Q2A: Texte concernant la validation des méthodes d'analyse

1999-02-12

Programme des produits thérapeutiques
Holland Cross, tour "B"
1600, rue Scott
L.A. # 3102D1
OTTAWA (Ontario)
K1A 1B6

Le 12 février 1999

98-024636

Aux : Associations, Ordre des pharmaciens, Corporation professionnelle des Médecins du Québec

J'ai le plaisir de vous annoncer la publication de la ligne directrice de la Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain (CIH)/ Programme des produits thérapeutiques, intitulée "Texte concernant la validation des méthodes d'analyse". La directive présentée ici a été élaborée par un groupe d'experts de la CIH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus convenu à la CIH. Le Comité directeur de la CIH a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption aux organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

Le Programme des produits thérapeutiques a adopté cette ligne directrice internationale, textuellement comme l'exige la CIH. L'approche qu'on y recommande est considérée comme acceptable pour l'examen des nouvelles substances médicamenteuses et des nouveaux produits. Il convient de prendre connaissance du document présenté ci-après en se reportant, lorsqu'il y lieu, aux autres sections pertinentes d'autres directives du Programme.

Nous ajouterons aux directives intitulées "Texte concernant la validation des méthodes d'analyse" et "Validation des méthodes d'analyse : méthodologie" un annexe séparé, présentement en préparation, contenant d'autres renseignements sur les exigences du Programme concernant la méthodologie analytique. Cette annexe s'appliquera autant aux nouveaux produits qu'aux médicaments « existants ». Dans le contexte de la directive, une substance médicament-euse « existante » en est a dé une pour laquelle un Avis de conformité jà été émis en vertu du Titre 8 du Règlement sur les aliments et drogues (p. ex. médicaments génériques).

La ligne directrice est disponible sur l'Internet à http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/index-fra.php. Les clients qui n'ont pas accès à l'Internet peuvent obtenir le document en s'adressant au service des publications de Santé Canada, par téléphone au (613) 954-5995 ou par télécopieur au (613) 941-5366.

Si vous avez des questions concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec :

Sultan Ghani
Gestionnaire Int.
Division de la qualité des produits pharmaceutiques
Bureau de l'évaluation des produits pharmaceutiques
Programme des produits thérapeutiques
Santé Canada
I.A. 0202A2
Immeuble Finance
Pré Tunney
Ottawa (Ontario)
K1A 1B6

téléphone: (613) 941-3184
télécopier: (613) 941-0571
courrier électronique : sultan_ghani@hc-sc.gc.ca

Original signé par

Dann M. Michols
Directeur général

Pièce jointe

Directive du programme des produits thérapeutiques

Directive tripartite harmonisée de la cih

Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques relatives à l'homologation des Produits pharmaceutiques à usage humain

Publication autorisée par le ministre de la Santé

Pour de plus amples renseignements, prière de communiquer avec le :

Programme des produits thérapeutiques
Santé Canada
Pré Tunney
Ottawa (Ontario)
K1A 0L2

Avertissement

Le document ci-joint a été préparé sous la direction de la Programme des produits thérapeutiques, Santé Canada. Aucune modification n'est permise.

Notre mission est d'aider les Canadiens et les Canadiennes à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada

© Ministre, Travaux publics et services gouvernementaux Canada 1998

Disponible au Canada par l'entremise de Santé Canada Publications Édifice Brooke Claxton
L. d.'A. #0913A
Pré Tunney
OTTAWA (Ontario)
K1A 0K9

téléphone: (613) 954-5995
télécopieur: (613) 941-5366

Internet : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/index-fra.php

N° de catalogue H42-2/76-1998F
ISBN 0-662-83365-1

Avant-propos

La directive présentée ici a été élaborée par un groupe d'experts de la CIH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus convenu à la CIH. Le Comité directeur de la CIH a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption aux organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

Le Programme des produits thérapeutiques (PPT) a adopté cette directive et l'a reproduite ici. L'approche qu'on y recommande sera considérée comme acceptable pour l'examen des nouvelles substances pharmaceutiques et des nouveaux médicaments. Il convient de prendre connaissance du document présenté ci-après en se reportant, s'il y lieu, aux sections pertinentes d'autres directives de la Direction.

D'autres façons de respecter les principes et pratiques décrits dans la présente directive pourraient être acceptées à la condition qu'elles soient fondées scientifiquement. Toutefois, on incite les parrains des présentation à discuter à l'avance avec la Direction de toutes approches différentes de façon à éviter un rejet ou le retrait d'une présentation. Par exemple, la directive intitulée Méthodes Acceptables serait considérée une approche alternative appropriée.

Table des matières

1. Introduction

Dans ce document, nous passons en revue les caractéristiques à considérer dans la validation des méthodes d'analyse qui sont utilisées pour les demandes d'approbation présentées dans les pays de la CE ainsi qu'au Japon et aux États-Unis. Les tests exigées aux fins d'approbation ou d'exportation dans d'autres régions du monde ne sont pas nécessairement l'objet de ce document. Par ailleurs, ce document est essentiellement un recueil de termes et de définitions et n'est pas destiné à servir de guide de validation. Les termes et les définitions qu'on y trouve sont plutôt censés réduire l'écart terminologique qui s'observe souvent entre les compendiums et les textes e réglementaires des pays de la CE, du Japon et des États-Unis.

L'objectif de la validation des méthodes d'analyse est de démontrer qu'elles conviennent aux usages auquel on les destinent. Les caractéristiques que doivent présenter les méthodes d'identification, de contrôle des impuretés et de mesure de la teneur sont énumérées dans un tableau présenté plus loin. D'autres méthodes d'analyse pourraient faire l'objet d'additions futures au présent document.

2. Types de méthodes d'analyse à valider

Il sera question ici des quatre types de méthodes d'analyse les plus couramment utilisés : 

  • Épreuves d'identification.
  • Dosage quantitatif des impuretés.
  • Vérification des teneurs limites des impuretés.
  • Dosage de la partie active ou d'une ou de plusieurs autres composantes de la substance médicamenteuse ou du produit fini.

Les produits finis et les substances médicamenteuses font l'objet de bien d'autres analyses, comme, par exemple, le test de dissolution dans le cas des produits finis, ou une étude granulométrique dans le cas des substances médicamenteuses; ces analyses ne sont cependant pas abordées dans ce premier exposé. Elles seront peut-être traitées plus tard, car il est tout aussi important de valider les méthodes utilisées pour ces analyses que les méthodes traitées ici.

Voyons brièvement les divers types d'analyses considérés ici :

  • Les tests d'identification servent à vérifier l'identité de la substance analysée dans un échantillon. Ils consistent normalement à vérifier une caractéristique de l'échantillon (p. ex. ses propriétés spectrales, ses caractères chromatographiques, sa réactivité chimique, etc.) avec celle d'un étalon de référence.

  • L'analyse des impuretés peut être un dosage quantitatif ou la vérification d'une teneur limite. Dans les deux cas, il s'agit d'évaluer avec exactitude la pureté de l'échantillon. Les caractéristiques à évaluer diffèrent selon qu'on valide une méthode de dosage ou une méthode de vérification d'une teneur limite.

  • Les analyses de teneur servent à mesurer un ingrédient dans un échantillon donné. Les analyses considérées dans le présent document portent sur la détermination quantitative des substances médicamenteuses. Dans le cas des produits finis, les analyses visent l'ingrédient actif ou d'autres composantes spécifiques, et la validation des méthodes utilisées à cette fin porte sur des caractéristiques semblables. La validation d'autres méthodes de détermination est également fondée sur ces caractéristiques (p. ex. la dissolution).

Il importe de bien comprendre l'objectif de l'analyse, car c'est d'après ce facteur qu'on détermine quelles caractéristiques de validation doivent être évaluées. En général, la validation porte sur les caractéristiques suivantes :

  • Exactitude
  • Précision
    • Répétabilité
    • Précision intermédiaire
  • Spécificité
  • Limite de détection
  • Limite de dosage
  • Linéarité
  • Domaine d'utilisation

Toutes ces caractéristiques sont définies dans le glossaire inclus à la fin de ce document. Les caractéristiques les plus importantes à considérer selon le type de méthode à valider sont énumérées dans le tableau qui suit. Il s'agit des caractéristiques qu'il convient habituellement de valider, mais il y a parfois des exceptions et celles-ci doivent être traitées individuellement. Par ailleurs, même si la robustesse ne figure pas dans ce tableau, il convient de l'évaluer au moment opportun durant la mise au point de la méthode.

Il peut être nécessaire de revalider dans les circonstances suivantes :

  • changements du procédé de synthèse de la substance médicamenteuse;
  • changements dans la composition du produit fini;
  • changements dans la méthode d'analyse.

La revalidation sera plus ou moins poussée selon la nature des changements. D'autres changements peuvent aussi rendre nécessaire une revalidation.

Tableau
Type d'analyse Identification  Impuretés Dosage
- dissolution (mesure seulement)
- teneur/activité
Caractéristiques Quantifi.  Teneur limite

- : caractéristique qui n'est normalement pas évaluée
+ : caractéristique normalement évaluée

Notes de bas de page du Tableau 1

Tableau 1 note de bas de page 1

Si la reproductibilité (voir le glossaire) est évaluée, il n'est pas nécessaire de déterminer la précision intermédiaire.

Retour à la référence 1 de la note de bas de page du tableau 1

Tableau 1 note de bas de page 2

Si la méthode est insuffisamment spécifique, cette déficience peut être compensée par la spécificité d'une ou de plusieurs autres épreuves complémentaires auxquelles l'échantillon est soumise.

Retour à la référence 2 de la note de bas de page du tableau 1

Tableau 1 note de bas de page 3

Parfois nécessaire.

Retour à la référence 3 de la note de bas de page du tableau 1

Exactitude - + - +
Précision Répétabilité - + - +
Précis. interméd. - +Note de bas de page 1 - +Note de bas de page 1
SpécificitéNote de bas de page 2 + + + +
Limite de détection - -Note de bas de page 3 + -
Limite de dosage - + - -
Linéarité - + - +
Domaine d'utilisation - + - +

Glossaire

1. Méthode d'analyse
La méthode d'analyse est la manière dont une analyse est réalisée. Chaque étape doit être décrite en détail. Il faut décrire notamment, mais non exclusivement, la préparation de l'échantillon, de l'étalon de référence et des réactifs, l'utilisation des appareils, la production de la courbe d'étalonnage, l'application des formules de calcul, etc.
2. Spécificité
La spécificité est la propriété qui fait qu'une méthode d'analyse rend compte sans ambiguïté de la substance analysée en présence d'autres composantes normalement présentes. Ces dernières peuvent inclure des impuretés, des produits de dégradation, la matrice, etc.

Si une méthode d'analyse est insuffisamment spécifique, cette déficience peut être compensée par la spécificité de l'une ou de plusieurs des autres analyses complémentaires.

Cette définition renvoie à plusieurs aspects :

Identification: Il s'agit de vérifier l'identité de la substance analysée.

Pureté: Il s'agit de vérifier si les analyses permettent de déterminer avec exactitude la teneur en impuretés de la substance analysée (recherche des substances apparentées, métaux lourds, résidus de solvants, etc.)

Dosage (teneur ou activité): Il s'agit d'obtenir un résultat indiquant exactement la concentration ou l'activité de la substance analysée (teneur).
3. Exactitude
L'exactitude correspond au degré de concordance entre la valeur de la méthode obtenue et la valeur de référence ou la valeur considérée comme véritable par convention.

L'exactitude est aussi désignée l'authenticité.
4. Précision
La précision d'une méthode correspond au degré d'accord (degré de dispersion) entre les résultats des mesures obtenues par l'analyse individuelle de plusieurs prélèvements d'un même échantillon homogène, prélevés dans des conditions prescrites. La précision peut s'évaluer à trois niveaux: répétabilité, précision intermédiaire et reproductibilité.

L'évaluation de la précision doit se faire au moyen d'échantillons homogènes et authentiques. S'il est impossible d'obtenir des échantillons homogènes, on peut utiliser des échantillons préparés artificiellement ou une solution d'échantillon.

La précision est généralement exprimée par la variance, l'écart-type ou le coefficient de variation d'un ensemble de mesures.
4.1. Répétabilité
La répétabilité est une expression de la précision de l'analyse lorsque celle-ci est reprise dans les mêmes conditions de réalisation, après un court intervalle de temps. La répétabilité est aussi désignée précision intra-analyse
4.2. Précision intermédiaire
La précision intermédiaire correspond aux variations survenant dans un même laboratoire : analyses effectuées des jours différents, par des personnes différentes, au moyen d'appareils différents, etc.
4.3.Reproductibilité
La reproductibilité correspond à la concordance entre laboratoires (travaux de collaboration visant généralement l'uniformisation de la méthodologie).
5. Limite de détection
La limite de détection d'une méthode d'analyse individuelle correspond à la plus faible quantité de la substance analysée que la méthode permet de détecter, sans nécessairement fournir la valeur exacte.
6. Limite de dosage
La limite de dosage d'une méthode d'analyse individuelle correspond à la plus faible quantité de la substance analysée que la méthode permet de doser avec un degré acceptable de précision et d'exactitude. La limite de dosage est un paramètre des analyses quantitatives des composés présents en faibles quantités dans les matrices d'échantillon; elle est plus particulièrement utilisée dans le dosage des impuretés et (ou) des produits de dégradation.
7. Linéarité
La linéarité d'une méthode d'analyse est sa capacité de donner des résultats qui sont directement (à l'intérieur de certaines limites) proportionels à la concentration (quantité) de la substance analysée dans un échantillon.
8. Domaine d'utilisation
Le domaine d'utilisation d'une méthode d'analyse est l'intervalle entre la concentration la plus élevée et la concentration la plus faible (quantités) de la substance analysée dont on a démontré qu'elles pouvaient être déterminées avec un degré acceptable de précision, d'exactitude et de linéarité.
9. Robustesse
La robustesse d'une méthode d'analyse est une mesure de sa capacité à supporter sans conséquences de petites variations apportées délibérément aux paramètres de la méthode; elle donne une idée de la fiabilité de la méthode aux conditions normales d'utilisation.
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