Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Présence d'impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses : ICH thème Q3A(R)

Le 25 septembre 2003

Contact : Enquêtes du Bureau des sciences pharmaceutiques

Avis

Notre référence: 03-118458-445

La présente ligne directrice est une version révisée du document original de l'ICH portant le même titre. Elle a pour but de fournir des directives sur le caractérisation, qualification et contrôle des impuretés presente dans les nouvelles substances médicamenteuses produites par la synthèse chimique. De plus, la ligne directrice révisée clarifit certaines ambiguïtés présentes dans la version originale et fournit des directives supplémentaires dans d'autres sections. Enfin, certaines inconsistances éditoriales ont été examinees. La ligne directrice révisée remplace la version précédente.

Cette ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec cette d'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables du Santé Canada.

Santé Canada est conscient que la portée et l'objet de ses lignes directrices actuelles peuvent ne pas toujours correspondre en totalité à ceux des lignes directrices de l'ICH qui sont introduites dans le cadre de l'engagement du Santé Canada envers l'harmonisation à l'échelle internationale et le Processus de l'ICH. Dans de tels cas, les lignes directrices de l'ICH adoptées par du Santé Canada auront préséance.

Santé Canada a pris l'engagement d'éliminer ces incohérences par la mise en oeuvre d'un plan de travail graduel qui examinera l'impact lié à l'adoption des lignes directrices de l'ICH. Ce processus aboutira à la modification ou, si les révisions à apporter sont trop nombreuses, au retrait de certaines lignes directrices du Santé Canada.

Plusieurs lignes directrices, incluant celle-ci, sont disponibles sur le site Internet de la Direction des produits thérapeutiques / Direction des produits biologiques et thérapies génétiques / Direction des produits de santé commercialisés
(http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/index-fra.php). Pour accéder à la liste des "copies papier" des lignes directrices disponibles, veuillez consulter la liste qui apparaît sur les bons de commande des publications et des directives (publiés sur le site Internet de la DPT/DPBTG/DPSC), ou veuillez communiquer avec le coordonnateur / coordonnatrice des publications ².

Si vous avez des questions concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec:

Bureau des sciences pharmaceutiques
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada
Immeuble Finances (IA : 0202A2)
Ottawa (Ontario)
K1A 1B9

Internet : bps_enquiries@hc-sc.gc.ca
Tél. : (613) 941-3184
Fax : (613) 957-3989

¹ International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use

² Tel: (613) 954-6466; courrier électronique: publications_coordinator@hc-sc.gc.ca

Ligne directrice à l'intention de l'industrie

Publication autorisée par le ministre de la Santé

Date d'approbation 2003/09/25

Date mis en vigueur 2004/01/01

Direction générale des produits de santé et des aliments

© Ministre, Travaux publics et services gouvernementaux Canada 2003

Disponible au Canada par l'entremise de
Santé Canada - Publications
Edifice Brooke Claxton, L. A. #0913A
Pré Tunney
OTTAWA (Ontario)
K1A 0K9

téléphone : (613) 954-5995
télécopieur : (613) 941-5366

N de catalogue H49-175/2003F
ISBN 0-662-88252-0

Avant-propos

La présente ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Table des matières

1. Préambule
2. Classification des impuretés
3. Critères de qualification et de contrôle des impuretés
   
   • 3.1 Impuretés organiques
   • 3.2 Impuretés inorganiques
   • 3.3 Solvants
4. Méthodes d'analyse
5. Contenu en impuretés des lots
6. Impuretés à inclure dans les spécifications
7. Qualification des impuretés
8. Glossaire

• Annexe 1
  Seuils
• Annexe 2
  Exemple de compilation des résultats concernant les impuretés (caractérisation et qualification) à présenter dans une présentation
• Annexe 3
  Arbre décisionnel pour l'identification et la qualification

1. Préambule

Le présent document est un guide indiquant la marche à suivre pour préparer une présentation section teneur et qualification des impuretés présentes dans les nouvelles substances médicamenteuses produites par synthèse chimique et non encore approuvées dans une région donnée ou un état membre. Cette ligne directrice ne concerne pas la réglementation des nouvelles substances médicamenteuses utilisées à l'étape des essais cliniques de développement d'un médicament. Elle ne s'applique pas non plus aux substances biologiques et aux produits de la biotechnologie, aux peptides, aux oligonucléotides, aux substances radiopharmaceutiques, ni aux produits de fermentation, et à leurs dérivés semi-synthétiques et aux produits à base de plantes médicinales ni aux substances brutes de source animale ou végétale.

Les impuretés présentes dans les nouvelles substances médicamenteuses sont traitées sous deux angles différents:

L'aspect chimique, comprenant la classification et la caractérisation des impuretés, la production de rapports, l'énumération des impuretés dans les spécifications et un bref exposé des méthodes d'analyse; et

L'aspect de l'innocuité, comprenant des lignes directrices spécifiques pour la qualification des impuretés qui n'étaient pas présentes, ou qui l'étaient, mais en concentrations notablement plus faibles, dans les lots de la nouvelle substance médicamenteuse utilisée dans les études d'innocuité et les essais cliniques.

2. Classification des impuretés

Les impuretés peuvent être classées dans les catégories suivantes:

• impuretés organiques (liées au procédé et au médicament)
• impuretés inorganiques
• solvants résiduels

Les impuretés organiques peuvent apparaître durant la fabrication et (ou) l'entreposage de la nouvelle substance médicamenteuse. Elles peuvent être connues ou non, volatiles ou non et elles comprennent:

• les produits de base;
• les sous-produits;
• les intermédiaires;
• les produits de dégradation;
• les réactifs, les ligands et les catalyseurs.

Les impuretés inorganiques peuvent provenir du procédé de fabrication. Généralement, elles sont connues et identifiées et comprennent:

• les réactifs, les ligands et les catalyseurs;
• les métaux lourds et autres métaux résiduels;
• les sels inorganiques;
• d'autres substances (p. ex. les adjuvants de filtration, le charbon de bois).

Les solvants sont des liquides organiques ou inorganiques utilisés comme véhicule dans la préparation de solutions ou de suspensions utilisés dans la synthése d'une nouvelle substance pharmaceutique. Comme leur toxicité est généralement connue, il est aisé de choisir les méthodes de contrôle appropriées. (Voir le document d'orientation de l'ICH Q3C sur les résiduels solvants).

Le présent document ne porte pas sur : 1) les contaminants étrangers qui ne devraient pas apparaître dans les nouvelles substances médicamenteuses - et discutés dans les bonnes pratiques de fabrication (BPF); 2) les polymorphes; et 3) enantiomires.

3. Critères de qualification et de contrôle des impuretés

3.1 Impuretés organiques

Le demandeur doit présenter un résumé des impuretés et de celles patentiellement les plus susceptibles d'apparaître, même théoriquement, pendant la synthèse, la purification et l'entreposage de la nouvelle substance médicamenteuse. Cette liste des impuretés doit être établie d'après une appréciation scientifique solide des réactions chimiques de la synthèse, des impuretés présentes dans les matières premières et qui pourraient influer sur le profil des impuretés de la nouvelle substance médicamenteuse, et des produits de dégradation éventuels. Cette évaluation peut se limiter aux impuretés que l'on peut raisonnablement s'attendre à voir apparaître, compte tenu des réactions chimiques et des conditions opérationelles.

De plus, le demandeur doit donner un résumé des études de laboratoire effectuées pour détecter les impuretés dans la nouvelle substance médicamenteuse. Ce résumé incluse les résultats de tests réalisés sur des lots fabriqués pendant le développement et sur des lots fabriqués selon le procédé commercial envisagé, ainsi que les résultats de stabilité occélérée (voir le document d'orientation de l'ICH Q1A sur la stabilité) ayant servi à déceler les impuretés éventuelles suseptibles d'apparaître pendant l'entreposage. Le profil des impuretés des lots de la substance médicamenteuse destinés à être commercialisés doit être comparé à celui des lots utilisés pour le développement du produit et toute différence doit être expliqué.

Les études visant à établir la structure des impuretés présentes dans la nouvelle substance médicamenteuse à un taux supérieur au seuil d'identification fourni à l'annexe 1 (p. ex. calculé à l'aide du facteur de réponse de la substance médicamenteuse) doivent être décrites. Il est important de noter qu'il fant identifiér toutes les impuretés récurrentes présentes à un taux supérieur (>) au seuil d'identification dans les lots fabriqués selon le procédé commercial envisagé. Il en va de même pour les produits de dégradation mis en évidence dans les études de stabilité effectuées dans les conditions d'entreposage recommandées si leur niveau excède le niveau (>) d'identification. Lorsqu'il est impossible de caractériser une impureté, il faut joindre à la demande un résumé des essais en laboratoire prouvant que les tentatives effectuées ont été infructueuses. Si des essais ont été réalisés pour caractériser des impuretés présentes à un taux inférieur au seuil d'identification, il est bon d'en faire état.

De façon générale, il n'est pas nécessaire d'identifier les impuretés dont le taux apparent est inférieur ou égal au seuil de caractérisation. Il faut toutefois mettre au point des méthodes d'analyse appropriées pour détecter et mesurer les impuretés éventuelles que l'on croit douées d'une forte action, produisant un effet toxique ou pharmacologique à un taux inférieur ou égal au seuil d'identification. Dans tous les cas, les impuretés doivent être qualifiées de la façon décrite plus loin.

3.2 Impuretés inorganiques

Les impuretés inorganiques sont généralement décelées et quantifiées par des méthodes de pharmacopée ou d'autres méthodes appropriées. La présence de résidues des catalyseurs dans la substance médicamenteuse dévraient étre étudiée durant le dévelopement. L'inclusion ou l'exclusion des impuretés inorganiques dans les spécifications devrait être discuté. Les critères d'acceptation devraient être fixés en fonction de normes de pharmacopée ou de données reconnues sur l'innocuité.

3.3 Solvants

La question du contrôle des résidus de solvants utilisés pour la fabrication de la nouvelle substance doit être traitée et présentée conformément au document d'orientation de l'ICH Q3C sur les résidus de solvants.

4. Méthodes d'analyse

La présentation doit comprendre des données prouvant que les méthodes d'analyse ont été validées et permettent la détection et l'analyse quantitative des impuretés (voir les documents d'orientation de l'ICH Q2A et Q2B sur la validation des analyses). Des facteurs techniques comme la capacité de fabrication et les méthodes de contrôle peunent faire partie de la justification pour le choix de seuils alternatifs appuyés par l'expérience de fabrication selon le procéde proposé par la fabrication à l'échelle commerciale. L'expression du seuil quantitativement à la deuriéme décimale (voir annexe 1) ne reflète pas nécessairement la précision de méthode d'analyse utilisée dans le contrôle régulier de la qualité. Par conséquent, le recours à des techniques moins sensibles (p. ex. chromatographie en couche mince) est parfois acceptable lorsqu'elles sont justifiées et validées de la manière appropriée. Les différences entre les méthodes d'analyse utilisées au cours du développement du produit et celles proposées pour l'analyse du produit commercial doivent être expliquées dans la présentation.

Le seuil de détection de la méthode d'analyse doit être inférieure ou égale au seuil de déclaration.

Les impuretés organiques peuvent être dosées à l'aide de différentes techniques, incluant celles qui comparent le résultat analytique d'une impureté à celui d'un standard de référence approprié ou au résultat obtenu pour la nouvelle substance médicamenteuse elle-même. Les standards de référence utilisées dans les analyses destinées au contrôle des impuretés doivent être évaluées et caractérisées en fonction de leur utilisation projetée. Il est permis d'utiliser la substance médicamenteuse à titre de standard pour estimer la teneur en impuretés. Même dans les cas où les facteurs de réponse de la substance médicamenteuse et de l'impureté en cause ne sont pas rapprochés, cette méthode peut quand même être acceptable à condition qu'un facteur de correction soit appliqué ou que le taux d'impuretés soit surestimé. Les critères d'acceptabilité et les méthodes d'analyse utilisées pour estimer la teneur en impuretés connues ou inconnues peuvent être fondées sur des postulats d'analyse (p. ex. une réponse semblable du détecteur) les postulats doivent être exposés dans la présentation.

5. Contenu en impuretés des lots

Dans la présentation, les résultats d'analyse doivent être fournis pour tous les lots de la nouvelle substance médicamenteuse utilisés dans les essais cliniques et les études de l'innocuité et de la stabilité, aussi bien que pour les lots représentatifs du procédé commercial envisagé. Les résultats quantitatifs doivent être présentés en chiffres, et non en termes généraux tels que
« conforme », « dans les limites », etc. Toute impureté présente à une concentration supérieure au seuil de déclaration (voir annexe 1) et la teneur totale en impuretés de ces lots de nouvelle substance médicamenteuse doivent être fournie ansi que les méthodes d'analyse, utilisées. Les résultats inférieurs à 1,0 % doivent être exprimés au centième près (p. ex. 0,06%, 0,13%). Les résultats supérieurs à 1,0 % doivent être exprimés au dixième près (p. ex. 1,3 %). Les résultats doivent être arrondies selon les règles classiques (voir annexe 2). Il est recommandé de présenter les données sous forme de tableau. Les impuretés doivent être identifié par un numéro de code ou par un descripteur approprié (p. ex. le temps de rétention). Si un seuil de déclaration plus élevé est proposé, il doit être entièrement justifié. Les résultats relatifs à toutes les impuretés présentes à une concentration supérieure (>) au seuil de déclaration doivent être additionnés, puis inscrites à titre d'impuretés totales.

Si les méthodes d'analyse changent au cours du développement du produit, il faut préciser la méthode utilise pour d'obtenir les résultats présentés. Il faut alors fournir les renseignements pertinents sur la validation ainsi que des chromatogrammes correspondants. Les chromatogrammes de ces lots représentatifs, provenant de la validation des méthodes et étayant la séparation et la détectabilité des impuretés (p. ex. sur des échantillons enrichis), et d'autres analyses de routine des impuretés peuvent faire office de profils représentatifs des impuretés. Le demandeur doit s'assurer que le profil complet des impuretés (c.-à-d. les chromatogrammes) de chaque lot sont disponibles sur demande.

Un tableau doit être fourni montrant le lien entre un lot donné de la nouvelle substance médicamenteuse et chacunes des études correspondantes d'innocuité et des essais cliniques dans lesquels la substance a été utilisée.

Pour chaque lot de la nouvelle substance médicamenteuse, le rapport doit mentionner:

• le numéro et la taille du lot
• la date de fabrication
• le lieu de fabrication
• le procédé de fabrication
• la teneur pour chaque impureté donnée et la teneur totale en impuretés
• l'utilisation des lots
• les références aux méthodes d'analyse utilisées

6. Impuretés à inclure dans les spécifications

Une liste des impuretés doit être incluse dans les spécifications d'une nouvelle substance médicamenteuse. Les études de stabilité, les études dévelopment du procédé chimique et les analyses systématiques des lots peuvent servir à prévoir quelles impuretés pourraient se retrouver dans le produit commercial. Le choix des impuretés qui figureront dans les spécifications de la nouvelle substance médicamenteuse doit être fait en fonction des impuretés décelées dans les lots fabriqués selon le procédé commercial envisagé. Chacune des impuretés répondant à des critères spécifiques d'acceptation et devant être incluse dans les spécifications d'une nouvelle substance médicamenteuse est appelée « impureté spécifiée » dans la présente ligne directrice. Elle peut être connue ou inconnue.

Il faut expliquer les raisons pour lesquelles les impuretés figurent ou non dans les spécifications et joindre une analyse des profils des impuretés obtenus pour les lots ayant servi aux études sur l'innocuité et aux essais cliniques, ainsi qu'une étude du profil des impuretés du produit fabriqué selon le procédé commercial envisagé. Les impuretés spécifiées caractérisées doivent être mentionnées aussi bien que les impuretés spécifiées non caractérisées dont le taux estimé est supérieur (>) au seuil de caractérisation fourni à l'annexe 1. Pour les impuretés particulièrement donées d'une forte action ou ayant des effets pharmacologiques imprévus ou toxiques, la limite de détection ou de dosage des méthodes d'analyse doit être appropriée pour les concentrations auxquelles les impuretés doivent être contrôlées. Pour ce qui est des impuretés non inconnues, le procédé et les postulats utilisés pour établir leur concentration doivent être clairement indiqués. Les impuretés spécifiées inconnue doivent être désignées par une expression descriptive référant à l'analyse qualitative (p. ex. « inconnue A », « inconnue avec rétention relative de 0,9 »). Enfin, il faut inclure un critère général d'acceptation inférieur ou égal (≤)au seuil de caractérisation (annexe 1) pour toutes les impuretés non caractérisées, ainsi qu'un critère d'acceptation pour les impuretés totales.

Les critères d'acceptation doinent être fixés à une valeur non supérieure à la concentration justifiée par des données d'innocuité et doit correspondre au niveau que l'on peut obtenir par le procédé de fabrication et la capacité des méthodes d'analyse. Lorsque l'innocuité ne pose pas de problèmes, les critères d'acceptation concernant les impuretés doivent être fondés sur les résultats obtenus pour des lots de la nouvelle substance médicamenteuse fabriqués selon le procédé commercial proposé, compte tenu des écarts normaux de fabrication et d'analyse, ainsi que des caractéristiques de stabilité de la nouvelle substance médicamenteuse. Bien que l'on s'attende à des écarts de fabrication normaux, des variations significatives du taux d'impuretés d'un lot à l'autre peuvent être le signe d'un manque de contrôle du procédé de fabrication et des lacunes de validation (voir le document d'orientation Q6A de l'ICH sur les spécifications, arbre décisionnel no 1, pour établir un critère d'acceptation pour une impureté spécifiée d'une nouvelle substance médicamenteuse). Le fait d'exprimer une valeur au centième près dans les seuils (voir annexe 1) ne reflète pas nécessairement la précision des critères pour les impuretés spécifiées et le total des impuretés.

Pour résumer, les spécifications de la nouvelle substance médicamenteuse doivent comprendre, le cas échéant, les types d'impuretés suivants:

impuretés organiques

• chaque impureté spécifiée connue;
  
• chaque impureté spécifiée inconnue;
  
• toute impureté non spécifiée, dont le critère d'acceptation est inférieur ou égal (≤) au seuil de caractérisation;
  
• la teneur totale en impuretés;

Résidus de solvants

Impuretés inorganiques.

7. Qualification des impuretés

On appelle qualification le processus d'obtention et d'évaluation des données prouvant l'innocuité biologique d'une impureté donnée ou du profil donné d'une impureté au(x) taux spécifié(s). Le demandeur doit justifier l'établissement des critères d'acceptation d'une l'impureté en incluant sur des données d'innocuité. La concentration de toute impureté présente dans une nouvelle substance médicamenteuse qui a été correctement évaluée au cours d'études sur l'innocuité ou d'essais cliniques serait considérée comme qualifiée. Les impuretés qui sont aussi des métabolites importants soit chez l'animal et (ou) l'être humain sont généralement considérées comme qualifiées. Un taux d'une impureté qualifiée supérieur à celui que l'on trouve dans une nouvelle substance médicamenteuse peut également se justifier par l'analyse des quantités réelles d'impuretés contenu dans le matérial utilisé au cours d'études d'innocuité antérieures.

Si l'on ne dispose pas des données nécessaires pour qualifier les critères d'acceptation de l'impureté spécifiée que l'on propose, des études pour obtenir les données pervent étre acceptable si les seuils de qualification figurant à l'annexe 1 sont dépassés.

Des seuils plus élevés ou plus bas pour la qualification d'impuretés peuvent être justifiés pour des médicaments donnés, selon les données scientifiques et les risques potentiels que présente le médicament, y compris les effets de cette classe de médicaments et l'expérience en clinique. Par exemple, la qualification peut être particulièrement importante lorsqu'on possède des renseignements selon lesquels de telles impuretés dans certains médicaments ou classes thérapeutiques ont été associées à des réactions indésirables chez les patients. Dans de tels cas, il peut être bon d'adopter un seuil de qualification plus faible. À l'inverse, un seuil de qualification plus élevé peut être approprié pour certains médicaments lorsque les craintes en rapport avec l'innocuité sont moindres que d'habitude pour des paramètres semblables (p. ex. population étudiée, effets liés à la classe thérapeutique, aspects cliniques). Les suggestions de seuils différents seront étudiées au cas par cas.

L'arbre décisionnel de caractérisation et de qualification (annexe 1) fait état des éléments à prendre en considération pour la qualification des impuretés lorsque les seuils sont dépassés. Dans certains cas, il peut être plus simple de faire baisser le taux d'impuretés au niveau du seuil que de fournir des données sur l'innocuité. Ou bien, il peut exister dans les publications scientifiques des données pertinentes permettant la qualification d'une impureté. Si aucune de ces deux situations ne se présente, il faudra probablement ennisager des études supplémentaires de l'innocuité. Les études acceptables pour la qualification d'une impureté dépendront de plusieurs facteurs dont la population étudiée, la dose quotidienne, la voie d'administration et la durée du traitement. De façon générale, ces études sont réalisées sur la nouvelle substance médicamenteuse contenant les impuretés à surveiller, bien que des études sur des impuretés isolées soient parfois appropriées.

Bien que cette ligne directrice ne vise pas à s'appliquer au stade de recherche clinique (développement), dans les étapes finales du développement, les seuils présentés ici peuvent servir à évaluer les nouvelles impuretés détectées dans les lots de substances médicamenteuses fabriqués selon le procédé commercial proposé. Toute nouvelle impureté ainsi détectée doit être caractérisée si sa concentration est supérieure au seuil de caractérisation fourni à l'annexe 1 (>) (voir l'arbre décisionnel de caractérisation et de qualification à l'annexe 3). De la même façon, il faut envisager de qualifier toute impureté présente à une concentration supérieure au seuil qualification (>) fourni à l'annexe 1. Les études sur l'innocuité visant à qualifier une impureté doivent comparer la nouvelle substance médicamenteuse contenant une quantité représentative de la nouvelle impureté à du matériel déjà qualifié. On peut aussi envisager de faire des études sur l'innocuité à partir d'un échantillon de l'impureté isolée.

8. Glossaire

Études de dévelopment du procédé chimique:

Études en vue de la mise à l'échelle, de l'optimisation et de la validation du procédé de fabrication d'une nouvelle substance médicamenteuse.

Contaminant étranger:

Impureté provenant d'une source autre que le procédé de fabrication.

Formes polymorphes:

Différentes formes cristallines de la même substance médicamenteuse, par exemple, les produits de solvatation ou d'hydratation (ou pseudo-polymorphes) et les formes amorphes.

Impureté:

Tout constituant de la nouvelle substance médicamenteuse qui n'est pas l'entité chimique définie comme étant la nouvelle substance médicamenteuse.

Impureté éventuelle:

Impureté qui pourrait théoriquement apparaître au cours du procédé de fabrication ou de l'entreposage; elle peut être présente ou non dans la nouvelle substance médicamenteuse.

Impureté non spécifiée:

Impureté limitée par un critère général d'acceptation, mais qui ne possède pas son propre critère d'acceptation individual, dans les spécifications de la nouvelle substance médicamenteuse. (Annexe 1: seuils)

Impureté spécifiée:

Impureté décrite individuellement et faisant l'object d'un critère d'acceptation dans les spécifications de la nouvelle substance médicamenteuse. Une impureté specifiée peut étre connue ou inconnue.

Énantiomére:

Composé ayant la même formule moléculaire que la substance médicamenteuse, isomère de configuration superposable à son homologue après symétrie dans un miroir.

Impureté caractérisée:

Impureté dont on connaît les caractéristiques structurales.

Impureté inconnue:

Impureté dont la structure n'est pas encore caractérisée et qui est définie uniquement par les propriétés mises en évidence par l'analyse qualitative (p. ex. temps de rétention chromatographique).

Intermédiaire:

Substance produite un cours de synthèse et qui fait l'objet d'autres modifications chimiques pour devenir la nouvelle substance médicamenteuse.

Ligand:

Agent ayant une forte affinité pour un ion métallique.

Matière de base:

Substance utilisée dans la synthèse de la nouvelle substance médicamenteuse et qui constitue l'un des éléments structuraux d'un intermédiaire et (ou) de la nouvelle substance médicamenteuse; généralement, les matières de base sont disponibles dans le commerce et ont une structure et des propriétés chimiques et physiques bien définies.

Nouvelle substance médicamenteuse:

Molécule désigné ayant des propriétés thérapeutiques et qui n'a jamais été approuvé dans une région donnée ou un État membre; (on l'appelle aussi nouvelle entité moléculaire ou nouvelle entité chimique); elle peut être un complexe, un ester simple ou un sel d'une substance médicamenteuse approuvée antérieurement.

Produit d'herbes médicinales:

Produit médical contenant exclusivement des ingrédients actifs d'origine végétale ou partie d'un médicamenteux végétale; dans certaines cultures, des substances inorganiques ou d'origine animale peuvent aussi être présentes.

Profil des impuretés:

Description des impuretés connue et inconnue qui sont présentes dans une nouvelle substance médicamenteuse.

Qualification:

Collecte et évaluation de données établisant l'innocuité biologique d'une impureté donnée ou d'un certain profil d'impuretés à la (aux) concentration(s) spécifiée(s).

Réactif:

Substance autre qu'une matière de base, un intermédiaire ou un solvant et qui est utilisée durant la fabrication la nouvelle substance médicamenteuse.

Seuil de déclaration:

Valeur au-delà de laquelle (>) l'impureté doit être déclarée. Le seuil de déclaration correspond au niveau de déclaration décrit dans le document Q2B.

Seuil de caractérisation:

Valeur au-delà de laquelle l'impureté doit être caractérisée.

Seuil de qualification:

Valeur (>) au-delà de laquelle l'impureté doit être qualifiée.

Solvant:

Liquide inorganique ou organique utilisé comme véhicule pour la préparation de solutions ou de suspensions servant à la synthèse d'une nouvelle substance médicamenteuse.

Annexe 1

³ Quantité de substance médicamenteuse administrée chaque jour

⁴ Il faut justifier scientifiquement des seuils de déclaration plus élevés

⁵ Des seuils plus faibles peuvent convenir lorsque l'impureté est particulièrement toxique

Annexe 2

* Une fois l'impureté caractérisée, si le facteur de réponse diffère significativement des postulats initiaux, il peut être approprié de doser de nouveau l'impureté présente et de comparer de nouveau la valeur obtenue au seuil de qualification (voir Annexe 1).

Annexe 3

Arbre décisionnel pour l'identification et la qualification

Notes au sujet de l'annexe 3

1. Si nécessaire, il faut procéder à une étude de base (p. ex. sur le potentiel génotoxique). Deux études in vitro, l'une visant à déceler les mutations ponctuelles et l'autre visant à détecter les aberrations chromosomiques sont considérées comme un minimum acceptable.
   
2. Si des études générales de toxicité sont souhaitables, elles devraient être conçues de façon à permettre la comparaison entre la substance qualifiée et la substance non qualifiée. La durée de l'étude devrait être choisie en fonction de données pertinentes et l'étude devrait être réalisée sur l'espèce la plus susceptible de permettre la mise en évidence de la toxicité de l'impureté. Selon chaque cas, une étude à dose unique peut suffire, surtout pour les médicaments à dose unique. En général, une durée minimum de 14 jours et maximum de 90 jours sont acceptables.
   
3. Des seuils plus faibles peuvent être appropriés pour les impuretés particulièrement toxiques.
   
4. Par exemple, existe-t-il des données sur l'innocuité de cette impureté ou sa classe structurale qui interdirait toute exposition humaine à la concentration donnée?