Document foire aux questions : Facteurs ethniques influant sur l'acceptabilité des données cliniques d'origine étrangère - ICH thème E5(R1)

Avis

Le 4 janvier 2016

Notre référence : 15-113559-530

L'adoption pour l'International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) ligne directrice : E5 Q&A(R1) : Facteurs ethniques influant sur l'acceptabilité des données cliniques d'origine étrangère

Santé Canada a le plaisir d'annonce l'adoption de cette ligne directrice de l'ICH E5 Q&A(R1): Facteurs ethniques influant sur l'acceptabilité des données cliniques d'origine étrangère.

Cette ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec cette d'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables du Santé Canada.

Santé Canada est conscient que la portée et l'objet de ses lignes directrices actuelles peuvent ne pas toujours correspondre en totalité à ceux des lignes directrices de l'ICH qui sont introduites dans le cadre de l'engagement du Santé Canada envers l'harmonisation à l'échelle internationale et le Processus de l'ICH. Dans de tels cas, les lignes directrices de l'ICH adoptées par du Santé Canada auront préséance.

Santé Canada a pris l'engagement d'éliminer ces incohérences par la mise en oeuvre d'un plan de travail graduel qui examinera l'impact lié à l'adoption des lignes directrices de l'ICH. Ce processus aboutira à la modification ou, si les révisions à apporter sont trop nombreuses, au retrait de certaines lignes directrices du Santé Canada.

Plusieurs lignes directrices, incluant celle-ci, sont disponibles sur le site Web de Santé Canada (http://www.hc-sc.gc.ca/).

Si vous avez des questions ou commentaires concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec :

Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction (BMOSR)
Courriel : Enquetes_bmosr@hc-sc.gc.ca
Téléphone : 613-941-3171
Télécopieur : 613-941-1365

Avant-propos

Afin de faciliter la mise en œuvre de la ligne directrice E3, les experts de l'ICH ont préparé une série de questions et réponses

Historique du document
Première codification Historique Date Nouvelle codification
Novembre 2005
E5 - Foire aux questions Approbation par le Comité directeur de l'ICH 11 novembre 2003 E5 - Foire aux questions
E5 - Foire aux questions Approbation par le Comité directeur de l'ICH des questions nouvellement ajoutées 2 juin 2006 E5 - Foire aux questions (R1)

En novembre 2005, le Comité directeur de l'ICH a adopté un nouveau système de codification pour les lignes directrices de l'organisme. Cette nouvelle codification a pour but de garantir que la numérotation/codification des lignes directrices de l'ICH est plus logique, cohérente et claire. Étant donné que le nouveau système s'applique aux lignes directrices de l'ICH nouvelles et existantes, une case d'historique a été ajoutée au début de toutes les lignes directrices pour expliquer comme la directive a été élaborée et quelle est la dernière version.

Les révisions de la nouvelle codification de la directive de l'ICH sont accompagnées de la mention (R1), (R2) ou (R3), selon le nombre de révisions. Des annexes ou des avenants aux lignes directrices ont été incorporés aux lignes directrices principales et sont indiqués sous la forme de révisions de la directive principale [par exemple (p. ex.) R1].

Pour mieux comprendre les références de la directive E5 dans le texte, veuillez consulter ci-dessous l'historique des révisions du document pour ladite directive.

E5 Historique du document
Première codification Historique Date Nouvelle codification
Novembre 2005
E5 Approbation par le Comité directeur à l'étape 2 et diffusion aux fins de consultation publique. 5 mars 1997 E5
E5 Approbation par le Comité directeur à l'étape 4 et adoption recommandée aux trois organismes de réglementation de l'ICH. 5 février 1998 E5
Version la plus récente de l'étape 4
E5 Approbation par le Comité directeur de corrections de forme mineures après l'étape 4. 11
mars 1998
E5(R1)
Date d'approbation Questions Réponses
1 Nov. 2003 J'aimerais distribuer mon nouveau médicament à l'échelle mondiale. La directive E5 fournit-elle des conseils à ce sujet? La directive E5 fournit des recommandations concernant de telles situations. Elle indique dans un premier temps comment les programmes de développement dans une ou deux régions peuvent contribuer à l'approbation dans une autre région. De façon générale, cette directive prévoit que, si les données préparées dans une région répondent aux exigences en matière de preuves dans une nouvelle région, mais qu'il existe des doutes quant aux éventuelles différences ethniques intrinsèques ou extrinsèques entre les deux régions, alors on devrait pouvoir extrapoler pour appliquer les données à la nouvelle région en se fondant sur une seule étude de transition. Cette étude pourrait être une étude pharmacodynamique ou un essai clinique complet, voire une étude de la relation dose-réponse.

L'étude de transition devrait permettre une extrapolation pour appliquer les critères d'une base de données adéquate à la nouvelle région. Il semblerait possible, et efficace, d'évaluer les éventuelles différences régionales dans le cadre d'un programme de développement mondial, c'est-à-dire (c.-à-d.) pour que les données soient générées de manière simultanée dans plusieurs régions, plutôt que de manière séquentielle. Par exemple, si des essais réalisés dans plusieurs régions comptaient suffisamment de sujets de la nouvelle région participant à l'essai clinique, il pourrait être possible d'analyser l'incidence des différences ethniques sur les sujets, afin de déterminer si toute la base de données est pertinente pour la nouvelle région.

Les questions fondamentales à prendre en considération dans la conception d'une étude mondiale susceptibles d'influer sur la volonté d'une région à se fier à ces données sont les suivantes : a) définition et diagnostics de l'état de la maladie et du patient; b) choix du groupe de contrôle; c) cible ou objectif de traitement à l'échelle régionale avec un choix de variables d'efficacité; d) méthodes d'évaluation de l'innocuité; e) pratique médicale; f) durée de l'essai; g) administration concomitante de médicaments à l'échelle régionale; h) distribution de la gravité des sujets admissibles; et i) similitude de la posologie et des régimes posologiques.

Pour déterminer si votre programme mondial proposé répondra aux exigences d'une région spécifique, on recommande la tenue de consultations et de discussions préliminaires avec les autorités réglementaires dans cette région.
2 Nov. 2003 J'ai développé mon médicament dans une région, en tenant compte des exigences en matière d'innocuité, d'efficacité, de posologie, etc., ainsi que d'utilisation par une certaine tranche de la population, comme les patients atteints d'insuffisance rénale/hépatique, les personnes âgées, les enfants et les femmes enceintes et qui allaitent. Si je parviens à démontrer (grâce notamment à une étude de transition) que mes renseignements sur l'innocuité, l'efficacité et la posologie concernant la population générale sont pertinents pour la nouvelle région, devrai-je également faire une extrapolation à partir des données sur la population particulière? En général, si les études portant sur des populations particulières sont suffisamment bien conçues (p. ex. lorsqu'elles comprennent une gamme appropriée de gravité de la déficience) pour répondre aux exigences réglementaires de la nouvelle région, mais sont menées dans une région à l'étranger, et si des éléments de preuve appuient l'extrapolation pour appliquer les données de la population générale à la nouvelle région, vous n'aurez probablement pas besoin de traiter de nouveau la question des populations particulières dans la nouvelle région. Cependant, il convient de noter que, pour une nouvelle indication dans une population particulière (p. ex. dépression pédiatrique), une région pourrait exiger une autre étude de transition.
3 Nov. 2003 Je crois que mon médicament est sensible à des facteurs ethniques et que les cadres médicaux dans lesquels il est utilisé peuvent varier selon les régions. Est-ce que cela signifie que mon étude d'efficacité dans une région n'a aucune valeur pour appuyer ma demande dans une autre? Non. Si la nouvelle région estime que les études dans la première région sont pertinentes, l'autorité réglementaire de la nouvelle région exigera probablement une étude contrôlée dans sa propre région pour établir l'efficacité (et/ou traiter d'autres questions). La directive E5 indique cependant que la deuxième région pourrait considérer une seule de ces études comme étant adéquate si les données d'origine étrangère satisfont par ailleurs à toutes les exigences de la nouvelle région. Si la nouvelle étude parvient aux mêmes conclusions que les études dans la région d'origine, aucune autre confirmation ne devrait être nécessaire, car les données provenant de la région d'origine seraient probablement prises en compte pour confirmer la conclusion dans la nouvelle région. Dans ce cas, l'étude dans la nouvelle région ne doit pas nécessairement avoir une posologie identique et les mêmes effets après le traitement pour confirmer les résultats de la région initiale. Il pourrait aussi y avoir des situations dans lesquelles la région exigera de fournir de nouvelles données sur l'innocuité. Par exemple, si la nouvelle région avait établi qu'une posologie plus élevée ou plus fréquente était nécessaire et que cette constatation ne correspondait pas à un effet pharmacocinétique, les promoteurs pourraient avoir à fournir des données supplémentaires sur l'innocuité.
4 Nov. 2003 Je crois que mon médicament est insensible aux facteurs ethniques et qu'il n'y a pas de différences significatives pertinentes entre les facteurs extrinsèques, notamment la pratique de la médecine, entre les régions. La pharmacocinétique du médicament n'est ni sensible aux facteurs intrinsèques ni aux facteurs extrinsèques. Le diagnostic et le traitement des maladies dans l'indication ne varient pas significativement d'une région à l'autre. Néanmoins, l'autorité réglementaire de la nouvelle région exige une étude supplémentaire d'innocuité et d'efficacité aux fins de la transition. Cette recommandation est-elle incompatible avec la directive E5? Non, mais vous voudrez peut-être discuter de la question avec les autorités réglementaires de la nouvelle région. La directive E5 précise clairement que la nécessité d'une étude de transition constitue toujours une question de jugement et n'est pas destinée à dissuader la nouvelle région d'en demander une. La directive insiste sur le fait que la connaissance de l'autre région devrait être un important facteur permettant de déterminer si la nouvelle région va demander une étude de transition. Elle indique également que les autorités réglementaires des nouvelles régions ne demandent que les données supplémentaires nécessaires pour évaluer la capacité d'extrapoler pour appliquer les données d'origine étrangère à la nouvelle région, mais il revient à l'autorité réglementaire de décider la quantité de données supplémentaires nécessaires.
5 Nov. 2003 Mon médicament a été approuvé dans deux régions de l'ICH et je suis sur le point de rencontrer les autorités réglementaires de la troisième région pour discuter d'une demande de commercialisation. Je crois que la nouvelle autorité réglementaire devrait accepter les données actuelles et n'exiger que peu de données supplémentaires, voire aucune. Quels renseignements dois-je présenter pour appuyer mon point de vue selon lequel des données supplémentaires ne sont pas nécessaires? Il y a deux questions distinctes qui doivent être prises en considération : 1) la pertinence de la base de données; et 2) la nécessité d'une étude de transition. Vous devrez convaincre l'autorité réglementaire que les données disponibles sont à la fois suffisantes pour répondre aux exigences de la nouvelle région et applicables à sa population. Vous devrez donc indiquer comment vos données répondent à toutes les exigences réglementaires de la nouvelle région. Lorsque le choix des groupes de contrôle, des principaux critères d'évaluation ou d'autres caractéristiques clés de conception d'essais cliniques ne sont pas ceux qui sont connus comme étant acceptables pour la nouvelle région, vous devrez expliquer comment et pourquoi ces facteurs devraient être considérés comme étant conformes aux exigences réglementaires de la nouvelle région.

Vous devez également indiquer pourquoi les données et les conclusions doivent être considérées comme pertinentes pour la nouvelle population. Ainsi, vous devez identifier les facteurs intrinsèques (p. ex. la distribution raciale) qui diffèrent entre les régions et montrer que ces facteurs n'affectent pas substantiellement l'effet du médicament (c.-à-d. démontrer que le médicament est insensible aux différences dans les facteurs ethniques). Des données indiquant que d'autres produits de la classe pharmacologique du médicament ont des effets similaires dans les deux régions pourraient être très utiles.

Vous devez également indiquer les facteurs extrinsèques (p. ex. diagnostic ou gestion de la population de patients étudiée) que vous considérez comme étant généralement semblables à ceux de la population visée dans la nouvelle région, et expliquer pourquoi aucune différence significative ne modifierait les conclusions sur les effets du médicament.

Les relations dose-réponse devraient être évaluées pour déterminer si elles sont sensibles à des facteurs intrinsèques ou extrinsèques, et si les doses appropriées peuvent varier considérablement entre les individus ou les groupes ethniques.
6 Nov. 2003 Je crois que mon médicament est insensible aux facteurs ethniques et que les médicaments de sa classe ont une activité similaire dans toutes les régions. Cependant, les critères d'évaluation que j'ai étudiés ou le groupe de contrôle que j'ai utilisé ont été jugés acceptables pour les régions dans lesquelles les études ont été menées, mais pas pour la nouvelle région. La directive E5 indique-t-elle que la nouvelle région devrait accepter ces données comme preuve de l'efficacité? Non. Cette directive indique clairement que cette condition s'applique uniquement lorsque les données cliniques d'origine étrangère couvrent toutes les exigences réglementaires de la nouvelle région, mais proviennent d'une autre région. La directive E5 ne traite pas des exigences réglementaires particulières de chacune des régions. Si votre choix de paramètres cliniques ou de groupes de contrôle n'est pas considéré comme acceptable pour la nouvelle région, et que vous ne parvenez pas à convaincre les organismes de réglementation de cette région à en décider autrement, la directive E5 ne s'applique pas à cette situation. Une discussion préliminaire avec les organismes de réglementation dans les régions où les paramètres, les groupes de contrôle, les critères d'inclusion ou les critères diagnostiques pourraient différer doit être considérée comme faisant partie de la planification des études cliniques requises pour répondre aux exigences particulières d'une région. Dans ce cas, l'autorité réglementaire de la nouvelle région peut vous demander de réaliser une étude basée sur des critères convenus dans la nouvelle région.
7 Nov. 2003 Je crois que mon médicament est insensible aux facteurs ethniques. Cependant, il y a une différence nette entre la pratique médicale ainsi que l'utilisation et la nécessité perçue de certains médicaments dans le champ thérapeutique ciblé. La directive E5 indique-t-elle que la nouvelle région devrait accepter ces données comme preuve de l'efficacité? Non. Comme il est décrit, la base de données pourrait ne pas être acceptable pour la nouvelle région, à l'exception des préoccupations au sujet des différences ethniques, parce que les données ne portent pas sur une maladie que la nouvelle région considère comme étant pertinente.
8 Nov. 2003 Mon médicament s'est révélé efficace dans la prévention de certains événements cliniques. La fréquence de ces événements dans la nouvelle région est toutefois loin d'être identique, même si la pathophysiologie reste la même. La directive E5 indique-t-elle que la nouvelle région devrait accepter ces données comme preuve essentielle de l'efficacité? Non. Certes, dans la plupart des cas où il y a une étude des résultats définitifs dans une autre région, une région pourrait ne pas demander à ce que l'étude soit répétée localement. Il pourrait toutefois y avoir des exceptions. P. ex. lorsque la fréquence des événements est inférieure dans la nouvelle région, et que la réduction des risques est la même dans les deux régions, le nombre réel de patients bénéficiaires sera plus réduit et les effets nocifs pourraient devenir plus importants, ce qui modifiera le rapport bénéfices/risques du médicament. Dans certains cas, une nouvelle région pourrait avoir besoin d'un essai clinique pour évaluer la valeur du médicament.
9 Nov. 2003 Mon médicament est approuvé pour diverses indications dans une région et il est indiqué dans une étude de transition, dans l'indication principale, que les données peuvent être extrapolées. Cela signifie-t-il que les nouvelles régions devraient accepter toutes les indications sans que d'autres données soient présentées? Non. Le fait que la nouvelle région nécessite ou non de nouvelles données sera décidé au cas par cas, selon que l'indication de l'étude de « transition » soit considérée comme pouvant répondre à toutes les préoccupations au sujet des différences ethniques potentielles. Par exemple, les indications supplémentaires pourraient être des extensions de la première (ce qui éviterait de demander une étude de transition supplémentaire) ou de toutes nouvelles utilisations (demandant peut-être une étude de transition). On recommande la tenue de consultations et de discussions préliminaires avec les autorités de la nouvelle région.
10 Nov. 2003 La directive E5 soutient le principe selon lequel, au fur et à mesure que l'expérience relative à l'acceptation interrégionale des données cliniques d'origine étrangère augmente, il y aura une meilleure compréhension des situations dans lesquelles les études de transition sont nécessaires. De plus, on espère que, grâce à cette expérience, on aura moins besoin de données de transition. Ce principe est-il toujours valable? Oui, c'est le cas. L'expérience obtenue au jour le jour par chaque région dans le cadre de la mise en œuvre de la directive E5 continue de renforcer notre compréhension des situations dans lesquelles une étude de transition serait jugée nécessaire par une nouvelle région. On s'attend toujours à ce que, avec cette expérience, on aura de moins en moins besoin d'études de transition.
11 Juin 2006 Il semblerait que l'étude de transition de la directive E5 soit toujours effectuée après que la collecte de données dans la région d'origine soit terminée. Est-ce exact?

Dans certaines situations, il peut être souhaitable de réaliser une étude de transition en procédant à des essais dans plusieurs régions en suivant un protocole commun, comprenant suffisamment de patients provenant de chacune des diverses régions pour déterminer les effets du médicament dans toutes les régions. Veuillez fournir des points à prendre en considération dans la conception, l'analyse et l'évaluation d'un tel essai multirégional.
Les données de transition devraient permettre l'extrapolation des données d'une région à l'autre. Bien que la directive E5 parle généralement d'extrapolation pour appliquer des données à une nouvelle région, son but n'est pas de suggérer qu'une étude de transition doit nécessairement s'appliquer en cas de développement du produit dans une autre région. Dans la réponse à la première question, il est précisé qu'il est également possible d'inclure des études antérieures menées dans plusieurs régions dans un programme global de développement de médicaments pour que les données de transition puissent être disponibles plus tôt. Cela pourrait accélérer la réalisation d'un programme mondial de développement clinique et faciliter l'homologation dans toutes les régions. Une étude de transition peut donc être réalisée au début, au cours ou à la fin d'un programme de développement mondial. Pour un essai multirégional servant d'étude de transition pour une région donnée, il faudrait obtenir des résultats convaincants dans la région en question, car ce sont ces résultats régionaux qui serviront à convaincre les organismes de réglementation compétents que le médicament est efficace, et qui permettront de « reporter » les résultats des essais menés dans d'autres régions dans la demande d'homologation.

Un essai multirégional servant d'étude de transition pourrait être mené dans le cadre d'un programme de développement mondial conçu pour une homologation presque simultanée à l'échelle mondiale. Les objectifs d'une telle étude seraient les suivants : 1) montrer que le médicament est efficace dans la région; et 2) comparer les résultats de l'étude entre les régions en vue d'établir que le médicament est insensible aux facteurs ethniques. Le critère d'évaluation primaire de l'étude devrait être défini et accepté par chaque région, et les données sur tous les critères d'évaluation primaires devraient être recueillies dans toutes les régions suivant un protocole commun. En cas de différences dans les critères d'évaluation primaires que les régions doivent utiliser, les données utilisées à des fins de comparaison provenant de tous ces critères devraient être recueillies dans toutes les régions.

En cas d'étude servant d'étude de transition, il faudrait tenir compte des points suivants :

Planification
L'essai multirégional devrait satisfaire aux exigences relatives à la conception et à l'analyse de la région où la demande doit être déposée (voir la réponse à Q1). En général, une étude multirégionale devrait compter suffisamment de sujets pour être assez convaincante, ce qui offre une probabilité raisonnable de montrer un effet dans chaque région d'intérêt. Des différences mineures dans la conception (p. ex. critères d'inclusion selon l'âge, administration concomitante de médicaments, etc.) sont tolérées et des discussions préalables avec les organismes de réglementation sont encouragées. Pour l'évaluation de l'innocuité, il est important de rendre la méthode de collecte et d'évaluation des renseignements sur l'innocuité le plus homogène possible entre les régions.

Analyse
Compte tenu de l'objectif de l'étude de transition multirégionale, il est essentiel de présenter des résultats sur l'efficacité et l'innocuité par région, tout en mettant l'accent sur les analyses habituelles (p. ex. variables démographiques et de base, distribution des patients). Il sera intéressant d'examiner aussi la cohérence des effets d'une région à l'autre. Dans une étude dose-réponse, il sera particulièrement important d'analyser les relations dose-réponse en ce qui concerne l'efficacité et l'innocuité, à la fois au sein des régions et entre celles-ci.

Évaluation
Il est difficile de tirer des conclusions générales sur les résultats de l'étude qui seraient jugés convaincants, étant donné que cela dépend clairement de l'appréciation de chaque région. Cependant, il est possible d'établir une « hiérarchie des critères de persuasion ».

  1. Résultats régionaux indépendants

    Le plus convaincant serait de démontrer l'effet sur toute l'étude, et les résultats de chaque région d'intérêt devraient aussi démontrer des résultats statistiquement significatifs. Il sera également important de comparer les résultats entre les régions.
  2. Aucun résultat important à l'échelle régionale, mais des résultats similaires dans toutes les régions

    Une fois un effet démontré dans l'ensemble de l'étude, une analyse des résultats par région pourrait ne pas révéler un résultat significatif dans une région d'intérêt. Cependant, les données pourraient convaincre les organismes de réglementation dans la région en question. Des tendances cohérentes dans les critères destinés à des comparaisons entre les régions ou, dans le cas d'une étude dose-réponse, les relations dose-réponse similaires dans toutes les régions, pourraient soutenir la thèse selon laquelle le médicament est insensible aux facteurs ethniques intrinsèques ou extrinsèques. D'autres données (p. ex. provenant de médicaments approuvés appartenant à une même catégorie au sein de la région) pourraient appuyer une telle conclusion de transition.

Autres points à considérer
Cette foire aux questions traite de l'utilisation des études multirégionales en tant qu'études complémentaires. Il existe d'autres utilisations possibles des études multirégionales. Par exemple, dès les premières phases de développement, de telles études pourraient comparer divers paramètres dans un cadre exploratoire dans différentes régions pour guider un plan de développement mondial synchronisé.
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