Ligne directrice - L'International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH): Présence d'impuretés dans les nouveaux produits - ICH thème Q3B(R2)

Le 15 juin 2015

Contact : Bureau des sciences pharmaceutiques (BSP)

Avis

Notre référence : 15-106634-508

L'adoption pour l'ICH ligne directrice: Q3B(R2): Présence d'impuretés dans les nouveaux produits pharmacdutiques

Santé Canada a le plaisir d'announce l'adoption de cette ligne directrice de l'ICH Q3B(R2): Présence d'impuretés dans les nouveaux produits pharmacdutiques

Cette ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec cette d'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables du Santé Canada.

Santé Canada est conscient que la portée et l'objet de ses lignes directrices actuelles peuvent ne pas toujours correspondre en totalité à ceux des lignes directrices de l'ICH qui sont introduites dans le cadre de l'engagement du Santé Canada envers l'harmonisation à l'échelle internationale et le Processus de l'ICH. Dans de tels cas, les lignes directrices de l'ICH adoptées par du Santé Canada auront préséance.

Santé Canada a pris l'engagement d'éliminer ces incohérences par la mise en oeuvre d'un plan de travail graduel qui examinera l'impact lié à l'adoption des lignes directrices de l'ICH. Ce processus aboutira à la modification ou, si les révisions à apporter sont trop nombreuses, au retrait de certaines lignes directrices du Santé Canada.

Plusieurs lignes directrices, incluant celle-ci, sont disponibles sur le site web de Santé Canada.

Si vous avez des questions ou commentaires concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec :

Bureau des sciences pharmaceutiques (BSP)
Courriel : bps_enquiries_enquetes_bsp@hc-sc.gc.ca
Téléphone : 613-941-3184
Télécopieur : 613-941-0571

Avant-propos

La présente ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec la lettre d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables à Santé Canada.

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Ce document doit accompagner cet avis et les sections appropriées des autres lignes directions concernées.

Table des matières

• 1. Introduction
  • 1.1 Objectif de la directive
  • 1.2 Contexte
  • 1.3 Portée de la directive
• 2. Critères de déclaration et de contrôle des produits de dégradation
• 3. Méthodes d'analyse
• 4. Déclaration de la concentration de produits de dégradation des lots
• 5. Énumération des produits de dégradation dans les spécifications
• 6. Qualification des produits de dégradation
• 7. Glossaire
• Annexe 1 : Seuils applicables aux produits de dégradation d'un nouveau produit pharmaceutique
• Annexe 2 : Illustration des résultats de la déclaration des produits de dégradation en vue de leur caractérisation et de leur qualification dans une demande
• Annexe 3 : Arbre décisionnel pour la caractérisation et la qualification d'un produit de dégradation

1. Introduction

1.1 Objectif de la directive

Le présent document fournit des recommandations à l'égard des demandes d'homologation sur la caractérisation et la qualification des impuretés présentes dans les nouveaux produits pharmaceutiques fabriqués à partir de nouvelles substances médicamenteuses de synthèse chimique jamais homologuées auparavant dans une région ou un État membre.

1.2 Contexte

Cette directive est un complément du document Q3A(R) de l'ICH - Présence d'impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses, qui devrait être consulté pour des principes de base.  Il convient de consulter le document Q3C de l'ICH - Solvants résiduels, s'il y a lieu.

1.3 Portée de la directive

La présente directive se limite aux impuretés dans les nouveaux produits pharmaceutiques classés comme des produits de dégradation de la substance médicamenteuse ou résultant de la réaction de la substance médicamenteuse avec un excipient ou un système de fermeture du récipient (ces impuretés sont appelées collectivement produits de dégradation dans le présent document d'orientation). En général, il ne faut surveiller ni spécifier les impuretés présentes dans un nouveau produit pharmaceutique que si elles constituent des produits de dégradation (se reporter au document Q6A de l'ICH pour les détails).

Les impuretés provenant d'excipients présents dans le nouveau produit pharmaceutique ou extraites ou lixiviées du système de fermeture du récipient ne sont pas visées par la présente directive. La présente directive ne vise pas non plus les nouveaux produits pharmaceutiques utilisés durant les essais cliniques. Elle ne s'applique pas aux produits biologiques ou aux produits de la biotechnologie, aux peptides, aux oligonucléotides, aux produits radiopharmaceutiques, aux produits obtenus par fermentation et aux produits semi-synthétiques dérivés obtenus par de tels procédés, aux produits contenant des plantes médicinales et aux produits bruts d'origine animale ou végétale. Sont également exclus du champ d'application du présent document :

1. les contaminants extérieurs qui ne devraient pas se retrouver dans les nouveaux produits pharmaceutiques et qui doivent plutôt être visés par des directives en matière de bonnes pratiques de fabrication (BPF);
2. les polymorphes et
3. les impuretés énantiomériques.

2. Critères de déclaration et de contrôle des produits de dégradation

Le demandeur doit présenter un résumé des produits de dégradation observés durant la fabrication ou les études de stabilité du nouveau produit pharmaceutique. Ce résumé doit s'appuyer sur une appréciation scientifique solide des voies possibles de dégradation dans le nouveau produit pharmaceutique et des impuretés découlant de l'interaction avec des excipients ou avec le système de fermeture du récipient. De plus, le demandeur doit présenter un résumé de toutes les études de laboratoire menées pour détecter les produits de dégradation dans le nouveau produit pharmaceutique. Ce résumé doit comprendre les résultats d'essais réalisés sur des lots de développement et sur des lots fabriqués selon le procédé commercial proposé. Il faut préciser les critères d'exclusion des impuretés qui ne constituent pas des produits de dégradation (p. ex., les impuretés provenant d'une substance médicamenteuse et d'excipients). Il faut comparer le profil d'impuretés des lots représentatifs fabriqués selon le procédé commercial proposé et celui des lots de produits pour le développement et justifier toute différence observée.

Tout produit de dégradation observé dans les études de stabilité effectuées aux conditions d'entreposage recommandées doit être caractérisé lorsque les seuils de caractérisation sont supérieurs à ceux présentés dans l'annexe 1. Lorsqu'il n'est pas possible de caractériser un produit de dégradation, il faut joindre à la demande d'homologation un résumé des essais de laboratoire infructueux.

Il n'est généralement pas nécessaire de caractériser les produits de dégradation présents à des concentrations inférieures ou égales (≤) aux seuils de caractérisation. Il faut toutefois élaborer des méthodes d'analyse pour les produits de dégradation soupçonnés d'être exceptionnellement puissants ou susceptibles de produire des effets toxiques ou pharmacologiques importants à des concentrations inférieures (≤)au seuil de caractérisation. Dans certains cas exceptionnels, des facteurs techniques (p. ex., la capacité de fabrication, le faible ratio substance médicamenteuse-excipient ou l'utilisation d'excipients qui sont des produits d'origine animale ou végétale bruts) peuvent justifier en partie l'utilisation de seuils différents en fonction de l'expérience de fabrication au moyen du procédé de fabrication commercial proposé.

3. Méthodes d'analyse

Les présentations doivent inclure des données prouvant que les méthodes d'analyse ont été validées et conviennent à la détection et au dosage quantitatif des produits de dégradation (se reporter aux documents Q2A et Q2B de l'ICH sur la validation des méthodes d'analyse).  Les méthodes d'analyse doivent, plus précisément, être validées par des données prouvant la spécificité des produits de dégradation spécifiés et non spécifiés. S'il y a lieu, la validation doit inclure des échantillons conservés dans les conditions de stress pertinentes : lumière, chaleur, humidité, hydrolyse acide ou basique et oxydation. Lorsque les méthodes d'analyse révèlent la présence de pics autres que ceux des produits de dégradation (p. ex., de substance médicamenteuse, d'impuretés provenant de la synthèse de la substance médicamenteuse, d'excipients et d'impuretés provenant d'excipients), ces pics doivent être indiqués dans les chromatogrammes, et leur origine doit faire l'objet d'une explication dans les documents de validation.

La limite de dosage quantitatif utilisée pour les méthodes d'analyse doit être inférieure ou égale (≤) au seuil de déclaration.

On peut analyser la concentration de produits de dégradation à l'aide de différentes techniques, dont celles qui permettent de comparer les résultats d'analyse d'un produit de dégradation à un étalon de référence approprié ou aux résultats obtenus pour la nouvelle substance médicamenteuse elle-même. Les étalons de référence utilisés dans les analyses destinées au contrôle des produits de dégradation doivent être évalués et caractérisés en fonction de leurs utilisations projetées. On peut utiliser la substance médicamenteuse pour estimer la concentration des produits de dégradation. Même dans les cas où les facteurs de réponse ne sont pas semblables, cette méthode est quand même acceptable à condition qu'un facteur de correction soit appliqué ou que les concentrations de produits de dégradation soient surestimées. Les critères d'acceptabilité et les méthodes d'analyse utilisés pour estimer la concentration de produits de dégradation caractérisée ou non caractérisée peuvent être fondés sur des postulats d'analyse (p. ex., une réponse semblable du détecteur). Les postulats doivent être indiqués dans la demande d'homologation.

Il faut aussi justifier les différences entre les méthodes d'analyse utilisées durant le développement du produit et celles proposées pour le produit commercialisé.

4. Déclaration de la concentration de produits de dégradation des lots

Les demandes d'homologation doivent faire état des résultats d'analyse pour tous les lots appropriés de nouveaux produits pharmaceutiques utilisés dans les essais cliniques et les essais d'innocuité et de stabilité ainsi que pour des lots représentatifs fabriqués selon le procédé commercial proposé. Il convient de présenter les données quantitatives sous forme numérique plutôt qu'en termes généraux comme « est conforme à » et « n'excède pas le seuil ». Tout produit de dégradation présent en concentration supérieure (>) au seuil de déclaration (se reporter à l'annexe 1) et la concentration totale de produits de dégradation observés dans les lots appropriés des nouveaux produits pharmaceutiques doivent être déclarés, et les méthodes d'analyse utilisées qui ont permis leur détection doivent être indiquées.  Les résultats inférieurs à 1,0 % doivent être exprimés avec le même nombre de décimales que celui du seuil de déclaration applicable (p. ex., 0,06 %), et les résultats supérieurs à 1 % doivent être exprimés au dixième près (p. ex., 1,3 %). Les résultats doivent être arrondis selon les conventions d'usage (se reporter à l'annexe 2). Il est recommandé de présenter les données sous forme de tableau.  Les produits de dégradation doivent être désignés par un code ou une description appropriée, par exemple « temps de rétention ».  Si un seuil de déclaration plus élevé est proposé, il doit être entièrement justifié. Toutes les concentrations de produits de dégradation qui excèdent le seuil de déclaration doivent être additionnées et présentées sous forme de total.

Il faut fournir les chromatogrammes sur lesquels des pics sont indiqués (ou les données équivalentes si d'autres méthodes d'analyse sont utilisées) effectués sur des lots représentatifs, y compris les chromatogrammes réalisés dans le cadre d'études de validation des méthodes d'analyse et d'études de stabilité accélérée et à long terme. Le demandeur doit être en mesure de fournir les profils complets de produits de dégradation (p. ex., les chromatogrammes) sur demande.

Les renseignements suivants doivent être fournis pour chaque lot de nouveaux produits pharmaceutiques décrit dans la demande d'homologation.

• le numéro, la teneur et la taille du lot;
• la date de fabrication;
• le lieu de fabrication;
• le procédé de fabrication
• le système de fermeture du récipient
• la concentration individuelle de chacun et la concentration totale des produits de dégradation;
• l'utilisation du lot (p. ex., essais cliniques, études de stabilité);
• les références aux méthodes d'analyse utilisées;
• le numéro de lot de la substance médicamenteuse utilisée dans le nouveau produit pharmaceutique;
• les conditions d'entreposage en vigueur pour les études de stabilité.

5. Énumération des produits de dégradation dans les spécifications

Les spécifications d'un nouveau produit pharmaceutique doivent comprendre la liste des produits de dégradation auxquels on peut s'attendre durant la fabrication du produit commercial et lorsqu'il est entreposé dans les conditions recommandées. Le profil de dégradation doit être établi à partir des études de stabilité, des voies de dégradation, des études de développement du produit et des études de laboratoire. L'inclusion d'un produit de dégradation dans les spécifications d'un nouveau produit pharmaceutique doit être déterminée à partir des produits de dégradation retrouvés dans les lots fabriqués selon le procédé commercial proposé. Les produits de dégradation individuels qui répondent à des critères d'acceptation spécifiques sont appelés « produits de dégradation spécifiés » dans le présent document. Les produits de dégradation spécifiés peuvent être ou ne pas être caractérisés. L'inclusion ou l'exclusion des produits de dégradation dans les spécifications doit être justifiée. La justification doit présenter les profils de dégradation observés dans les lots utilisés pour les études d'innocuité, les essais cliniques, le développement et les études de stabilité ainsi que les profils de dégradation des lots fabriqués selon le procédé commercial proposé. Les produits de dégradation spécifiés caractérisés et les produits de dégradation spécifiés non caractérisés dont la concentration estimée est supérieure (>) au seuil de caractérisation fourni à l'annexe 1 doivent être indiqués. Pour les produits de dégradation reconnus comme étant particulièrement puissants ou ayant des effets pharmacologiques imprévus ou toxiques, la limite de détection ou de dosage des méthodes d'analyse doit être proportionnelle aux concentrations auxquelles ces produits doivent être contrôlés. La méthode utilisée et les postulats adoptés pour déterminer la concentration de produits de dégradation non caractérisés doivent être clairement indiqués. Il faut utiliser des indications descriptives appropriées (p. ex., « non caractérisé A », « non caractérisé - rétention relative de 0,9 ») pour présenter les produits de dégradation spécifiés non caractérisés. Il faut inclure un critère général d'acceptation inférieur ou égal (≤) au seuil de caractérisation (annexe 1) pour tous les produits de dégradation non caractérisés, ainsi qu'un critère d'acceptation pour la concentration totale en produits de dégradation.

Le critère d'acceptation de tout produit de dégradation doit être établi en tenant compte de son critère d'acceptation dans la substance médicamenteuse (s'il y a lieu), de sa concentration qualifiée, de l'augmentation de celle-ci au cours des études de stabilité et de la durée et des conditions de conservation proposées pour le nouveau produit pharmaceutique. De plus, aucun critère d'acceptation ne doit excéder la concentration qualifiée de chaque produit de dégradation.

Lorsque l'innocuité n'entre pas en jeu, le critère d'acceptation d'un produit de dégradation doit être déterminé au moyen des données sur les lots de nouveaux produits pharmaceutiques fabriqués selon le procédé commercial proposé, avec une latitude suffisante pour tenir compte d'une variation normale des conditions de fabrication et d'analyse et des caractéristiques de stabilité du nouveau produit. Bien que l'on s'attende à des écarts de fabrication normaux, des variations significatives dans les concentrations de produits de dégradation d'un lot à l'autre peuvent être le signe d'un manque de contrôle du procédé de fabrication et des lacunes de validation (voir le document Q6A de l'ICH sur les spécifications, arbre décisionnel no2, afin d'établir un critère d'acceptation pour un produit de dégradation spécifié d'un nouveau produit pharmaceutique).

Le fait d'exprimer une valeur au centième près dans les seuils indiqués dans le présent document (voir annexe 1) ne reflète pas nécessairement la précision des critères d'acceptation pour les produits de dégradation spécifiés et la concentration totale de produits de dégradation.

Pour résumer, les spécifications du nouveau produit pharmaceutique doivent comprendre, le cas échéant, les types de produits de dégradation suivants :

• chaque produit de dégradation spécifié caractérisé;
• chaque produit de dégradation spécifié non caractérisé;
• tout produit de dégradation non spécifié, dont le critère d'acceptation est inférieur ou égal (≤) au seuil de caractérisation;
• le total des produits de dégradation.

6. Qualification des produits de dégradation

On appelle qualification le processus de collecte et d'évaluation des données établissant l'innocuité biologique d'un produit de dégradation donné ou du profil de dégradation donné aux concentrations spécifiées. Le demandeur doit justifier l'établissement du critère d'acceptation du produit de dégradation en se fondant sur des données d'innocuité. La concentration de tout produit de dégradation présent dans un nouveau produit qui a été correctement mis à l'épreuve au cours d'études sur l'innocuité ou d'essais cliniques est considérée comme qualifiée. Par conséquent, il est utile d'inclure toutes les données disponibles sur la concentration réelle des produits de dégradation dans les lots appropriés utilisés dans les études d'innocuité ou les essais cliniques. En général, les produits de dégradation qui sont aussi des métabolites importants que l'on retrouve dans des études menées sur des animaux ou des humains ne requièrent aucune autre qualification.  Des concentrations de produits de dégradation supérieures à celles administrées dans le cadre d'études sur l'innocuité peuvent être considérées comme qualifiées selon les résultats de la comparaison des doses réellement administrées durant les études sur l'innocuité et les doses visées pour le nouveau produit. La justification de ces concentrations supérieures doit tenir compte des facteurs suivants :

1. la concentration de produit de dégradation administrée dans des études sur l'innocuité ou des essais cliniques antérieurs qui s'est révélée sans danger,
2. l'augmentation de la quantité de produits de dégradation,
3. selon le cas, d'autres facteurs liés à l'innocuité.

Si les seuils de qualification indiqués à l'annexe 1 sont dépassés et si l'on ne dispose pas des données nécessaires à la qualification du critère d'acceptation proposé pour le produit de dégradation, il peut être indiqué de réaliser d'autres études afin d'obtenir ces données (se reporter à l'annexe 3).

Des seuils plus élevés ou plus faibles pour la qualification de produits de dégradation peuvent être justifiés pour de nouveaux produits pharmaceutiques, selon les données scientifiques et les risques potentiels que présentent les produits, y compris les effets de cette classe de médicaments et l'expérience clinique. Par exemple, la qualification peut être particulièrement importante lorsqu'on possède des renseignements selon lesquels de tels produits de dégradation dans certains nouveaux produits pharmaceutiques ou classes thérapeutiques ont été associés à des réactions indésirables chez des patients. Dans ce cas, il peut être bon d'adopter un seuil de qualification plus faible. À l'inverse, selon les mêmes critères (p. ex., le type de patients, les effets liés à la classe thérapeutique et les aspects cliniques), un seuil de qualification plus élevé peut être approprié pour certains nouveaux produits pharmaceutiques lorsque les craintes quant à l'innocuité sont moindres que d'habitude. Les suggestions de seuils différents seront étudiées au cas par cas.

L'arbre décisionnel pour la caractérisation et la qualification d'un produit de dégradation (annexe 3) fait état des éléments à prendre en considération pour la qualification des produits de dégradation lorsque les seuils sont dépassés. Dans certains cas, il peut être plus simple de ramener la concentration de produit de dégradation (p. ex., en utilisant un système de fermeture de récipient plus efficace ou en modifiant les conditions d'entreposage) sous (≤) le seuil que de produire des données sur l'innocuité. Le cas échéant, on peut aussi présenter des données pertinentes provenant de revues scientifiques pour étayer la qualification d'un produit de dégradation. Si aucune de ces deux situations ne se présente, il faudra probablement envisager de mener des études d'innocuité supplémentaires. Les études adéquates pour la qualification d'un produit de dégradation varient selon plusieurs facteurs, dont le type de patients, la dose quotidienne du nouveau produit, la voie d'administration et la durée du traitement. Ces études sont réalisées sur le nouveau produit pharmaceutique ou la nouvelle substance médicamenteuse contenant les produits de dégradation à surveiller, bien que des études sur des produits de dégradation isolés soient parfois appropriées.

Bien que cette directive ne concerne pas la réglementation des nouvelles substances médicamenteuses utilisées à l'étape des essais cliniques de développement d'un médicament, dans les étapes finales du développement, les seuils présentés ici peuvent servir à évaluer les nouveaux produits de dégradation détectés dans les lots de produits pharmaceutiques fabriqués selon le procédé commercial proposé. Tout nouveau produit de dégradation observé à ce moment dont la concentration est supérieure (>) aux seuils de caractérisation indiqués à l'annexe 1 doit être caractérisé (se reporter à l'arbre décisionnel pour la caractérisation et la qualification d'un produit de dégradation à l'annexe 3). De même, on doit envisager la qualification d'un produit de dégradation dont la concentration est supérieure (>) aux seuils de qualification indiqués à l'annexe 1.

Les études sur l'innocuité doivent comparer les résultats des essais d'innocuité du nouveau produit pharmaceutique ou de la substance médicamenteuse contenant une concentration représentative du produit de dégradation à ceux de produits ou de substances déjà qualifiés, bien que des études sur des produits de dégradation isolés puissent parfois être jugées acceptables.

7. Glossaire

Produit de dégradation :

Impureté résultant d'une modification chimique de la substance médicamenteuse qui se produit au cours de la fabrication ou durant l'entreposage d'un nouveau produit pharmaceutique par suite de l'action, par exemple, de la lumière, de la température, du pH, de l'humidité ou d'une réaction avec un excipient ou avec le système de fermeture du récipient.

Profil de dégradation :

Description des produits de dégradation observés dans la substance médicamenteuse ou le produit pharmaceutique.

Études de développement :

Études en vue de la mise à l'échelle, de l'optimisation et de la validation du procédé de fabrication d'un nouveau produit pharmaceutique.

Seuil de caractérisation :

Valeur au-delà de laquelle le produit de dégradation doit être caractérisé.

Produit de dégradation caractérisé :

Produit de dégradation dont on connaît les caractéristiques structurales.

Impuretés :

Tout constituant du produit qui n'est pas la substance médicamenteuse ou un excipient dans le produit pharmaceutique.

Profil des impuretés :

Description des impuretés caractérisées et non caractérisées présentes dans un produit pharmaceutique.

Nouvelle substance médicamenteuse :

Molécule désignée comme ayant des propriétés thérapeutiques qui n'a jamais été homologuée dans une région donnée ou un État membre; (on l'appelle aussi nouvelle entité moléculaire ou nouvelle entité chimique). Il peut s'agir d'un complexe, un ester simple ou un sel d'une substance médicamenteuse homologuée antérieurement.

Qualification :

Collecte et évaluation de données établissant l'innocuité biologique d'un produit de dégradation donné ou d'un certain profil de dégradation aux concentrations spécifiées.

Seuil de qualification :

Valeur au-delà de laquelle le produit de dégradation doit être qualifié.

Seuil de déclaration :

Valeur au-delà de laquelle le produit de dégradation doit être déclaré.

Produit de dégradation spécifié :

Produit de dégradation décrit individuellement et faisant l'objet d'un critère d'acceptation dans les spécifications du nouveau produit pharmaceutique. Celui-ci peut être ou ne pas être caractérisé.

Produit de dégradation non caractérisé :

Produit de dégradation dont la structure n'est pas encore caractérisée et qui est défini uniquement par les propriétés mises en évidence par l'analyse qualitative (p. ex., temps de rétention chromatographique).

Produit de dégradation non spécifié :

Produit de dégradation faisant l'objet d'un critère d'acceptation général et qui n'apparaît pas dans les spécifications du nouveau produit pharmaceutique accompagné d'un critère d'acceptation précis.

Annexe 1 : Seuils applicables aux produits de dégradation d'un nouveau produit pharmaceutique

Illustration des seuils de déclaration

Annexe 2 : Illustration des résultats de la déclaration des produits de dégradation en vue de leur caractérisation et de leur qualification dans une demande

Le tableau est uniquement fourni à titre indicatif et ne doit pas servir de modèle de présentation des résultats de la déclaration des produits de dégradation dans une demande. En général, on ne fournit pas les données brutes.

Annexe 3 : Arbre décisionnel pour la caractérisation et la qualification d'un produit de dégradation

Notes au sujet de l'annexe 3

1. Si nécessaire, il faut procéder à une étude de base (p. ex., sur le potentiel génotoxique). Deux études in vitro, l'une visant à déceler les mutations ponctuelles et l'autre visant à détecter les aberrations chromosomiques sont considérées comme un minimum acceptable.
2. Si des études générales de toxicité sont souhaitables, elles devraient être conçues de façon à permettre la comparaison entre la substance qualifiée et la substance non qualifiée. La durée de l'étude devrait être choisie en fonction des données pertinentes, et l'étude devrait être réalisée sur l'espèce la plus susceptible de permettre la mise en évidence de la toxicité du produit de dégradation. Dans certains cas, des études à dose unique peuvent être acceptables, notamment dans le cas des médicaments administrés en une seule dose. En général, une durée d'étude de 14 jours à 90 jours est acceptable.
3. Des seuils moindres peuvent convenir lorsque le produit de dégradation présente des effets toxiques exceptionnels.
4. Par exemple, les données connues sur l'innocuité du produit de dégradation ou sa classe structurale interdisent-elles l'exposition humaine au produit à la concentration présente?