligramme/millilitre (mg/mL)] à un pH et à une température donnés. Par exemple, si la solubilité d'une substance pharmaceutique est de 31 mg/mL à pH 4,5 (37 °C) et que la dose maximale est de 500 mg, la DVS = 500 mg/31 mg/mL = 16 mL à pH 4,5 (37 °C).
Dose maximale
- Dose thérapeutique maximale approuvée pour la substance pharmaceutique au Canada. Si la substance n'est pas encore approuvée au Canada, il s'agit de la dose maximale proposée.
Produit à dissolution rapide
- Produit pour lequel au moins 85 % de la quantité mentionnée sur l'étiquette est libérée en 30 minutes ou moins au cours d'une épreuve de dissolution réalisée dans les conditions énoncées dans le présent document.
Produit à dissolution très rapide
- Produit pour lequel au moins 85 % de la quantité mentionnée sur l'étiquette est libérée en 15 minutes ou moins au cours d'une épreuve de dissolution réalisée dans les conditions énoncées dans le présent document.

2. Ligne directrice pour la mise en œuvre

2.1 Contexte

Les dispenses de démonstration de bioéquivalence fondées sur le SCB visent à réduire la nécessité d'établir la bioéquivalence in vivo dans les situations où l'on considère que les données in vitro fournissent une comparaison raisonnable de l'efficacité relative in vivo de deux produits.

Le système de classification des produits biopharmaceutiques (SCB) est une approche scientifique qui vise à prédire l'absorption d'un médicament d'après ses caractéristiques de solubilité en milieu aqueux et d'absorption intestinale. Le SCB classe les substances pharmaceutiques dans l'une de ses quatre classes en fonction des caractéristiques énumérées ci-dessous. Aux fins du présent document, les substances pharmaceutiques sont classées comme suit :

  • Classe I : solubilité élevée, absorption élevée
  • Classe II : faible solubilité, absorption élevée
  • Classe III : solubilité élevée, faible absorption
  • Classe IIII : faible solubilité, faible absorption

Les demandes de dispense de démonstration de bioéquivalence fondées sur le SCB ne seront examinées que s'il s'agit de formes posologiques solides, administrées par voie orale, à libération immédiate, contenant des substances pharmaceutiques admissibles pour lesquelles les données requises, tel qu'il est indiqué dans le présent document, permettent de garantir la similarité entre le produit pharmaceutique proposé et le produit de référence approprié.

2.2 Classification dans le système de classification des produits biopharmaceutiques (SCB) et admissibilité d'une substance pharmaceutique

La substance pharmaceutique d'un produit à libération immédiate peut faire l'objet d'une dispense de démonstration de bioéquivalence fondée sur le SCB pourvu que :

  1. la substance appartienne à la classe I ou III du SCB;
  2. la substance satisfasse à la politique de la Direction des produits thérapeutiques (DPT) intitulée Interprétation de l'expression « ingrédient médicinal identique » (2003) en comparaison du produit de référence;
  3. la substance pharmaceutique ne soit pas considérée comme un médicament à dose critique.

Les critères de dispense de démonstration de bioéquivalence fondée sur le SCB sont résumés à l'annexe 1.

Les critères sur lesquels repose la classification sont décrits ci-dessous.

2.2.1 Solubilité

Conditions de l'épreuve

La stabilité de la substance pharmaceutique dans la plage de pH adéquate de 1,2 à 6,8 doit être démontrée. Un profil de solubilité de la substance pharmaceutique doit être établi pour la plage physiologique de pH adéquate (1,2 à 6,8) dans les conditions suivantes :

Conditions

Solvant :
au minimum, des solutions tampons aqueuses de pH 1,2; 4,5 et 6,8
Température :
37 plus ou moins (±) 1 °C
Répétitions :
au moins trois (3) pour chaque pH soumis à l'examen
Méthode :
méthode par agitation en flacon ou méthode similaire avec justification

Renseignements supplémentaires

Le pH de chacune des solutions à l'essai doit être vérifié avant et après l'ajout de la substance pharmaceutique pour confirmer la stabilité du pH du milieu tamponné.  Le pH doit être ajusté au besoin.

Classification

Solubilité élevée :
Une substance pharmaceutique est considérée comme hautement soluble si la dose thérapeutique maximale se dissout entièrement dans 250 mL ou moins de solution aqueuse à tous les pH de la plage physiologique (1,2 à 6,8) à 37 ± 1 °C, c'est-à-dire DVS inférieur ou égal à (≤) 250 mL pour toute la plage de pH.
Faible solubilité :
Une substance pharmaceutique est considérée comme peu soluble si la dose thérapeutique maximale ne se dissout pas complètement dans 250 mL de solution aqueuse à tout pH compris dans la plage physiologique (1,2 à 6,8) à 37 ± 1 °C, c'est-à-dire DVS supérieur à (>) 250 mL à tout pH à l'intérieur de la plage physiologique.

2.2.2 Absorption

Une substance pharmaceutique est considérée comme hautement absorbable lorsque le degré d'absorption mesuré de la dose thérapeutique maximale est supérieur ou égal à 85 % lorsqu'elle est administrée par voie orale. Si la linéarité de la fourchette de doses thérapeutiques est établie, les données obtenues à l'aide d'une dose plus faible peuvent être extrapolées à la dose thérapeutique maximale.

2.2.2.1 Données in vivo essentielles

Les données provenant des études mentionnées ci-dessous, réalisées sur des sujets humains, conçues et menées de façon appropriée, peuvent être considérées comme des indications du degré d'absorption.

  1. Études de biodisponibilité absolue

    Études comparant au minimum la biodisponibilité de la concentration la plus forte de la substance pharmaceutique d'une solution aqueuse administrée par voie orale, ou d'un comprimé ou d'une capsule à libération immédiate sans excipients connus pour exercer une influence sur l'absorption, et d'une dose administrée par intraveineuse.

    Le degré d'absorption doit être mesuré à l'aide d'échantillons de sang prélevés successivement dans le cadre d'un protocole conçu pour caractériser au moins 80 % de l'aire sous la courbe à l'infini de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASCi). Pour obtenir une estimation fiable de la biodisponibilité absolue, il faut que la population étudiée soit adéquatement caractérisée et qu'elle comprenne un nombre suffisant de volontaires.
  2. Études du bilan de masse

    Les études du bilan de masse visent à déterminer le devenir d'une substance pharmaceutique après l'administration par voie orale.

    Pour évaluer l'absorption, on peut déterminer la quantité de composé d'origine excrétée dans l'urine ainsi que la quantité de métabolites oxydatifs de la phase I et de métabolites conjugués de la phase II excrétée dans l'urine ou les matières fécales. On ne doit pas tenir compte du composé d'origine excrété dans les matières fécales ni des métabolites produits par les réactions de réduction ou d'hydrolyse en raison de l'incertitude de leur origine, sauf si le promoteur peut prouver que ces métabolites ne peuvent provenir de la dégradation intestinale d'autres composés ou du métabolisme intestinal qui précèdent leur absorption. Les données du bilan de masse permettent d'étayer la classification d'une substance pharmaceutique hautement absorbée si la somme de la récupération urinaire du composé d'origine et des récupérations urinaire et fécale des métabolites oxydatifs de la phase I ainsi que des métabolites conjugués de la phase II atteint ou dépasse 85 % de la dose administrée.

    Pour que les estimations soient fiables, les études du bilan massique utilisées pour déterminer le degré d'absorption doivent être conçues pour caractériser de façon détaillée le devenir in vivo de la substance pharmaceutique chez un nombre suffisant de volontaires.

Les données des études de biodisponibilité absolue ou du bilan massique qui figurent dans la littérature publiée peuvent être acceptées s'il est clair qu'elles proviennent d'études conçues de manière appropriée.

Classification

Absorption élevée :
absorption ≥ 85  % de la dose administrée.
Faible absorption :
absorption < 85 % de la dose administrée.
2.2.2.2 Données probantes

Les modèles in vitro peuvent être acceptés pour appuyer une demande de dispense de démonstration de bioéquivalence, fondée sur le SCB s'ils sont accompagnés d'une justification adéquate. Le modèle in vitro doit être validé et présenté comme étant représentatif de l'absorption intestinale. Aux fins de la validation, il faut tenir compte des documents d'orientation pertinents publiés par la Food and Drug Administration des États-Unis et par l'Agence européenne des médicaments.

2.3 Classification dans le système de classification des produits biopharmaceutiques (SCB) et admissibilité d'un produit pharmaceutique

Un produit pharmaceutique peut faire l'objet d'une dispense de démonstration de bioéquivalence fondée sur le SCB si :

  1. la substance pharmaceutique satisfait aux critères (tels que les critères de solubilité élevée) décrits ci-dessus;
  2. le produit pharmaceutique est présenté sous forme solide, à libération immédiate et administré par voie orale;
  3. la forme posologique du produit pharmaceutique est identique à celle du produit de référence (p. ex., deux comprimés à libération immédiate).

Autres formes posologiques

Les produits mixtes à doses fixes peuvent faire l'objet d'une dispense de démonstration de bioéquivalence si toutes les substances pharmaceutiques du produit satisfont aux critères indiqués dans la section 2.2 et que le produit lui-même satisfait aux critères mentionnés ci-dessus. Une dispense de démonstration de bioéquivalence pour un élément d'un produit composé à doses fixes peut être justifiée si ces critères sont respectés et s'il n'existe aucune interaction entre les composants du produit mixte.

Les produits pharmaceutiques faisant l'objet d'une absorption buccale ou sublinguale ne peuvent faire l'objet d'une dispense de démonstration de bioéquivalence. Ainsi, un produit orodispersible ne peut faire l'objet d'une dispense de démonstration de bioéquivalence que s'il n'y a aucune absorption buccale ou sublinguale et que l'étiquette du produit mentionne qu'il doit être pris avec de l'eau.

Exigences concernant les lots

Les lots de produits pharmaceutiques utilisés pour tous les essais relatifs à une demande de dispense doivent au minimum être conformes aux exigences concernant les « lots » utilisés dans les essais comparatifs in vivo sur la biodisponibilité visant à montrer la bioéquivalence d'un produit et d'un produit de référence. Lorsque les lots utilisés pour les essais comparatifs n'ont pas été produits à des fins commerciales, ils doivent comprendre au moins 100 000 unités ou 10 % du nombre d'unités d'un lot commercial.

La teneur de la substance pharmaceutique mesurée dans les lots utilisés dans les essais comparatifs doit répondre aux exigences relatives à l'allégation de l'étiquette.

Quant aux produits pharmaceutiques à risque plus élevé satisfaisant à l'une ou l'autre des conditions suivantes, les essais visant la dispense de démonstration de bioéquivalence doivent être faits avec au moins un lot de production de taille commerciale :

  1. s'il s'agit d'un produit à faible dose (comprimé ou capsule de 5 mg ou moins) ou que la substance pharmaceutique représente 2 % poids par poids (p/p) ou moins de la masse totale du comprimé ou de la capsule;
  2. lorsque le procédé de fabrication choisi donne des résultats variables ou présente des difficultés de mise à l'échelle (p. ex., procédé de compression directe pour la fabrication d'un produit à faible dose); qu'il est complexe (p. ex., recours à une technologie d'enrobage pour ajouter la substance pharmaceutique à des granules inertes, lyophilisation, microencapsulation); ou s'il comprend l'utilisation de nouvelles technologies (p. ex., nanotechnologie).

Exigences

Pour qu'un produit pharmaceutique puisse faire l'objet d'une dispense de démonstration de bioéquivalence, il faut respecter les critères concernant sa composition et sa vitesse de dissolution in vitro. Les conditions d'acceptation d'un produit pharmaceutique sont indiquées ci-dessous.

2.3.1 Excipients

Le produit pharmaceutique proposé doit comprendre une quantité habituelle d'excipients bien établis. Le demandeur de la dispense de démonstration de bioéquivalence doit fournir la description de la fonction de chaque excipient ainsi qu'une justification de la quantité relative de chacun de ceux-ci. Les excipients susceptibles de nuire à la biodisponibilité de la substance pharmaceutique (p. ex., mannitol, sorbitol ou surfactants) doivent être identifiés. La qualité et la quantité de ces excipients essentiels doivent être les mêmes dans le produit pharmaceutique à l'essai et le produit de référence et ne doivent pas différer de plus de 10 % de la concentration mesurée pour les lots du produit de référence utilisé dans les essais comparatifs.

La demande de dispense de démonstration de bioéquivalence doit respecter les conditions suivantes :

Substances pharmaceutiques de la classe I du SCB

Il est certain que l'évaluation de l'effet potentiel des excipients sur l'absorption serait plus simple si les excipients du produit proposé (à condition que l'enrobage soit non-fonctionnel) étaient identiques sur le plan qualitatif et semblables sur le plan quantitatif à ceux employés dans le produit de référence, mais certaines différences de formulation sont permises, sauf dans le cas d'excipients nuisant à la biodisponibilité, tel qu'il est mentionné précédemment.

Substances pharmaceutiques de la classe III du SCB

Les excipients du produit proposé (à condition que l'enrobage soit non-fonctionnel) doivent être identiques sur le plan qualitatif et semblables sur le plan quantitatif à ceux employés dans le produit de référence, tel que cela est décrit dans la politique de la DPT intitulée Bioéquivalence des formulations proportionnelles - Formes pharmaceutiques orales solides (1996).

2.3.2 Dissolution in vitro

Des épreuves in vitro de dissolution comparatives doivent être réalisées sur au moins deux lots du produit proposé et sur au moins un lot du produit de référence. L'annexe 5 du document de Santé Canada intitulé Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur la qualité propose des recommandations sur la façon de mener et d'évaluer les profils de dissolution comparatifs.

Pour déterminer le profil de dissolution du produit, les études de dissolution comparatives doivent respecter les conditions suivantes :

Conditions

Quantité :
une unité de la concentration pour laquelle on demande la dispense de démonstration de bioéquivalence
Méthode :
appareil à panier (USP I) ou à palette (USP II)
Agitation :
appareil à panier à 100 tours par minute (tr/min) ou appareil à palette à 50 tr/min (si une conicité se manifeste pour le produit à l'essai et le produit de référence, on peut augmenter la vitesse à 75 tr/min, par exemple. Cependant, il faut aussi consigner les résultats obtenus avec une vitesse plus faible).
Milieu de dissolution :
tampons aqueux à pH 1,0 à 1,2; 4,5 et 6,8
Volume du milieu :
≤ 900 mL
Temps d'échantillonnage :
p. ex., 5, 10, 15, 20 et 30 minutes
Température du milieu :
37 ± 1°C
Répétitions :
au moins 12 unités par lot et par pH

Renseignements supplémentaires

Les épreuves de dissolution doivent être réalisées au moyen de méthodes et de techniques entièrement validées. Il faut veiller à ce que le pH du milieu soit maintenu tout au long de chaque épreuve. Pour éviter une dissolution continue, filtrer les échantillons dès leur prélèvement. Des épreuves additionnelles peuvent se révéler nécessaires au pH de la gamme physiologique (1,0 à 6,8) auquel la substance pharmaceutique présente une solubilité minimale.

On peut utiliser du liquide gastrique simulé, sans enzymes, au lieu du tampon à pH 1,2 (ou du HCl à 0,1 N) et, de la même façon, du liquide intestinal simulé, sans enzymes, au lieu du tampon à pH 6,8. Aucun surfactant ne doit être utilisé dans une épreuve de dissolution dans le cadre d'une demande de dispense de démonstration de bioéquivalence, fondée sur le SCB. L'utilisation d'enzymes peut être justifiée lorsqu'on compare des capsules de gélatine ou des comprimés enrobés de gélatine.

Au moins 12 unités doivent être utilisées pour la détermination de chaque profil de dissolution. On peut estimer le facteur de similarité f2 à l'aide des valeurs moyennes de dissolution. Si l'on utilise les données moyennes, le coefficient de variation au premier temps d'échantillonnage ne doit pas dépasser 20 %, ni plus de 10 % aux autres temps d'échantillonnage. Comme les valeurs f2 sont sensibles au nombre de points de prélèvements, on ne doit faire qu'une seule mesure au-delà de 85 % de dissolution du produit à l'essai et du produit de référence. Les compilations de données historiques ne sont pas acceptables.

Critères d'acceptation

Substance pharmaceutique de la classe I du SCB - La dissolution in vitro du produit à l'essai et du produit de référence doit être très rapide ou être d'une rapidité similaire (dissolution > 85 % en ≤ 30 minutes) dans les conditions précisées pour que le produit puisse faire l'objet d'une demande de dispense de démonstration de bioéquivalence. On considère que les profils de dissolution sont similaires si la valeur de f2 est ≥ 50. Il n'est pas nécessaire de comparer les profils (valeurs f2) si les produits se dissolvent très rapidement (> 85 % en ≤ 15 minutes).

Substance pharmaceutique de la classe III du SCB - La dissolution in vitro du produit à l'essai et du produit de référence doit être très rapide ou être d'une rapidité similaire (dissolution > 85 % en ≤ 15 minutes) dans les conditions précisées pour que le produit puisse faire l'objet d'une demande de dispense de démonstration de bioéquivalence.

2.4 Autres concentrations du produit pharmaceutique

Lorsque, dans le cadre d'une demande de dispense de démonstration de bioéquivalence fondée sur le SCB, l'équivalence à un produit de référence est établie pour une concentration d'une série de concentrations, on ne peut obtenir une demande de dispense de démonstration de bioéquivalence, fondée sur le principe de proportionnalité pour les autres concentrations, tel qu'il est indiqué dans la politique de la Direction des produits thérapeutiques (DPT) intitulée Bioéquivalence des formulations proportionnelles - Formes pharmaceutiques orales solides (1996). Les autres concentrations du produit doivent satisfaire aux exigences requises pour une demande de dispense de démonstration de bioéquivalence fondée sur le SCB en comparaison au produit de référence de la même concentration équivalent sur le plan pharmaceutique.

3. Rapport

Le demandeur doit fournir l'information complète sur les aspects qualitatifs essentiels de la substance pharmaceutique et du produit fini, et ce, tant pour le produit à l'essai que pour le produit de référence. Ces aspects qualitatifs essentiels comprennent entre autres les formes polymorphes et la pureté énantiomérique et tout problème de biodisponibilité ou de bioéquivalence associé à la substance ou au produit pharmaceutique, y compris les aspects mentionnés dans la littérature scientifique ou ceux mis en évidence dans les études faites par le promoteur. Tous les protocoles d'étude ainsi que les étalons, les méthodes expérimentales et celles utilisées pour assurer la qualité des essais doivent être suffisamment détaillés et validés, conformément aux directives et aux politiques réglementaires.

Le rapport doit comprendre des tableaux et des graphiques illustrant les résultats individuels et moyens ainsi qu'un sommaire des statistiques. Les tableaux doivent comprendre l'écart-type et le coefficient de variation.

Le tableau doit comprendre la liste de tous les excipients de même que les différences sur le plan qualitatif et quantitatif observées entre le produit à l'essai et le produit de référence.

Une description complète des méthodes analytiques employées, y compris les détails de la méthode de validation doit être fournie. La description détaillée de toutes les méthodes et solutions d'essai, ainsi que les renseignements concernant les lots des produits à l'essai et des produits de référence (dose unitaire [mg et %], numéro de lot, date de production et taille du lot lorsque ces données sont connues, date de péremption et commentaires s'il y a lieu) examinés sont requis. Le rapport sur la dissolution doit également comprendre les conditions de dissolution telles que : le nom de l'appareil utilisé pour l'épreuve, les informations sur la désaération, le nom de la méthode de filtration utilisée durant le prélèvement des échantillons, le volume, etc.

Si la demande est présentée à Santé Canada après avoir été présentée à l'Agence européenne des médicaments (EMA) ou à la Food and Drug Administration des Etats-Unis (FDA), le format du rapport peut être identique à celui employé pour la première présentation, pourvu que le contenu du rapport respecte les exigences de la présente ligne directrice.

4. Renseignements supplémentaires

Le SCB est un domaine en constante évolution. Santé Canada peut modifier ses lignes directrices pour tenir compte de nouvelles données scientifiques, des pratiques exemplaires ou de l'expérience que le Ministère acquiert.

Les questions concernant l'information à présenter à Santé Canada dans le cadre d'une demande de dispense de démonstration de bioéquivalence doivent être acheminées à :

Santé Canada
Direction des produits thérapeutiques
Division de la gestion des projets réglementaires
Bureau de la planification, du rendement et des services d'examen
101, promenade du pré Tunney
Indice de l'adresse : 0202D2
Ottawa (Ontario)  K1A 0K9

Téléphone : 613-954-6481
Télécopieur : 613-952-9310
Courriel : RPM_Division-GPR_Division@hc-sc.gc.ca

Annexe 1 : Résumé des critères de dispense de démonstration de bioéquivalence fondée sur le système de classification des produits biopharmaceutiques (SCB)

Substance pharmaceutique

  1. La substance pharmaceutique est identique à celle du produit de référence.
  2. La substance pharmaceutique n'est pas considérée comme un médicament à dose critique.
  3. La substance pharmaceutique doit être classée dans la classe I ou III du SCB
    1. La dose thérapeutique unique maximale est soluble dans 250 mL de solution aqueuse dont le pH se situe entre 1,2 et 6,8.
    2. Exigences relatives à la classe I : taux d'absorption équivalent ou supérieur à 85 % de la dose thérapeutique maximale administrée par voie orale, fondée sur la détermination de la biodisponibilité absolue ou des données de bilan de masse; les données des modèles in vitro sont considérées comme propres à soutenir les calculs de la durée d'absorption.
    3. Exigences relatives à la classe III : taux d'absorption inférieur à 85 % de la dose thérapeutique maximale administrée par voie orale, fondé sur la détermination de la biodisponibilité absolue ou des données de bilan de masse;  les données des modèles in vitro sont considérées comme propres à soutenir les calculs de la durée d'absorption.

Produit pharmaceutique :

  1. Le produit contient une substance pharmaceutique de la classe I ou III du SCB identique au produit de référence.
  2. Le produit pharmaceutique est un produit pharmaceutique solide, à libération immédiate, administré par voie orale, sans absorption buccale ou sublinguale, conçu pour libérer des médicaments de façon systémique.
  3. La forme posologique est identique à celle du produit de référence.
  4. Les produits mixtes à doses fixes peuvent faire l'objet d'une dispense de démonstration de bioéquivalence si toutes les substances pharmaceutiques du produit satisfont aux critères indiqués dans la section 2.2 et que le produit lui-même satisfait aux critères qui ont été définis. Une dispense de démonstration de bioéquivalence pour un élément d'un produit mixte à doses fixes peut être justifiée si ces critères sont respectés et s'il n'existe aucune interaction entre les composants du produit mixte.
  5. Les lots utilisés pour les essais relatifs à une demande de dispense doivent au minimum être conformes aux exigences concernant les lots [c'est-à-dire (c.-à-d.) les lots utilisés dans les essais comparatifs in vivo]. Dans le cas des produits pharmaceutiques présentant des risques plus élevés, au moins un lot de production de taille commerciale doit faire l'objet d'essais visant la dispense de démonstration de bioéquivalence et respecter les critères établis. Les produits pharmaceutiques présentant des risques plus élevés englobent les produits fabriqués à partir de médicaments très actifs (la substance pharmaceutique correspond à ≤ 2 % p/p de la masse totale de la forme posologique) et ceux qui présentent des difficultés connues de mise à l'échelle ou fabriqués selon un processus qui utilise des technologies complexes ou de nouvelles technologies.
  6. Excipients
    1. Dans le cas des produits pharmaceutiques de la classe I du SCB, les excipients qui nuisent à la biodisponibilité doivent être identiques à ceux du produit de référence.
    2. Dans le cas des produits pharmaceutiques de la classe III, les excipients doivent être identiques sur le plan qualitatif et semblables sur le plan quantitatif à ceux employés dans le produit de référence.
  7. Dans une solution aqueuse à pH 1,2, 4,5 et 6,8, la dissolution du produit à l'essai et du produit de référence doit être très rapide dans le cas des produits pharmaceutiques de la classe III du SCB, et doit être très rapide ou être d'une rapidité similaire dans le cas des produits pharmaceutiques de la classe I du SCB.
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