ARCHIVÉE - Rapport technique - pour résumer la justification scientifique des nouvelles directives de la Direction des produits de santé naturels sur le réglementation des produits à base d'isoflavones de soya

Août 2009

Table des matières

Résumé de la justification scientifique des directives recommandées par la direction des produits de santé naturels (DPSN) portant sur les produits à base d'isoflavones de soya; réponses aux questions suivantes (références indiquées à la fin de chaque section) :

Sur quelle base scientifique Santé Canada approuve-t-elle l'allégation santé suivante pour les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant 30 à 100 mg d'équivalents aglycones d'isoflavones (EAI), dont au moins 15 mg d'EAI sous forme de génistéine, lorsqu'ils sont pris pendant au moins deux semaines par des femmes ménopausées et en postménopause : « Pourrait réduire les symptômes graves et fréquents liés à la ménopause (tels que les bouffées de chaleur et/ou les sueurs nocturnes) »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada approuve-t-elle l'allégation santé suivante pour les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant 75 à 125 EAI lorsqu'ils sont pris pendant au moins six mois par des femmes en postménopause : « Combiné à un apport suffisant de calcium et de vitamine D, aide à réduire/atténuer la perte de la densité minérale osseuse (DMO) chez les femmes en postménopause »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada rejette-t-elle toutes les allégations santé liées à la santé cardiovasculaire?
Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé si l'usage se prolonge au-delà d'un an »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines de soya et d'isoflavones fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé avant d'en faire l'usage si vous suivez un traitement hormonal substitutif »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mention de contre-indication suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Ne pas utiliser si vous souffrez ou avez déjà souffert de cancer du sein, si vous avez des prédispositions au cancer du sein, telles qu'indiquées par une mammographie et/ou une biopsie anormale, ou si vous avez des antécédents familiaux de cancer du sein »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Avant d'en faire l'usage, assurez-vous que votre dossier médical est à jour quant aux mammographies et aux échographies/biopsies endométriales »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé avant d'en faire l'usage si vous avez des antécédents de maladies hormonales ou gynécologiques, y compris le cancer de l'ovaire, l'endométriose, et/ou les fibromes utérins »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Cesser l'utilisation et consulter un praticien de soins de santé si vous ressentez des douleurs, une gêne ou un endolorissement mammaires, si vous avez une récurrence des menstruations, ou si vous avez de petits saignements utérins (spotting) »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé avant d'en faire l'usage si vous prenez des anticoagulants »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits fournissant des doses supérieures à 10 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé avant d'en faire l'usage si vous souffrez de maladies du foie ou si vous développez des symptômes liés à des troubles du foie (par exemple, de la douleur abdominale, la jaunisse, de l'urine foncée) »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits fournissant des doses supérieures à 10 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé avant d'en faire l'usage si vous suivez une hormonothérapie thyroïdienne substitutive »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la directive suivante figure sur les étiquettes de tous les produits fournissant des protéines de soya : « Prendre quelques heures précédant ou suivant la prise de médicaments ou de produits de santé »?
Sur quelle base scientifique Santé Canada n'exige-t-elle pas de mentions de risque sur les étiquettes des produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses inférieures ou égales à 10 mg d'EAI par jour?
Sur quelle base scientifique Santé Canada n'exige-t-elle pas de mentions de risque sur les étiquettes des produits ciblant les personnes qui prennent des médicaments pour l'hypertension artérielle?
Sur quelle base scientifique Santé Canada n'exige-t-elle pas de mentions de risque sur les étiquettes des produits ciblant les femmes qui n'ont pas consommé régulièrement du soya pendant l'enfance ou l'adolescence?
Sur quelle base scientifique Santé Canada n'exige-t-elle pas de mentions de risque sur les étiquettes des produits ciblant les végétariens et les femmes qui consomment régulièrement du soya?
Sur quelle base scientifique Santé Canada n'exige-t-elle pas de mentions de risque sur les étiquettes des produits ciblant les femmes atteintes d'une maladie du rein?
Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle des tests de dépistage des aflatoxines dans les produits du soya?

Introduction

Le but de ce rapport technique est de résumer la justification scientifique des nouvelles directives de la direction des produits de santé naturels (DPSN) sur la réglementation des produits à base d'isoflavones de soya. Ces directives sont exprimées sous la forme de prescriptions relatives à l'étiquetage des produits commercialisés actuellement. Plus particulièrement, la logique derrière chaque recommandation relative à l'efficacité et au risque est communiquée par le biais d'un résumé et d'un commentaire sur la littérature scientifique pertinente. Les isoflavones de soya ont attiré l'attention d'un grand nombre de personnes du monde scientifique et du public à cause de leur influence potentielle sur la santé humaine, et il existe une mine de données permettant d'examiner les preuves et de justifier les recommandations spécifiques. Il convient de noter que comme nous disposons de preuves insuffisantes pour établir des recommandations ou des mentions de risque portant sur l'utilisation des produits à base d'isoflavones de soya chez les hommes, les recommandations et les déclarations de risque portent essentiellement sur les femmes afin de cibler la plupart des utilisateurs.

En ce qui concerne la pharmacocinétique impliquée, Tomar et coll. (2008) ont inclus un résumé indispensable des données dose-réponse sur les isoflavones de soya chez les humains. Néanmoins, une étude d'évaluation du risque pour la santé humaine basée uniquement sur ces informations, demeure peu fiable car nous disposons dans l'ensemble de peu de données dose-réponse pour des organes spécifiques comme la thyroïde, la glande mammaire, l'utérus et l'ovaire. Il est donc exceptionnellement difficile actuellement de mener une étude fiable d'évaluation du risque pour la santé humaine au niveau de ces organes et d'autres organes. De plus, la pharmacocinétique traditionnelle, qui en règle générale est conçue pour étudier les effets des médicaments comportant un ingrédient actif, n'est peut-être pas la meilleure façon d'aborder l'étude des produits à base d'herbes médicinales tels que les suppléments de soya. Les produits à base d'herbes médicinales sont généralement des mélanges complexes de composés bioactifs dont chacun a ses effets propres; de plus, le traitement nécessaire pour obtenir un extrait ou un isolat à partir de l'espèce herbacée d'origine peut modifier considérablement ses effets physiologiques. Pour obtenir une meilleure compréhension des effets des produits à base d'herbes médicinales, il est donc très souhaitable de compléter le travail pharmacocinétique traditionnel par un modèle pharmacocinétique à base plus physiologique (PBPK, physiologically based pharmacokinetic model). En fait, la littérature actuelle tient compte d'un modèle de ce type (Zager et coll. 2007; Schlosser et coll. 2006). Il convient de considérer cette approche lors de l'examen des risques potentiels et de la pharmacocinétique des isoflavones de soya chez les humains, et ce modèle peut être appliqué dans ses grandes lignes à d'autres produits de santé naturels contenant également des mélanges complexes. Une utilisation plus courante d'un tel modèle favoriserait une compréhension améliorée des actions pharmacologiques et toxicologiques des isoflavones de soya chez les animaux et les humains (Law 2007).

En ce qui concerne les recommandations relatives à l'efficacité, la justification scientifique est basée sur la totalité des preuves disponibles et s'appuie donc en grande partie sur des méta-analyses et des revues systématiques. Des recommandations sont incluses pour les symptômes de la ménopause, la santé des os et la santé cardiovasculaire : trois domaines caractérisés par l'intérêt pour les isoflavones de soya comme alternative au traitement hormonal substitutif (THS). Dans l'ensemble, les recommandations relatives à l'efficacité fournissent des directives permettant de déterminer les effets de la supplémentation en isoflavones de soya sur ces domaines de la santé et si une allégation santé est justifiée.

Pour les mentions de risque, la justification scientifique est basée sur la prise en compte à la fois de l'incertitude des preuves qui existent dans la littérature, de la gravité du risque en question et de la logique du principe de précaution. Le principe de précaution est basé sur la logique suivante : si un risque potentiel particulier peut provoquer des effets nuisibles graves, alors en l'absence d'un consensus scientifique stipulant que des effets nuisibles ne s'ensuivraient pas, les autorités ont la responsabilité de protéger le public et, par conséquent, d'émettre une déclaration de risque (EC 2001). À cet égard, la nécessité d'une déclaration de risque est liée plus à la nature de l'effet et moins à la force des preuves. La ligne de démarcation entre un risque et l'absence d'un risque est difficile à préciser, mais concerne fréquemment les populations à haut risque. La quantité de preuves disponibles au sein de ces populations à haut risque est minimale, en particulier parce que les personnes atteintes de l'état pathologique en question sont exclues de la plupart des études cliniques. Il est donc significatif que beaucoup des données disponibles lors des délibérations sur les mentions de risque proviennent de rapports de cas ou d'événements indésirables signalés dans le cadre d'études cliniques. Toutefois, conformément au principe de précaution, ces données, même si elles n'ont pas fait l'objet d'une évaluation statistique adéquate, doivent être prises en compte et peuvent contribuer à une justification scientifique d'une recommandation de risque. Dans certains cas, des études cliniques individuelles mettent l'accent sur le problème en question et des rapports de synthèse détaillés abordent le risque dans divers domaines (Duffy et coll. 2007; BfR 2007; Tomar et coll. 2008). Cette approche globale des déclarations de risque privilégie la précaution, mais ceci est approprié dans la mesure où ces produits sont destinés à une utilisation individuelle, sont disponibles sans ordonnance et peuvent être utilisés sans l'encadrement d'un praticien de soins de santé.

Dans le contexte des recommandations/déclarations relatives à l'efficacité et au risque, il est nécessaire de souligner que les produits alimentaires et les produits de santé naturels (PSN) sont réglementés séparément par Santé Canada. Les PSN sont considérés comme des suppléments et peuvent donc fournir des éléments nutritifs qui dépassent les recommandations alimentaires, provoquant ainsi une altération des effets de santé. En effet, il existe un consensus croissant sur le fait que les effets de santé des suppléments d'isoflavones de soya sont différents de ceux des aliments à base de soya (Duffy et coll. 2007; Helferich et coll. 2008). Parmi les exemples de produits de santé naturels à base de soya et d'isoflavones, nous pouvons citer les extraits d'isoflavones de soya et les extraits de protéines de soya. Les déclarations portant sur les recommandations et les risques pour ces produits à base d'isoflavones de soya désignent les quantités des doses d'isoflavones en termes d'équivalents aglycones d'isoflavones (EAI). Ceci s'explique par le fait que les EAI décrivent le mieux la forme bioactive des isoflavones car il est probable que le clivage de l'unité glycosidique est nécessaire pour produire un aglycone avant que les isoflavones ne puissent être absorbées. Il est essentiel de constater que comme les PSN contenant du soya ou ses composants ne sont pas des aliments et que comme ces PSN ont des profils pharmacologiques différents des aliments à base de soya (Anupongsanugool et coll. 2005; Vergne et coll. 2008; Gardner et coll. 2009), leurs étiquettes peuvent comporter des allégations santé ainsi que des mentions de risque. Néanmoins, les risques signalés dans la littérature, découlant d'une forte surconsommation alimentaire quotidienne d'isoflavones, sont pris en considération pour étayer les mentions de risque pour les PSN lorsqu'ils servent à souligner des effets similaires identifiés au départ dans le cadre de l'utilisation quotidienne de suppléments. Ceci est particulièrement important lorsque le risque est potentiellement sérieux, comme c'est le cas dans les interactions avec les anticoagulants.

Références

Anupongsanugool E, Teekachunhatean S, Rojanasthien N, Pongsatha S, Sangdee C. 2005. Pharmacokinetics of isoflavones, daidzein and genistein, after ingestion of soy beverage compared with soy extract capsules in postmenopausal Thai women. BMC Clinical Pharmacology 5:1-10.

BfR 2007: Federal Institute for Risk Assessment. Isolated Isoflavones are not without risk - Updated BfR Expert Opinion No. 039/2007, 29 October 2007 [online]. Berlin (DE): Federal Institute for Risk Assessment. [Accessed 2009 October 15].

Duffy C, Perez K, Partridge A. 2007. Implications of phytoestrogen intake for breast cancer. CA: A cancer journal for clinicians 57:260-77.

EC 2001: Environment Canada. A Canadian Perspective on the Precautionary Approach/Principle [online]. Ottawa (ON): Environment Canada. [Accessed 2009 October 15].

Gardner CD, Chatterjee LM, Franke AA. 2009. Effects of isoflavone supplements vs. soy foods on blood concentrations of genistein and daidzein in adults. The Journal of Nutritional Biochemistry 20:227-34.

Helferich WG, Andrade JE, Hoagland MS. 2008. Phytoestrogens and breast cancer: a complex story. Inflammopharmacology16:219-26.

Law FCP. 2007. Simulation of soy isoflavone kinetic profiles in rodents and humans using physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model. Proceedings of the XI International Congress of Toxicology; 2007 July 15-19; Montreal, QC, Canada. Society of Toxicology of Canada, Montreal, QC, Canada.

Schlosser PM, Borghoff SJ, Coldham NC, David JA, Ghosh SK. 2006. Physiologically-based pharmacokinetic modelling of genistein in rats, Part I: model development. Risk Analysis 26: 483-500.

Tomar RS, Shiao R. 2008. Early life and adult exposure to isoflavones and breast cancer risk. Journal of Environmental Science and Health. Part C-Environmental Carcinogensis & Ecotoxicology Review 26:113-73.

Vergne S, Bennetau-Pelissero C, Lamothe V, Chantre P, Potier M, Asselineau J, Perez P, Durand M, Moore N, Sauvant P. 2008. Higher bioavailability of isoflavones after a single ingestion of a soya-based supplement than a soya-based food in young healthy males. British Journal of Nutrition 99:333-4.

Zager MG, Schlosser PM, Tran HT. 2007. A delayed nonlinear PBPK model for genistein dosimetry in rats. Bulletin of Mathematical Biology 69: 93-117.

Résumé de la justification scientifique:

a) Sur quelle base scientifique Santé Canada approuve-t-elle l'allégation santé suivante pour les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant 30 à 100 mg d'équivalents aglycones d'isoflavones (EAI), dont au moins 15 mg d'EAI sous forme de génistéine, lorsqu'ils sont pris pendant au moins deux semaines par des femmes ménopausées et en postménopause : « Pourrait réduire les symptômes graves et fréquents liés à la ménopause (tels que les bouffées de chaleur et/ou les sueurs nocturnes) »?

La plausibilité biologique permettant de considérer les isoflavones de soya pour l'amélioration des symptômes de la ménopause est basée sur leurs faibles effets oestrogéniques démontrés (Kuiper et coll. 1998) et a créé l'un des domaines les plus fréquemment étudiés en ce qui concerne le soya et la santé, comme le démontre le nombre de revues et de méta-analyses publiées. (Messina et Hughes 2003; Williamson-Hughes et coll. 2003; Krebs et coll. 2004; Howes et coll. 2006; Lethaby et coll. 2007). La totalité des preuves contenues dans ces revues a établi la justification scientifique étayant l'allégation santé liant les protéines de soya et les produits à base d'isoflavones à la réduction des symptômes de la ménopause.

Messina et Hughes (2003) ont passé en revue 13 études d'intervention humaine (> 1 700 femmes) qui ont examiné l'effet du soya (34 à 100 mg d'isoflavones/jour et dans la plupart des cas au moins 70 mg/jour) sur les symptômes de la ménopause. En se fondant sur une analyse de régression simple, ils ont découvert un lien significatif entre l'efficacité du traitement et la fréquence initiale des bouffées de chaleur dans la mesure où la fréquence initiale des bouffées de chaleur expliquait environ 46 % des effets du traitement (p = 0,01). La fréquence des bouffées de chaleur diminuait d'environ 5 % (au-dessus du groupe témoin) pour chaque bouffée de chaleur initiale supplémentaire par jour ressentie par les femmes dont la fréquence initiale des bouffées de chaleur était supérieure ou égale à 5 par jour. Les auteurs ont conclu que même si les conclusions basées sur cette analyse doivent être considérées comme provisoires, les données disponibles justifient la recommandation faite aux patientes qui connaissent des bouffées de chaleur fréquentes d'envisager d'essayer les aliments à base de soya ou les suppléments à base d'isoflavones pour l'atténuation de leurs symptômes.

Howes et coll. (2003) ont mené une revue et une méta-analyse systématiques de 17 essais contrôlés randomisés (ECR) pour résumer l'efficacité du traitement à base d'isoflavones (plage des doses : 48 à 160 mg/jr) à réduire les bouffées de chaleur de la ménopause. La supplémentation en isoflavones a été associée de manière significative à une réduction des bouffées de chaleur (ampleur de l'effet : - 0,28 (intervalle de confiance (IC) 95 %, - 0,39 à - 0,18, p < 0,0001), et une analyse de régression pondérée a révélé un lien prédictif entre le nombre de bouffées de chaleur à l'inclusion (les données étaient disponibles pour 0 à 16 bouffées de chaleur par jour à l'inclusion) et le pourcentage de réduction des bouffées de chaleur. Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que la supplémentation en isoflavones peut produire une réduction légère à modérée du nombre de bouffées de chaleur quotidiennes chez les femmes ménopausées et que le bénéfice peut être plus évident chez les femmes qui connaissent un plus grand nombre de bouffées de chaleur par jour.

L'idée que le profil des isoflavones peut affecter les résultats du traitement a été abordée par Williamson-Hughes et coll. (2006) qui, dans leur compte rendu de 11 études, ont été les premiers à examiner les effets des isoflavones à une dose comparable, mais de composition variable (avec l'accent mis sur la génistéine) sur les bouffées de chaleur. Les résultats ont montré une distinction nette au niveau des effets basée sur la dose de génistéine. Une baisse considérable et uniforme des bouffées de chaleur a été constatée dans les études fournissant 15 mg ou plus de génistéine par jour (calculés en équivalents aglycones) (5 études au total, n = 177, les valeurs de p allant de < 0,01 à < 0,05) mais non dans les études fournissant moins de 15 mg de génistéine par jour (un total de 6 études, n = 201). Par conséquent, la réduction des bouffées de chaleur était liée à la dose de génistéine, non pas à la teneur totale en isoflavones des traitements. Ces résultats soulèvent l'idée que les études qui concluent que les suppléments à base d'isoflavones ne réduisent pas de manière significative les bouffées de chaleur pourraient être incorrectes et que le manque de discrimination entre les isoflavones individuelles contenues dans les mélanges hétérogènes d'isoflavones provenant de sources différentes pourrait être à l'origine de l'erreur. Il convient de signaler surtout que ces données sont à la base de la proposition d'inclure au moins 15 mg d'EAI provenant de la génistéine dans l'avis de recommandation de la DPSN.

Dans l'ensemble, ces revues et méta-analyses ont conclu que les isoflavones de soya ont des effets bénéfiques sur la réduction des symptômes de la ménopause. La plupart des preuves sont liées aux bouffées de chaleur ou aux sueurs nocturnes, mais d'autres preuves indiquent des effets bénéfiques sur d'autres symptômes de la ménopause tels que l'insomnie, la nervosité, la dépression, le vertige, la faiblesse, les maux de têtes (Han et coll. 2002; Albert et coll. 2002). En ce qui concerne l'avis de recommandation de la DPSN, la justification pour une dose de 30 à 100 mg d'EAI est basée sur le fait que peu d'études ont examiné des doses en dehors de cette plage. Par ailleurs, l'inclusion d'au moins 15 mg d'EAI provenant de la génistéine est basée sur les preuves fournies par Williamson-Hughes et coll. (2006). La recommandation d'une durée de consommation d'au moins 2 semaines est fondée sur l'étude la plus courte démontrant l'efficacité (Albertazzi et coll. 1998), quoique des durées de consommation allant jusqu'à 1 an aient été étudiées. Comme ces revues concluent que des effets significatifs sont surtout évidents lorsque les symptômes sont graves et fréquents, ces deux termes sont inclus dans la recommandation de la DPSN. Enfin, l'emploi du mot « peut » est justifié car certaines revues ont conclu que les isoflavones de soya n'ont pas d'effet significatif sur les symptômes de la ménopause (Krebs et coll. 2004; Lethaby et coll. 2007). Il est important de noter que la clarté de la littérature est diminuée par l'hétérogénéité fréquente des études qui limite la puissance des revues et méta-analyses systématiques. Les facteurs méthodologiques clés dont il faut tenir compte incluent le nombre de bouffées de chaleur à l'inclusion, la dose d'isoflavones et le profil des isoflavones. D'autres facteurs qui influencent la probabilité d'un effet incluent la fréquence et la gravité des bouffées de chaleur, et les différences interindividuelles en ce qui concerne le métabolisme et la biodisponibilité des isoflavones. L'effet placebo survient fréquemment dans le cadre de ces études dans la mesure où des différences significatives sont rencontrées à l'intérieur des groupes traité et placebo et non pas entre ces groupes. Néanmoins, une revue détaillée de la littérature jusqu'à ce jour fournit une quantité probante d'études, dont un bon nombre a fait l'objet de revues et de méta-analyses systématiques démontrant des améliorations statistiquement et biologiquement significatives des symptômes de la ménopause.

Références

Albert A, Altabre C, Baró F, Buendía E, Cabero A, Cancelo MJ, Castelo-Branco C, Chantre P, Duran M, Haya J, Imbert P, Julía D, Lanchares JL, Llaneza P, Manubens M, Miñano A, Quereda F, Ribes C, Vázquez F. 2002. Efficacy and safety of a phytoestrogen preparation derived from Glycine max (L.) Merr in climacteric symptomatology: a multicentric, open, prospective and non-randomized trial. Phytomedicine: International Journal of Phytotherapy and phytopharmacology 9:85-92.

Albertazzi P, Pansini F, Bonaccorsi G, Zanotti L, Forini E, De Aloysio D. 1998. The effect of dietary soy supplementation on hot flushes. Obstetrics & Gynecology 91:6-11.

Han KK, Soares JM Jr, Haidar MA, de Lima GR, Baracat EC. 2002. Benefits of soy isoflavone therapeutic regimen on menopausal symptoms. Obstetrics & Gynecology 99:389-94.

Howes LG, Howes JB, Knight DC. 2006. Isoflavone therapy for menopause flushes: A systemic review and meta-analysis. Maturitas 55:203-11.

Krebs EE, Ensrud KE, MacDonald R, Wilt TJ. 2004. Phytoestrogens for treatment of menopausal symptoms: a systematic review. Obstetrics & Gynecology104:824-36.

Kuiper GG, Lemmen JG, Carlsson B, Corton JC, Safe SH, van der Saaq PT, van der Burg B, Gustafsson JA. 1998. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor beta. Endocrinology 139:4252-63.

Lethaby AE, Brown J, Marjoribanks J, Kronenberg F, Roberts H, Eden J. 2007. Phytoestrogens for vasomotor menopausal symptoms. Cochrane Database of Systematic Reviews 17:1-65.

Messina M. Hughes, C. 2003. Efficacy of soyfoods and soybean isoflavone supplements for alleviating menopausal symptoms is positively related to initial hot flush frequence. Journal of Medicinal Food 6:1-11.

Williamson-Hughes PS, Flickinger BD, Messina MJ, Empire MW. 2006. Isoflavone supplements containing predominantly genistein reduce hot flash symptoms: a critical review of published studies. Menopause 13:831-9.

Résumé de la justification scientifique:

b) Sur quelle base scientifique Santé Canada approuve-t-elle l'allégation santé suivante pour les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant 75 à 125 EAI lorsqu'ils sont pris pendant au moins six mois par des femmes en postménopause : « Combiné à un apport suffisant de calcium et de vitamine D, aide à réduire/atténuer la perte de la densité minérale osseuse (DMO) chez les femmes en post ménopause »?

L'effet des isoflavones de soya sur la santé des os est un domaine très étudié et est également très pertinent pour la santé publique des femmes canadiennes en postménopause car environ 1 femme sur 4 âgée de plus de 50 ans souffre d'ostéoporose (Hanley et Josse 1996). En dehors de l'incidence réelle des fractures, qui est difficile à évaluer dans le contexte de la recherche, la densité minérale osseuse (DMO) est considérée comme l'un des meilleurs biomarqueurs de l'ostéoporose. La DMO est liée au risque de fractures (Khan et coll. 2002) et reflète plus un effet à long terme que ne le font les mesures biochimiques à court terme du renouvellement des cellules osseuses.

Des études par observation qui ont rapporté une association entre l'apport en isoflavones et une DMO améliorée (Tsuchida et coll. 1999; Mei et coll. 2001; Kritz-Silverstein et coll. 2002) ont mené à de nombreuses études d'intervention humaine. Une revue de la littérature en 2003 a conclu que, tout compte fait, les données disponibles suggèrent que les régimes alimentaires riches en phytoestrogènes (dont les isoflavones constituent une classe importante) ont des effets de préservation de la masse osseuse à long terme, même si l'ampleur de cet effet est incertaine (Setchell et coll. 2003). À la suite d'autres recherches, une méta-analyse de 10 ECR (n = 608 femmes) a été menée par Ma et coll. (2008) et a conclu que la consommation d'isoflavones atténue d'une manière significative la perte osseuse rachidienne chez les femmes en postménopause. Les résultats ont montré que la supplémentation en isoflavones (de 55,6 à 150 mg d'isoflavones/jour) a entraîné une augmentation significative de la DMO rachidienne, de l'ordre de 20,6 mg/cm2 (IC 95 % : 4,5 à 36,6 mg/cm2, p = 0,01). Des analyses supplémentaires ont montré des effets plus marqués avec un apport en isoflavones supérieur à 90 mg/jour (28,5 mg/cm2, IC 95 % : 8,4 à 48,6 mg/cm2) et une durée de traitement d'au moins 6 mois (27 mg/cm2, IC 95 % : 8,3 à 45,8 mg/cm2). Un article de revue récent par Atmaca et coll. (2008) a également conclu que les études épidémiologiques et cliniques suggèrent que les isoflavones de soya ont des effets bénéfiques sur la DMO chez les femmes en postménopause. Finalement, quoiqu'il s'agisse d'une étude par observation, il convient de noter que la seule étude prospective à examiner le risque de fractures relativement à l'apport en soya, au cours de laquelle Zhang et coll. (2005) ont suivi plus de 24 000 chinoises en postménopause pendant 4,5 ans, a trouvé que l'apport plus élevé en soya était associé de manière significative à une réduction d'un tiers du risque de toutes les fractures (p < 0,001).

Dans l'ensemble, la dépendance justifiée des revues de la littérature antérieures (Setchell et coll. 2003) et plus récentes (Ma et coll. 2008; Atmaca et coll. 2008), ainsi que de la seule étude prospective à examiner le risque de fractures (Zhang et coll. 2005), fournit la justification pour la recommandation « allégation santé ». Il est à noter que l'allégation santé spécifie une atténuation de la DMO chez la femme en postménopause (plutôt qu'une amélioration) et ceci s'explique par le fait qu'un résultat favorable serait la prévention de la diminution attendue de la DMO qui survient au fil du temps chez une femme post-ménopausée. De plus, les preuves sont justifiées uniquement en présence d'une quantité de calcium et de vitamine D suffisante, ce qui doit donc être stipulé dans la formulation de l'allégation. La plage des doses (75 à 125 EAI) est rationalisée sur la base de la dose la plus faible (76 EAI) démontrée comme ayant un effet favorable sur la DMO et de la dose la plus forte (125 EAI), au-dessus de laquelle les preuves justifiées font défaut. La durée d'au moins 6 mois découle des conclusions de la méta-analyse de Ma et coll. (2008).

Références

Atmaca A, Kleerekoper M, Bayraktar M, Kucuk O. 2008. Soy isoflavones in the management of postmenopausal osteoporosis. Menopause 15:748-57.

Hanley DA, Josse RG. 1996. Prevention and management of osteoporosis: consensus statements from the Scientific Advisory Board of the Osteoporosis Society of Canada. 1. Introduction. Canadian Medical Association Journal155:921-3.

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Résumé de la justification scientifique:

c) Sur quelle base scientifique Santé Canada rejette-t-elle toutes les allégations santé liées à la santé cardiovasculaire?

Bien que les États-Unis disposent, à l'heure actuelle, d'une allégation santé alimentaire approuvée pour les protéines de soya (« 25 g de protéines de soya par jour, dans le cadre d'un régime alimentaire à faible teneur en graisses saturées et en cholestérol, pourraient réduire le risque de cardiopathie ») (FDA ou Administration américaine des aliments et drogues, 1999), en 2008, la Direction des aliments de Santé Canada a conclu que : « Dans l'ensemble, les données existantes sont contradictoires ou ne permettent pas de confirmer la plupart des suggestions de bienfaits pour la santé associés à la consommation de protéines de soya ou d'isoflavones de soya » (Xiao et coll. 2008).

En général, à l'heure actuelle, les preuves permettant de confirmer les allégations santé quant à l'effet des isoflavones sur la santé cardiovasculaire sont insuffisantes. En 2005, le Centre de la pratique fondée sur des données probantes du Centre médical Tuft-New England (Tuft-New England Medical Center Evidence-based Practice Center) a préparé un rapport fondé sur des preuves qui examine à fond les effets cardiovasculaires des protéines et des isoflavones de soya, et a conclu à l'absence d'effets significatifs (Balk et coll. 2005). Peu de temps après, en 2006, l'association de cardiologie américaine (AHA, American Heart Association) a mené une revue des études examinant les effets des protéines de soya et des isoflavones de soya sur les lipides circulants en rapport avec la santé cardiovasculaire (Sacks et coll. 2006). Parmi les 19 études qui ont examiné les isoflavones soit au niveau de la matrice des protéines de soya soit sous forme de comprimé, 3 études seulement ont démontré une réduction significative du cholestérol LDL, et l'effet moyen pondéré pour les 19 études était de 0 %, tout comme l'effet sur le cholestérol HDL et les triglycérides. Des études individuelles (Nahas et coll. 2007; Ho et coll. 2007; Aubertin-Leheudre et coll. 2008) et une méta-analyse (Taku et coll. 2008) publiées depuis la revue de l'AHA et qui ont mis l'accent spécifiquement sur la supplémentation en extraits d'isoflavones de soya n'ont également montré aucun effet significatif sur les lipides circulants. En résumé, la plupart des preuves liées au soya et à la santé cardiovasculaire sont dans le domaine des matrices alimentaires à base de soya. Le rôle des PSN à base d'isoflavones dans l'amélioration cardiovasculaire constitue un domaine de recherche actif qui comprend l'expansion des facteurs de risque d'une maladie cardiovasculaire (tel que la protéine C réactive (Chan et coll. 2008)), ce qui signifie qu'il est prématuré d'accepter toute allégation santé pour les PSN à l'heure actuelle.

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Xiao CW. 2008. Health effects of soy protein and isoflavones in humans. The Journal of Nutrition 138:1244S-9S.

Résumé de la justification scientifique:

d) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé si l'usage se prolonge au-delà d'un an »?

La justification scientifique principale derrière cette déclaration de risque est que la plupart des études cliniques qui ont examiné les effets en matière de santé et d'innocuité des protéines et des isoflavones de soya ont duré moins de 12 mois; par conséquent, elles ont fourni des preuves minimales en ce qui concerne l'innocuité au-delà d'un an. De plus, comme des données cliniques annuelles sur les biopsies endométriales, la cytologie cervicale et les mammographies sont requises par Santé Canada pour l'approbation d'un nouveau produit de traitement hormonal substitutif (THS) (Santé Canada 2000) et étant donné la gravité d'un diagnostic de cancer de l'endomètre ou du sein, ainsi que la progression potentielle d'une pathologie endométriale ou mammaire, il est logique d'appliquer le principe de précaution à cette déclaration de risque. De plus, il est précisé qu'un suivi individualisé du THS pour les femmes est recommandé à des intervalles d'un an minimum après l'examen de suivi initial au cours des 3 à 6 premiers mois d'utilisation (Santé Canada 2006). En ce qui concerne la dose, en l'absence de risques établis ou d'effets démontrés liés à la reproduction pour des doses inférieures à 30 mg d'EAI, la mise en garde est justifiée uniquement pour les doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI.

Références

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Résumé de la justification scientifique:

e) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé avant d'en faire l'usage si vous suivez un traitement hormonal substitutif (THS)»?

Et :
f) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mention de contre-indication suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Ne pas utiliser si vous souffrez ou avez déjà souffert de cancer du sein, si vous avez des prédispositions au cancer du sein, telles qu'indiquées par une mammographie et/ou une biopsie anormale, ou si vous avez des antécédents familiaux de cancer du sein »?

Et la partie des mentions de risque g) qui aborde la question des mammographies :
g) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Avant d'en faire l'usage, assurez-vous que votre dossier médical est à jour quant aux mammographies et aux échographies/biopsies endométriales »?

La justification de la recherche sur les rôles liés à la santé des isoflavones de soya pour les femmes en postménopause découle essentiellement de leur potentiel comme alternative alimentaire au THS. Les isoflavones sont similaires sur le plan structural à l'oestrogène endogène et peuvent se lier aux récepteurs des oestrogènes, avec une préférence pour le récepteur ER-ß (Kuiper et coll. 1998).

Les études de l'innocuité des isoflavones chez les femmes en postménopause ont mis l'accent en particulier sur un examen des préoccupations concernant un risque accru de cancer du sein. Les preuves fournies par la culture cellulaire sont préoccupantes car à de faibles concentrations physiologiquement pertinentes (< 10 µmol/L), l'isoflavone sous forme de génistéine stimule la croissance des tumeurs oestrogène-dépendantes et a un effet inhibiteur uniquement à des concentrations élevées non pertinentes physiologiquement (> 10 µmol/L) (de Lemos, 2001). Les données sur les animaux soulèvent également des préoccupations à la suite de plusieurs études rapportant une augmentation de la croissance tumorale mammaire chez des souris nudes athymiques ovariectomisées qui ont été implantées de cellules cancéreuses mammaires oestrogène-dépendantes (MCF-7) et qui ont reçu divers produits à base d'isoflavones de soya (Hsieh et coll. 1998; Ju et coll. 2001; Allred et coll. 2001a; Allred et coll. 2001b).

En ce qui concerne les preuves humaines, les études épidémiologiques qui ont examiné le lien entre le soya et le risque de cancer du sein ont montré des liens peu significatifs ou alors un lien de protection (Duffy et coll. 2007). En fait, trois méta-analyses récentes indiquent un lien de protection modeste entre l'exposition aux isoflavones de soya et le risque de cancer du sein, notamment celle de Trock et coll. (2006) qui ont signalé un ratio d'incidence approché (RIA, odds ratio) de 0,86 (IC 95 %; 0,75-0,99) dans leur résumé de 18 études; celle de Qin et coll. (2006) qui ont signalé un risque relatif (RR) de 0,81 (IC 95 %; 0,67-0,99) dans leur résumé de 21 études et plus récemment, celle de Wu et coll. (2008) qui ont mis l'accent sur la dose d'isoflavones dans leur résumé de 8 études et ont rapporté un RIA de 0,86 (IC 95 %; 0,78 à 0,98) pour des apports en isoflavones d'environ 10 mg/jour et un RIA plus protecteur de 0,71 (IC 95 % : 0,60 à 0,85) pour les apports en isoflavones supérieurs ou égaux à 20 mg/jour. En ce qui concerne ce lien de protection apparent, il convient de noter l'existence de preuves indiquant que la protection est possible seulement si la consommation survient tôt dans la vie. En effet, des études sur les animaux (Lamartiniere et coll. 2002) et de nombreuses études épidémiologiques (Shu et coll. 2001; Wu et coll. 2002; Korde et coll. 2009; Lee et coll. 2009) fournissent des preuves indiquant que l'exposition aux isoflavones pendant les premières étapes de la vie (notamment l'étape foetale, l'enfance et l'adolescence) réduit le risque de cancer du sein. Cette notion est compatible avec l'idée que le développement des seins est complexe et survient pendant plusieurs étapes de la vie, notamment pendant l'étape foetale, la puberté, la grossesse et la lactation (Howard et coll. 2000).

Néanmoins, face à ces rapports de protection modeste contenus dans les méta-analyses (Trock et coll. 2006; Qin et coll. 2006; Wu et coll. 2008), une étude prospective au Royaume-Uni de 333 femmes (âgées de 45 à 75 ans) par Grace et coll. (2004) mérite d'être mentionnée car elle rapporte qu'une augmentation du risque de cancer du sein est liée à des concentrations accrues en isoflavones dans le sérum et les urines, qui sont des reflets objectifs et précis des apports alimentaires en isoflavones. Les apports en isoflavones dans l'étude étaient faibles, mais l'analyse statistique a révélé des RIA en log2 significatifs (RIA log2) (reflète un doublement de l'exposition aux isoflavones) pour la daïdzéine sérique (RIA log2 = 1,220; IC 95 % : 1,005 à 1,481; p = 0,044), l'équol sérique (RIA log2 = 1,455; IC 95 % : 1,051 à 2,017; p = 0,024) et l'équol urinaire (RIA log2 = 1,344; IC 95 % : 1,063 à 1,699; p = 0,013).

Dans l'ensemble, même si les preuves épidémiologiques ne suscitent pas en général d'inquiétudes, il reste l'étude de Grace et coll. (2004) et la théorie découlant de la culture cellulaire et des preuves sur les animaux indiquant que les isoflavones oestrogéniques pourraient stimuler la croissance des tumeurs du sein oestrogène-dépendantes (connues ou inconnues) ou provoquer une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes qui sont à risque élevé de cancer du sein.

Dans le cadre d'un examen des preuves provenant des études d'intervention humaine, une étude sur les humains souvent citée (et également très critiquée) (Petrakis et coll. 1996) a suscité des inquiétudes lorsqu'elle a rapporté les effets oestrogéniques sur le sein en bonne santé, d'un isolat de protéines de soya contenant 38 mg de génistéine. Petrakis et coll. (1996) ont suivi un groupe de 24 femmes en périménopause pendant une année au cours de laquelle elles ont consommé un isolat de protéines de soya entre les mois 4 et 9. Ils ont constaté une augmentation du volume de liquide d'aspiration mamelonnaire (LAM) chez les femmes en préménopause (mais pas chez les femmes en postménopause) pendant la période de consommation du soya (mois 4 à 9) comparée à la période de contrôle (mois 1 à 3). Pour la mention de risque actuelle de la DPSN, la constatation la plus pertinente était l'augmentation nette du volume de LAM chez les 4 femmes en postménopause qui utilisaient le THS, pendant la période où elles consommaient le supplément comparée à la période de contrôle. La détection cytologique d'une hyperplasie épithéliale du sein chez 7 femmes sur 24 pendant les mois 4 à 9 de consommation du soya a également suscité des inquiétudes. Dans l'ensemble, ces constatations suggèrent que les isoflavones ont un effet de stimulation oestrogénique du sein, mais l'étude comporte des limitations méthodologiques, en particulier l'absence d'un groupe témoin. Néanmoins, le principe de précaution exige que cette étude soit prise en compte lors de la justification des mentions de risque concernant l'exposition hormonale et le risque de cancer du sein.

Un ECR ultérieur dont la conception a été améliorée par Petrakis et coll. (1996) a été mené sur 48 femmes pré-ménopausées atteintes de pathologies bénignes et malignes du sein, qui ont consommé 60 g/jour de protéines de soya sous forme de pain (45 mg d'isoflavones). Comparé à leur régime alimentaire habituel, après 14 jours seulement de pain supplémenté en soya, une augmentation significative du nombre de cellules épithéliales du sein en phase S a été constatée et une tendance vers une augmentation de l'antigène prolifératif Ki67 au niveau de ces cellules, le reflet encore une fois d'une réponse oestrogénique (McMichael-Phillips et coll. 1998). Dans un prolongement de cette étude, Hargreaves et coll. (1999) ont élargi l'échantillon pour inclure 84 femmes pré-ménopausées souffrant des mêmes pathologies du sein bénignes et malignes, qui ont subi le même traitement de 14 jours. Dans le cadre de cette étude, les résultats n'ont révélé aucune augmentation significative du nombre de cellules épithéliales du sein en phase S; néanmoins, on a constaté une augmentation de l'expression de pS2 (une protéine régulée par l'oestrogène) dans le LAM, ce qui indique un effet œstrogénique sur le tissu du sein. Aucune modification significative au niveau de la prolifération des cellules épithéliales du sein, du statut des récepteurs de l'oestrogène et de la progestérone, de l'apoptose, de la mitose ou de l'expression de Bc1-2 n'a été constatée. Le fait que cette étude a découvert un effet oestrogénique (dans l'expression de pS2) contribue à la justification des mentions de risque actuelles de la DPSN. Quoique cette étude ait été menée sur des femmes en préménopause, le fait qu'elles souffraient de pathologies bénignes et malignes du sein signifie qu'elle est pertinente pour toutes les femmes prédisposées au cancer du sein ainsi que pour les femmes en postménopause exposées à l'oestrogène par le THS.

Face à ces résultats préoccupants provenant des études sur les humains menées par Grace et coll. (2004), Petrakis et coll. (1996), McMichael-Phillips et coll. (1998) et Hargreaves et coll. (1999), des études cliniques plus récentes n'ont fourni aucune preuve d'une prolifération accrue des cellules du sein, examinées dans le cadre de biopsies du sein réalisées après une supplémentation en isoflavones de soya chez des femmes en postménopause en bonne santé (Cheng et coll. 2007) et chez des femmes atteintes d'un cancer du sein (Palomares et coll. 2004; Sartippour et coll. 2004). D'autres études ont examiné la densité mammaire en tant qu'indicateur de la santé du sein, ce qui est pertinent, car la recherche indique que le THS ralentit la baisse de la densité mammaire liée à l'âge, ce qui suggère un risque accru de cancer du sein (van Duijnhoven et coll. 2007). Toutefois, les études de la supplémentation en isoflavones n'ont rapporté, d'une manière systématique, aucun effet significatif sur la densité mammaire (Maskarinec et coll. 2004; Maskarinec et coll. 2005; Maskarinec et coll. 2009). Néanmoins, ce point est controversé, car certaines données suggèrent que la génistéine administrée en supplément favorise la prolifération tumorale dans le cancer oestrogène-dépendant du sein humain alors que la génistéine contenue dans la matrice alimentaire à base de soya ne le fait pas (Helferich et coll. 2008).

Il convient de signaler également certaines études qui n'ont pas découvert d'effets globaux liés aux hormones mais ont rapporté des événements indésirables liés au cancer du sein, même si la signification statistique de ces études est inconnue et vraisemblablement due au hasard. Ces constatations incluent une femme qui a eu une récurrence de cancer du sein dans le cadre d'une étude qui a examiné l'utilisation de 114 mg d'isoflavones de soya par jour pendant 3 mois chez les femmes avec des antécédents de cancer du sein (Nikander et coll. 2005) et une femme en bonne santé qui a développé le cancer du sein dans le cadre d'une étude qui a examiné l'utilisation de 120 mg d'isoflavones de soya par jour pendant 6 mois chez les femmes en bonne santé sans antécédents de maladie bénigne du sein, de maladie endocrinienne, de maladies gynécologiques ou de néoplasie (Kaari et coll. 2006).

Il reste des raisons d'être prudent et, en fait, même si la société américaine de lutte contre le cancer (American Cancer Society) a conclu que les patientes atteintes du cancer du sein peuvent consommer sans danger jusqu'à 3 portions quotidiennes d'aliments à base de soya, elle a déconseillé l'utilisation de suppléments d'isoflavones (Doyle et coll. 2006). Il est utile également de tenir compte des exposés sommaires inclus dans les revues de la littérature pertinentes, notamment une revue de l'innocuité du groupe gouvernemental allemand BfR qui a attesté que : « Comme les femmes pendant et après la ménopause ont un risque accru de cancer du sein, la prise à long terme des suppléments alimentaires contenant un taux élevé d'isoflavones n'est pas sans risque pour ce groupe de consommateurs » (BfR 2007). Une revue plus complète et plus ciblée des implications de la prise de phytoestrogènes pour le cancer du sein a conclu : « Les recherches suggèrent que le lien entre les phytoestrogènes et le cancer du sein n'est pas simple. Il existe des indices à la fois d'un rôle protecteur et d'un rôle stimulateur dans la croissance cellulaire du cancer du sein » (Duffy et coll. 2007). Finalement, une revue détaillée par l'Agence américaine de protection de l'environnement (Tomar et coll. 2008) qui résume des études examinant le risque de cancer du sein et l'utilisation des isoflavones de soya a conclu que « les isoflavones sont des oestrogènes faibles et leur effet dépend de la dose, de la période d'exposition et de l'espèce impliquée » et qu'« il serait dangereux d'accepter inconditionnellement l'idée que les isoflavones de soya préviennent le cancer du sein. »

En résumé, les isoflavones peuvent interagir avec le récepteur des oestrogènes (Kuiper et coll. 1998), et les données de certaines études suscitent des inquiétudes concernant les effets délétères potentiels des isoflavones sur le sein (Petrakis et coll. 1996; McMichael-Phillips et coll. 1998; Hargreaves et coll. 1999; Grace et coll. 2004). Quoiqu'il existe des preuves substantielles indiquant qu'il n'y a pas lieu de s'inquiéter, le principe de précaution justifie la déclaration de risque indiquant que les femmes qui suivent un THS devraient consulter leur praticien de soins de santé si elles suivent un THS et consomment des produits à base de protéines de soya et d'isoflavones fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour. De plus, étant donné les preuves ci-dessus et les exposés sommaires contenus dans des revues telles que celles du BfR (2007), Duffy et coll. (2007) et Tomar et coll. (2008), le principe de précaution justifie une mise en garde pour les femmes afin d'assurer que leur dossier médical est à jour quant aux tests cliniques, comme les mammographies. Finalement, étant donné la gravité de la maladie qui s'ensuivrait si la capacité des isoflavones à contribuer à la croissance d'une tumeur du sein oestrogène-dépendante, démontrée chez les animaux (Hsieh et coll. 1998; Ju et coll. 2001; Allred et coll. 2001a; Allred et coll. 2001b), devait se réaliser chez les humains, il est nécessaire de recommander une contre-indication pour les femmes qui ont actuellement ou ont déjà eu le cancer du sein ou qui présentent une prédisposition au cancer du sein (tel qu'indiqué par une mammographie et/ou une biopsie anormales, ou un membre de la famille qui est atteint d'un cancer du sein) sur les étiquettes des produits à base de protéines de soya et d'isoflavones fournissant au moins 30 mg d'EAI.

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Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Pike MC. 2008. Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk. British Journal of Cancer 98:9-14.

Résumé de la justification scientifique:

h) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé avant d'en faire l'usage si vous avez des antécédents de maladies hormonales ou gynécologiques, y compris le cancer de l'ovaire, l'endométriose, et/ou les fibromes utérins »?

Et la partie de la mention de risque g) qui aborde la question des échographies/biopsies endométriales :
g) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Avant d'en faire l'usage, assurez-vous que votre dossier médical est à jour quant aux mammographies et aux échographies/biopsies endométriales »?

L'idée que les isoflavones influencent les tissus liés aux hormones n'est pas surprenante étant donné leur similitude structurale à l'oestrogène. Par exemple, l'endomètre est un tissu hormono-dépendant et comme l'oestrogène contribue manifestement à l'étiologie du cancer de l'endomètre (Kaaks et coll. 2002), ceci est particulièrement préoccupant. Par ailleurs, d'autres maladies gynécologiques liées aux hormones, notamment le cancer de l'ovaire ou des problèmes liés à l'utérus, sont également préoccupantes. Comme décrit ci-dessous, la base scientifique des recommandations de risque pour ces problèmes découle des données de l'étude d'intervention pertinente la plus longue (Unfer et coll. 2004), d'une étude d'intervention connexe (Murray et coll. 2003) et d'un groupe d'études de cas (Noel et coll. 2006; Chandrareddy et coll. 2008; Cecchi et coll. 2009).

Un fer et coll. (2004) ont réalisé l'étude d'intervention pertinente la plus longue en ce qui concerne les effets endométriaux de la supplémentation en isoflavones de soya. Une conception contrôlée par placebo, à double insu et randomisée a été utilisée pour l'étude, au cours de laquelle 376 femmes en postménopause en bonne santé ont consommé 150 mg d'isoflavones de soya en comprimés ou un placebo pendant 5 ans. Les résultats des biopsies endométriales obtenues à l'inclusion, à 30 mois et à 5 ans ont révélé chez les 298 femmes qui ont complété le traitement de 5 ans l'absence de cas de malignité, et 70 % des femmes traitées avec du soya présentaient un endomètre atrophique (inactif) ou impossible à évaluer. Toutefois, un élément inquiétant et pertinent dans le cadre des mentions de risque actuelles de la DPSN, est le fait que l'incidence d'hyperplasie endométriale était considérablement plus élevée dans le groupe prenant des isoflavones (3,37 % des sujets (n=4) comparé à 0 dans le groupe placebo). Cette différence a été constatée à 30 mois, ce qui est également pertinent car la durée de 30 mois est supérieure à celle des études antérieures qui n'ont pas trouvé d'indices d'hyperplasie endométriale lors de la consommation d'isoflavones de soya. Unfer et coll. (2004) ont conclu que ces résultats mettent en doute l'innocuité à long terme des phytoestrogènes en ce qui concerne l'endomètre et qu'il convient de réexaminer les suppléments phytoestrogéniques, particulièrement chez les femmes à risque élevé de cancer de l'endomètre. Bien que la pertinence de ces résultats ait été contestée dans un article rédactionnel (Arici et Bukumez, 2004) et qu'il existe des données épidémiologiques suggérant un risque réduit de cancer de l'endomètre associé à la consommation du soya (Goodman et coll. 1997; Horn-Ross et coll. 2003; Xu et coll. 2004), le principe de précaution doit prévaloir et cette étude contribue donc à la base scientifique de l'avis de recommandation de risque de la DPSN concernant l'utilisation des produits à base de protéines et d'isoflavones de soya chez les femmes ayant des antécédents de maladie gynécologique.

Une autre étude d'intervention pertinente est celle de Murray et coll. (2003) qui a examiné l'effet de l'interaction entre les isoflavones et l'oestradiol (E2) sur la prolifération endométriale en étudiant 39 femmes en postménopause qui ont reçu diverses combinaisons d'oestrogénothérapie substitutive et d'isoflavones (0,5 mg E2 + placebo, 1,0 mg E2 + placebo, 0,5 mg E2 + 25 g d'isolat de protéines de soya contenant 120 mg d'isoflavones ou 1,0 mg E2 + 25 g d'isolat de protéines de soya contenant 120 mg d'isoflavones) pendant 6 mois. Cette étude pilote a montré que l'épaisseur, l'hyperplasie et la prolifération endométriales ont été affectées de manière similaire dans tous les groupes. Néanmoins, on a constaté des incidences d'hyperplasie identiques (4/8 dans chaque groupe) dans les groupes d'isolat de protéines de soya et dans le groupe 1,0 mg E2 + placebo, qui étaient supérieures au groupe 0,5 mg E2 + placebo (1/8). Malgré la puissance insuffisante de l'étude, les effets prolifératifs de Ki67 ont été confirmés statistiquement dans le groupe 1,0 mg E2 + placebo (p < 0,05) et le groupe 0,5 mg E2 + protéines de soya (p < 0,04), et il est possible que les résultats du groupe 1,0 mg E2 + protéines de soya (p < 0,07) soient significatifs également dans le cadre d'une étude suffisamment puissante. Ceci signifie potentiellement que les traitements à base d'isoflavones pourraient avoir des effets sur l'endomètre similaires à ceux de l'oestrogénothérapie substitutive et qu'ils n'ont pas protégé l'endomètre de l'hyperplasie induite par E2. Cette étude met l'accent sur le potentiel des isoflavones à servir d'alternatif au THS et par conséquent explique pourquoi les recommandations de risque applicables au THS sont également applicables aux isoflavones.

En plus des études par Unfer et coll. (2004) et Murray et coll. (2003), certaines études de cas documentent des anomalies gynécologiques chez les femmes qui ont signalé une consommation élevée en soya. Noel et coll. (2006) ont rapporté le cas d'une femme de 75 ans qui a consommé 72 mg/jour d'isoflavones de soya « super concentrées » (EAI non rapportés) pendant 5 ans et qui a développé un carcinosarcome müllerien de l'urètre dans un contexte d'endométriose floride. La patiente avait subi une hystérectomie totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale 30 ans auparavant à cause d'une endométriose étendue. Ceci est le premier cas de carcinosarcome müllerien de l'urètre découlant des foyers d'endométriose à la suite d'une supplémentation de longue durée en phytoestrogènes, et les données suggèrent que les isoflavones de soya (au moins dans leur forme concentrée) pourraient jouer un rôle non seulement en maintenant l'endométriose mais aussi en favorisant sa transformation maligne. Plus récemment, Chandrareddy et coll. (2008) ont documenté 3 cas reliant la consommation de produits à base de soya (notamment les boissons de soya, les concentrés de protéines de soya, le tofu et la mortadelle de soya) à des pathologies endométriales, dont un cas de saignement chez une femme en post-ménopause ayant un polype utérin, un endomètre prolifératif et un léiomyome croissant; un cas de dysménorrhée grave, de saignement utérin anormal, d'endométriose et de léiomyome utérin qui ne répond pas au traitement; et un cas de dysménorrhée grave, de saignement utérin anormal, d'endométriose, de léiomyomes utérins et de stérilité secondaire. L'état des trois femmes s'est amélioré après le retrait du soya de leur régime alimentaire et les auteurs ont conclu que des informations supplémentaires concernant l'innocuité de la supplémentation en phytoestrogènes sont nécessaires avant de pouvoir envisager leur emploi courant. Finalement, plus récemment, Cecchi et coll. (2009) ont rapporté qu'une femme post-ménopausée caucasienne âgée de 52 ans qui a pris des isoflavones de soya (dose non précisée) pendant 4 mois a présenté des taux sériques élevés de CA 19-9 (66 U/mL, plage normale : 0 - 37 U/mL) et, après avoir arrêté la supplémentation, son CA 19-9 est revenu à la normale dans l'espace d'un mois. Auparavant, la femme avait présenté initialement une légère hypertrophie de l'ovaire droit et une fibromyomatose utérine, sous THS. Ces constatations sont pertinentes car le CA 19-9 est un marqueur glucidique de maladie néoplasique, et il est très sensible au histotype mucineux du carcinome ovarien.

En plus des inquiétudes suscitées par Unfer et coll. (2004), Murray et coll. (2003) et les études de cas (Noel et coll. 2006; Chandrareddy et coll. 2008; Cecchi et coll. 2009), il convient de noter que l'étude des risques liés à la structure et à la fonction ovariennes n'est pas facile et que l'évaluation des risques est souvent insuffisante, ce qui entraîne un manque potentiel d'informations complètes découlant des recherches. Par ailleurs, les femmes qui ont des antécédents de maladies hormonales et/ou gynécologiques sont souvent exclues des études d'intervention sur les isoflavones, ce qui fait que moins d'informations sur l'innocuité sont disponibles pour ce sous-groupe. Dans l'ensemble, la justification scientifique est suffisante pour appliquer le principe de précaution aux risques liés aux maladies gynécologiques et pour exiger des mentions de risque sur tous les produits à base de protéines de soya et d'isoflavones fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour. Ces déclarations doivent stipuler qu'avant l'emploi, les femmes avec des antécédents personnels de maladie hormonale ou gynécologique, notamment le cancer ovarien, l'endométriose et/ou les fibromes utérins devraient consulter un praticien de santé et que les femmes devraient s'assurer que leur dossier médical est à jour quant aux tests cliniques comme les échographies/biopsies endométriales.

Références

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Résumé de la justification scientifique:

i) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Cesser l'utilisation et consulter un praticien de soins de santé si vous ressentez des douleurs, une gêne ou un endolorissement mammaires, si vous avez une récurrence des menstruations, ou si vous avez de petits saignements utérins (spotting) »?

Étant donné que les symptômes comme les saignements vaginaux et les douleurs mammaires sont des effets secondaires du THS (Doven et coll. 1996) et peuvent être un signe précoce d'une anomalie plus grave, notamment le cancer, le potentiel des isoflavones à affecter ces symptômes mérite l'attention.

Les douleurs mammaires et les saignements vaginaux ont été signalés comme un événement indésirable dans les études cliniques. Par exemple, Albert et coll. (2002) ont rapporté que 2 de leur 190 participantes ont signalé des douleurs mammaires dans le cadre de leur étude de 4 mois examinant l'effet de 35 mg d'isoflavones par jour (séparés en 2 doses) sur les symptômes ménopausiques; les auteurs ont constaté cependant que ces symptômes pourraient être sans lien direct avec le traitement au soya parce que l'une des patientes était sous surveillance gynécologique à cause d'une microcalcification du sein. Une autre étude a découvert que 4 participantes sur 62 ont rapporté des saignements vaginaux pendant les 3 mois où elles consommaient 114 mg d'isoflavones de soya par jour, quoique globalement aucun effet significatif n'ait été détecté pour les variables mesurées au niveau de l'endomètre (Nikander et coll. 2005). En ce qui concerne les saignements, 8 sur 395 participantes à l'étude de Palacios et coll. (2007) ont rapporté des saignements menstruels sous une forme ou une autre pendant la consommation de 70 mg d'isoflavones par jour sur 12 mois; mais aucun cas d'hyperplasie ou de carcinome endométrial n'a été constaté. Dans l'ensemble, il convient de noter que ces observations ne sont pas statistiquement significatives et sont vraisemblablement dues au hasard; elles doivent, cependant, être prises en compte conformément au principe de précaution.

Des études de cas ont également suscité des inquiétudes à l'égard d'un lien possible entre les isoflavones de soya et les saignements vaginaux. Comme mentionné dans une section antérieure, une série de 3 rapports de cas par Chandrareddy et coll. (2008) a documenté un cas de saignements post-ménopausiques avec polype utérin et 2 cas de dysménorrhée grave avec saignements utérins anormaux qui étaient liés à la consommation de produits à base de soya (notamment boissons de soya, concentrés de protéines de soya, tofu et mortadelle de soya). De plus, une recherche de la base de données en ligne Canada Vigilance de Santé Canada pour les réactions indésirables au « soya » pendant la période entre janvier 1965 et mai 2008 a identifié 4 rapports pertinents sur les réactions indésirables aux produits à base d'isoflavones impliquant soit des saignements utérins (Rapport sur les événements indésirables (Adverse Event Report) 0134148 (Santé Canada 2000)) soit une sensibilité mammaire (Rapports sur les événements indésirables 0154898 (Santé Canada 2002) et 0210296 (Santé Canada 2006)).

En plus de ces rapports isolés, les preuves présentées précédemment (aux sections f, g et h) indiquant que les interventions avec les isoflavones de soya entraînent un volume accru de liquide d'aspiration mamelonnaire (LAM) (Petrakis et coll. 1996), une hyperplasie épithéliale du sein (Petrakis et coll. 1996), une augmentation de l'antigène prolifératif Ki67 au niveau des cellules épithéliales mammaires (McMichael-Phillips et coll. 1998) et une augmentation de pS2 dans le LAM (Hargreaves et coll. 1999) sont pertinentes parce qu'elles démontrent les effets oestrogéniques de la consommation des isoflavones de soya et justifient l'hypothèse d'un lien potentiel entre les symptômes mammaires et utérins et la consommation des produits à base d'isoflavones de soya.

Dans l'ensemble, les preuves sont suffisantes pour justifier l'exigence d'une mise en garde sur les étiquettes des produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour pour les femmes qui ressentent des douleurs, une gêne ou un endolorissement mammaires ou qui ont une récurrence des menstruations et/ou de petits saignements utérins (spotting). Cette mise en garde doit conseiller aux femmes d'arrêter l'utilisation et de consulter un praticien de soins de santé. Cette approche est conservatrice mais justifiée, étant donné la gravité du scénario potentiel le plus défavorable.

Références

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Résumé de la justification scientifique:

j) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les étiquettes de tous les produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses supérieures ou égales à 30 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé avant d'en faire l'usage si vous prenez des anticoagulants »?

L'idée que tout PSN contenant de la vitamine K est susceptible d'interférer avec les anticoagulants est établie dans une revue des interactions potentielles entre les pharmacothérapies et les suppléments à base d'herbes médicinales (Brinker 2001; Boon et Smith 2004; Izzo et coll. 2005). Comme les anticoagulants sont utilisés fréquemment en pharmacothérapie cardiovasculaire (Izzo et coll. 2005) et que le soya est une source de vitamine K, leur interaction potentielle mérite l'attention. Il convient également d'examiner toute action anticoagulante potentielle des isoflavones, composés du soya, d'autant plus que de nombreux suppléments de soya peuvent ne pas contenir de vitamine K.

À cet égard, Rios et coll. (2008) ont étudié l'effet des isoflavones sur le système de coagulation et de fibrinolyse des femmes en postménopause. Dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo à double insu, 47 femmes en postménopause ont consommé 40 mg d'isoflavones de soya (n = 25) ou un placebo de caséine (n = 22) chaque jour pendant 6 mois. Les résultats ont révélé des changements significatifs induits par les isoflavones dans les variables liées à la coagulation et à la fibrinolyse, notamment une diminution des fragments 1 et 2 de la prothrombine plasmatique, de l'antithrombine, de la protéine C et de la protéine libre S et une augmentation des D-dimères; toutefois, ces différences ont été observées à l'intérieur du groupe des isoflavones et il n'y avait pas de différences significatives avec le groupe placebo. Pour cette raison, les auteurs ont conclu que l'étude ne pouvait pas soutenir l'hypothèse d'un effet oestrogénique biologiquement significatif des isoflavones de soya sur la coagulation et la fibrinolyse chez les femmes en postménopause. Néanmoins, le principe de précaution justifie la prise en compte de ces résultats lors de la justification d'une mise en garde liée au traitement anticoagulant.

Un rapport de cas de Cambria-Kiely (2002) est également pertinent, et documente le cas d'un homme caucasien de 70 ans sous traitement stable à la warfarine qui a développé des valeurs RIN (Rapport international normalisé) subthérapeutiques après avoir consommé du lait de soya (480 mL/jour fournissant 0,07 µcg de vitamine K/jour, 55 mg d'isoflavones/jour) pendant 1 mois. Les valeurs RIN sont revenues à des concentrations thérapeutiques dans les 2 semaines de l'arrêt du lait de soya et les résultats des tests de coagulation répétés au cours des 2 mois suivants sont restés dans la plage normale.

Un élément d'information plus spécifique à la vitamine K est basé sur la monographie Multi Vitamin/Mineral Supplements (Suppléments multivitaminiques et multiminéraux) de la DPSN (SC 2007) dans laquelle la mise en garde « Consultez un professionnel de santé si vous prenez des anticoagulants » est exigée pour tous les produits fournissant les vitamines K₁ et K₂ à des doses supérieures ou égales à 6 µg/jour pour les femmes en péri- et en postménopause.

Dans l'ensemble, une déclaration de risque concernant les anticoagulants est justifiée pour les produits de soya basée sur la présence de la vitamine K dans le soya et les effets coagulatifs et/ou anti-coagulatifs potentiels des isoflavones (40 à 55 mg/jour). Par ailleurs, étant donné le manque de données sur l'interaction d'isoflavones en quantités allant jusqu'à 39 mg/jour avec les anticoagulants et étant donné les effets physiologiques connus de 30 mg/jour de produits à base d'isoflavones (Williamson-Hughes et coll. 2006), cette déclaration de risque sera appliquée à tous les produits contenant au moins 30 mg d'EAI conformément au principe de précaution.

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Williamson-Hughes PS, Flickinger BD Messina MJ Empire MW. 2006. Isoflavone supplements containing predominantly genistein reduce hot flash symptoms: a critical review of published studies. Menopause 13:831-9.

Résumé de la justification scientifique:

k) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les produits fournissant des doses supérieures à 10 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé avant d'en faire l'usage si vous souffrez de maladies du foie ou si vous développez des symptômes liés à des troubles du foie (par exemple, de la douleur abdominale, la jaunisse, de l'urine foncée) »?

Il n'existe aucune documentation reliant la consommation du soya à la jaunisse ou au cancer du foie. Néanmoins, il existe des preuves mineures d'un lien, soit des modifications des enzymes hépatiques, l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST), qui sont des critères d'évaluation utilisés fréquemment pour évaluer la fonction hépatique (Winkel et coll. 1975).

Dans un rapport de cas, Borghi-Scoazec et coll. (2002) ont décrit le cas d'une femme de 53 ans qui a survécu à un cancer du sein, qui n'avait pas d'antécédents de maladie hépatique et qui venait juste de terminer un traitement au tamoxifène (20 mg par jour) lorsqu'elle a commencé une supplémentation en isoflavones de soya. Au départ, elle a pris 17,5 mg de suppléments d'isoflavones par jour pendant 10 mois sans effets négatifs, puis a augmenté la dose jusqu'à 35 mg par jour. Au bout de 10 jours, elle a ressenti des douleurs abdominales, une fatigue et présenté des anomalies du profil hépatique; son échographie abdominale était normale cependant. Comme les symptômes ont persisté pendant les 2 mois suivants, d'autres tests ont révélé ensuite une augmentation de l'ALT, de l'AST et des gammas GT sériques et de l'activité sérique de la phosphatase alcaline (de 3,5 à 20 fois plus élevées que le taux normal). Les taux de bilirubine étaient augmentés également, indiquant une jaunisse éventuelle. Les symptômes ont disparu dès l'arrêt du traitement aux isoflavones de soya et il a fallu attendre entre 2 et 4 semaines pour que les taux d'activité enzymatique reviennent à la normale. Étant donné que la femme n'avait pas d'antécédents de maladie hépatique, que ses tests pour l'hépatite virale étaient négatifs, qu'elle ne consommait pas d'alcool et ne prenait pas d'autres médicaments et étant donné l'absence de signes d'auto-immunité, il a fallu constater l'absence d'autres causes évidentes susceptibles d'expliquer ces anomalies.

En plus de ce rapport de cas, une étude d'intervention a décrit une augmentation significative de l'ALT (p < 0,001) et de l'AST (p < 0,001), par rapport aux valeurs initiales, chez les femmes sans maladie hépatique qui ont suivi un régime hypocalorique sous forme de substitut de repas à base de soya (dose d'isoflavones non fournie) pendant 8 semaines (n = 104 femmes); ce changement a été qualifié de transitoire, cependant, parce que les taux sont redescendus à la normale au bout de 32 semaines (n = 47 femmes) (Gasteyger et coll. 2008). Les auteurs ont constaté également que les changements étaient probablement d'origine multifactorielle. En plus de ces observations, une recherche de la base de données en ligne Canada Vigilance de Santé Canada pour les réactions indésirables au « soya » pendant la période entre janvier 1965 et mai 2008 a repéré des rapports sur les enzymes hépatiques élevées (Rapports sur les événements indésirables (Adverse Event Reports) 126290 (Santé Canada 1999) et 191425 (Santé Canada 2005)), un néoplasme malin hépatique (Rapport sur les événements indésirables 219670 (Santé Canada 2007a)) et un cas de jaunisse et de douleur abdominale (Rapport sur les événements indésirables 220574 (Santé Canada 2007b)) associés à la supplémentation en isoflavones de soya. Il est à noter, cependant, que seul le cas de jaunisse et de douleur abdominale pouvait être relié exclusivement à un produit à base d'isoflavones de soya; tous les autres rapports de cas comprenaient l'administration concomitante d'autres médicaments et/ou de suppléments.

L'inclusion d'une déclaration de risque sur les étiquettes des PSN contenant du soya, stipulant un risque potentiel pour la santé des personnes ayant des antécédents de dysfonction ou de maladie hépatique, est compatible avec le principe de précaution et les préoccupations concernant les problèmes hépatiques mentionnés dans les directives de Santé Canada publiées auparavant pour les produits de santé naturels (Santé Canada 2006). Étant donné le manque de preuves et la gravité du risque en cas d'effets hépatiques, la mise en garde sera applicable aux produits fournissant des doses supérieures à 10 mg d'EAI par jour, ce qui représente l'approche la plus conservatrice.

Références

Gasteyger C, Larsen TM, Vercruysse F, Astrup A. 2008. Effect of a dietary-induced weight loss on liver enzymes in obese subjects. American Journal of Clinical Nutrition 87:1141-7.

Mondofacto dictionary. 2000. ALT:AST ratio [online]. Newcastle upon Tyne (UK). [Accessed 2009 August 06].

Ok HE, Kim HJ, Shim WB, Lee H, Bae DH, Chung DH, Chun HS. 2007. Natural occurrence of aflatoxin B1 in marketed foods and risk estimates of dietary exposure in Koreans. Journal of Food Protection 70:2824-8.

Santé Canada 2007a : Santé Canada. Base de données en ligne de Canada Vigilance. Rapport sur les événements indésirables 219670, ingrédient actif : Soy extract. Ottawa (ON): Direction des produits de santé commercialisés, Santé Canada. [Consulté le 6 octobre 2008].

Santé Canada 2007b : Santé Canada. Base de données en ligne de Canada Vigilance. Rapport sur les événements indésirables 220574, ingrédient actif : Soy extract. Ottawa (ON): Direction des produits de santé commercialisés, Santé Canada. [Consulté le 6 octobre 2008].

Santé Canada 2006 : Santé Canada. Monographies des produits non contraceptifs contenant des oestrogènes et des progestatifs [en ligne]. Ottawa (ON): Direction des produits thérapeutiques, Santé Canada. [Consulté le 13 janvier 2009].

Santé Canada 2005 : Santé Canada. Base de données du Programme Canada Vigilance. Rapport sur les événements indésirables 191425. Ottawa (ON): Direction des produits de santé commercialisés, Santé Canada.

Santé Canada 1999 : Santé Canada. Base de données en ligne de Canada Vigilance. Rapport sur les événements indésirables 126290, ingrédient actif : Soy protein isolate. Ottawa (ON): Direction des produits de santé commercialisés, Santé Canada. [Consulté le 6 octobre 2008].

Winkel P, Ramsoe K, Lyngbye J, Tygstrup N. 1975. Diagnostic value of routine liver tests. Clinical Chemistry 21:71-5.

Résumé de la justification scientifique:

l) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la mise en garde suivante figure sur les produits fournissant des doses supérieures à 10 mg d'EAI par jour : « Consulter un praticien de soins de santé avant d'en faire l'usage si vous suivez une hormonothérapie thyroïdienne substitutive »?

La capacité des isoflavones de soya à inhiber la peroxydase thyroïdienne (Divi et coll. 1997; Chang et coll. 2000) et à induire un goitre (en présence d'iode insuffisant) chez les animaux (Sharpless et coll. 1939; Wilgus et coll. 1941; Halverson et coll. 1949) a suscité des inquiétudes au sujet de leurs effets anti-thyroïdiens potentiels chez les humains.

Une revue en 2006 par Messina et coll. (2006) a conclu qu'il existe peu de preuves soutenant l'hypothèse d'un effet anti-thyroïdien chez les adultes en bonne santé. Il convient de signaler que cette revue comportait plusieurs études sur les femmes en postménopause, ce qui est pertinent car les femmes en postménopause sont considérées comme plus susceptibles (BfR 2007) à cause de l'incidence comparativement plus élevée d'hypothyroïdisme subclinique dans ce groupe (Schindler 2003; BfR 2007). À la suite de cette revue de 2006, des études d'intervention humaine chez des hommes en bonne santé (Dillingham et coll. 2007) et chez des femmes en postménopause (Teas et coll. 2007) n'ont également rapporté aucun effet significatif des protéines de soya sur les hormones thyroïdiennes circulantes. Une étude japonaise de 1991 qui a documenté des effets anti-thyroïdiens chez des adultes en bonne santé (Ishizuki et coll. 1991) constitue une exception à ces constatations. L'étude a suivi 3 groupes d'adultes d'âge, de sexe et de statut ménopausique hétérogènes qui ont consommé du soya mariné en vinaigre de riz pendant 1 ou 3 mois. Par rapport à l'inclusion, aucun changement n'a été constaté au niveau de la triiodothyronine (T3) ou de la thyroxine (T4) circulantes, mais une augmentation significative de la thyréostimuline (TSH) et de l'incidence du goitre chez 11 des 37 sujets a été observée. Il est important de signaler que la conception de cette étude est limitée à cause de l'absence d'un groupe témoin, du manque de détail concernant la composition nutritionnelle du soya mariné et de l'incertitude concernant la consommation d'iode par les sujets.

Malgré le manque global d'effets évidents de la supplémentation en soya sur la fonction thyroïdienne chez les adultes en bonne santé, il existe des indices susceptibles de susciter des inquiétudes lorsque le soya est utilisé chez les adultes hypothyroïdiens recevant une hormonothérapie thyroïdienne substitutive. À cet égard, une étude de cas a rapporté qu'une femme qui prenait un supplément de soya a nécessité une hormonothérapie thyroïdienne substitutive à dose élevée lors de sa thyroïdectomie complète (Bell et coll. 2001).

Dans l'ensemble, quoique des effets anti-thyroïdiens n'aient pas été observés chez les adultes en bonne santé, les sujets hypothyroïdes suscitent des inquiétudes potentielles (Bell et coll. 2001; BfR 2007). Le principe de précaution justifie donc une mise en garde pour les patientes qui reçoivent une hormonothérapie thyroïdienne substitutive, les incitant à consulter un professionnel de santé s'ils consomment des produits de soya contenant plus de 10 mg d'EAI.

Références

Bell DS, Ovalle F. 2001. Use of soy protein supplement and resultant need for increased dose of levothyroxine. Endocrine Practice 7:193-4.

Chang HC, Doerge DR. 2000. Dietary genistein inactivates rat thyroid peroxidase in vivo without an apparent hypothyroid effect. Toxicology and Applied Pharmacology 168:244-52.

Dillingham BL, McVeigh BL, Lampe JW, Duncan AM. 2007. Soy protein isolates of varied isoflavone content do not influence serum thyroid hormones in healthy young men. Thyroid 17:131-7.

Divi RL, Chang HC, Doerge DR. 1997. Anti-thyroid isoflavones from soybean: isolation, characterization, and mechanisms of action. Biochemical Pharmacology 54:1087-96.

Halverson AW, Zepplin M, Hart EB. 1949. Relation of iodine to the goitrogenic properties of soybeans. The Journal of Nutrition 38:115-28.

Ishizuki Y, Hirooka Y, Murata Y, Togashi K. 1991. [The effects on the thyroid gland of soybeans administered experimentally in healthy subjects] Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi. 67:622-9 (en japonais).

Mazer NA. 2004. Interaction of estrogen therapy and thyroid hormone replacement in postmenopausal women. Thyroid 14 Suppl 1:S27-34.

Messina M, Redmond G. 2006. Effects of soy protein and soybean isoflavones on thyroid function in healthy adults and hypothyroid patients: a review of the relevant literature. Thyroid 16:249-58.

Schindler AE. 2003. Thyroid function and postmenopause. Gynecological Endocrinology 17:79-85.

Sharpless GR, Pearsons J, Prato GS. 1939. Production of goiter in rats with raw and treated soy bean flour. The Journal of Nutrition 17:545-55.

Teas J, Braverman LE, Kurzer MS, Pino S, Hurley TG, Hebert JR. 2007. Seaweed and soy: companion foods in Asian cuisine and their effects on thyroid function in American women. Journal of Medicinal Food 10:90-100.

Wilgus HS, Gassner FX, Patton AR, Gustavson RG. 1941. The goitrogenicity of soybeans. The Journal of Nutrition 22:43-52.

Résumé de la justification scientifique:

m) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle que la directive suivante figure sur les étiquettes des produits fournissant des protéines de soya : « Prendre quelques heures précédant ou suivant la prise de médicaments ou de produits de santé »?

La déclaration « Prendre quelques heures précédant ou suivant la prise de médicaments ou de produits de santé » est basée sur la teneur en minéraux du soya. Conformément aux directives de la DPSN, les produits à base de protéines fournissant du calcium, du zinc et du fer doivent inclure cette déclaration sur leur demande de licence de mise en marché et sur l'étiquette de produit [Monographie des suppléments de multivitamines/minéraux (Santé Canada 2007a)]. Sur la base du Fichier canadien sur les éléments nutritifs (Santé Canada 2007b), il a été établi que les produits à base de protéines de soya contiennent une quantité appréciable de chacun de ces minéraux.

Selon les données de Santé Canada, les protéines de soya peuvent contenir 10,78 mg (écart-type ± 0,46 mg) de fer par 100 g de produit (Santé Canada 2007b), ce qui est l'équivalent de 0,1078 mg (± 0,0046 mg) de fer par gramme de protéines de soya. De la même façon, les protéines de soya peuvent également contenir 44,0 µg (± 8,2 µg) de zinc et 3,63 mg (± 0,03 mg) de calcium par gramme de protéines de soya. Comme les produits à base de protéines de soya nécessitent habituellement l'ingestion de plusieurs grammes pour être efficace, la déclaration : « Prendre quelques heures précédant ou suivant la prise de médicaments ou de produits de santé » est nécessaire pour atténuer les effets interactifs indésirables potentiels.

Références

Santé Canada 2007a : Santé Canada. Monographie des suppléments de multivitamines/minéraux[en ligne]. Ottawa (ON) : Direction des produits de santé naturels, Santé Canada. [Consulté le 14 janvier 2009].

Santé Canada 2007b : Santé Canada. Fichier canadien sur les éléments nutritifs (FCÉN) [en ligne]. Ottawa (ON): Direction des aliments, Santé Canada. [Consulté le 10 août 2009].

Résumé de la justification scientifique:

n) Sur quelle base scientifique Santé Canada n'exige-t-elle pas de mentions de risque sur l'étiquette des produits à base de protéines et d'isoflavones de soya fournissant des doses inférieures ou égales à 10 mg d'EAI par jour?

Le régime alimentaire occidental moyen contient entre 0,1 et 3 mg d'EAI par jour (Munro et coll. 2003; Duffy et coll. 2007), avec les végétariens consommant en moyenne 15 mg d'EAI par jour (Munro et coll. 2003). L'additivité des sources d'isoflavones sous forme alimentaire et sous forme de suppléments n'est pas considérée comme une mesure complète des effets d'une exposition aux isoflavones à cause des différences connues au niveau de leur absorption et des différences métaboliques théoriques liées aux différents composants de la matrice alimentaire à base de soya. Néanmoins, la justification de la décision de ne pas exiger des mentions de risque sur les produits fournissant des doses quotidiennes inférieures ou égales à 10 mg d'EAI tient compte du potentiel d'additivité des isoflavones sous forme alimentaire et sous forme de suppléments, des preuves indiquant que les doses quotidiennes d'isoflavones inférieures ou égales à 15 mg d'EAI sont biologiquement inactives et des preuves alimentaires suggérant que les doses quotidiennes inférieures ou égales à 10,2 mg d'EAI ne sont pas liées à une augmentation de l'incidence du cancer du sein sur 7 ans (Travis et coll. 2008).

Références

Duffy C, Perez K, Partridge A. 2007. Implications of phytoestrogen intake for breast cancer. CA: A Cancer Journal for Clinicians 57:260-77.

Munro IC, Harwood M, Hlywka JJ, Stephen AM, Doull J, Flamm WG, Adlercreutz H. 2003. Soy isoflavones: a safety review. Nutrition Reviews 61:1-33.

Travis RC, Allen NE, Appleby PN, Spencer EA, Roddam AW, Key TJ. 2008. A prospective study of vegetarianism and isoflavone intake in relation to breast cancer in British women. International Journal of Cancer 122:705-10.

Résumé de la justification scientifique:

o) Sur quelle base scientifique Santé Canada n'exige-t-elle pas de mentions de risque ciblant les personnes qui prennent des médicaments pour l'hypertension artérielle?

Il n'existe pas suffisamment d'informations pour justifier une prise en compte particulière des personnes qui prennent des médicaments pour l'hypertension artérielle. La grande étude sur la santé des femmes de Shanghai (Shanghai Women's Health Study) qui comportait plus de 45 000 femmes âgées de 40 à 70 ans sans antécédents d'hypertension, de diabète ou de maladie cardiovasculaire a trouvé que la consommation des protéines de soya était inversement associée à la tension artérielle systolique (p pour tendance = 0,01) et à la tension artérielle diastolique (p pour tendance = 0,009) (Yang et coll. 2005). En ce qui concerne les études d'intervention, une revue en 2003 des études examinant le soya et la tension artérielle a conclu que les études cliniques sur les aliments à base de soya et les isolats de protéines fournissent des preuves convaincantes d'un effet d'abaissement de la tension artérielle , mais qu'au contraire, les suppléments phytoestrogéniques (contenant des extraits d'isoflavones) n'abaissent pas la tension artérielle (West et coll. 2003); cette constatation est particulièrement pertinente pour les suppléments de soya. La revue de 2003 a conclu également que peu d'études ont examiné les effets des produits à base de soya sur la tension artérielle chez les personnes hypertendues (West et coll. 2003). Depuis cette revue, Welty et coll. (2007) ont mené un essai contrôlé randomisé (ECR) sur 60 femmes en postménopause normo-tendues, pré-hypertendues et hypertendues et ont démontré que l'effet observé de la consommation de noix de soya (l'équivalent de 25 g de protéines de soya et de 101 mg d'EAI) pendant 8 semaines était une baisse de la tension artérielle systolique et diastolique, plus prononcée chez les femmes en postménopause pré-hypertendues et hypertendues. Néanmoins dans le cadre d'une autre étude sur des adultes hypertendus (15 femmes en postménopause, 26 hommes), la consommation de céréales de soya pendant 3 mois (40 g de protéines de soya, 118 mg d'isoflavones) a baissé la tension artérielle diurne mais n'a pas modifié les paramètres moyens de la tension artérielle ambulatoire sur 24 heures (Teede et coll. 2006).

Un rapport de cas décrit une crise hypertensive associée à une dose élevée de suppléments d'isoflavones de soya chez une femme post-ménopausée sans antécédents d'hypertension ou de maladie cardiovasculaire (Hutchins et coll. 2005); la femme avait reçu, cependant, une quantité élevée d'isoflavones de soya [397,5 mg comportant 250,4 mg de génistéine (63 %), 111,3 mg de daïdzéine (28 %) et 35,8 mg de glycitéine (9 %)]. Aucun autre cas d'effets indésirables sur la tension artérielle n'a été identifié en dessous de cette dose.

Dans l'ensemble, les informations disponibles actuellement sont insuffisantes pour justifier une mention de risque pour ceux qui prennent des médicaments pour la tension artérielle. Des preuves limitées indiquent que les aliments à base de soya et les isolats de protéines de soya diminuent la tension artérielle, mais les preuves sont faibles dans le cas des extraits d'isoflavones (West et coll. 2003). Il existe des preuves indiquant que la consommation de soya peut abaisser la tension artérielle chez les adultes hypertendus (Rivas et coll. 2002; Welty et coll. 2007), mais aucune preuve d'interférence avec les médicaments pour la tension artérielle.

Références

Rivas M, Garay RP, Escarnero JE Cia P Jr, Cia P, Alda JO. 2002. Soy milk lowers blood pressure in men and women with mild to moderate essential hypertension. The Journal of Nutrition 132:1900-2.

Hutchins AM, McIver IE, Johnston CS. 2005. Hypertensive crisis associated with high dose soy isoflavone supplementation in a post-menopausal woman: a case report. BMC Women's Health 5: 9-13.

Teede HJ, Giannopoulos D, Dalais FS, Hodgson J, McGrath BP. 2006. Randomised, controlled, cross-over trial of soy protein with isoflavones on blood pressure and arterial function in hypertensive subjects. Journal of American College of Nutrition 25:533-40.

Welty FK, Lee KS, Lew NS, Zhou JR. 2007. Effect of soy nuts on blood pressure and lipid levels in hypertensive, prehypertensive, and normotensive postmenopausal women. Archives of Internal Medicine 167:1060-7.

West SG. 2003. Blood pressure and vascular effects of soy: how strong is the evidence? Current Topics in Nutraceutical Research 1:17-30.

Yang G, Shu XO, Jin F, Zhang X, Li HL, Li Q, Gao YT, Zheng W. 2005. Longitudinal study of soy food intake and blood pressure among middle-aged and elderly Chinese women. American Journal of Clinical Nutrition 81:1012-7

Résumé de la justification scientifique:

p) Sur quelle base scientifique Santé Canada n'exige-t-elle pas de mention de risque ciblant les femmes qui n'ont pas consommé régulièrement du soya pendant l'enfance ou l'adolescence?

Il existe des preuves soutenant l'idée que la période d'exposition a un effet sur l'efficacité du soya. En particulier, les études sur les animaux (Lamartiniere et coll. 2002) et les études épidémiologiques (Shu et coll. 2001; Wu et coll. 2002) suggèrent que la consommation du soya pendant l'enfance et/ou l'adolescence est liée à un risque réduit de cancer du sein. En fait, une revue par Warri et coll. (2008) suggère qu'une explication possible de certaines anomalies, notamment le rôle protecteur du soya en cas de risque de cancer du sein rapporté dans les méta-analyses (Trock et coll. 2006; Qin et coll. 2006; Wu et coll. 2008), les effets inégaux du soya sur les biomarqueurs du risque de cancer du sein dans les études d'intervention humaine et les résultats générés dans les études sur les animaux pendant l'exposition des adultes au soya/génistéine, est que, afin de jouer un rôle protecteur, les isoflavones de soya doivent être consommées tôt dans la vie.

En examinant l'influence d'une exposition au soya pendant l'enfance sur le risque de cancer du sein, Maskarenic et coll. (2006) ont mené une enquête longitudinale sur la densité mammaire, étalée sur 20 ans. Les modifications de la densité mammaire (reflétant le risque de cancer du sein) dans le temps ont été associées à diverse périodes d'exposition, notamment : jamais, pendant l'enfance uniquement, pendant l'âge adulte uniquement ou pendant l'enfance et l'âge adulte. Les résultats ont indiqué des différences mineures seulement au niveau de la densité mammaire entre une exposition au soya pendant l'enfance et pendant l'âge adulte. Ces données contribuent à l'idée qu'il n'existe pas de preuves justifiées pour suggérer que les personnes qui ne consomment pas régulièrement de soya pendant l'enfance ou l'adolescence sont à risque. Nous ne disposons donc pas de preuves justifiant une déclaration de risque pour les femmes qui n'ont pas consommé régulièrement de soya pendant l'enfance ou l'adolescence.

Références

Maskarinec G, Pagano I, Lurie G, Kolonel LN. 2006. A longitudinal investigation of mammographic density: the multiethnic cohort. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 15:732-9.

Trock BJ, Hilakivi-Clarke L, Clarke R. 2006. Meta-Analysis of Soy intake and breast cancer risk. Journal of National Cancer Institution 98: 459-71.

Warri A, Saarinen NM, Makela S, Hilakivi-Clarke L. 2008. The role of early life genistein exposures in modifying breast cancer risk. British Journal of Cancer 98:1485-93.

Wu AH, Wan P, Hankin J, Tseng CC, Yu MC, Pike MC. 2002. Adolescent and adult soy intake and risk of breast cancer in Asian-Americans. Carcinogenesis 23:1491-6.

Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Pike MC. 2008. Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk. British Journal of Cancer 98:9-14.

Résumé de la justification scientifique:

q) Sur quelle base scientifique Santé Canada n'exige-t-elle pas de mention de risque ciblant les végétariens et les femmes qui consomment régulièrement du soya?

Les végétariens consomment souvent des aliments à base de soya comme source de protéines. Pour aborder la question de savoir si la consommation du soya entraîne des risques accrus pour la santé chez ces personnes, Travis et coll. (2008) ont réalisé une étude prospective du végétarianisme et de la consommation des isoflavones en rapport avec le cancer du sein. L'étude a inclus 11 731 femmes végétariennes qui ont rapporté une consommation médiane en isoflavones de 10,2 mg par jour et 25 912 femmes non végétariennes qui ont rapporté une consommation médiane en isoflavones de 2,9 mg par jour. À la suite d'une période de suivi de 7,4 ans, il a été constaté qu'il n'existe aucune association significative entre le risque de cancer du sein et le végétarianisme (ou la consommation des isoflavones), y compris après l'ajustement des données pour tenir compte de plusieurs variables confusionnelles potentielles (Travis et coll. 2008).

Il convient de noter que les mentions de risque visent à la supplémentation en isoflavones de soya et que dans le cas des végétariens, la consommation du soya est sous forme d'aliments. De plus, les déclarations de risque sont destinées à aborder des situations cliniques spécifiques alors que le végétarianisme est une situation saine et n'exige donc pas la prudence. Dans l'ensemble, l'approche fondée sur le principe de précaution n'indique pas de preuves justifiant une déclaration de risque pour les végétariens qui utilisent des produits à base d'isoflavones de soya.

Références

Résumé de la justification scientifique:

r) Sur quelle base scientifique Santé Canada n'exige-t-elle pas de mentions de risque ciblant les femmes atteintes d'une maladie du rein?

Comme indiqué dans les directives de Santé Canada sur les produits de THS, certaines pathologies peuvent survenir liées à la fonction rénale et à la santé rénale, notamment la cystite, la dysurie, la rétention sodique, la rétention de liquide et l'oedème (SC 2006). Il n'existe pas de preuves indiquant que les isoflavones peuvent modifier l'une ou l'autre de ces pathologies liées à la fonction rénale, mais il a été rapporté que la génistéine aiderait peut-être à moduler le courant potassique entrant et à améliorer la cystite interstitielle (Sun et coll. 2007). De plus, une recherche de la base de données en ligne Canada Vigilance de Santé Canada pour les réactions indésirables au « soya », pendant la période entre janvier 1965 et mai 2008 n'a pas identifié de rapports de cas d'événements indésirables, découlant de la supplémentation en soya, reliés à la maladie rénale (SC 2008).

Chez les patientes atteintes d'une maladie rénale en phase terminale sous hémodialyse, certaines preuves indiquent la nécessité d'une approche prudente de la supplémentation en isoflavones; il existe notamment des preuves manifestes de concentrations élevées en isoflavones circulantes (même si les profils des métabolites sont similaires à ceux des adultes en bonne santé) (Fanti et coll. 1999; Fanti et coll. 2003). Mais même dans ce cas, une étude examinant spécifiquement l'innocuité des protéines de soya (25 g de protéines, 4 fois par semaine pendant 4 semaines) chez 17 patients sous hémodialyse n'a fourni aucune preuve d'effets indésirables (Siefker et coll. 2006). Dans l'ensemble, Santé Canada a conclu qu'il n'existe aucune justification pour une mention de risque pour les patientes atteintes d'une affection rénale car il est évident que les patientes sous hémodialyse seraient étroitement surveillées par une équipe soignante.

Références

Fanti P, Sawaya BP, Custer LJ, Franke AA. 1999. Serum levels and metabolic clearance of the isoflavones genistein and daidzein in hemodialysis patients. Journal of the American Society of Nephrology 10:864-71.

Fanti P, Stephenson TJ, Kaariainen IM, Rezkalla B, Tsukamoto Y, Morishita T, Nomura M, Kitiyakara C, Custer LJ, Franke AA. 2003. Serum isoflavones and soya food intake in Japanese, Thai and American end-stage renal disease patients on chronic haemodialysis. Nephrology Dialysis Transplantation 18:1862-8.

Santé Canada 2008 : Santé Canada. Base de données en ligne de Canada Vigilance. Ottawa (ON): Direction des produits de santé commercialisés, Santé Canada. [Consulté le 6 octobre 2008].

Santé Canada 2006 : Santé Canada. Monographies des produits non contraceptifs contenant des oestrogènes et des progestatifs [en ligne]. Ottawa (ON): Direction des produits thérapeutiques, Santé Canada. [Consulté le 13 janvier 2009].

Siefker K, DiSilvestro RA. 2006. Safety and antioxidant effects of a modest soy protein intervention in hemodialysis patients. Journal of Medicinal Food 9:368-72.

Sun Y, Chen M, Lowentritt BH, Van Zijl PS, Koch KR, Keay S, Simard JM, Chai TC. 2007. EGF and HB-EGF modulate inward potassium current in human bladder urothelial cells from normal and interstitial cystitis patients. American Journal of Physiology 292:C106-14.

Résumé de la justification scientifique:

s) Sur quelle base scientifique Santé Canada exige-t-elle des tests de dépistage des aflatoxines dans les produits du soya?

Il convient de signaler que le soya peut contenir des aflatoxines (Ok et coll. 2007), et à cet égard, une vigilance particulière est justifiée, surtout pour les sujets qui sont positifs pour l'hépatite B (Ok et coll. 2007). Bien qu'il ne soit pas nécessaire de tester chaque lot de produit pour la présence d'aflatoxines (c.-à-d. aucun test qualitatif spécifique ne sera exigé pour chaque lot), il est essentiel d'observer de bonnes pratiques de prélèvement et de fabrication, et d'inclure des tests périodiques de dépistage des aflatoxines au niveau des matières premières à cause de la présence connue d'aflatoxines dans les produits de soya mal contrôlés.

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Date de modification :: 2009-10-27

ARCHIVÉE - Rapport technique - pour résumer la justification scientifique des nouvelles directives de la Direction des produits de santé naturels sur le réglementation des produits à base d'isoflavones de soya

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