Spécifications : Méthodes analytiques et critères d'approbation pour les nouvelles substances médicamenteuses et les nouveaux produits pharmaceutiques : substances chimiques ICH thème Q6A

Date d'approbation 2016/01/29
Date mis en vigueur 2016/01/29

Avis

Le 29 janvier 2016

Notre référence : 16-100136-12

L'adoption pour l'International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) ligne directrice : Q6A : Spécifications : Méthodes analytiques et critères d'approbation pour les nouvelles substances médicamenteuses et les nouveaux produits pharmaceutiques : substances chimiques

Santé Canada a le plaisir d'annonce l'adoption de cette ligne directrice de l'ICH Q6A : Spécifications : Méthodes analytiques et critères d'approbation pour les nouvelles substances médicamenteuses et les nouveaux produits pharmaceutiques : substances chimiques.

Cette ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec cette d'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables du Santé Canada.

Santé Canada est conscient que la portée et l'objet de ses lignes directrices actuelles peuvent ne pas toujours correspondre en totalité à ceux des lignes directrices de l'ICH qui sont introduites dans le cadre de l'engagement du Santé Canada envers l'harmonisation à l'échelle internationale et le Processus de l'ICH. Dans de tels cas, les lignes directrices de l'ICH adoptées par du Santé Canada auront préséance.

Santé Canada a pris l'engagement d'éliminer ces incohérences par la mise en oeuvre d'un plan de travail graduel qui examinera l'impact lié à l'adoption des lignes directrices de l'ICH. Ce processus aboutira à la modification ou, si les révisions à apporter sont trop nombreuses, au retrait de certaines lignes directrices du Santé Canada.

Plusieurs lignes directrices, incluant celle-ci, sont disponibles sur le site web de Santé Canada.

Si vous avez des questions ou commentaires concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec :

Bureau des sciences pharmaceutiques (BSP)
Courriel : bps_enquiries_enquetes_bsp@hc-sc.gc.ca
Téléphone : 613-941-3184
Télécopieur : 613-941-0571

Avant-propos

La présente ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec la lettre d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables à Santé Canada.

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Ce document doit accompagner cet avis et les sections appropriées des autres lignes directions concernées.

Historique du document
Première codification	Historique	Date	Nouvelle codification Novembre 2005
Q6A	Approbation par le Comité directeur dans le cadre de l'étape 2 et publication à des fins de consultation publique.	18 juillet 1997	Q6A
Version la plus récente de l'étape 4
Q6A	Approbation par le Comité directeur dans le cadre de l'étape 4 et adoption recommandée aux trois organismes de réglementation de l'ICH.	6 octobre 1999	Q6A

1. Introduction

1.1 Objectif de la directive

La présente directive vise à contribuer, dans la mesure du possible, à la création d'un ensemble unique de spécifications internationales pour les nouvelles substances médicamenteuses et les nouveaux produits pharmaceutiques. Elle offre de l'information sur la définition et la justification des critères d'approbation et sur la sélection des méthodes analytiques relativement aux nouvelles substances médicamenteuses d'origine chimique synthétique et aux nouveaux produits pharmaceutiques produits à partir de ces substances qui n'ont pas encore été homologués aux États-Unis, dans l'Union européenne ou au Japon.

1.2 Contexte

Une spécification est une liste de tests, de références à des méthodes analytiques et de critères d'acceptation appropriés qui sont des limites numériques, intervalles ou autres critères pour les tests décrits. On y définit l'ensemble des critères auxquels une substance médicamenteuse ou un produit pharmaceutique doit être conforme pour être considéré comme acceptable compte tenu de l'usage auquel il est destiné. La « conformité aux spécifications » signifie que la substance médicamenteuse et/ou le produit pharmaceutique, lorsqu'ils sont testés selon les méthodes analytiques décrites, satisferont aux critères d'acceptation établis. Les spécifications sont des normes de qualité critiques qui sont proposées et justifiées par le fabricant et approuvées par les autorités réglementaires comme condition d'approbation.

Les spécifications forment une partie d'une stratégie de contrôle total élaborée pour assurer la qualité et l'uniformité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique. D'autres parties de cette stratégie comprennent la caractérisation complète du produit au cours du développement sur laquelle les spécifications sont fondées, l'adhésion aux bonnes pratiques de fabrication (BPF); par exemple (p. ex.) des installations acceptables, la validation du procédé de fabrication, la validation des méthodes analytiques, le contrôle des matières premières, les contrôles effectués en cours de fabrication, les tests de stabilité, etc.

Les spécifications sont choisies pour confirmer la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux plutôt que pour établir une caractérisation complète, et doivent mettre l'accent sur les caractéristiques jugées utiles pour assurer l'innocuité et l'efficacité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique.

1.3 Portée de la directive

La qualité des substances médicamenteuses et des produits pharmaceutiques est déterminée en fonction de leur conception, leur développement, des contrôles en cours de fabrication, des contrôles conformes aux BPF, de la validation des procédés et des spécifications qui leur sont appliquées tout au long du développement et de la fabrication. La présente directive porte sur les spécifications, c'est-à-dire les tests, méthodes et critères d'acceptation qui jouent un grand rôle pour garantir la qualité des nouvelles substances médicamenteuses et des nouveaux produits pharmaceutiques au moment de la commercialisation et pendant la durée de conservation. Les spécifications, entre autres, jouent un rôle important dans l'assurance de la qualité. Tous les facteurs susmentionnés sont nécessaires pour assurer la production uniforme de substances médicamenteuses et de produits pharmaceutiques de haute qualité.

La présente directive porte uniquement sur l'autorisation de commercialisation des nouveaux produits pharmaceutiques (y compris les produits combinés) et, le cas échéant, des nouvelles substances médicamenteuses. Elle ne concerne pas les substances et les produits pharmaceutiques durant les stades de recherche clinique du développement pharmaceutique. Cette directive peut s'appliquer aux antibiotiques synthétiques et semi-synthétiques et aux peptides synthétiques de faible masse moléculaire. Elle n'est toutefois pas suffisante pour décrire adéquatement les spécifications des peptides et polypeptides de masse moléculaire plus élevée ou des produits biotechnologiques et biologiques. La directive intitulée Spécifications : Méthodes analytiques et critères d'approbation pour les produits biologiques et issus de la biotechnologie porte sur les spécifications, les tests et les méthodes concernant les produits biologiques et issus de la biotechnologie. Les produits radiopharmaceutiques, les produits de la fermentation, les oligonucléides, les produits à base d'herbes médicinales et les produits bruts d'origine animale ou végétale ne sont pas visés non plus.

On fournit des directives sur les critères d'acceptation qui devraient être fixés pour toute nouvelle substance médicamenteuse et tout nouveau produit pharmaceutique, à savoir des critères universels d'acceptation et ceux qui sont propres à certaines substances médicamenteuses ou formes posologiques. La présente ne doit pas être considérée comme une ligne directrice universelle. De nouvelles technologies d'analyses sont continuellement mises au point, et les technologies existantes sont constamment modifiées. Ces technologies devraient être utilisées lorsqu'elles sont justifiées.

Les formes posologiques abordées dans la présente directive sont notamment les formes solides par voie orale, liquides par voie orale et parentérales (volume faible ou élevé). Cette liste n'est pas destinée à être exhaustive ni à limiter le nombre de formes posologiques auxquelles s'applique la ligne directrice. Les formes posologiques présentées servent de modèles pouvant s'appliquer à d'autres formes non abordées ici. On encourage l'application élargie des concepts exposés dans cette ligne directrice à d'autres formes posologiques telles que les formes par inhalation (poudres, solutions, etc.), les préparations topiques (crèmes, onguents, gels) et les systèmes transdermiques.

2. Concepts généraux

Les concepts présentés ci-dessous sont importants pour l'élaboration et la fixation de spécifications harmonisées. Ils ne sont pas applicables de façon universelle, mais doivent plutôt être examinés dans chaque cas particulier. La présente directive offre une brève définition de chaque concept ainsi qu'une indication des circonstances dans lesquelles il peut s'appliquer. En règle générale, les propositions de mise en œuvre de ces concepts doivent être justifiées par le demandeur et approuvées par l'organisme de réglementation compétent avant d'être mises en vigueur.

2.1 Essais périodiques ou sur lots non successifs

Les essais périodiques ou sur lots non successifs désignent la réalisation de tests précis lors de la mise en circulation sur des lots présélectionnés ou à des intervalles prédéfinis plutôt que lot par lot, sachant que les lots non testés doivent néanmoins remplir tous les critères d'acceptation définis pour ce produit. Cela représente un programme d'essais incomplet, lequel doit donc être justifié et présenté afin d'être approuvé par l'organisme de réglementation avant d'être mis en œuvre. Ce concept peut être applicable, par exemple, aux essais de solvants résiduels et aux épreuves microbiologiques pour les formes posologiques solides par voie orale. Il est reconnu que seules des données partielles peuvent être disponibles au moment de la demande d'homologation (voir la section 2.5). Ce concept devrait donc généralement être mis en œuvre après approbation. Lors des essais, tout manquement aux critères d'acceptation fixés pour l'essai périodique en question doit être réglé en informant dûment les organismes de réglementation compétents. Si ces données montrent qu'il faut restaurer des essais systématiques, les essais lot par lot lors de la mise en circulation doivent être rétablis.

2.2 Critères d'acceptation pour la mise en circulation et la durée de conservation

Le concept de critères d'acceptation différents pour les spécifications de la mise en circulation et de la durée de conservation s'applique aux produits pharmaceutiques uniquement. Il s'agit de définir des critères plus restrictifs pour la mise en circulation d'un produit pharmaceutique que ceux appliqués à la durée de conservation. Ce concept est applicable entre autres pour les dosages et les niveaux d'impureté (produit de dégradation). Au Japon et aux États-Unis, ce concept n'est applicable qu'aux critères internes et non aux critères réglementaires de mise en circulation. Dans ces régions, les critères d'acceptation réglementaires sont donc les mêmes concernant la mise en circulation et tout au long de la durée de conservation. Le demandeur peut toutefois décider d'appliquer des limites internes plus strictes au moment de la mise en circulation pour une meilleure garantie que le produit demeure conforme aux critères d'acceptation réglementaires tout au long de sa durée de conservation. Dans l'Union européenne, les exigences réglementaires imposent des spécifications distinctes pour la mise en circulation et la durée de conservation, lorsqu'elles sont différentes.

2.3 Essais en cours de fabrication

Les essais en cours de fabrication présentés dans cette ligne directrice peuvent être réalisés durant la fabrication de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique, au lieu de faire partie de la batterie officielle de tests effectués avant la mise en circulation.

La spécification exclut les essais en cours de fabrication qui servent uniquement à ajuster les paramètres d'un procédé dans l'intervalle de fonctionnement, comme la dureté et la friabilité du noyau des comprimés devant être pelliculés et le poids de chaque comprimé.

Lorsque le critère d'acceptation est identique ou plus strict que l'exigence de mise en circulation (comme le pH d'une solution), certains essais réalisés durant le procédé de fabrication peuvent suffire à satisfaire les exigences des spécifications, si l'essai en question est prévu dans la spécification. Toutefois, cette approche doit être validée pour montrer que les résultats des essais ou les caractéristiques de performance du produit ne changent pas entre l'étape de fabrication et le produit fini.

2.4 Conception et développement

La définition des spécifications doit reposer sur l'expérience et les données accumulées durant le développement d'une nouvelle substance médicamenteuse ou d'un nouveau produit pharmaceutique. Sur cette base, il est possible de proposer l'exclusion ou le remplacement de certains essais. En voici quelques exemples :

les essais microbiologiques des substances médicamenteuses et des formes posologiques solides dont le développement a révélé qu'elles ne soutiennent pas la viabilité ou la croissance microbienne (voir les arbres décisionnels nº 6 et 8);
les substances extractibles des contenants du produit lorsque des essais reproductibles ont montré soit que le produit pharmaceutique ne contient aucune substance extractible, soit que les concentrations sont conformes aux normes reconnues pour assurer l'innocuité;
les analyses de la taille des particules peuvent entrer dans cette catégorie; elles peuvent être effectuées en tant qu'essai en cours de fabrication ou lors de la mise en circulation, selon sa pertinence pour la performance du produit;
les essais de dissolution pour les produits pharmaceutiques solides par voie orale à libération immédiate faits à partir de substances médicamenteuses hautement hydrosolubles peuvent être remplacés par des essais de désagrégation, si le développement de ces produits a révélé qu'ils présentent des caractéristiques constantes de libération rapide de la drogue (voir les arbres décisionnels nº 7(1) à 7(2)).

2.5 Données limitées lors de la présentation du dossier

Il est admis qu'au moment de la présentation du dossier, il se peut qu'une quantité limitée de données seulement soit disponible, ce qui peut influencer le processus de définition des critères d'acceptation. Par conséquent, il peut être nécessaire de proposer de nouveaux critères d'acceptation à mesure de l'expérience supplémentaire acquise durant la fabrication d'une substance médicamenteuse ou d'un produit pharmaceutique donné (par exemple, des limites d'acceptation pour une impureté particulière). Le fondement des critères d'acceptation au moment du dépôt du dossier doit être axé sur l'innocuité et l'efficacité.

Lorsque l'on dispose seulement de données limitées, les essais et les critères d'acceptation initialement approuvés doivent être réexaminés à mesure que l'on recueille de nouvelles données en vue d'y apporter d'éventuelles modifications. On pourra notamment rendre plus souples ou plus stricts les critères d'acceptation, le cas échéant.

2.6 Libération paramétrique

Dans certains cas et avec l'autorisation de l'organisme de réglementation, on peut employer la libération paramétrique comme alternative opérationnelle aux essais de routine des produits finis, comme les essais de stérilité concernant les produits pharmaceutiques stérilisés au stade terminal. Dans ce cas, la mise en circulation de chaque lot repose sur l'obtention de résultats satisfaisants concernant des paramètres particuliers de surveillance, comme la température, la pression et la durée pendant la ou les phases de stérilisation en stade terminal de la fabrication du produit pharmaceutique. On peut généralement contrôler et mesurer plus précisément ces paramètres, ce qui les rend plus fiables pour prévoir la stérilité que les essais de stérilité sur le produit fini. Le programme de libération paramétrique peut également comprendre des tests de laboratoire pertinents (p. ex., un indicateur chimique ou physique). Il est important de souligner que le procédé de stérilisation doit être adéquatement validé avant de proposer la libération paramétrique; le maintien de cette validation devant être vérifié à des intervalles de temps prédéfinis. Lorsqu'on effectue une libération paramétrique, les spécifications doivent tout de même inclure la caractéristique contrôlée indirectement (comme la stérilité) ainsi qu'un renvoi à la méthode analytique connexe.

2.7 Méthodes de remplacement

Les méthodes de remplacement peuvent servir à mesurer une caractéristique donnée lorsque ces méthodes permettent de contrôler la qualité de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique de manière comparable ou supérieure à la méthode officielle. Par exemple, dans le cas de comprimés pour lesquels on a montré qu'ils ne se dégradent pas durant la fabrication, on peut autoriser l'emploi d'une méthode par spectrophotométrie au lieu d'utiliser la méthode officielle, à savoir la chromatographie. La méthode par chromatographie doit cependant être utilisée pour démontrer la conformité aux critères d'acceptation pendant la durée de conservation du produit.

2.8 Tests décrits dans les pharmacopées et critères d'acceptation

Les pharmacopées de chaque région font référence à certaines méthodes qui, lorsqu'elles sont appropriées, doivent être utilisées. Compte tenu des différences entre les méthodes décrites dans les pharmacopées et/ou les critères d'acceptation d'une région à une autre, on ne pourra disposer d'une spécification harmonisée que si les méthodes et les critères d'acceptation définis sont acceptables pour les organismes de réglementation de chaque région.

La pleine utilité de la présente directive dépend de la réussite de l'harmonisation des méthodes décrites dans les pharmacopées concernant plusieurs caractéristiques couramment utilisées dans les spécifications des nouvelles substances médicamenteuses et des nouveaux produits pharmaceutiques. Le Groupe de discussion des Pharmacopées (GDP), auquel participent la Pharmacopée européenne, la Pharmacopée japonaise (PJ) et l'United States Pharmacopeia, s'est engagé à harmoniser les méthodes dans les meilleurs délais.

Une fois l'harmonisation accomplie, une mention appropriée à la méthode et aux critères d'acceptation harmonisés sera acceptable pour une spécification dans chacune de ces trois régions. Par exemple, après l'harmonisation, on considèrera que les données sur la stérilité obtenues à l'aide de la méthode de la PJ, ainsi que cette méthode elle-même et ses critères d'acceptation, sont acceptables pour l'homologation dans les trois régions susmentionnées. Afin de signifier que ces méthodes sont harmonisées, les pharmacopées ont accepté d'inclure un énoncé dans leurs textes respectifs indiquant que les méthodes et critères d'acceptation des trois pharmacopées sont jugés équivalents et, par conséquent, interchangeables.

Étant donné que la valeur globale de la présente directive repose sur l'harmonisation des méthodes analytiques et des critères d'acceptation des différentes pharmacopées, les membres du groupe d'experts sur la ligne directrice Q6A ont déterminé qu'aucune des trois pharmacopées ne devrait changer une monographie harmonisée de façon unilatérale. Conformément à la méthode du GDP concernant la révision des monographies et des chapitres harmonisés, aucune pharmacopée ne pourra modifier de façon unilatérale une monographie ou un chapitre après son approbation ou après sa publication.

2.9 Évolution des technologies

De nouvelles technologies d'analyses sont continuellement mises au point, et les technologies existantes sont constamment modifiées. Ces technologies doivent être employées lorsqu'on considère qu'elles offrent une garantie supplémentaire de qualité ou qu'elles sont justifiées pour d'autres raisons.

2.10 Incidence de la substance médicamenteuse sur les spécifications du produit pharmaceutique

En règle générale, il n'est pas nécessaire de tester les caractéristiques de qualité d'un produit pharmaceutique qui sont exclusivement liées à la substance médicamenteuse. Par exemple, normalement il n'est pas nécessaire de tester les impuretés de synthèse présentes dans le produit pharmaceutique qui sont contrôlées dans la substance médicamenteuse et ne sont pas des produits de dégradation. Pour de plus amples renseignements, voir la directive de l'ICH intitulée Présence d'impuretés dans les nouveaux produits pharmaceutiques.

2.11 Étalons de référence

Un étalon de référence, ou une matière de référence, est une substance préparée afin de servir d'étalon dans un dosage, un essai d'identification ou un test de pureté. Les étalons doivent être d'une qualité adaptée à leur usage. On les caractérise et les évalue souvent pour leur utilisation prévue à l'aide de méthodes supplémentaires différentes de celles employées dans les essais de routine. En ce qui concerne les étalons de référence pour une nouvelle substance médicamenteuse devant servir aux dosages, les impuretés doivent être identifiées et/ou contrôlées de façon adéquate, et la pureté doit être mesurée à l'aide d'une méthode quantitative.

3. Lignes directrices

3.1 Spécifications : définition et justification

3.1.1 Définition des spécifications

Une spécification est une liste de tests, de références à des méthodes analytiques et de critères d'acceptation appropriés qui sont des limites numériques, intervalles ou autres critères pour les tests décrits. On y définit l'ensemble des critères auxquels une nouvelle substance médicamenteuse ou un nouveau produit pharmaceutique doit être conforme pour être considéré comme acceptable compte tenu de l'usage auquel il est destiné. La « conformité aux spécifications » signifie que la substance médicamenteuse et/ou le produit pharmaceutique, lorsqu'ils sont testés selon les méthodes analytiques décrites, satisferont aux critères d'acceptation établis. Les spécifications sont des normes de qualité critiques qui sont proposées et justifiées par le fabricant et approuvées par les autorités réglementaires comme condition d'approbation.

En plus des essais de mise en circulation, une spécification peut mentionner des essais en cours de fabrication (définis dans la section 2.3), des essais périodiques (sur lots non consécutifs) et d'autres tests qui ne sont pas toujours effectués lot par lot. Dans ce cas, le demandeur doit préciser les essais de routine qui sont réalisés lot par lot et ceux qui ne le sont pas, en indiquant et en justifiant la fréquence à laquelle les essais sont menés. Dans cette situation, la substance médicamenteuse et/ou le produit pharmaceutique doivent remplir les critères d'acceptation s'ils sont testés.

Il convient de noter qu'il peut être nécessaire d'obtenir l'autorisation de l'organisme de réglementation avant d'apporter des changements à une spécification une fois que la présentation est approuvée.

3.1.2 Justification des spécifications

Lorsqu'une spécification est initialement proposée, une justification doit accompagner chaque méthode et chaque critère d'acceptation qu'elle comporte. Cette justification doit mentionner les données pertinentes issues du développement, les normes des pharmacopées, les données de test relatives aux substances médicamenteuses et aux produits pharmaceutiques utilisées dans les études toxicologiques et cliniques, ainsi que les résultats des études sur la stabilité accélérées et à long terme, le cas échéant. On doit également tenir compte d'un intervalle raisonnable de variabilité attendue dans les analyses et la fabrication. Il est important de prendre en compte l'ensemble de ces données.

Il se peut que d'autres approches que celles préconisées dans cette ligne directrice soient applicables et acceptables. S'il emploie des approches différentes, le demandeur doit les justifier. Ces justifications doivent reposer sur des données issues de la synthèse de la nouvelle substance médicamenteuse et/ou du procédé de fabrication du nouveau produit pharmaceutique. Elles peuvent tenir compte d'une certaine tolérance théorique pour une méthode ou un critère d'acceptation donné, mais les résultats obtenus doivent constituer la base principale de l'approche choisie.

La définition et la justification des spécifications doivent tenir compte des résultats des essais sur les lots de stabilité, de mise à l'échelle ou de validation, surtout sur les lots de stabilité primaires. Si le demandeur compte employer plusieurs installations de fabrication, il peut être utile de prendre en compte les données de ces installations afin de définir les tests et les critères d'acceptation initiaux. C'est notamment le cas lorsqu'on dispose d'une expérience initiale limitée dans la fabrication de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique dans une installation donnée. Si l'on utilise des données issues d'une seule installation de fabrication représentative pour définir les tests et les critères d'acceptation, les produits fabriqués dans toutes les installations doivent se conformer à ces critères.

Il peut être utile de présenter les résultats des essais sous forme de schéma pour justifier un critère d'acceptation particulier, notamment pour les valeurs de dosage et les taux d'impuretés. Les données issues des travaux de développement doivent figurer dans cette présentation, ainsi que les données sur la stabilité disponibles pour les lots de nouvelle substance médicamenteuse ou de nouveau produit pharmaceutique fabriqués à l'aide du procédé commercial proposé. Pour justifier une proposition d'exclusion d'un test dans la spécification, on devra se fonder sur des données issues du développement et des données de validation en cours de fabrication (le cas échéant).

3.2 Essais et critères universels

La mise en application des recommandations de la section ci-dessous doit prendre en compte les directives de l'ICH intitulées « Texte concernant la validation des méthodes d'analyse » et « Directive sur la validation des méthodes d'analyse : Méthodologie ».

3.2.1 Nouvelles substances médicamenteuses

Les tests et critères d'acceptation suivants sont généralement considérés applicables à toutes les nouvelles substances médicamenteuses.

Description : énoncé qualitatif sur l'état (solide, liquide) et la couleur de la nouvelle substance médicamenteuse. Si l'une de ces caractéristiques change durant l'entreposage, ce changement doit être examiné et des mesures appropriées doivent être prises.
Identification : Les épreuves d'identification doivent permettre de distinguer de façon optimale des composés ayant une structure très proche qui sont susceptibles d'être présents. Les épreuves d'identification doivent être spécifiques à la nouvelle substance médicamenteuse (p. ex., spectroscopie infrarouge). On ne considère pas que l'identification uniquement par un temps de rétention chromatographique, par exemple, soit spécifique. Toutefois, l'utilisation de deux méthodes chromatographiques est généralement acceptable, lorsque la séparation repose sur différents principes ou une combinaison d'essais dans le cadre d'une seule méthode, comme la chromatographie liquide à haute performance (HPLC) ou ultraviolet à barrette de diode, HPLC/spectrographie de masse (MS) ou chromatographie gazeuse/MS. Si la nouvelle substance médicamenteuse est un sel, le test d'identification doit être spécifique aux ions en question. Un test d'identification spécifique au sel lui-même devrait suffire.
Les nouvelles substances médicamenteuses qui sont optiquement actives peuvent également nécessiter des épreuves d'identification ou la réalisation d'un test de chiralité. Voir la partie 3.3.1.d) de la présente ligne directrice pour en savoir plus sur ce sujet.
Dosage : Une méthode spécifique indicatrice de la stabilité doit être incluse pour déterminer la teneur d'une nouvelle substance médicamenteuse. Dans de nombreux cas, on peut appliquer la même procédure (comme la HPLC) pour le dosage de la nouvelle substance médicamenteuse et la quantification des impuretés.
S'il est justifié d'employer une méthode de dosage non spécifique, il faut appliquer des tests complémentaires pour obtenir une spécificité globale. Par exemple, si l'on dose une substance médicamenteuse à l'aide d'un titrage, on devra le compléter en ajoutant un test de dosage des impuretés approprié.
Impuretés : Les impuretés et les solvants résiduels organiques et inorganiques entrent dans cette catégorie. Pour de plus amples renseignements, voir les directives de l'ICH intitulées Présence d'impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses et Solvants résiduels dans les produits pharmaceutiques.
L'arbre décisionnel nº 1 présente l'extrapolation de limites importantes d'impuretés à partir de l'ensemble de données obtenues durant le développement. Au moment de la présentation, il est peu probable que l'on dispose de données suffisantes pour évaluer l'uniformité du procédé. On considère donc qu'il n'est pas convenable de fixer des critères d'acceptation qui englobent étroitement les données sur les lots au moment de la présentation (voir la section 2.5).

3.2.2 Nouveaux produits pharmaceutiques

Les tests et critères d'acceptation suivants sont généralement considérés applicables à tous les nouveaux produits pharmaceutiques :

Description : Une description qualitative de la forme posologique doit être fournie (taille, forme et couleur). Si l'une de ces caractéristiques change durant la fabrication ou l'entreposage, ce changement doit être examiné et des mesures appropriées doivent être prises. Les critères d'acceptation doivent inclure l'aspect final acceptable. Si la couleur change durant l'entreposage, il peut être approprié d'effectuer un test quantitatif.
Identification: Les épreuves d'identification doivent établir l'identité de la nouvelle substance médicamenteuse dans le nouveau produit pharmaceutique. Elles doivent pouvoir distinguer des composés ayant une structure très proche qui sont susceptibles d'être présents. Les épreuves d'identification doivent être spécifiques à la nouvelle substance médicamenteuse (p. ex., spectroscopie infrarouge). On ne considère pas que l'identification uniquement par un temps de rétention chromatographique, par exemple, soit spécifique. Toutefois, l'utilisation de deux méthodes chromatographiques est généralement acceptable, lorsque la séparation repose sur différents principes ou une combinaison d'essais dans le cadre d'une seule méthode, comme la HPLC ou ultraviolet à barrette de diode, la HPLC/MS ou la chromatographie gazeuse/MS.
Dosage : Un dosage spécifique indicateur de la puissance (teneur) doit être inclus pour tout nouveau produit pharmaceutique. Dans de nombreux cas, on peut appliquer la même procédure (comme la HPLC) pour le dosage de la nouvelle substance médicamenteuse et la quantification des impuretés. Les résultats des essais d'uniformité dans la teneur des nouveaux produits pharmaceutiques peuvent servir à quantifier la puissance d'un produit pharmaceutique à condition que les méthodes employées pour l'uniformité dans la teneur soient également appropriées pour un dosage.
S'il est justifié d'employer une méthode de dosage non spécifique, il faut appliquer des tests complémentaires pour obtenir une spécificité globale. Par exemple, si l'on dose une substance médicamenteuse à l'aide d'un titrage, on pourra le compléter en ajoutant un test de dosage approprié pour les impuretés. Une méthode spécifique doit être employée lorsqu'on a des preuves d'interférence d'excipients avec le dosage non spécifique.
Impuretés : Les impuretés (produits de dégradation) et les solvants résiduels organiques et inorganiques entrent dans cette catégorie. Pour de plus amples renseignements, voir les directives de l'ICH intitulées Présence d'impuretés dans les nouveaux produits pharmaceutiques et Solvants résiduels dans les produits pharmaceutiques.
Les impuretés organiques découlant de la dégradation de la nouvelle substance médicamenteuse et les impuretés qui surviennent durant le procédé de fabrication du produit pharmaceutique doivent être surveillées dans le nouveau produit pharmaceutique. Les limites d'acceptation doivent être précisées pour chaque produit de dégradation indiqué, ce qui peut inclure des produits de dégradation identifiés et non identifiés, le cas échéant, et les produits de dégradation totale. Les impuretés découlant du procédé de synthèse d'une nouvelle substance médicamenteuse sont normalement contrôlées lors des essais de cette substance. Elles ne sont donc pas incluses dans la limite totale d'impuretés. Toutefois, lorsqu'une impureté de synthèse est également un produit de dégradation, sa concentration doit être surveillée et intégrée à la limite totale de produit de dégradation. On peut réduire ou éliminer les essais sur les produits de dégradation avec l'autorisation des organismes de réglementation une fois qu'il est démontré de façon concluante à l'aide d'une méthodologie analytique appropriée que la substance médicamenteuse ne se dégrade pas dans la préparation concernée et dans les conditions d'entreposage précises proposées dans la présentation de drogue nouvelle.

L'arbre décisionnel nº 2 présente l'extrapolation de limites importantes de produits de dégradation à partir de l'ensemble de données obtenues durant le développement. Au moment de la présentation, il est peu probable que l'on dispose de données suffisantes pour évaluer l'uniformité du procédé. On considère donc qu'il n'est pas convenable de fixer des critères d'acceptation qui englobent étroitement les données sur les lots au moment de la présentation (voir la section 2.5).

3.3 Essais et critères spécifiques

En plus des essais universels susmentionnés, on peut envisager les essais suivants au cas par cas pour les substances médicamenteuses et/ou les produits pharmaceutiques. La spécification doit inclure des tests ou critères particuliers lorsqu'ils ont une incidence sur la qualité de la substance ou du produit en vue du contrôle des lots. D'autres tests que ceux cités ci-dessous peuvent être requis dans certaines situations ou lorsque de nouvelles informations émergent.

3.3.1 Nouvelles substances médicamenteuses

Propriétés physico-chimiques : Il s'agit de propriétés telles que le pH des solutions aqueuses, le point ou l'intervalle de fusion et l'indice de réfraction. Les méthodes employées pour mesurer ces propriétés sont généralement uniques en leur genre et requièrent peu d'explications, comme la détermination du point de fusion dans un tube capillaire ou le réfractomètre d'Abbe. Les essais réalisés dans cette catégorie doivent être déterminés en fonction de la nature physique de la nouvelle substance médicamenteuse et de l'usage auquel elle est destinée.
Taille des particules : Pour certaines nouvelles substances médicamenteuses destinées à être utilisées dans des produits pharmaceutiques solides ou en suspension, la taille des particules peut avoir un effet important sur le taux de dissolution, la biodisponibilité et/ou la stabilité. Dans ces cas, les essais portant sur la distribution de la taille des particules doivent être effectués à l'aide d'une méthode appropriée, en précisant des critères d'acceptation.
L'arbre décisionnel nº 3 offre de l'information supplémentaire sur les situations où l'on doit envisager des essais sur la taille des particules.
Polymorphes : Certaines nouvelles substances médicamenteuses existent sous des formes cristallines ayant des propriétés physiques différentes. Ce polymorphisme peut également comprendre les produits de solvatation ou d'hydratation (ou pseudo-polymorphes) et les formes amorphes. Dans certains cas, les différences entre ces formes peuvent avoir une incidence sur la qualité ou la performance des nouveaux produits pharmaceutiques. Lorsqu'il existe des différences dont les tests ont montré qu'elles affectent la performance, la biodisponibilité ou la stabilité d'un produit pharmaceutique, il faut alors préciser l'état solide adéquat.
On emploie généralement des mesures et techniques physico-chimiques pour déterminer s'il existe des polymorphes. On emploie par exemple les méthodes suivantes : point de fusion (y compris par microscopie à platine chauffante), spectre infrarouge à l'état solide, diffraction de rayons X sur poudre, méthodes d'analyse thermique (calorimétrie différentielle à balayage, analyse thermogravimétrique et analyse thermique différentielle), spectroscopie Raman, microscopie optique et résonance magnétique nucléaire.

Les arbres décisionnels nº 4(1) à 4(3) offrent de l'information supplémentaire sur les situations où l'on doit surveiller et contrôler les polymorphes et la manière de le faire.

Remarque : ces arbres décisionnels doivent être suivis dans l'ordre. Les arbres nº 1 et 2 examinent si la substance médicamenteuse manifeste un polymorphisme et si les différents polymorphes peuvent nuire à la performance du produit pharmaceutique. L'arbre nº 3 ne doit être appliqué que si l'on démontre que la substance médicamenteuse présente un polymorphisme qui en affecte les propriétés. Cet arbre tient compte de la possibilité d'un changement des polymorphes dans le produit pharmaceutique et examine si ce changement a un effet sur la performance du produit.

Il est généralement très difficile sur le plan technique de mesurer les changements polymorphiques dans les produits pharmaceutiques. On peut habituellement utiliser un test de remplacement (comme un test de dissolution; voir l'arbre décisionnel nº 4(3)) pour surveiller la performance du produit. La teneur en polymorphes ne doit être utilisée comme test et critère d'acceptation qu'en dernier ressort.
Essais sur les nouvelles substances médicamenteuses chirales : Lorsque la nouvelle substance médicamenteuse est principalement un énantiomère donné, l'énantiomère opposé est exclu des seuils de qualification et d'identification décrits dans les directives de l'ICH intitulées Présence d'impuretés dans les nouvelles substances médicamenteuses et Présence d'impuretés dans les nouveaux produits pharmaceutiques en raison des difficultés pratiques pour les quantifier à ces concentrations. On doit toutefois traiter cette impureté dans la nouvelle substance médicamenteuse et le ou les produits pharmaceutiques en découlant conformément aux principes établis dans ces lignes directrices.
L'arbre décisionnel nº 5 résume les circonstances dans lesquelles il peut être nécessaire d'effectuer des tests d'identité chirale, des analyses des impuretés et des dosages pour les nouvelles substances médicamenteuses et les nouveaux produits pharmaceutiques selon les concepts suivants :

Substance médicamenteuse : impuretés. Pour les substances médicamenteuses chirales qui sont mises au point en tant qu'un seul énantiomère, le contrôle de l'autre énantiomère doit être effectué de la même manière que pour les autres impuretés. Cependant, les limites techniques peuvent empêcher l'application des mêmes limites de quantification ou de qualification. L'assurance du contrôle peut également être obtenue à l'aide d'essais appropriés d'une matière de base ou intermédiaire, avec une justification adéquate.

Dosage. La détermination énantiosélective de la substance médicamenteuse doit faire partie de la spécification. On considère qu'il est acceptable pour y parvenir d'employer un test de chiralité ou en associant un test achiral à des méthodes appropriées de contrôle de l'impureté énantiomérique.

Identité. Lorsqu'une substance médicamenteuse est mise au point comme énantiomère unique, les tests d'identité doivent pouvoir distinguer les deux énantiomères et le conglomérat racémique. En ce qui concerne les substances médicamenteuses racémiques, il existe généralement deux situations dans lesquelles il est approprié de réaliser un test d'identité stéréospécifique pour les essais de mise en circulation ou d'acceptation : 1) lorsqu'il est très probable que l'énantiomère soit remplacé par le racémate, 2) lorsqu'on dispose de preuves qu'une cristallisation préférentielle pourrait entraîner une production involontaire d'un mélange non racémique.

Produit pharmaceutique : produits de dégradation. On estime qu'il est nécessaire de contrôler l'autre énantiomère présent dans le produit pharmaceutique, à moins que l'on ait montré que la racémisation est insignifiante durant la fabrication de la forme posologique et pendant l'entreposage.

Dosage : Un essai achiral peut suffire lorsqu'on a montré que la racémisation est insignifiante durant la fabrication de la forme posologique et pendant l'entreposage. Dans le cas contraire, on doit utiliser un test de chiralité, ou bien l'association d'un essai achiral et d'une méthode validée pour contrôler la présence de l'énantiomère opposé.

Identité : Il n'est généralement pas nécessaire d'inclure un test d'identité stéréospécifique dans la spécification de mise en circulation du produit pharmaceutique. Lorsque la racémisation est insignifiante durant la fabrication de la forme posologique et pendant l'entreposage, il est préférable de gérer les essais d'identité stéréospécifique dans le cadre de la spécification de la substance médicamenteuse. Si la racémisation est problématique dans la forme posologique, on vérifiera l'identité à l'aide d'un test de chiralité ou d'une analyse des impuretés énantiomériques.
Teneur en eau : Ce test est important lorsqu'il est connu que la nouvelle substance médicamenteuse est hygroscopique, qu'elle est dégradée par l'humidité ou qu'il s'agit d'un hydrate stoechiométrique. Les critères d'acceptation peuvent être justifiés à l'aide de données sur les effets de l'hydratation ou de l'absorption d'humidité. Dans certains cas, un test de perte à la dessiccation pourra être jugé adéquat, mais il est toutefois préférable d'employer une méthode de détection spécifique à l'eau (comme la méthode de Karl Fischer).
Impuretés inorganiques : On doit étudier la nécessité d'inclure des essais et des critères d'acceptation relativement aux impuretés inorganiques (comme les catalyseurs) durant le développement en fonction des connaissances du procédé de fabrication. Les méthodes et les critères d'acceptation relatifs aux cendres sulfatées et aux résidus à l'incinération doivent suivre les précédents des pharmacopées; les autres impuretés inorganiques peuvent être déterminées à l'aide d'autres méthodes appropriées, comme la spectrométrie d'absorption atomique.
Limites microbiennes : Il peut être nécessaire de préciser la numération totale de micro-organismes aérobies, de levures et de moisissures, et l'absence de bactéries spécifiques inadmissibles (comme Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). Ces limites doivent être déterminées adéquatement à l'aide des méthodes décrites dans la pharmacopée. Le type d'essais microbiens et de critères d'acceptation doit dépendre de la nature de la substance médicamenteuse, de la méthode de fabrication et de l'usage prévu du produit pharmaceutique. Par exemple, des tests de stérilité peuvent convenir aux substances médicamenteuses fabriquées de façon stérile, et des analyses d'endotoxines peuvent être appropriées pour les substances médicamenteuses utilisées pour formuler un produit pharmaceutique injectable.
L'arbre décisionnel nº 6 offre de l'information supplémentaire sur les situations où l'on doit inclure des limites microbiennes.

3.3.2 Nouveaux produits pharmaceutiques

Des essais et des critères d'acceptation supplémentaires doivent généralement être ajoutés pour des nouveaux produits pharmaceutiques particuliers. La sélection suivante offre un échantillon représentatif des produits pharmaceutiques et du type d'essais et de critères d'acceptation qui peuvent être appropriés. Les formes posologiques citées incluent des produits pharmaceutiques par voie orale solides et liquides ainsi que des produits à administration parentérale (à faible et grand volume). On encourage l'application des concepts de la présente ligne directrice à d'autres formes posologiques. Remarque : les questions liées aux substances médicamenteuses optiquement actives et aux considérations sur l'état solide concernant les produits pharmaceutiques sont abordées dans la section 3.3.1 des présentes.

3.3.2.1 Les essais ci-dessous s'appliquent aux comprimés (pelliculés ou non) et aux gélules. Un ou plusieurs de ces tests peuvent également s'appliquer aux capsules à enveloppe souple et aux granules.

Dissolution : La spécification relative aux formes posologiques solides par voie orale inclut normalement un essai destiné à mesurer la libération de substance médicamenteuse à partir du produit pharmaceutique. Les mesures uniques sont normalement considérées comme convenables pour les formes pharmaceutiques à libération immédiate. En ce qui concerne les formes posologiques à libération modifiée, on doit fixer des conditions d'analyse et des méthodes d'échantillonnage appropriées. Par exemple, de multiples échantillons doivent être prélevés à différents moments pour les formes pharmaceutiques à libération prolongée, tandis qu'une analyse en deux étapes (utilisant des milieux différents en succession ou en parallèle, selon le cas) est plus appropriée pour les formes pharmaceutiques à libération retardée. Dans ces cas, il est important de tenir compte des populations qui prendront le produit pharmaceutique en question (comme les personnes âgées achlorhydriques) lors de la conception des essais et des critères d'acceptation. Dans certains cas (voir la section 3.3.2.1 b) Désagrégation), les essais de dissolution peuvent être remplacés par des tests de désagrégation (voir l'arbre décisionnel nº 7 (1)).
En ce qui concerne les produits pharmaceutiques à libération immédiate, lorsqu'on a démontré que des variations du taux de dissolution influent fortement sur la biodisponibilité, il est souhaitable d'élaborer des conditions d'analyse permettant de distinguer les lots qui présentent une biodisponibilité inacceptable. S'il existe des changements dans la formulation ou les variables du procédé qui influent fortement sur la dissolution et que ces changements ne sont pas contrôlés par un autre aspect de la spécification, il peut également être approprié d'adopter des conditions d'analyse de dissolution permettant de distinguer ces changements (voir l'arbre décisionnel nº 7(2)).

Si la dissolution influe fortement sur la biodisponibilité, les critères d'acceptation doivent être fixés de manière à rejeter les lots qui présentent une biodisponibilité inacceptable. Dans le cas contraire, on doit établir des conditions d'analyse et des critères d'acceptation qui autorisent les lots cliniquement acceptables (voir l'arbre décisionnel nº 7(2)).

En ce qui concerne les produits pharmaceutiques à libération prolongée, la corrélation in vitro ou in vivo peut être utilisée pour déterminer les critères d'acceptation lorsqu'on dispose de données sur la biodisponibilité chez l'humain pour les formulations présentant des vitesses de libération différentes. Lorsqu'on ne dispose pas de telles données et qu'il est impossible de démontrer que la libération de la drogue se fait indépendamment des conditions de l'analyse in vitro, des critères d'acceptation doivent être établis à partir des données disponibles concernant un lot. Normalement, la variabilité autorisée dans la vitesse de libération moyenne à tout moment ne doit pas dépasser un écart numérique total de +/- 10 % de la teneur en substance médicamenteuse indiquée sur l'étiquette (c'est-à-dire une variabilité totale de 20 % : une exigence de 50 +/- 10 %, ce qui signifie un intervalle acceptable de 40 % à 60 %), à moins qu'un intervalle plus important soit appuyé par une étude de bioéquivalence (voir l'arbre décisionnel nº 7(3)).
Désagrégation : Pour les produits à dissolution rapide (dissolution > 80 % en 15 minutes à un pH de 1,2, 4 et 6,8) qui contiennent des drogues hautement solubles dans l'ensemble de l'intervalle physiologique (dose/volume de solubilité < 250 mL avec un pH compris entre 1,2 et 6,8), la désagrégation peut remplacer la dissolution. Les essais de désagrégation sont plus appropriés lorsqu'on a établi un lien avec la dissolution ou s'il est montré que la désagrégation est plus discriminatoire que la dissolution. Dans certains cas, les essais de dissolution ne sont pas nécessaires. En ce qui concerne le choix des essais de dissolution ou de désagrégation, on s'attend à ce que l'information issue du développement soit présentée afin d'appuyer la robustesse de la formulation et du procédé de fabrication (voir l'arbre décisionnel nº 7(1)).
Dureté et friabilité : Il est généralement approprié d'effectuer des essais sur la dureté et/ou la friabilité à titre de contrôles en cours de fabrication (voir la section 2.3). Dans ce cas, il n'est normalement pas nécessaire d'inclure ces caractéristiques dans la spécification. Si les caractéristiques de dureté et de friabilité ont une incidence déterminante sur la qualité du produit pharmaceutique (comme les comprimés à mâcher), des critères d'acceptation doivent être inclus dans la spécification.
Uniformité des unités posologiques : Ce terme inclut la masse de la forme posologique et la teneur en substance active dans celle-ci; on doit employer une méthode décrite dans la pharmacopée. En règle générale, la spécification doit contenir l'un ou l'autre, mais non les deux. Le cas échéant, ces essais peuvent être effectués en cours de fabrication; les critères d'acceptation doivent être inclus dans la spécification. Lorsqu'une variation de poids est appliquée pour les nouveaux produits pharmaceutiques dépassant la valeur seuil pour permettre les essais d'uniformité par variation de poids, les demandeurs doivent vérifier que le produit possède une homogénéité adéquate durant le développement de la drogue.
Teneur en eau : Une analyse de la teneur en eau doit être incluse, le cas échéant. Les critères d'acceptation peuvent être justifiés à l'aide de données sur les effets de l'hydratation ou de l'absorption d'eau sur le produit pharmaceutique. Dans certains cas, un test de perte à la dessiccation pourra être jugé adéquat, mais il est toutefois préférable d'employer une méthode de détection spécifique à l'eau (comme la méthode de Karl Fischer).
Limites microbiennes : L'analyse des limites microbiennes est considérée comme un paramètre des bonnes pratiques de fabrication, ainsi qu'un élément de l'assurance de la qualité. En règle générale, il est conseillé de tester le produit pharmaceutique, à moins que ses ingrédients soient testés avant de connaître le mode et le procédé de fabrication, au moyen d'études de validation pour vérifier qu'il ne présente aucun risque significatif de contamination ou de prolifération microbienne. Il convient de noter que, même si la présente ligne directrice n'aborde pas directement les excipients, les principes qui y sont offerts peuvent s'appliquer aux excipients aussi bien qu'aux nouveaux produits pharmaceutiques. Des essais sur lots non consécutifs peuvent être appropriés dans les deux cas, lorsqu'ils sont autorisés (voir l'arbre décisionnel nº 6 sur les essais microbiens d'excipients).
Des critères d'acceptation doivent être fixés concernant la numération totale de micro-organismes aérobies, de levures et de moisissures et l'absence de bactéries spécifiques inadmissibles (comme Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). Ceux-ci doivent être déterminés à l'aide de méthodes adéquates, à l'aide de procédures décrites dans la pharmacopée et selon une fréquence d'échantillonnage ou à un stade donné de la fabrication justifié par les données et l'expérience acquise. Le type d'essais microbiens et de critères d'acceptation doit dépendre de la nature de la substance médicamenteuse, de la méthode de fabrication et de l'usage prévu du produit pharmaceutique. Il devrait être possible de proposer l'absence d'essais sur les limites microbiennes pour les formes posologiques solides par voie orale à condition de fournir une justification scientifique acceptable.

Pour de plus amples renseignements sur l'utilisation des essais sur les limites microbiennes, voir l'arbre décisionnel nº 8.

3.3.2.2 Liquides par voie orale :

En général, un ou plusieurs des essais spécifiques ci-dessous sont applicables aux liquides par voie orale et aux poudres destinées à être reconstituées sous forme de liquides par voie orale.

Uniformité des unités posologiques : Ce terme inclut la masse de la forme posologique et la teneur en substance active dans celle-ci; on doit employer une méthode décrite dans la pharmacopée. En règle générale, la spécification doit inclure l'un ou l'autre, mais non les deux. Lorsqu'une variation de poids est appliquée pour les nouveaux produits pharmaceutiques dépassant la valeur seuil pour permettre les essais d'uniformité par variation de poids, les demandeurs doivent vérifier que le produit possède une homogénéité adéquate durant le développement de la drogue.
Le cas échéant, ces essais peuvent être effectués en cours de fabrication; les critères d'acceptation doivent toutefois être inclus dans la spécification. Ce concept peut s'appliquer aux emballages à dose unique et à doses multiples.

On considère que l'unité posologique désigne la dose habituelle prise par le patient. Si la dose posologique prise par le patient est contrôlée, elle peut être mesurée directement ou bien être calculée d'après le poids ou le volume total de drogue mesuré divisé par le nombre total de doses prévues. Si l'équipement de distribution (compte-gouttes médicinal ou embout compte-gouttes sur les bouteilles) fait partie intégrante de l'emballage, on doit l'utiliser pour mesurer la dose. Dans le cas contraire, on doit employer une mesure volumétrique normalisée. L'équipement de distribution à utiliser est normalement déterminé durant le développement.

Pour les poudres à reconstituer, on considère généralement que des tests d'uniformité de masse sont acceptables.
pH : Des critères d'acceptation relatifs au pH doivent être fournis lorsqu'ils s'appliquent, en justifiant l'intervalle proposé.
Limites microbiennes : L'analyse des limites microbiennes est considérée comme un paramètre des bonnes pratiques de fabrication, ainsi qu'un élément de l'assurance de la qualité. En règle générale, il est conseillé de tester le produit pharmaceutique, à moins que ses ingrédients soient testés avant de connaître le mode et le procédé de fabrication, au moyen d'études de validation pour vérifier qu'il ne présente aucun risque significatif de contamination ou de prolifération microbienne. Il convient de noter que, même si la présente ligne directrice n'aborde pas directement les excipients, les principes qui y sont offerts peuvent s'appliquer aux excipients aussi bien qu'aux nouveaux produits pharmaceutiques. Des essais sur lots non consécutifs peuvent être appropriés dans les deux cas, lorsqu'ils sont autorisés Il devrait être possible de proposer l'absence d'essais sur les limites microbiennes pour les poudres à reconstituer en liquides par voie orale à condition de fournir une justification scientifique acceptable.
Des critères d'acceptation doivent être fixés concernant la numération totale de micro-organismes aérobies, de levures et de moisissures et l'absence de bactéries spécifiques inadmissibles (comme Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa). Ceux-ci doivent être déterminés à l'aide de méthodes adéquates, à l'aide de procédures décrites dans la pharmacopée et selon une fréquence d'échantillonnage ou à un stade donné de la fabrication justifié par les données et l'expérience acquise.

Pour de plus amples renseignements sur l'utilisation des essais sur les limites microbiennes, voir l'arbre décisionnel nº 8.
Teneur en agents de conservation antimicrobiens : Pour les liquides par voie orale qui nécessitent un agent de conservation antimicrobien, des critères d'acceptation relatifs à la teneur en agents de conservation doivent être fixés. Ces critères d'acceptation doivent reposer sur les concentrations de agent antimicrobien requises pour maintenir la qualité microbiologique du produit à chaque stade de son utilisation proposée et de sa durée de conservation. Il faut recourir à un essai sur l'efficacité de l'agent de conservation antimicrobien décrit dans la pharmacopée pour démontrer que la concentration la plus faible spécifiée de cet agent détruit efficacement les micro-organismes.
L'analyse de la teneur en agents antimicrobiens doit généralement être réalisée lors de la mise en circulation. Dans certains cas, des tests en cours de fabrication peuvent suffire pour remplacer les essais avant la mise en circulation du produit fini. Si l'on effectue une analyse de la teneur en agents antimicrobiens en cours de fabrication, les critères d'acceptation doivent demeurer dans la spécification.

L'efficacité de l'agent antimicrobien doit être montrée durant le développement, la mise à l'échelle et tout au long de la durée de conservation du produit (p. ex., dans les essais de stabilité : voir la directive de l'ICH intitulée « Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux »), bien que les tests chimiques sur la teneur en agents de conservation soient généralement ceux inclus dans la spécification.
Teneur en agents antioxydants : Des essais de mise en circulation doivent normalement être réalisés sur la teneur en antioxydants. Dans certains cas et si la législation le permet, les tests sur la durée de conservation peuvent être inutiles, et des tests en cours de fabrication peuvent suffire pour remplacer les essais de mise en circulation, en fournissant une justification fondée sur les données issues du développement et sur la stabilité. Si l'on effectue une analyse de la teneur en antioxydants en cours de fabrication, les critères d'acceptation doivent demeurer dans la spécification. Si seuls des essais de mise en circulation sont effectués, cette décision doit être réexaminée chaque fois qu'un changement est apporté au procédé de fabrication ou au contenant et dispositif de fermeture.
Éléments extractibles : En règle générale, lorsque les données sur le développement et sur la stabilité montrent que les éléments extractibles issus du contenant et dispositif de fermeture sont systématiquement inférieurs aux taux démontrés comme étant acceptables et sans danger, l'élimination de ce test peut généralement être acceptée. Cette situation doit être réexaminée en cas de changement touchant le contenant et dispositif de fermeture ou la formulation.
Lorsque les données montrent qu'il existe un besoin, les essais et critères d'acceptation relatifs aux éléments extractibles des composantes du contenant et dispositif de fermeture (bouchon en caoutchouc, revêtement de bouchon, bouteille en plastique, etc.) sont jugés appropriés pour les solutions par voie orale conditionnées dans des systèmes faits d'une autre matière que le verre ou dans des contenants de verre munis d'un dispositif de fermeture n'étant pas en verre. Les éléments du contenant et du dispositif de fermeture doivent être énumérés, et des données à leur sujet doivent être recueillies dès que possible dans le processus de développement.
Teneur en alcool : Lorsque l'étiquette l'indique quantitativement conformément aux règlements pertinents, la teneur en alcool doit être précisée, en réalisant un dosage ou en la calculant.
Dissolution : Outre les caractéristiques recommandées immédiatement ci-dessus, il peut être approprié (p. ex., pour les substances médicamenteuses insolubles) d'inclure des essais et des critères d'acceptation sur la dissolution pour les suspensions orales et les produits à base de poudre sèche à reconstituer. Des essais de dissolution doivent être effectués lors de la mise en circulation. Ils peuvent aussi être réalisés en tant que tests en cours de fabrication lorsque les données sur le développement du produit le justifient. Le dispositif de test, le support et les conditions doivent être conformes à la pharmacopée, dans la mesure du possible, ou justifiés dans le cas contraire. Les méthodes d'essai sur la dissolution, qu'elles emploient un dispositif et des conditions conformes à la pharmacopée ou non, doivent être validées.
Les mesures uniques sont normalement considérées comme convenables pour les formes posologiques à libération immédiate. De multiples échantillons doivent être prélevés, à des intervalles appropriés, pour les formes posologiques à libération modifiée. Les critères d'acceptation doivent être fixés en fonction de l'intervalle de variation observé, en prenant en compte les profils de dissolution des lots ayant montré une performance acceptable dans les tests in vivo. Les données issues du développement doivent être prises en compte pour déterminer la nécessité d'appliquer un test de dissolution ou un essai sur la distribution de la taille des particules.
Distribution de la taille des particules : Pour les suspensions par voie orale, des critères d'acceptation quantitatifs ainsi qu'une analyse permettant de déterminer la distribution de la taille de particules peuvent être appropriés. Pour ces formulations, les données issues du développement doivent être prises en compte pour déterminer la nécessité d'appliquer un test de dissolution ou un essai sur la distribution de la taille des particules.
Des essais sur la distribution de la taille des particules doivent être effectués lors de la mise en circulation. Ils peuvent aussi être réalisés en tant que tests en cours de fabrication lorsque les données sur le développement du produit le justifient. Si, durant le développement, il est démontré que ces produits présentent systématiquement des caractéristiques de libération rapide de la drogue, on pourra proposer l'exclusion des essais sur la distribution de la taille des particules dans la spécification.

On peut également proposer ce type d'essais pour remplacer les tests de dissolution, en fournissant une justification. Les critères d'acceptation doivent préciser une distribution de la taille des particules acceptable relativement au pourcentage de particules totales dans des intervalles de taille donnés. La moyenne ainsi que les limites supérieures et/ou inférieures de taille des particules doivent être clairement définies.

Les critères d'acceptation doivent être fixés en fonction de l'intervalle de variation observé, en prenant en compte les profils de dissolution des lots ayant montré une performance acceptable dans les tests in vivo, ainsi que l'usage auquel le produit est destiné. La possibilité de croissance des particules doit être étudiée durant le développement du produit, et les critères d'acceptation doivent tenir compte du résultat de ces études.
Capacité de redispersion : Pour les suspensions orales qui se déposent durant l'entreposage (qui produisent un dépôt), il peut être approprié d'établir des critères d'acceptation relatifs à la capacité de redispersion. L'une des méthodes appropriées peut consister à agiter le produit.
La méthode employée (mécanique ou manuelle) doit être précisée. Le temps nécessaire pour remettre le produit en suspension à l'aide de la méthode indiquée doit être clairement défini. Les données obtenues durant le développement du produit peuvent suffire à justifier des essais sur lots non consécutifs. On peut également proposer l'élimination de ce paramètre dans la spécification.
Propriétés rhéologiques : Pour les solutions ou suspensions relativement visqueuses, il peut être approprié d'inclure des propriétés rhéologiques dans la spécification (dans la viscosité ou la gravité spécifique). Les essais et critères d'acceptation doivent être précisés. Les données obtenues durant le développement du produit peuvent suffire à justifier des essais sur lots non consécutifs. On peut également proposer l'élimination de ce paramètre dans la spécification.
Temps de reconstitution : Des critères d'acceptation relatifs au temps de reconstitution doivent être indiqués pour les produits à base de poudre sèche à reconstituer. Le choix du diluant doit être justifié. Les données obtenues durant le développement du produit peuvent suffire à justifier des essais sur lots non consécutifs. On peut également proposer l'élimination de ce paramètre dans la spécification.
Teneur en eau : Pour les produits par voie orale à reconstituer, un essai et un critère d'acceptation relatifs à la teneur en eau doivent être proposés, le cas échéant. On considère généralement qu'un test de perte à la dessiccation est suffisant lorsque l'effet de l'humidité absorbée et de l'eau d'hydratation est adéquatement caractérisé lors du développement du produit. Dans certains cas, il est préférable d'employer un essai plus spécifique (comme la méthode de Karl Fischer).

3.3.2.3 Produits pharmaceutiques à administration parentérale :

Les essais suivants peuvent s'appliquer aux produits pharmaceutiques à administration parentérale.

Uniformité des unités posologiques : Ce terme inclut la masse de la forme posologique et la teneur en substance active dans celle-ci; on doit employer une méthode décrite dans la pharmacopée. En règle générale, la spécification doit contenir l'un ou l'autre, mais non les deux. Cela s'applique aux poudres à reconstituer. Lorsqu'une variation de poids est appliquée pour les nouveaux produits pharmaceutiques dépassant la valeur seuil pour permettre les essais d'uniformité par variation de poids, les demandeurs doivent vérifier que le produit possède une homogénéité adéquate durant le développement de la drogue.
Le cas échéant (voir la section 2.3), ces essais peuvent être effectués en cours de fabrication; les critères d'acceptation doivent être inclus dans la spécification. Ce concept peut s'appliquer aux emballages à dose unique et à doses multiples.

Pour les poudres à reconstituer, on considère généralement que des tests d'uniformité de masse sont acceptables.
pH : Des critères d'acceptation relatifs au pH doivent être fournis lorsqu'ils s'appliquent, en justifiant l'intervalle proposé.
Stérilité : Tous les produits à administration parentérale doivent disposer d'une méthode analytique et d'un critère d'acceptation pour évaluer leur stérilité. Lorsque les données issues du développement et de la validation justifient une libération paramétrique, cette approche peut être proposée pour les produits pharmaceutiques stérilisés au stade terminal (voir la section 2.6).
Endotoxines et pyrogènes : La spécification doit inclure une méthode analytique et un critère d'acceptation concernant les endotoxines, à l'aide d'un essai comme le test au lysat d'amébocytes de Limulus. Des essais sur la pyrogénicité peuvent être proposés en remplacement aux tests sur les endotoxines, avec une justification.
Matières particulaires : Les produits à administration parentérale doivent disposer de critères d'acceptation appropriés concernant les matières particulaires. Il s'agit généralement de critères relatifs aux particules visibles et/ou à la clarté de la solution, ainsi qu'aux particules sous-visibles, le cas échéant.
Teneur en eau : Pour les produits à administration parentérale non aqueux et ceux à reconstituer, un essai et un critère d'acceptation relatifs à la teneur en eau doivent être proposés, le cas échéant. On considère généralement qu'un test de perte à la dessiccation est suffisant pour les produits à administration parentérale lorsque l'effet de l'humidité absorbée et de l'eau d'hydratation est adéquatement caractérisé lors du développement. Dans certains cas, il est préférable d'employer un essai plus spécifique (comme la méthode de Karl Fischer).
Teneur en agents de conservation antimicrobiens : Pour les produits à administration parentérale qui nécessitent un agent antimicrobien, des critères d'acceptation relatifs à la teneur en agents de conservation doivent être fixés. Ces critères d'acceptation doivent reposer sur les concentrations de conservateur antimicrobien requises pour maintenir la qualité microbiologique du produit à chaque stade de son utilisation proposée et de sa durée de conservation. Il faut recourir à un essai sur l'efficacité de l'agent de conservation antimicrobien décrit dans la pharmacopée pour démontrer que la concentration la plus faible spécifiée de ce conservateur détruit efficacement les micro-organismes.
L'analyse de la teneur en agents antimicrobiens doit généralement être réalisée lors de la mise en circulation. Dans certains cas et lorsque la législation le permet, des tests en cours de fabrication peuvent suffire pour remplacer les essais avant la mise en circulation du produit fini. Si l'on effectue une analyse de la teneur en agents antimicrobiens en cours de fabrication, les critères d'acceptation doivent demeurer dans la spécification.

L'efficacité de l'agent antimicrobien doit être montrée durant le développement, la mise à l'échelle et tout au long de la durée de conservation du produit (p. ex., dans les essais de stabilité : voir la directive de l'ICH intitulée « Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux »), bien que les tests chimiques sur la teneur en agents de conservation soient généralement ceux inclus dans la spécification.
Teneur en agents antioxydants : Des essais de mise en circulation doivent normalement être réalisés sur la teneur en antioxydants. Dans certains cas, les tests sur la durée de conservation peuvent être inutiles, et des tests en cours de fabrication peuvent suffire pour remplacer les essais de mise en circulation, en fournissant une justification fondée sur les données issues du développement et sur la stabilité. Si l'on effectue une analyse de la teneur en antioxydants en cours de fabrication, les critères d'acceptation doivent demeurer dans la spécification. Si seuls des essais de mise en circulation sont effectués, cette décision doit être réexaminée chaque fois qu'un changement est apporté au procédé de fabrication ou au contenant et dispositif de fermeture.
Éléments extractibles : On considère que le contrôle des éléments extractibles issus du contenant et dispositif de fermeture est beaucoup plus important pour les produits à administration parentérale que pour les liquides par voie orale. Cependant, lorsque les données sur le développement et sur la stabilité montrent que les éléments extractibles sont systématiquement inférieurs aux taux démontrés comme étant acceptables et sans danger, l'élimination de ce test peut généralement être acceptée. Cette situation doit être réexaminée en cas de changement touchant le contenant et dispositif de fermeture ou la formulation.
Lorsque les données montrent qu'il existe un besoin, les critères d'acceptation relatifs aux composantes du contenant et dispositif de fermeture sont jugés appropriés pour les produits à administration parentérale conditionnés dans des systèmes faits d'une autre matière que le verre ou dans des contenants de verre munis d'un dispositif de fermeture élastomérique. Ces essais peuvent être réalisés uniquement sur le produit fini lorsque les données issues du développement le justifient. Les éléments du contenant et du dispositif de fermeture (bouchon en caoutchouc, etc.) doivent être énumérés, et des données à leur sujet doivent être recueillies dès que possible dans le processus de développement.
Tests de fonctionnalité des systèmes de distribution : Les formulations parentérales conditionnées dans des seringues pré-remplies, des cartouches pour appareil auto-injecteur ou l'équivalent doivent disposer de méthodes analytiques et de critères d'acceptation liés à la fonctionnalité du système de distribution. Ils peuvent inclure le contrôle de l'injectabilité, de la pression et de l'intégrité de la fermeture (fuite) et/ou des paramètres comme la force d'extraction du capuchon, la force de décharge du piston, la force de déplacement du piston et la force de fonction de l'injecteur. Dans certains cas, ces essais peuvent être réalisés en cours de fabrication. Les données obtenues durant le développement du produit peuvent suffire à justifier des essais sur lots non consécutifs ou l'élimination de certains ou de tous les paramètres dans la spécification.
Osmolarité : Lorsque la tonicité d'un produit est déclarée sur son étiquette, un contrôle approprié de son osmolarité doit être appliqué. Les données produites durant le développement et la validation peuvent suffire à justifier la réalisation de ce test comme contrôle en cours de fabrication, essai sur lots non consécutifs ou calcul direct de ce paramètre.
Distribution de la taille des particules : Pour les suspensions injectables, des critères d'acceptation quantitatifs ainsi qu'une analyse permettant de déterminer la distribution de la taille de particules peuvent être appropriés. Les données issues du développement doivent être prises en compte pour déterminer la nécessité d'appliquer un test de dissolution ou un essai sur la distribution de la taille des particules.
Des essais sur la distribution de la taille des particules doivent être effectués lors de la mise en circulation. Ils peuvent aussi être réalisés en tant que tests en cours de fabrication lorsque les données sur le développement du produit le justifient. Si, durant le développement, il est démontré que ce produit présente systématiquement des caractéristiques de libération rapide de la drogue, on pourra proposer l'exclusion des contrôles de la taille des particules dans la spécification.

On peut également proposer des essais sur la distribution de la taille des particules en remplacement des tests de dissolution lorsque les études menées durant le développement montrent que la taille des particules est le facteur principal qui influence la dissolution. Dans ce cas, une justification doit être présentée. Les critères d'acceptation doivent préciser une distribution de la taille des particules acceptable relativement au pourcentage de particules totales dans des intervalles de taille donnés. La moyenne ainsi que les limites supérieures et/ou inférieures de taille des particules doivent être clairement définies.

Les critères d'acceptation doivent être fixés en fonction de l'intervalle de variation observé, en prenant en compte les profils de dissolution des lots ayant montré une performance acceptable dans les tests in vivo, ainsi que l'usage auquel le produit est destiné. La possibilité de croissance des particules doit être étudiée durant le développement du produit, et les critères d'acceptation doivent tenir compte du résultat de ces études.
Capacité de redispersion : Pour les suspensions injectables qui se déposent durant l'entreposage (qui produisent un dépôt), il peut être approprié d'établir des critères d'acceptation relatifs à la capacité de redispersion. L'une des méthodes appropriées peut consister à agiter le produit. La méthode employée (mécanique ou manuelle) doit être précisée. Le temps nécessaire pour remettre le produit en suspension à l'aide de la méthode indiquée doit être clairement défini. Les données obtenues durant le développement du produit peuvent suffire à justifier des essais sur lots non consécutifs. On peut également proposer l'élimination de ce paramètre dans la spécification.
Temps de reconstitution : Des critères d'acceptation relatifs au temps de reconstitution doivent être indiqués pour tous les produits à administration parentérale à reconstituer. Le choix du diluant doit être justifié. Pour les produits à dissolution rapide, les données obtenues durant le développement du produit et la validation du procédé peuvent suffire à justifier des essais sur lots non consécutifs ou l'élimination de ce paramètre dans la spécification.

4. Glossaire

(Les définitions suivantes sont présentées pour les besoins de cette ligne directrice.)

Critères d'acceptation :: Limites numériques, intervalles ou autres mesures adéquates pour l'acceptation des résultats des analyses.
Chiral :: Molécule, conformation ou objet macroscopique (comme un cristal) non superposable à son image-miroir. Ce terme désigne également les échantillons de substance dont les molécules sont chirales, même si l'assemblage macroscopique de ces molécules est racémique.
Produit combiné :: Produit pharmaceutique qui contient plusieurs substances médicamenteuses.
Produit de dégradation :: Molécule résultant d'un changement chimique de la molécule médicamenteuse survenu avec le temps ou en raison de l'action de la lumière, la température, du pH ou de l'eau, ou par réaction avec un excipient et/ou le contenant et dispositif de fermeture.
Synonyme :: produit de décomposition.
Libération retardée :: Libération d'une ou de plusieurs drogues plus tard qu'immédiatement après l'administration orale.
Énantiomères :: Composés ayant la même formule moléculaire que la substance médicamenteuse, ayant une disposition spatiale des atomes différente au sein de la molécule et étant des images-miroir non superposables.
Libération prolongée :: Produits formulés de manière à ce que la drogue se libère sur une période prolongée après son administration.
Drogues hautement hydrosolubles :: Drogues présentant un rapport dose/volume de solubilité inférieur ou égal à 250 mL dans un intervalle de pH de 1,2 à 6,8. Par exemple, le composé A a comme solubilité la plus faible à 1 mg/mL à 37 ± 0,5°C et à un pH de 6,8, et il est offert en dosages de 100 mg, 200 mg et 400 mg. Cette drogue serait considérée comme ayant une faible solubilité, car son rapport dose/volume de solubilité est supérieur à 250 mL (400 mg/1 mg/mL = 400 mL).
Libération immédiate :: Drogue qui se dissout avec le contenu gastro-intestinal sans intention de retarder ou de prolonger la dissolution ou l'absorption de la drogue.
Impureté :: 1) Tout constituant de la nouvelle substance médicamenteuse qui n'est pas l'entité chimique définie comme étant cette substance. 2) Tout constituant du produit pharmaceutique qui n'est pas l'entité chimique définie comme étant la substance médicamenteuse ou un excipient dans ce produit.
Impureté caractérisée :: Impureté dont on connaît les caractéristiques structurales.
Essais en cours de fabrication :: Essais pouvant être réalisés durant la fabrication de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique, au lieu de faire partie de la batterie officielle de tests effectués avant la mise en circulation.
Libération modifiée :: Formes posologiques dont on choisit les caractéristiques de durée ou de lieu de libération de la drogue afin d'atteindre des objectifs thérapeutiques ou pratiques que les formes posologiques conventionnelles, comme les solutions ou les formes à libération immédiate, ne permettent pas d'obtenir. Les formes posologiques solides par voie orale à libération modifiée incluent les produits à libération retardée et prolongée.
Nouveau produit pharmaceutique :: Type de produit pharmaceutique (comprimé, gélule, solution, crème, etc.) qui n'a jamais été homologué dans une région donnée ou un État membre et qui contient un ingrédient médicinal, généralement associé à des excipients, mais pas nécessairement.
Nouvelle substance médicamenteuse :: Fraction thérapeutique désignée qui n'a jamais été homologuée dans une région donnée ou un État membre (on l'appelle aussi nouvelle entité moléculaire ou nouvelle entité chimique). Il peut s'agir d'un complexe, un ester simple ou un sel d'une substance médicamenteuse homologuée antérieurement.
Polymorphisme :: Existence de différentes formes cristallines d'une même substance médicamenteuse. Ce polymorphisme peut inclure les produits de solvatation ou d'hydratation (ou pseudo-polymorphes) et les formes amorphes.
Qualité :: Caractère adéquat d'une substance médicamenteuse ou d'un produit pharmaceutique pour l'usage prévu. Ce terme inclut les paramètres tels que l'identité, la puissance et la pureté.
Racémate :: Composite (solide, liquide, gazeux ou en solution) de quantités équimolaires de deux espèces énantiomériques, sans activité optique.
Produits à dissolution rapide :: Un produit pharmaceutique solide par voie orale à libération immédiate est considéré comme ayant une dissolution rapide lorsqu'au moins 80 % de la quantité de substance médicamenteuse figurant sur l'étiquette se dissout dans les 15 minutes dans chacun des milieux suivants : 1) pH de 1,2, 2) pH de 4 et 3) pH de 6,8.
Réactif :: Substance autre qu'une matière de base ou un solvant et qui est utilisée durant la fabrication de la nouvelle substance médicamenteuse.
Solvant :: Liquide inorganique ou organique utilisé comme véhicule pour la préparation de solutions ou de suspensions servant à la synthèse d'une nouvelle substance médicamenteuse ou à la fabrication d'un nouveau produit pharmaceutique.
Spécification :: Liste de tests, de références à des méthodes analytiques et de critères d'acceptation appropriés qui sont des limites numériques, intervalles ou autres critères pour les tests décrits. On y définit l'ensemble des critères auxquels une substance médicamenteuse ou un produit pharmaceutique doit être conforme pour être considéré comme acceptable compte tenu de l'usage auquel il est destiné. La « conformité aux spécifications » signifie que la substance médicamenteuse et/ou le produit pharmaceutique, lorsqu'ils sont testés selon les méthodes analytiques décrites, satisferont aux critères d'acceptation établis. Les spécifications sont des normes de qualité critiques qui sont proposées et justifiées par le fabricant et approuvées par les organismes réglementaires.
Test spécifique :: Test que l'on considère applicable à de nouvelles substances médicamenteuses ou à de nouveaux produits pharmaceutiques particuliers d'après leurs propriétés ou leur usage prévu spécifiques.
Impureté spécifiée :: Impureté caractérisée ou non qui est choisie afin d'être incluse dans la spécification d'une nouvelle substance médicamenteuse ou d'un nouveau produit pharmaceutique et qui est citée et limitée séparément pour assurer la qualité de cette substance ou de ce produit.
Impureté non caractérisée :: Impureté définie uniquement par des propriétés analytiques qualitatives (comme le temps de rétention chromatographique).
Test universel :: Test que l'on considère potentiellement applicable à toutes les nouvelles substances médicamenteuses ou à tous les nouveaux produits pharmaceutiques (p. ex., tests sur l'aspect, l'identification, le dosage et les impuretés).

5. Références

International Conference on Harmonisation; "Impurities in New Drug Substances", 1995.

International Conference on Harmonisation; "Impurities in New Drug Products", 1996.

International Conference on Harmonisation; "Stability Testing of New Drug Substances and Products", 1994.

International Conference on Harmonisation; "Text on Validation of Analytical Procedures", 1994.

International Conference on Harmonisation; "Validation of Analytical Procedures: Methodology", 1996.

International Conference on Harmonisation, "Residual Solvents in Pharmaceuticals", 1996.

International Conference on Harmonisation, "Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products", 1999

6. Pièces jointes

Decision Trees #1 through #8

Arbe décisionnel Nº 1 : Établir un critère d'acceptation relatif à une impureté particulière dans une nouvelle substance médicamenteuse

Boîte rectangulaire indiquant "déterminer le niveau d'impuretés dans les lots concernés". Flèche vers le bas à la boîte rectangulaire indiquant "Déterminer la limite supérieure moyenne plus confiance pour l'impureté (Que cette égalité A). Pointant la flèche droite pour une forme de diamant indiquant «Est impureté aussi une dégradation du produit?".

Si oui: pointant la flèche droite pour boîte rectangulaire indiquant «Estimer augmentation maximale de l'impureté à la date de retest utilisant des données provenant d'études pertinentes de stabilité accélérée et à long terme" avec la flèche vers le bas dans la boîte rectangulaire indiquant «Déterminer le niveau maximum probable que: A + augmentation de la dégradation produit dans des conditions de stockage appropriées. (Que cette égalité B) "avec la flèche gauche en diamant indiquant" est A ou B supérieur au niveau admissible »
Si non: flèche vers le bas en indiquant diamant "est A ou B supérieur au niveau admissible»
- Si oui: flèche vers le bas dans le rectangle indiquant "critère d'acceptation est égal niveau qualifié ou établir nouveau niveau qualifié"
- Si non: flèche vers la gauche dans le rectangle indiquant "critère d'acceptation = A ou B (selon le cas)"

Arbe décisionnel Nº 2 : Établir un critère d'acceptation relatif à un produit de dégradation dans un nouveau produit pharmaceutique

Diamant indiquant "Est-ce que la dégradation se produit lors de la fabrication du produit?"

Si oui: flèche vers le bas pour rectangle indiquant "Estimer augmentation maximale de produit de dégradation lors de la fabrication de lots concernés. (Que cette = C). Puis flèche vers le haut à droite dans le rectangle indiquant «estimer augmentation maximale de produit de dégradation à la durée de vie en utilisant des données provenant d'études de stabilité accélérée pertinentes et à long terme. (Que cette = D) ".
Si non: Droit flèche dans le rectangle indiquant "Estimer augmentation maximale de produit de dégradation à la durée de vie en utilisant des données provenant des études pertinentes de stabilité accélérées terme et à long terme. (Que cette = D) ".

Flèche vers le bas pour rectangle indiquant "déterminer le niveau maximum probable que critère substance médicamenteuse d'acceptation. ((A ou B) + C + D)."

Flèche vers le bas dans le diamant indiquant "est le niveau maximum probable supérieur au niveau admissible?"

Si oui: flèche vers le bas pour rectangle indiquant "critère d'acceptation est égal niveau qualifié ou établir nouveau niveau qualifié ou de nouvelles conditions de stockage ou de réduire la durée de vie."
Si non: Flèche gauche dans le rectangle indiquant "critère d'acceptation est égal niveau maximum probable."

Arbe décisionnel Nº 3 : Établir un critère d'acceptation relatif à la distribution de la taille des particules des substances médicamenteuses

Diamant indiquant "est le produit de la drogue une forme posologique solide ou liquide contenant non dissous substance médicamenteuse?"

Si non: Droit flèche dans le rectangle indiquant «Aucune substance médicamenteuse critère la taille des particules d'acceptation requis pour des formes de dosage de la solution".
Si oui: flèche vers le bas en diamant indiquant:
- La taille de particule critique de dissolution, la solubilité, la biodisponibilité et?
- Est-ce la taille des particules essentielle pour médicament au traitement?
- Est-ce la taille des particules essentielle pour la stabilité du produit de la drogue?
- Est-ce la taille des particules au contenu critique de produit médicamenteux uniformité?
- Est-ce la taille des particules essentiel pour maintenir l'apparence du produit? "
  - Si NON à toutes: la flèche droite vers le bas dans le rectangle indiquant "Pas de critère d'acceptation nécessaire."
  - Si OUI à l'une: flèche vers le bas indiquant "Définir critère d'acceptation"

Arbe décisionnel Nº 4 : Évaluer la nécessité de fixer des critères d'acceptation relatifs au polymorphisme dans les substances médicamenteuses et les produits pharmaceutiques

Rectangle indiquant «conduite écran de polymorphisme sur la substance médicamenteuse avec la flèche à droite dans diamant indiquant" polymorphes différents peuvent être formés? "
- Si non: Flèche droite en rectangle indiquant "Aucune autre action. "
- Si oui: Flèche vers le bas dans le rectangle indiquant:
- " Caractériser les formes:
  - par exemple,
    - - X-ray diffraction de poudre
    - - DSC / Analyse Thermique
    - - Microscopie - Spectroscopie flèche droite Avec indiquant "ALLER A 2."
diamant indiquant "Avez-formes ont des propriétés différentes? (solubilité, la stabilité, point de fusion) "
- Si non: flèche de droite vers le bas dans le rectangle indiquant "Aucun autre critère de test ou de l'acceptation de la substance médicamenteuse"
- Si oui: flèche vers le bas en indiquant diamant "est la sécurité d'un produit médicamenteux, rendement ou l'efficacité liés?"
  - Si non: Flèche droite vers le haut dans le rectangle indiquant "Aucun autre critère de test ou de l'acceptation de la substance médicamenteuse"
  - Si oui: flèche vers le bas dans le rectangle indiquant "Définir critère d'acceptation pour le contenu polymorphe en substance médicamenteuse."
  - Flèche droite indiquant "ALLER A 3."
Diamant indiquant «Est-tests de performance d'un produit médicamenteux permettre un contrôle satisfaisant des changements polymorphes) par exemple dissolution)?"
- Si oui: Flèche droite en rectangle indiquant "Établir des critères d'acceptation pour le test (s) de performance pertinents.
- Si non: flèche vers le bas dans le rectangle indiquant "Monitor forme polymorphe cours stabilité du médicament."
- Flèche vers le bas dans le diamant indiquant «Est changement se produit dans ce qui pourrait affecter la sécurité ou l'efficacité?"
  - Si non: Flèche droite en rectangle indiquant "Pas besoin de définir des critères d'acceptation pour le changement polymorphe dans le produit de la drogue."
  - Si oui: la baisse flèche introduction rectangle indiquant "Établir des critères d'acceptation qui sont compatibles avec la sécurité et / ou de l'efficacité."

Arbe décisionnel Nº 5 : Établir des méthodes d'identification, de dosage et d'analyse des impuretés énantiomériques pour les nouvelles substances médicamenteuses chirales et les nouveaux produits pharmaceutiques contenant des substances médicamenteuses chirales

Diamant indiquant "est le nouveau chiral de la substance médicamenteuse?"

Si oui et racémique: gauche du rectangle en indiquant "Envisager la nécessité de vérifier l'identité chiral dans la substance médicamenteuse libération et / ou les tests d'acceptation.
Si oui et un énantiomère: Flèche vers le bas dans le rectangle indiquant
"Nécessaire pour la spécification de la substance médicamenteuse:
- - L'identité chirale
- - Analyse chirale
- - Impureté énantiomère
Nécessaire pour la spécification du produit médicamenteux:
- - Analyse chirale
- - Impureté énantiomère "
Si non: Droit flèche dans le rectangle indiquant "procédures identité, le dosage et impuretés chirales ne sont pas nécessaires.

Arbe décisionnel Nº 6 : Attributs liés à la qualité microbiologique des substances médicamenteuses et des excipients

Diamant indiquant "est la substance médicamenteuse / excipient capable de soutenir la croissance microbienne ou la viabilité?"

Si non: flèche Vers la droite dans le rectangle indiquant "Fournir des données justificatives. Limites microbiennes essais d'acceptation des critères peut ne pas être nécessaire. "
Si oui: flèche vers le bas en indiquant diamant "est la substance médicamenteuse / excipient stérile?"
- Si oui: Vers la droite du rectangle en indiquant "Aucun autre essai des limites microbiennes ou des critères d'acceptation sont nécessaires."
- Si non: Flèche vers le bas en diamant indiquant "Est-ce que la substance médicamenteuse / excipient synthèse / traitement implique des mesures qui réduisent les micro-organismes en soi?"
  - Si oui: flèche Vers la droite dans le rectangle indiquant "Établir des critères de limite d'acceptation microbiennes selon la monographie de la pharmacopée harmonisée.
  - Flèche vers le bas dans le diamant indiquant "Est-ce que des preuves scientifiques démontrent que des mesures de réduction pour résultat des niveaux de micro-organismes <critères d'acceptation des limites (et l'absence de micro-organismes indicateurs de recueils) dans la substance médicamenteuse / excipient?"
    - Si oui: Diagonal flèche vers le bas droit de rectangle indiquant "Fournir des données justificatives. Microbiennes critères et les tests d'acceptation des limites ne peuvent pas être nécessaire. "
    - Si non: flèche vers le bas à gauche dans le rectangle indiquant "Testez chaque lot pour les limites microbiennes et la liberté de micro-organismes indicateurs de recueils."
  - Si non: flèche vers le bas dans le rectangle indiquant "Établir des critères de limite d'acceptation microbiennes selon la monographie de la pharmacopée harmonisée."
- Flèche vers le bas dans le diamant indiquant "surveillent les niveaux micro / indicateurs constamment en dessous des niveaux de critères d'acceptation?"
  - Si oui: la flèche gauche en diagonale descendante rectangle indiquant «beaucoup de test sur une base saut lot pour limites microbiennes et la liberté de micro-organismes indicateurs de recueils."
  - Si non: flèche diagonale vers le bas à droite dans le rectangle indiquant "Testez chaque lot pour les limites microbiennes et la liberté de micro-organismes indicateurs de recueils."

Arbe décisionnel Nº 7 : Fixer des critères d'acceptation relatifs à la dissolution des produits pharmaceutiques

Quels sont les types de critéres d'acceptation pertinents pour la libération de la drogue?
Diamant indiquant "est la forme posologique destinée à produire libération modifiée?"
- Si oui: Flèche droite en rectangle indiquant "Établir des critères d'acceptation de libération de médicament. Elargir la libération: de multiples points de temps. Libération retardée: deux étapes, parallèle ou séquentielle ".
- Si non: flèche vers le bas en diamant indiquant "la solubilité du médicament à 37 +/- 0,5 degrés Celsius est élevé sur toute la plage de pH physiologique? (Dose / solubilité inférieure ou égale à 250 ml (pH de 1,2 à 6,8)) "
  - Si non: flèche vers le bas en diagonale à droite dans le rectangle indiquant «généralement un seul point des critères d'acceptation de dissolution avec une limite inférieure sont acceptables."
  - Si oui: flèche vers le bas en diamant indiquant "dosage dissolution est rapide? (Dissolution supérieure à 80% en quinze minutes à un pH de 1,2, 4,0, et 6,8) "
    - Si non: Droit flèche dans le rectangle indiquant «généralement un seul point des critères d'acceptation de dissolution avec une limite inférieure sont acceptables."
    - Si oui: flèche vers le bas en diamant indiquant "a une relation entre la désintégration été déterminé et la dissolution?"
      - Si oui: Droit flèche dans le rectangle indiquant «critères généralement désintégration d'acceptation avec un temps limite supérieure sont acceptables."
      - Si non: flèche diagonale droite vers le haut dans le rectangle indiquant «généralement un seul point des critères d'acceptation de dissolution avec une limite inférieure sont acceptables."
Quels sont les conditions d'analyse et les critères d'acceptation pertinents? (libération immédiate)
Diamant indiquant "Ne dissolution affecter de manière significative la biodisponibilité? (par exemple, ont des lots de développement pertinents exposés biodisponibilité inacceptable?) "
- Si oui: Droit flèche dans le rectangle indiquant "tentative de développer des conditions d'essai et critères d'acceptation qui peut distinguer les lots avec une biodisponibilité inacceptable."
- Si non: flèche vers le bas en diamant indiquant «Faites changements dans les variables de formulation ou de fabrication affectent la dissolution? (Utilisez intervalles appropriés. Évaluer dissolution sein pH 1.2 à 6.8) ".
  - Si oui: flèche Vers la droite en diamant indiquant «ces changements sont contrôlé par un autre critère de procédure et l'acceptation?"
    - Si oui: flèche vers le bas à gauche en diagonale rectangle indiquant "adopter des conditions de test et les critères d'acceptation, sans égard à pouvoir discriminant, pour passer lots cliniquement acceptables."
    - Si non: flèche vers le bas dans le rectangle indiquant "Adopter les conditions d'essai et critères d'acceptation qui peut distinguer ces changements. Généralement, les critères d'acceptation ponctuelles sont acceptables. "
  - Si non: flèche vers le bas dans le rectangle indiquant "Adopter appropriée des conditions d'essai et critères d'acceptation sans égard à pouvoir discriminant, pour passer lots cliniquement acceptables."
Quels sont les intervalles d'acceptation appropriés? (libération prolongée)
Diamant indiquant "sont des données de biodisponibilité pour les lots disponibles avec différentes vitesses de libération de médicament?"
- Si non: Flèche droite en diamant indiquant "la libération du médicament est indépendant des conditions in vitro?"
  - Si non: flèche vers le bas dans le rectangle indiquant "Utiliser tous stabilité, et les données cliniques biodisponibilité disponibles pour établir des fourchettes acceptables appropriées."
  - Si oui: flèche vers le bas gauche Diagonal en diamant indiquant "Peut in vitro relation / in vivo être établi? (Modifier dans des conditions in vitro le cas échéant.) "
- Si oui: flèche vers le bas en diamant indiquant "Peut in vitro / in vivo relation établie? (Modifier dans des conditions in vitro le cas échéant.) "
  - Si oui: flèche vers le bas dans le rectangle indiquant "Utilisez la corrélation in vitro / in vivo, avec des données de lots appropriés, pour établir l'acceptation varie."
  - Si non: Droit flèche dans le rectangle indiquant "Utiliser tous stabilité, et les données cliniques biodisponibilité disponibles pour établir des fourchettes acceptables appropriées."
  - Flèche vers le bas gauche Diagonal en diamant indiquant «Êtes acceptation varie de moins de 20% de la teneur marqué?"
  - Si oui: Droit flèche dans le rectangle indiquant "Fournir des données de biodisponibilité appropriées pour valider l'acceptation varie."
    - Flèche vers le bas dans Finaliser l'acceptation varie.
    - Si non: Flèche vers le bas dans Finaliser l'acceptation varie.

Arbe décisionnel Nº 8 : Attributs microbiologiques des produits pharmaceutiques non stériles

Diamant indiquant "Le produit contient des agents antimicrobiens ou possèdent une activité antimicrobienne inhérente?"

Si oui: Droit à la baisse flèche introduction rectangle indiquant "Établir des critères d'acceptation des produits chimiques de conservation et d'effectuer l'évaluation de l'efficacité des agents de produit contenant inférieur ou égal au minimum spécifié concentration conservateur, ou de démontrer l'activité antimicrobienne inhérente du médicament."
Flèche vers le bas dans le rectangle indiquant "Établir des critères de limite d'acceptation microbiennes selon la monographie de la pharmacopée harmonisée."
Flèche vers le bas dans le rectangle indiquant "Effectuer des tests de limites microbienne sur une base lot par lot."
Flèche vers le bas dans le diamant indiquant "faire beaucoup de production répondent toujours limites microbiennes critères d'acceptation?"
- Si oui: flèche vers le bas dans le rectangle indiquant "Effectuer des tests saut lot pour limites microbiennes, ou fournir une justification scientifique pour aucun test des limites microbiennes routine."
- Gauche flèche vers le haut bouclage du diamant indiquant "faire beaucoup de production répondent toujours critères limites d'acceptation microbiennes?"
- Si non: Droite Flèche haut de remonter la boucle rectangle indiquant "Effectuer des tests de limites microbienne sur une base lot par lot."
Si non: Flèche gauche vers le bas dans le diamant indiquant "est le produit de la drogue une forme de dosage à sec (par exemple de poudre orale ou solide sec)?"
- Si oui: flèche vers le bas en diamant indiquant "Est-ce que des preuves scientifiques démontrent des propriétés inhibitrices de croissance du produit de la drogue?"
  - Si oui: flèche vers le bas dans le rectangle indiquant «limites microbiennes critères et les tests d'acceptation ne serait pas nécessaire." Si aucune: droit flèche dans le rectangle indiquant "Établir des critères de limite d'acceptation microbiennes selon la monographie de la pharmacopée harmonisée."
  - Si non: Droit flèche dans le rectangle indiquant "Établir des critères de limite d'acceptation microbiennes selon la monographie de la pharmacopée harmonisée."

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Date de modification :: 2016-01-29

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