Q1B: Essais de stabilité: essais de photostabilité des nouveaux produits et substances médicamenteuses

1999-02-12

Contact :

Coordonnateur de l’ICH de Santé Canada
hc.ich.sc@canada.ca

le 12 février 1999

98-024648

Aux : Associations, Ordre des pharmaciens, Corporation professionnelle des médecins du Québec

J'ai le plaisir de vous annoncer la publication de la ligne directrice de l’ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)/ Programme des produits thérapeutiques, intitulée Essais de stabilité : Essais de photostabilité des nouveaux produits et substances médicamenteuses. La directive présentée ici a été élaborée par un groupe d'experts de l’ ICH et a fait l'objet de consulta-tions, menées par les organismes de réglementa-tion, conformément au processus convenu à l’ ICH. Le Comité directeur de l’ ICH a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption aux organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

Le Programme des produits thérapeutiques a adopté cette ligne directrice internationale, textuelle-ment comme l'exige l’ ICH. L'approche qu'on y recommande est considérée comme acceptable pour l'examen des nouvelles substances médicamenteuses et des nouveaux produits. Il convient de prendre connaissance du document présenté ci-après en se reportant, lorsqu'il y a lieu, aux autres sections pertinentes d'autres directives du Programme.

Si vous avez des questions concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec :

Coordonnateur de l’ICH de Santé Canada
hc.ich.sc@canada.ca

International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)

Directive du programme des produits thérapeutiques

Directive tripartite harmonisée de l’ICH

Publication autorisée par le
ministre de la Santé

Pour de plus amples renseignements, prière de communiquer avec le :

Coordonnateur de l’ICH de Santé Canada
hc.ich.sc@canada.ca

Avertissement

Le document ci-joint a été préparé sous la direction de la Programme des produits thérapeutiques, Santé Canada. Aucune modification n'est permise.

Notre mission est d'aider les Canadiens et les Canadiennes à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada

© Ministre, Travaux publics et services gouvernementaux Canada 1998

Disponible au Canada par l'entremise de Santé Canada Publications Édifice Brooke Claxton
L. d.'A. #0913A
Pré Tunney
OTTAWA (Ontario)
K1A 0K9
téléphone : (613) 954-5995
télécopieur : (613) 941-5366

N de catalogue H42-2/77-1998F
ISBN 0-662-83366-X

Avant-propos

La directive présentée ici a été élaborée par un groupe d'experts de l’ ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus convenu à l’ ICH. Le Comité directeur de l’ ICH a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption aux organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

Le Programme des produits thérapeutiques (PPT) a adopté cette directive et l'a reproduite ici. L'approche qu'on y recommande sera considérée comme acceptable pour l'examen des nouvelles substances médicamenteuses et des nouveaux produits. Il convient de prendre connaissance du document présenté ci-après en se reportant, s'il y lieu, aux sections pertinentes d'autres directives de la Direction.

D'autres façons de respecter les principes et pratiques décrits dans la présente directive pourraient être acceptées à la condition qu'elles soient fondées scientifiquement. Toutefois, on incite les parrains des présentations à discuter à l'avance avec la Direction de toutes autres approches importantes de façon à éviter un rejet ou le retrait d' une présentation.

Table des matières

1. Généralités
   1. Préambule
   2. Sources lumineuses
   3. Marche à suivre
   4. Organigramme d'évaluation
2. Substances médicamenteuses
   1. Présentation des échantillons
   2. Analyse des échantillons
   3. Évaluation des résultats
3. Médicaments
   1. Présentation des échantillons
   2. Analyse des échantillons
   3. Évaluation des résultats
4. Annexe
   1. Actinométrie chimique à la quinine
5. Glossaire
6. Références

1. Généralités

Dans la Directive tripartite harmonisée de l’ ICH consacrée aux essais de stabilité touchant les nouvelles substances médicamenteuses et les nouveaux produits (appelée ci-après directive principale), on signale que la sensibilité à la lumière doit faire partie intégrale des essais sous contraintes. Le présent document, une annexe de la directive principale, traite des recommandations concernant l'évaluation de la photostabilité.

A. Préambule

Les propriétés de photostabilité intrinsèques des nouvelles substances médicamenteuses et des nouveaux produits doivent être évaluées pour démontrer que, selon le cas, l'exposition à la lumière ne donne pas lieu à un changement inacceptable. Normalement, l'évaluationde la photostabilité porte sur un lot unique sélectionné suivant les indications données à la rubrique appropriée de la directive principale. Dans certaines circonstances, ces essais d'évaluation doivent être repris si le produit fait l'objet de modifications (p. ex. modification de la formule, de l'emballage). La décision de reprendre les essais dépend des propriétés de photostabilité déterminées lors de la présentation de la demande initiale et le type de changements effectués.

Le but principal de cette directive est de fournir la façon d'obtenir de l'information sur la photostabilité pour l'inclure dans les demandes d'approbation de nouvelles molécules et des nouveaux produits connexes. Elle ne concerne pas la photostabilité des médicaments après leur administration (c.-à-d. en condition d'utilisation) ni les applications qui ne sont pas traitées dans la directive principale. S'ils peuvent le justifier, les parrains peuvent utiliser d'autres approches, pourvu qu'elles soient scientifiquement fondées et que cette justification soit présentée.

Pour l'évaluation de la photostabilité, il est recommandé d'appliquer une approche systématique comprenant, selon les cas, les études suivantes :

1. Essais portant sur la substance médicamenteuse;
2. Essais portant sur le produit fini sorti de l'emballage primaire et, au besoin;
3. Essais portant sur le produit fini dans l'emballage primaire et, au besoin;
4. Essais portant sur le produit fini dans l'emballage de commercialisation.

L'évaluation sera plus ou moins poussée selon la présence des changements acceptables ou non pendant l'étude d'exposition à la lumière, comme on peut le voir sur l'Organigramme d'évaluation de la photostabilité. Un changement est acceptable s'il ne dépasse pas les limites justifiées par le parrain de la demande.

Pour ce qui traite des exigences concernant l'étiquetage des substances médicamenteuses et des produits photosensibles, elles sont fondées sur les dispositions réglementaires nationales et régionales.

B. Sources lumineuses

Pour les essais de photostabilité, on peut employer les sources lumineuses décrites ci-dessous. Il faudra cependant contrôler la température et en minimiser l'impact local, ou utiliser, si nécessaire, un échantillon étalon plaçé à la noirceur dans les mêmes conditions. Quelle que soit l'option retenue entre les deux dispositifs décrits ci-dessous, le fabricant ou le parrain peut se fier aux renseignements fournis par le fabricant de la lampe utilisée.

Option 1

On peut utiliser toutes les sources lumineuses donnant un rendement comparable à celui de l'étalon d'émission (D65/ID65) comme, par exemple, une lampe fluorescente donnant une lumière du jour artificielle combinant la lumière visible et l'ultraviolet (UV), une lampe au xénon ou une lampe aux haloïdes. Le D65 est l'étalon international de lumière du jour extérieure défini dans la norme ISO 10977 (1993). L'ID65 est l'équivalent de la lumière du jour indirecte intérieure. Si la source lumineuse émet une partie importante de rayonnements sous les 320 nanomètres (nm), on peut éliminer ce rayonnement au moyen de filtres appropriés.

Option 2

Dans ce dispositif, l'échantillon doit être exposé à la fois à une lumière fluorescente blanche froide et dans le proche ultraviolet.

1. Une lampe fluorescente à lumière blanche froide donnant un rendement comparable à celui indiqué dans la norme ISO 10977 (1993); et
2. Une lampe dans le proche ultraviolet avec distribution spectrale entre 320 nm et 400 nm et une émission d'énergie maximum comprise entre 350 nm et 370 nm; une partie importante des UV doit être comprise entre les bandes de 320 à 360 nm et de 360 à 400 nm.

C. Marche à suivre

Pour les études de confirmation de la stabilité, les échantillons doivent être exposés à une illumination totale d'au moins 1,2 million de lux-heures avec une exposition dans le proche ultraviolet fournissant une énergie intégrée d'au moins 200 watt-heures/mètre carré, afin qu'il soit possible de faire des comparaisons directes entre la substance médicamenteuse et le produit fini.

On peut disposer les échantillons côte à côte avec un système chimique actinométrique validé pour vérifier si l'exposition lumineuse obtenue est telle que voulue, ou laisser s'écouler le délai établi, lorsque les conditions d'exposition ont été vérifiées au moyen d'un radiomètre ou d'un luxmètre étalonné. Un exemple dans lequel on utilise un système actinométrique est présenté à l'Annexe.

Si l'on utilise des échantillons protégés (p. ex. enveloppés dans du papier d'aluminium) comme témoins non exposés pour évaluer dans quel portion le facteur thermique contribue au changement observé, il faut les placer côte à côte.

Organigramme d'évaluation de la photostabilité des produits finis

2. Substances médicamenteuses

L'évaluation de la photostabilité des substances médicamenteuses comprend deux parties : les essais de dégradation accélérée et les épreuves de confirmation de la stabilité.

L'essai de dégradation accélérée sert à évaluer la photosensibilité globale de la substance, en vue de la mise au point de méthode et (ou) la détermination des voies de dégradation. L'évaluation peut porter sur la substance seule ou, pour la validation des méthodes d'analyse, sur des solutions/suspensions simples. Pour ces études, il faut des échantillons dans des contenants chimiquement inertes et transparents. L'essai de dégradation accélérée peut être réalisé dans diverses conditions d'exposition, tout dépendant de la photosensibilité de la substance médicamenteuse évaluée et de l'intensité des sources lumineuses utilisées. Dans les essais effectués aux fins de mise au point et de validation, il convient de limiter l'exposition ou d'y mettre fin en cas de décomposition importante. Pour les substances photostables, on peut interrompre les essais lorsqu'est atteint un degré d'exposition suffisant. L'élaboration du plan expérimental est laissée aux soins du parrain; le degré d'exposition doit toutefois être jugé suffisant.

Une exposition visant à provoquer une dégradation peut entraîner la formation de produits de décomposition peu susceptibles de se former dans les conditions caractéristiques des essais de confirmation de la stabilité. L'information ainsi recueillie peut être utile pour la mise au point et la validation des méthodes d'analyse. En pratique, s'il a été démontré que ces produits de décomposition ne se forment pas dans les conditions de réalisation des essais de confirmation, il n'y a pas lieu de les étudier d'avantage.

Il faut de plus faire des essais de confirmation pour obtenir l'information concernant la manutention, l'emballage et l'étiquetage. (voir 1.C., Marche à suivre, et 2.A., Présentation des échantillons).

Normalement, durant la phase de développement, on n'évalue qu'un lot de la substance médicamenteuse; si elle est manifestement photostable ou photosensible, il faut confirmer ces propriétés par l'analyse d'un autre lot choisi suivant les instructions données dans la directive principale. Si l'essai de confirmation n'est pas concluant, il faut évaluer jusqu'a deux lots additionnels. L'échantillonnage doit être fait suivant les indications données à ce sujet dans la directive principale.

A. Présentation des échantillons

Autant que possible, il faut tenir compte des propriétés physiques des échantillons et faire le nécessaire pour que la substance s'altère le moins possible par sublimation, évaporation ou fusion; ainsi, à cette fin, on peut conserver les échantillons au froid, ou dans des récipients scellés. Les mesures de protection retenues doivent influer le moins possible sur l'exposition des échantillons évalués. Il se peut aussi que les échantillons réagissent avec les matériaux dont sont faits les récipients ou les autres dispositifs de protection: le cas échéant, il faut les supprimer, s'ils ne s'appliquent pas aux essais en cours.

Pour l'essai portant sur une substance médicamenteuse solide, placer directement une portion appropriée de l'échantillon dans un récipient approprié en verre ou en plastique et protéger, s'il y a lieu, au moyen d'un couvercle transparent. Il convient d'étaler la substance au fond du récipient pour former une couche de 3 millimètres au plus. Pour les substances liquides, utiliser un récipient transparent et chimiquement inerte.

B. Analyse des échantillons

Une fois la période d'exposition écoulée, examiner les échantillons pour déterminer si leurs propriétés physiques ont changé (p. ex. apparence, limpidité ou couleur d'une solution) et procéder aux analyses appropriées, en utilisant des méthodes validées, pour rechercher la teneur et les produits de dégradation pouvant s'être formés par dégradation photochimique.

Si la substance évaluée se présente sous forme solide, il faut prélever un échantillon suffisant pour qu'il soit possible d'utiliser une portion représentative dans chacune des analyses. Selon la nature de la substance, d'autres mesures peuvent aussi être indiquées à l'échantillonnage, comme, par exemple, l'homogénéisation de l'échantillon entier lorsque la substance peut ne plus être homogène suite à l'exposition. Les échantillons témoins qui n'ont pas été exposés doivent être analysés conjointement.

C. Évaluation des résultats

Les essais de dégradation accélérée doivent fournir l'information nécessaire pour la mise au point et la validation des méthodes d'analyses utilisées dans les essais de confirmation de la stabilité. Celles-ci doivent permettre de séparer et de détecter les produits de dégradation photolytique formés durant les essais. Lors de l'évaluation des résultats de ces essais de photostabilité, il est important de se rappeler que ces essais font partie de l'évaluation de la stabilité accélérée et que pour cette raison ils n'ont pas été conçus en vue de déterminer des limites de changement quantitatives ou qualitatives.

Les essais de confirmation de la stabilité doivent permettre de déterminer quelles précautions, s'il y a lieu, doivent être prises pour le produit fini durant la fabrication ou pour le choix de la formule employée, et si l'emballage doit être photorésistant. Lorsqu'on évalue les résultats de ces essais pour déterminer si les changements attribuables à l'exposition à la lumière sont acceptables, il est important de tenir compte des résultats d'autres analyses de stabilité reconnues pour s'assurer qu'au moment de son utilisation, la substance médicamenteuse présente des valeurs comprises entre les limites appropriées (voir les directives de l’ ICH concernant la stabilité et les impuretés).

3. Médicaments

Normalement, l'évaluation des médicaments doit suivre un enchaînement: le médicament est d'abord exposé directement, puis, s'il y a lieu, il est exposé dans son emballage primaire et, enfin, dans son emballage commercial. Il faut poursuivre l'évaluation en passant à des essais de plus en plus poussés jusqu'à ce que les résultats montrent que le médicament est suffisamment protégé de la lumière. Pour les essais d'exposition à la lumière, suivre les conditions décrites dans la marche à suivre en 1.C.

Normalement, on n'évalue qu'un lot du produit fini à l'étape du développement; si le produit est soit photostable ou soit photosensible il faut le confirmer par l'évaluation d'un autre lot sélectionné suivant les instructions données à ce sujet dans la directive principale. Si les résultats des essais de confirmation ne sont pas concluants, il faut évaluer jusqu'a deux lots additionnels.

S'il est démontré que l'emballage primaire bloque entièrement la lumière, par exemple lorsque le médicament se présente dans un tube ou une boîte d'aluminium, on se borne habituellement à évaluer le produit uniquement lorsque directement exposé à la lumière.

Pour des produits tels que les liquides pour la perfusion et les crèmes topiques, il peut être indiqué de démontrer la photostabilité durant la période d'utilisation. Cette évaluation sera plus ou moins poussée selon le mode d'emploi du produit; il revient au parrain d'en décider.

Les méthodes d'analyse utilisées doivent être correctement validées.

A. Présentation des échantillons

Autant que possible, il faut tenir compte des propriétés physiques des échantillons et faire le nécessaire pour que celles-ci s'altèrent le moins possible par sublimation, évaporation ou fusion; ainsi, on peut à cette fin conserver les échantillons au froid ou dans des récipients scellés. Les mesures de protection retenues doivent influer le moins possible sur l'exposition des échantillons sous évaluation. Il se peut aussi que les échantillons réagissent avec les matériaux dont sont faits les récipients ou les autres dispositifs de protection: le cas échéant, il faut les supprimer s'ils ne s'appliquent pas aux essais en cours.

Autant que possible, pour l'évaluation du produit fini sans son emballage primaire, il faut suivre les indications données sur la présentation des échantillons de substances médicamenteuses. Disposer les échantillons de façon à exposer la plus grande surface possible à la source lumineuse. Par exemple, si le produit fini se présente sous forme de comprimés ou de capsules, les étaler pour former une seule couche.

S'il est impossible d'exposer le produit fini directement à la lumière (par ex. à cause de l'oxydation qui surviendrait), placer l'échantillon dans un contenant protecteur transparent et inerte (par ex. du quartz).

S'il faut évaluer le produit fini dans son emballage primaire ou dans son emballage commercial, placer l'échantillon horizontalement ou transversalement par rapport à la source lumineuse, selon ce qui donnera l'exposition la plus uniforme. Pour les contenants de grande surface (par ex. les plaquettes distributrices), il peut être nécessaire d'adapter les conditions d'essai.

B. Analyse des échantillons

Une fois la période d'exposition écoulée, examiner les échantillons pour déterminer si leurs propriétés physiques ont changé (p. ex. apparence, limpidité ou couleur d'une solution, dissolution ou désintégration pour les formes posologiques comme les capsules) et procéder aux analyses appropriées de teneur et de produits de dégradation en utilisant des méthodes validées pour ces déterminations.

Si le médicament se présente sous forme de poudre, il faut prélever un échantillon suffisant pour qu'il soit possible d'utiliser une portion représentative dans chacune des analyses. Pour les produits solides se présentant sous une forme posologique administrée par voie orale, il faut un échantillon composé de taille suffisante comprenant, par exemple, 20 comprimés ou capsules. Selon la nature du produit fini, d'autres mesures peuvent être indiquées à l'échantillonnage, comme, par exemple, l'homogénéisation ou la dissolution de l'échantillon entier lorsqu'il peut ne plus être homogène après l'exposition (par ex. les crèmes, les onguents, les suspensions, etc.). Les échantillons témoins qui n'ont pas été exposés doivent être analysés conjointement.

C. Évaluation des résultats

Selon l'importance des changements constatés, il peut être nécessaire de réduire les risques d'exposition du produit à la lumière en donnant certaines indications à cette fin sur l'étiquette ou en utilisant un emballage spécial. Lorsqu'on en évalue les résultats des essais de photostabilité pour déterminer si les changements attribuables à l'exposition à la lumière sont acceptables, il est important de tenir compte des résultats d'autres études de stabilité reconnues afin de s'assurer que le médicament se conforme à ces normes durant sa période de conservation (voir les directives de l’ ICH concernant la stabilité et les impuretés).

4. Annexe

A. Actinométrie chimique à la quinine

Nous décrivons ci-après une méthode actinométrique pour évaluer l'exposition aux proches ultraviolets d'une lampe fluorescente (d'après une étude de la FDA et du National Institute of Standards and Technology). La même méthode peut être employée pour d'autres sources lumineuses ou d'autres systèmes actinométriques; il faut toutefois étalonner le système actinométrique avec la source lumineuse utilisée.

Préparer en quantité suffisante une solution aqueuse de monochlorhydrate dihydrate de quinine à 2 % (poids/volume) (au besoin, chauffer pour dissoudre).

Option 1

Verser 10 millilitres (mL) de cette solution dans une ampoule incolore de 20 mL et sceller hermétiquement : cette ampoule constitue l'échantillon. Verser une autre portion de 10 mL de la solution dans une deuxième ampoule incolore de 20 mL (voir la remarque 1), sceller hermétiquement et envelopper le tout dans du papier d'aluminium de façon à ce que l'ampoule et son contenu soient entièrement à l'abri de la lumière: cette ampoule sera le témoin. Exposer l'échantillon et le témoin à la source lumineuse pendant le nombre d'heures approprié. Une fois la période d'exposition écoulée, mesurer l'absorption de l'échantillon (A_T) et du témoin (A_O) à 400 nm avec un trajet optique de 1 centimètre (cm). Calculer la différence d'absorption, ( A = A_T - A_O). La période d'exposition doit être suffisamment longue pour que la différence d'absorption soit d'au moins 0,9.

Option 2

Remplir de solution une cellule de quartz de 1 cm: cette cellule constitue l'échantillon. Remplir une seconde cellule de quartz de 1 cm et l'envelopper dans du papier d'aluminium pour que son contenu soit entièrement à l'abri de la lumière: cette cellule sera le témoin. Exposer l'échantillon et le témoin à la source lumineuse pendant le nombre d'heures approprié. Une fois la période d'exposition écoulée, mesurer l'absorption de l'échantillon (A_T) et du témoin (A_O) à 400 nm. Calculer la différence d'absorption ( A = A_T - A_O). La période d'exposition doit être suffisamment longue pour que la différence soit d'au moins 0,5.

On peut utiliser d'autres récipients ou d'autres produits actinométriques, s'il est vérifié qu'ils donnent des résultats valables.

Remarque 1: L'ampoule doit avoir la forme et les dimensions suivantes (voir la Japanese Industry Standard (JIS) R3512 (1974) sur les ampoules)

Bore (at cutting position) = Calibre (au niveau de la coupe)
Stem diameter = Diamètre du corps
Stem diameter 21.8 ± 0.40 mm = Diamètre du corps : 21,8 ± 0,40 mm
Bore: 7.0 ± 0.7 mm = Calibre : 7,0 ± 0,7 mm
Stem length = Longueur du corps
Stem length: 80.0 ± 1.2 mm = Longueur du corps : 80,0 ± 1,2 mm

5. Glossaire

L'emballage primaire est l'élément d'emballage qui entre directement en contact avec la substance médicamenteuse ou le produit fini; il comprend une étiquette s'il y a lieu.

L'emballage commercial comprend l'élément d'emballage primaire et les éléments d'emballage secondaire comme le carton.

Dans les épreuves de dégradation accélérée, l'échantillon est intentionnellement placé dans des conditions où il se dégrade. Ces épreuves, qui sont normalement effectuées sur la substance médicamenteuse durant la phase de développement, servent à évaluer la photosensibilité globale de la substance en question pour la mise au point des méthodes d'évaluation et (ou) pour l'étude des voies de dégradation.

Les épreuves de confirmation servent à déterminer les caractéristiques de photostabilité du produit dans des conditions normalisées. Elles permettent de savoir s'il y a lieu de prendre des précautions particulières dans la fabrication ou le choix de la formule et s'il faut utiliser un emballage photorésistant et (ou) donner des indications spéciales sur l'étiquette pour réduire le risque d'exposition à la lumière. Pour ces épreuves, la sélection du (des) lot(s) doit être faite suivant les indications données sur la stabilité à long terme et sur la stabilité accélérée dans la directive principale.

6. Références

Yoshioka, S., et al., "Quinine Actinometry as a Method for Calibrating Ultraviolet Radiation Intensity in Light-Stability Testing of Pharmaceuticals", Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(13):2049-2062, 1994.