Études pharmacologiques d'innocuité des produits pharmaceutiques pour usage humain ICH thème S7A

le 3 avril 2006

Notre référence: 06-104501-828

Avis - L'adoption pour l'ICH ligne directrice : Études pharmacologiques d'innocuité des produits pharmaceutiques pour usage humain - ICH thème S7A

Santé Canada a le plaisir d'announce l'adoption de cette ligne directrice de l'ICH S7A, Études pharmacologiques d'innocuité des produits pharmaceutiques pour usage humain.

Cette ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec cette d'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables du Santé Canada.

Plusieurs lignes directrices, incluant celle-ci, sont disponibles sur le site Web.

Si vous avez des questions ou commentaires concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec

Bureau de la politique
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada

Courriel: policy_bureau_enquiries@hc-sc.gc.ca
Téléphone: (613) 948-4623
Fax: (613) 941-1812

Ligne directrice à l'intention de l'industrie

Publication autorisée par le ministre de la Santé

Date d'approbation 2006/03/31

Date mise en vigueur 2006/03/31

Direction générale des produits de santé et des aliments

© Ministre, Travaux publics et Services gouvernementaux Canada 2006

Disponible au Canada par l'entremise de
Santé Canada - Publications
Edifice Brooke Claxton, L. A. #0913A
Pré Tunney
OTTAWA (Ontario)
K1A 0K9

téléphone : (613) 954-5995
télécopieur : (613) 941-5366

Avant-propos

La présente ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Table des matières

  1. Introduction
    • 1.1 Objectifs de cette ligne directrice
    • 1.2 Contexte
    • 1.3 Portée de cette ligne directrice
    • 1.4 Principes généraux
    • 1.5 Définition des études pharmacologiques d'innocuité (pharmacologie de l'innocuité)
  2. Principes directeurs
    • 2.1 Objectifs des études
    • 2.2 Considérations générales concernant le choix et la conception des études pharmacologiques d'innocuité
    • 2.3 Les systèmes d'essai
      • 2.3.1 Considérations générales sur les systèmes d'essai
      • 2.3.2 Utilisation des études in vivo et in vitro
      • 2.3.3 Plan expérimental
        • 2.3.3.1 Taille des échantillons et utilisation de témoins
        • 2.3.3.2 Voie d'administration
    • 2.4 Doses ou concentrations de la substance étudiée
      • 2.4.1 Études in vivo
      • 2.4.2 Études in vitro
    • 2.5 Durée des études
    • 2.6 Études sur les métabolites, les isomères et les produits finis
    • 2.7 Batterie de tests d'évaluation pharmacologique d'innocuité
      • 2.7.1 Système nerveux central
      • 2.7.2 Système cardiovasculaire
      • 2.7.3 Système respiratoire
    • 2.8 Études de suivi et études complémentaires d'évaluation pharmacologique d'innocuité
      • 2.8.1 Études de suivi pour la batterie de tests d'évaluation pharmacologique d'innocuité
        • 2.8.1.1 Système nerveux central
        • 2.8.1.2 Système cardiovasculaire
        • 2.8.1.3 Système respiratoire
      • 2.8.2 Études pharmacologiques complémentaires d'innocuité
        • 2.8.2.1 Système rénal/urinaire
        • 2.8.2.2 Système nerveux autonome
        • 2.8.2.3 Système gastro-intestinal
        • 2.8.2.4 Autres systèmes organiques
    • 2.9 Conditions dans lesquelles les études ne sont pas nécessaires
    • 2.10 Calendrier des études pharmacologiques d'innocuité en relation avec le développement clinique
      • 2.10.1 Études précédant une première administration chez les humains
      • 2.10.2 Études durant le développement clinique
      • 2.10.3 Études avant approbation
  3. Notes
  4. Documents de référence

1. Introduction

1.1 Objectifs de cette ligne directrice

Cette ligne directrice a pour objet de protéger les participants aux essais cliniques et les patients exposés à des produits pharmaceutiques commercialisés contre les effets indésirables possibles de ces produits, tout en évitant le recours inutile à des animaux et à d'autres ressources.

On y trouve une définition, des principes généraux et des recommandations concernant les études pharmacologiques d'innocuité.

1.2 Contexte

Des études pharmacologiques ont été effectuées dans le monde entier depuis de nombreuses années dans le cadre de l'évaluation non clinique des produits pharmaceutiques pour usage humain. Il n'existe pas, cependant, de définitions, d'objectifs ou de recommandations acceptés à l'échelle internationale sur la conception et la conduite d'études pharmacologiques d'innocuité. (Note 1)

L'expression « études pharmacologiques d'innocuité » est apparue pour la première fois dans les thèmes de l'ICH intitulés « Calendrier des études d'innocuité non cliniques pour la conduite d'essais cliniques de produits pharmaceutiques sur des sujets humains (M3) » et « Évaluation au stade préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie (S6) » dans le cadre d'études devant êre effectuées afin d'appuyer l'usage de produits thérapeutiques chez les humains (1, 2). Les précisions sur les études pharmacologiques d'innocuité, notamment leur définition et leurs objectifs, devaient faire l'objet de discussions ultérieures.

1.3 Portée de cette ligne directrice

Cette ligne directrice s'applique généralement aux entités chimiques nouvelles et aux produits pour usage humain issus de la biotechnologie. Cette ligne directrice peut s'appliquer, le cas échéant, aux produits pharmaceutiques commercialisés (p. ex. quand des événements cliniques indésirables, une nouvelle population de patients ou une nouvelle voie d'administration suscitent des inquiétudes qui n'ont jamais été abordées).

1.4 Principes généraux

Il est important d'adopter une démarche rationnelle pour le choix et l'exécution des études pharmacologiques d'innocuité. Les études particulières devant être entreprises et leur conception varieront en fonction des propriétés de chaque produit pharmaceutique et de l'usage auquel il est destiné. Des méthodes scientifiquement valides seront utilisées et on préférera les méthodes applicables aux produits pharmaceutiques reconnues internationalement, si elles existent. Il est recommandé également d'utiliser les nouvelles technologies et méthodologies compatibles avec des principes scientifiques rigoureux.

Certains paramètres pharmacologiques d'innocuité peuvent être intégrés à la conception d'études toxicologiques, cinétiques et cliniques, etc., alors que, dans d'autres cas, ces paramètres devront être évalués dans le cadre d'études pharmacologiques d'innocuité spécifiques. Bien qu'il soit possible de déceler les effets indésirables d'une substance à des niveaux d'exposition se situant à l'intérieur de la marge thérapeutique dans des études pharmacologiques d'innocuité bien conçues, ces effets peuvent ne pas être évidents si l'on se fonde sur des observations et des mesures utilisées pour déceler la toxicité dans des études classiques de toxicité animale.

1.5 Définition des études pharmacologiques d'innocuité (pharmacologie de l'innocuité)

On peut grouper les études pharmacologiques en trois catégories: études pharmacodynamiques primaires, études pharmacodynamiques secondaires et études pharmacologiques d'innocuité.

Pour les besoins du présent document, les études pharmacologiques d'innocuité sont celles qui examinent les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels d'une substance sur les fonctions physiologiques en relation avec une exposition se situant dans la marge thérapeutique et au-dessus de celle-ci. (Voir, à la note 2, définition des termes « études pharmacodynamiques primaires » et « études pharmacodynamiques secondaires »)

Dans certains cas, les données sur les propriétés pharmacodynamiques primaires et secondaires de la substance peuvent contribuer à évaluer l'innocuité en ce qui concerne les effets indésirables potentiels chez les humains; elles devraient être prises en considération tout comme les résultats des études pharmacologiques d'innocuité.

2. Principes directeurs

2.1 Objectifs des études

Les objectifs des études pharmacologiques d'innocuité sont les suivants : 1) déterminer les propriétés pharmacodynamiques indésirables d'une substance qui pourraient affecter l'innocuité de cette dernière chez les sujets humains; 2) évaluer les effets pharmacodynamiques et/ou physiopathologiques indésirables d'une substance observés dans les études toxicologiques et/ou cliniques; et 3) étudier le mécanisme des effets pharmacodynamiques indésirables observés et/ou soupçonnés. Le plan expérimental permettant d'atteindre ces objectifs devrait être clairement défini et précisé.

2.2 Considérations générales concernant le choix et la conception des études pharmacologiques d'innocuité

Puisque les effets pharmacologiques varient en fonction des propriétés de chaque substance étudiée, les études devraient être choisies et conçues en conséquence. Les facteurs suivants devraient être pris en compte (cette liste n'est pas exhaustive) :

  1. les effets liés à la classe thérapeutique de la substance étudiée, puisque le mécanisme d'action peut laisser supposer des effets indésirables particuliers (p. ex. la pro-arythmie est un effet courant des anti-arythmisants);
  2. les effets indésirables associés à des membres de la classe chimique ou thérapeutique, mais indépendants des effets pharmacodynamiques primaires (p. ex. les antipsychotiques et l'allongement de QT);
  3. les données de la liaison aux ligands ou des dosages enzymatiques laissant supposer des effets indésirables potentiels;
  4. les résultats d'études pharmacologiques d'innocuité antérieures, d'études pharmacodynamiques secondaires, d'études toxicologiques ou les résultats découlant de l'usage chez les sujets humains qui justifient la poursuite des recherches afin d'établir et de caractériser la pertinence de ces observations quant aux effets indésirables potentiels chez les humains.

Au début de la conception, il se pourrait qu'il n'y ait pas de données suffisantes (p. ex. études comparatives du métabolisme) permettant de choisir ou de concevoir de manière rationnelle les études, conformément aux facteurs énumérés ci-dessus; dans ces circonstances, on pourra adopter une approche plus générale des études pharmacologiques d'innocuité.

On peut élaborer une hiérarchie des systèmes organiques selon leur importance par rapport aux fonctions vitales. Les organes ou systèmes vitaux, dont les fonctions sont essentielles à la vie, tels que le système cardiovasculaire, le système respiratoire et le système nerveux central, sont les systèmes organiques qu'il importe d'évaluer en priorité dans les études pharmacologiques d'innocuité. D'autres systèmes organiques, tels que le système rénal ou le système digestif, dont les fonctions peuvent être momentanément interrompues par des effets pharmacodynamiques indésirables sans entraîner d'atteintes irréversibles, sont un sujet d'étude moins prioritaire. L'évaluation pharmacologique de l'innocuité portant sur les effets indésirables sur ces autres systèmes peut revêtir une importance particulière si l'on prend en compte des facteurs tels que les participants éventuels aux essais cliniques ou la population probable de patients (p. ex. le tractus gastro-intestinal dans la maladie de Crohn, la fonction rénale dans l'hypertension rénale primaire et le système immunitaire chez les patients immunodéprimés).

2.3 Les systèmes d'essai

2.3.1 Considérations générales sur les systèmes d'essai

On devrait se pencher sur le choix de modèles animaux pertinents ou d'autres systèmes d'essai de manière à pouvoir obtenir des données scientifiquement valides. Les critères de sélection peuvent inclure la sensibilité pharmacodynamique du modèle, le profil pharmacocinétique, l'espèce, la souche, le sexe et l'âge des animaux de laboratoire, la susceptibilité, la sensibilité et la reproductibilité du système d'essai et les données de base disponibles sur la substance. Les données obtenues chez les humains (p. ex. le métabolisme in vitro), lorsqu'elles sont disponibles, devraient également être prises en compte dans le choix du système d'essai. Les moments de prise de mesures devraient être basés sur des considérations pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. On devrait justifier le choix d'un modèle animal ou d'un système d'essai particulier.

2.3.2 Utilisation des études in vivo et in vitro

Les modèles animaux ainsi que les préparations ex vivo et in vitro peuvent être utilisés comme systèmes d'essai. Les systèmes ex vivo et in vitro peuvent comprendre, mais non de manière exclusive, les organes et les tissus isolés, les cultures cellulaires, les fragments cellulaires, les organites cellulaires, les récepteurs, les canaux ioniques, les transporteurs et les enzymes. Les systèmes in vitro peuvent être utilisés dans des études d'appoint (p. ex. pour obtenir un profil de l'activité de la substance ou pour étudier le mécanisme des effets observés in vivo).

Dans l'exécution d'études in vivo, il est préférable d'utiliser des animaux non anesthésiés. Les données obtenues chez des animaux non immobilisés qui peuvent être chroniquement instrumentés pour la télémétrie, au moyen d'autres méthodes d'instrumentation appropriées pour les animaux conscients ou chez des animaux conditionnés au milieu de laboratoire, doivent être préférées aux données obtenues chez des animaux immobilisés ou non conditionnés. Lorsqu'on utilise des animaux non anesthésiés, il faut à tout prix leur éviter l'inconfort et la douleur.

2.3.3 Plan expérimental

2.3.3.1 Taille des échantillons et utilisation de témoins

Les groupes doivent être de taille suffisante pour permettre une interprétation scientifique valable des données obtenues. Par conséquent, le nombre d'animaux ou de préparations isolées doit être suffisamment élevé pour mettre en évidence ou exclure la présence d'un effet biologiquement important de la substance étudiée. Pour ce faire, on doit tenir compte de l'importance de l'effet biologique préoccupant pour l'être humain. Le plan expérimental doit comporter des groupes témoins négatifs et positifs appropriés. Dans les systèmes d'essai in vivo bien caractérisés, les témoins positifs peuvent ne pas être nécessaires. On doit justifier l'exclusion de témoins dans les études.

2.3.3.2 Voie d'administration

En règle générale, on doit utiliser, dans la mesure du possible, la voie d'administration clinique prévue. Quelle que soit la voie d'administration utilisée, l'exposition à la substance mère et à ses principaux métabolites doit être semblable ou supérieure à l'exposition chez les humains, quand ces données sont disponibles. L'évaluation des effets en regard de plus d'une voie d'administration peut convenir si la substance à l'étude est destinée à un usage clinique par plus d'une voie d'administration (p. ex. voie orale et parentérale) ou si des différences qualitatives et quantitatives importantes sont observées ou prévues dans l'exposition générale ou locale.

2.4 Doses ou concentrations de la substance étudiée

2.4.1 Études in vivo

Les études pharmacologiques d'innocuité doivent être conçues de manière à permettre de définir la relation dose-effet de l'effet indésirable observé. L'évolution (p. ex. l'apparition et la durée de l'effet) de l'effet indésirable doit être étudiée dans la mesure du possible. En règle générale, on doit comparer, si possible, les doses induisant l'effet indésirable avec les doses induisant l'effet pharmacodynamique primaire dans les espèces à l'étude ou l'effet thérapeutique proposé chez les humains. Il est admis qu'il existe des différences entre les espèces en ce qui a trait à la sensibilité pharmacodynamique. Par conséquent, les doses doivent inclure et excéder la marge pharmacodynamique primaire ou la marge thérapeutique. En l'absence d'un effet indésirable sur les paramètres pharmacologiques d'innocuité évalués dans l'étude, la plus forte dose testée doit être une dose qui produit des effets indésirables modérés dans cette étude ou dans d'autres études où la voie d'administration et la durée sont similaires. Ces effets indésirables peuvent comprendre les effets pharmacodynamiques limitant la dose ou un autre effet toxique. Dans la pratique, certains effets se situant dans la marge toxique (p. ex. les tremblements ou la fibrillation musculaire durant un électrocardiogramme (ECG)) peuvent fausser l'interprétation des résultats et également limiter les doses. L'évaluation d'un seul groupe à la dose limite telle que décrite ci-dessus pourrait suffire en l'absence d'un effet indésirable sur les paramètres pharmacologiques d'innocuité dans les espèces à l'étude.

2.4.2 Études in vitro

Les études in vitro devraient être conçues de manière à permettre l'établissement d'une relation concentration-effet. La fourchette de concentrations utilisées devrait être sélectionnée de manière à accroître la probabilité de détection d'un effet sur le système d'essai. Les propriétés physicochimiques de la substance étudiée et d'autres facteurs propres à l'essai peuvent influer sur la limite supérieure de cette fourchette. En l'absence d'effet, la fourchette de concentration sélectionnée devrait être justifiée.

2.5 Durée des études

Dans les études pharmacologiques d'innocuité, on administre généralement une dose unique. Lorsque les effets pharmacodynamiques se produisent uniquement après une certaine durée de traitement ou lorsque les résultats d'études non cliniques à doses répétées ou les résultats de l'utilisation chez les humains suscitent des inquiétudes quant aux effets pharmacologiques sur le plan de l'innocuité, la durée des études pharmacologiques d'innocuité concernant ces effets devrait être justifiée d'une manière rationnelle.

2.6 Études sur les métabolites, les isomères et les produits finis

En règle général, les études pharmacologiques d'innocuité devraient évaluer tout composé d'origine et ses principaux métabolites donnant lieu ou devant donner lieu à une exposition générale chez les humains. On procède souvent à l'évaluation des principaux métabolites dans le cadre d'études du composé d'origine chez les animaux. Si le ou les principaux métabolites chez les humains sont absents ou présents uniquement à des concentrations relativement faibles chez les animaux, on devrait envisager d'évaluer les effets de ce ou de ces métabolites sur les paramètres pharmacologiques d'innocuité. En outre, s'il est démontré que les métabolites chez les humains contribuent sensiblement aux actions pharmacologiques de l'agent thérapeutique, il pourrait être important d'étudier ces métabolites actifs. Lorsque les études in vivo du composé d'origine n'ont pas permis d'évaluer de façon adéquate les métabolites, comme il est fait mention ci-dessus, on peut, pour des raisons pratiques, utiliser des systèmes in vitro pour étudier les métabolites.

Les essais in vitro ou in vivo de chaque isomère devraient être pris en compte quand le produit renferme un mélange isomérique.

Des études pharmacologiques d'innocuité portant sur une ou des formulations de products finis doivent être menées uniquement pour les formulations qui modifient sensiblement la pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamique de la substance active comparativement aux formulations qui ont déjà été étudiées (c.-à-d. par le biais d'excipients actifs tels que les activateurs de pénétration, les liposomes et d'autres changements tels que le polymorphisme).

2.7 Batterie de tests d'évaluation pharmacologique d'innocuité

Le but de la batterie de tests d'évaluation pharmacologique d'innocuité est d'étudier les effets de la substance à l'étude sur les fonctions vitales. À ce propos, on considère habituellement que le système cardiovasculaire, le système respiratoire et le système nerveux central sont les systèmes organiques vitaux qui devraient faire l'objet d'études au moyen de cette batterie de tests. Dans certains cas, pour des raisons scientifiques, il sera nécessaire d'effectuer des tests supplémentaires (voir la section 2.8) ou de ne pas avoir recours à la batterie de tests (voir également la section 2.9).

L'exclusion de certain(s) test(s) ou l'exploration de certains organes, systèmes ou fonctions devront être justifiées sur le plan scientifique.

2.7.1 Système nerveux central

Les effets de la substance étudiée sur le système nerveux central devraient être évalués de façon adéquate. L'activité motrice, les modifications du comportement, la coordination, les réactions réflexes sensori-motrices et la température du corps devraient être évaluées. On peut, par exemple, utiliser une batterie d'observation fonctionnelle (BOF) (3), le test modifié d'Irwin (4) ou d'autres tests appropriés (5).

2.7.2 Système cardiovasculaire

Les effets de la substance étudiée sur système cardiovasculaire devraient être évalués de façon adéquate. On devrait mesurer la pression artérielle et la fréquence cardiaque et effectuer un électrocardiogramme. Des évaluations in vivo, in vitro et/ou ex vivo, notamment les méthodes relatives aux troubles de la repolarisation et aux anomalies de conductance, devraient également être envisagées. (note 3)

2.7.3 Système respiratoire

Les effets de la substance étudiée sur système respiratoire devraient être évalués de façon adéquate. La fréquence respiratoire et d'autres mesures de la fonction respiratoire (p. ex. le volume respiratoire (6) ou la saturation en oxygène de l'hémoglobine) devraient être évaluées. L'observation clinique des animaux n'est pas pertinente en général pour évaluer la fonction respiratoire et, par conséquent ces paramètres devraient être quantifiés au moyen de méthodes appropriées.

2.8 Études de suivi et études complémentaires d'évaluation pharmacologique d'innocuité

Des effets indésirables peuvent être soupçonnés en se basant sur les propriétés pharmacologiques ou la classe chimique de la substance étudiée. En outre, il peut y avoir des inquiétudes découlant de la batterie de tests d'évaluation pharmacologique d'innocuité, des essais cliniques, de la pharmacovigilance, des études expérimentales in vitro ou in vivo, ou des rapports de la littérature. Lorsque ces effets indésirables potentiels soulèvent des doutes concernant l'innocuité pour les humains, ils doivent être étudiés à fond, selon le cas, dans le cadre d'études de suivi ou d'études complémentaires d'évaluation pharmacologique de l'innocuité.

2.8.1 Études de suivi pour la batterie de tests d'évaluation pharmacologique d'innocuité

Les études de suivi sont effectuées dans le but d'acquérir une meilleure compréhension et des connaissances plus importantes que celles obtenues au moyen de la batterie de tests sur les fonctions vitales. Les sous-sections suivantes présentent des études qui permettent de mieux évaluer les systèmes organiques afin de déceler les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels. Ces listes ne sont pas exhaustives ou normatives, et les études devraient être sélectionnées au cas par cas après la prise en compte de facteurs comme les données non cliniques existantes ou les données existantes obtenues chez les humains. Dans certains cas, il serait plus approprié d'examiner ces effets durant l'exécution d'autres études non cliniques et/ou cliniques.

2.8.1.1 Système nerveux central

Pharmacologie comportementale, apprentissage et mémoire, liaison à un ligand spécifique, neurochimie, examens visuels, examens auditifs et/ou examens électrophysiologiques, etc.

2.8.1.2 Système cardiovasculaire

Débit cardiaque, contractilité ventriculaire, résistance vasculaire, effets des substances endogènes et/ou exogènes sur les réactions cardiovasculaires, etc.

2.8.1.3 Système respiratoire

Résistance des voies aériennes, compliance pulmonaire, pression artérielle pulmonaire, gaz du sang, pH sanguin, etc.

2.8.2 Études pharmacologiques complémentaires d'innocuité

Le but des études complémentaires est d'évaluer les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels sur les fonctions des systèmes organiques non étudiés au moyen de la batterie de tests ou des études de toxicité à doses répétées, lorsque des inquiétudes subsistent.

2.8.2.1 Système rénal/urinaire

Les effets de la substance étudiée sur les paramètres rénaux devraient être évalués. Par exemple, le volume urinaire, la densité urinaire, l'osmolalité urinaire, le pH urinaire, l'équilibre des liquides et des électrolytes, les protéines urinaires, la cytologie urinaire et la détermination de la composition chimique du sang, telle que l'azote uréique du sang, la créatinine et les protéines plasmatiques, peuvent être utilisés.

2.8.2.2 Système nerveux autonome

Les effets de la substance étudiée sur le système nerveux autonome devraient être évalués. Par exemple, la liaison aux récepteurs pertinents pour ce qui est du système nerveux autonome, les réactions fonctionnelles aux agonistes ou aux antagonistes in vivo ou in vitro, la stimulation directe des nerfs autonomes et la mesure des réactions cardiovasculaires, l'exploration du baroréflexe et la variabilité de la fréquence cardiaque peuvent être utilisées.

2.8.2.3 Système gastro-intestinal

Les effets de la substance étudiée sur le système gastro-intestinal devraient être évalués. On peut, par exemple, étudier la sécrétion gastrique, le risque de lésions gastro-intestinales, la sécrétion biliaire, la durée du transit in vivo, la contraction iléale in vitro, la mesure du pH gastrique et la séquestration.

2.8.2.4 Autres systèmes organiques

Les effets de la substance étudiée sur les systèmes organiques non étudiés ailleurs devraient être évalués quand ils soulèvent des inquiétudes. Par exemple, le risque de dépendance ou les fonctions musculo-squelettiques, immunitaires et endocriniennes peuvent être étudiés.

2.9 Conditions dans lesquelles les études ne sont pas nécessaires

Des études pharmacologiques d'innocuité peuvent ne pas être nécessaires pour des agents appliqués localement (p. ex. par voie dermique ou oculaire) lorsque la pharmacologie de la substance étudiée est bien caractérisée et qu'il est démontré que l'exposition générale ou la distribution dans d'autres organes ou tissus sont faibles.

Des études pharmacologiques d'innocuité avant la première administration chez les sujets humains peuvent ne pas être nécessaires pour les agents cytotoxiques destinés au traitement de patients atteints de cancer en phase terminale. Toutefois, en ce qui a trait aux agents cytotoxiques présentant de nouveaux mécanismes d'action, il se peut qu'il soit utile de mener des études pharmacologiques d'innocuité.

Dans le cas des produits issus de la biotechnologie qui ciblent des récepteurs hautement spécifiques, il est souvent suffisant d'évaluer les paramètres pharmacologiques d'innocuité dans le cadre d'études toxicologiques et/ou pharmacodynamiques, et par conséquent, les études pharmacologiques d'innocuité peuvent être réduites ou supprimées pour ces produits.

Dans le cas des produits issus de la biotechnologie qui représentent un nouvelle classe thérapeutique et/ou des produits qui ne ciblent pas des récepteurs hautement spécifiques, une évaluation plus approfondie au moyen d'études pharmacologiques d'innocuité devrait être envisagée.

Il peut y avoir d'autres cas où il n'est pas nécessaire d'effectuer des études pharmacologiques d'innocuité, comme par exemple, dans le cas d'un nouveau sel ayant une pharmacocinétique et une pharmacodynamique similaires

2.10 Calendrier des études pharmacologiques d'innocuité en relation avec le développement clinique

Lors de la planification d'un programme d'évaluation pharmacologique d'innocuité, il est recommandé de revoir la section 2.9 afin de déterminer si des études spécifiques doivent être entreprises ou non.

2.10.1 Études précédant une première administration chez les humains

Les effets d'une substance à l'étude sur les fonctions énumérées dans la batterie de tests d'évaluation pharmacologique d'innocuité devraient être étudiés avant une première administration chez les humains. Toutes les études de suivi ou études complémentaires jugées nécessaires parce qu'il existe des raisons de s'inquiéter doivent être entreprises. Les données provenant d'études toxicologiques bien conçues et réalisées de manière à évaluer les paramètres pharmacologiques d'innocuité peuvent permettre de réduire voire d'éliminer les études pharmacologiques d'innocuité distinctes.

2.10.2 Études durant le développement clinique

D'autres études complémentaires pourraient être justifiées afin d'apporter des éclaircissements sur des effets indésirables observés ou soupçonnés chez les animaux et les êtres humains durant le développement clinique.

2.10.3 Études avant approbation

Il est recommandé d'évaluer les effets pharmacologiques d'innocuité sur les systèmes présentés dans la section 2.8 avant d'approuver un produit, à moins que cette évaluation ne soit pas nécessaire, auquel cas cette décision doit être justifiée. Les données disponibles provenant d'études toxicologiques bien conçues, réalisées de manière à évaluer les paramètres pharmacologiques d'innocuité, ou les données provenant d'études cliniques peuvent appuyer cette évaluation et remplacer les études pharmacologiques d'innocuité.

2.11 Application des bonnes pratiques de laboratoire (BPL)

Il est important de garantir la qualité et la fiabilité des études non cliniques d'innocuité. À cette fin, on effectue normalement les études conformément aux BPL. En raison de la conception particulière de certaines études pharmacologiques d'innocuité et de considérations pratiques, il se peut qu'il soit impossible d'effectuer certaines études pharmacologiques d'innocuité conformément aux BPL. Il faut insister sur l'importance de garantir la qualité et l'intégrité des données des études pharmacologiques d'innocuité même en l'absence d'adhésion en bonne et due forme aux BPL. Lorsque les études ne sont pas menées conformément aux BPL, elles devraient être reconstituées à l'aide de documents adéquats portant sur les études exécutées et l'archivage de données. Si une étude ou une partie d'étude n'est pas exécutée conformément aux BPL, il faut justifier cette décision et expliquer les incidences potentielles sur l'évaluation des paramètres pharmacologiques d'innocuité.

La batterie de tests d'évaluation pharmacologique d'innocuité devrait normalement être réalisée conformément aux BPL. Les études de suivi et les études complémentaires devraient être effectuées, dans la mesure du possible, en conformité avec les BPL. Les études pharmacologiques d'innocuité peuvent être incluses dans les études toxicologiques; elles devraient dans ce cas être effectuées en conformité avec les BPL.

Les études pharmacodynamiques primaires n'ont pas besoin d'être effectuées en conformité avec les BPL. En général, les études pharmacodynamiques secondaires n'ont pas besoin d'être effectuées en conformité avec les BPL. Les résultats provenant d'études pharmacodynamiques secondaires exécutées durant le processus de sélection des composés peuvent être utilisés pour l'évaluation pharmacologique de l'innocuité; quand il n'existe aucun sujet d'inquiétude (p. ex. en l'absence de résultats sur les paramètres pharmacologiques d'innocuité ou la classe chimique ou thérapeutique), il n'est pas nécessaire de répéter ces études conformément aux BPL. Dans certaines circonstances, les résultats provenant d'études pharmacodynamiques secondaires peuvent jouer un rôle de premier plan dans l'évaluation de l'innocuité relative aux effets indésirables potentiels chez les humains; ces études sont normalement effectuées en conformité avec les BPL.

3. Notes

  1. Les études pharmacologiques générales ont été considérées comme une composante essentielle de l'évaluation de l'innocuité des médicaments. Les études pharmacologiques générales étaient à l'origine conçues pour examiner les effets autres que l'effet thérapeutique primaire d'un candidat-médicament. Les études pharmacologiques d'innocuité ont porté essentiellement sur la détermination des effets indésirables sur les fonctions physiologiques. Trois régions ont accepté les données provenant d'études pharmacologiques générales (le Japon et l'UE) ou d'études pharmacologiques d'innocuité (les États-Unis) pour évaluer les demandes de mise en marché. Le ministère japonais de la Santé et du Bien-être a publié un document intitulé «Guideline for General Pharmacology» en 1991. Dans cette ligne directrice émise par le ministère japonais de la Santé et du Bien-être, les études pharmacologiques générales comprennent celles visant à identifier les effets inattendus sur le fonctionnement des systèmes organiques et à élargir la caractérisation pharmacologique (profils pharmacologiques). Cependant, il n'existe aucune définition des termes «pharmacodynamique primaire» «pharmacodynamique secondaire» et «pharmacologie d'innocuité» qui soit acceptée à l'échelle internationale. On a reconnu la nécessité d'harmoniser à l'échelle internationale la nomenclature et d'élaborer une ligne directrice internationale relative aux études pharmacologiques d'innocuité.
  2. Les études sur le mode d'action et/ou les effets d'une substance en relation avec la cible thérapeutique visée constituent des études pharmacodynamiques primaires. Les études sur le mode d'action et/ou les effets d'une substance indépendamment de la cible thérapeutique visée constituent des études pharmacodynamiques secondaires (lesquelles sont souvent considérées comme faisant partie des études pharmacologiques générales).
  3. Il n'existe aucun consensus scientifique ni aucune ligne directrice reconnue internationalement concernant l'approche à privilégier pour évaluer les risques de la tachyarythmie ventriculaire associée à la repolarisation (p. ex. du type torsades de pointes). Une ligne directrice (S7B) sera préparée afin de présenter certaines des méthodes actuellement disponibles et d'analyser leurs avantages et inconvénients. La présentation de données aux organismes de réglementation pour appuyer l'utilisation de ces méthodes est encouragée.

4. Documents de référence

  1. L'ICH Harmonized Tripartite Guidance (M3) "Calendrier des études d'innocuité non cliniques pour la conduite d'essais cliniques de produits pharmaceutiques sur des sujets humains" (1997)
  2. L'ICH Harmonized Tripartite Guidance (S6) "Évaluation au stade préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie" (1997)
  3. Mattsson, J. L., Spencer, P. J. et Albee, R. R.: A performance standard for clinical and Functional Observational Battery examinations of rats. J. Am. Coll. Toxicol. 15, 239 (1996).
  4. Irwin, S.: Comprehensive observational assessment: 1a. A systematic, quantitative procedure for assessing the behavioural and physiologic state of the mouse. Psychopharmacologia (Berl.) 13, 222-257(1968).
  5. Haggerty, G.C.: Strategies for and experience with neurotoxicity testing of new pharmaceuticals. J. Am. Coll. Toxicol. 10:677-687 (1991).
  6. Murphy, D.J.: Safety pharmacology of the Respiratory System: Techniques and Study Design. Drug Dev. Res. 32: 237-246 (1994).
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