Décision d’homologation RD2019-13, Bixafène et fongicide F9651 2

Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire
Le 4 septembre 2019
ISSN : 1925-0924 (version PDF)
Numéro de catalogue : H113-25/2019-12F-PDF (version PDF)

Table des matières

• Énoncé de décision d'homologation concernant le 1-octanol
• Autres renseignements
• Annexe I - Commentaires et réponses

Énoncé de décision ^{Note de bas de page 1} du bixafène et du fongicide F9651 2

En vertu de la Loi sur les produits antiparasitaires, l’Agence de réglementation de la lutte antiparasitaire (ARLA) de Santé Canada accorde l’homologation à des fins de vente et d’utilisation du fongicide technique F9650, qui contient le principe actif de qualité technique bixafène, et du fongicide F9651‑2, qui contient les principes actifs de qualité technique bixafène et tébuconazole, dans le cadre de la lutte contre les maladies foliaires du blé, de l’orge, de l’avoine et du soja.

La présente décision est conforme au projet de décision d’homologation exposé dans le document PRD2019-04, Bixafène et fongicide F9651-2, qui contient une évaluation détaillée des renseignements présentés à l’appui de l’homologation. L’évaluation révèle que, dans les conditions d’utilisation approuvées, les risques pour la santé humaine ou l’environnement posés par ces produits antiparasitaires, ainsi que la valeur de ces produits, sont acceptables. Un résumé des commentaires reçus au cours du processus de consultation ainsi que les réponses de Santé Canada à ces commentaires sont présentés à l’annexe I.

Autres renseignements

Toute personne peut consulter, sur demande, les données d’essai à l’appui de la décision d’homologation (citées dans le document PRD2019-04) dans la salle de lecture de l’ARLA, située à Ottawa. Pour plus de renseignements, veuillez communiquer avec le Service de renseignements sur la lutte antiparasitaire de l’ARLA par téléphone (1-800-267-6315) ou par courriel (pmra.info-arla@hc-sc.gc.ca).

Toute personne peut déposer un avis d’opposition^{Note de bas de page 2} à l’égard de cette décision d’homologation dans les 60 jours suivant la date de publication du présent document de décision d’homologation. Pour de plus amples renseignements sur les conditions à remplir pour déposer un avis d’opposition (l’avis d’opposition doit reposer sur un fondement scientifique), veuillez consulter la section Pesticides du site Canada.ca (« Demander l’examen d’une décision ») ou communiquer avec le Service de renseignements sur la lutte antiparasitaire de l’ARLA.

Annexe I - Commentaires et réponses

1.0 Commentaire concernant l’étude de toxicité subchronique chez la souris

Le titulaire d’homologation a demandé pourquoi une dose sans effet nocif observé (DSENO) n’a pas été établie pour l’étude de toxicité (par le régime alimentaire) de 28 jours menée chez la souris C57BL/6J (no ARLA 2642774), en précisant que, à son avis, la DSEO/DSENO devrait être de 100 ppm (17 et 21 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles, respectivement).

Réponse de l’ARLA

Cette étude de toxicité subchronique chez la souris est une étude de détermination des doses et ne satisfait pas aux exigences des lignes directrices concernant les études de toxicité orale à doses répétées chez la souris (OCDE 407). L’ARLA n’établit pas de DSENO dans le cas d’études non exigées ou d’études de détermination des doses.

2.0 Commentaire concernant l’étude de toxicité subchronique chez le rat

Le titulaire d’homologation a demandé pourquoi une DSENO n’a pas été établie pour l’étude de toxicité (par le régime alimentaire) de 28 jours menée chez le rat Wistar (no ARLA 2642773), en précisant que, à son avis, la DSEO/DSENO devrait être de 350/50 ppm (25 ou 4,1 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles, respectivement).

Réponse de l’ARLA

Cette étude de toxicité subchronique chez le rat est une étude de détermination des doses et ne satisfait pas aux exigences des lignes directrices concernant les études de toxicité orale à doses répétées chez le rat (OCDE 407). L’ARLA n’établit pas de DSENO dans le cas d’études non exigées ou d’études de détermination des doses.

3.0 Commentaire concernant les paramètres de la coagulation

Comme indiqué dans le projet de décision d’homologation PRD2019‑04, Bixafène et fongicide F9651‑2, l’éventuel mécanisme d’action du bixafène sur la coagulation n’étant pas connu, l’ARLA a conclu que tout effet important sur les paramètres de la coagulation était lié au traitement et indésirable.

En réponse, le titulaire d’homologation a présenté un exposé de position dans lequel il a formulé le commentaire suivant : [traduction] « Les données de toxicité disponibles sur le bixafène, obtenues au moyen d’études exigées et d’études mécanistes supplémentaires, n’indiquent aucun effet indésirable du bixafène sur les paramètres de la coagulation. Un syndrome hémorragique a été observé chez les rats mâles et, dans une moindre mesure, chez les souris mâles dans des études d’exposition subaiguë et d’exposition subchronique au bixafène. À l’origine, on a cru qu’il s’agissait d’une propriété toxicologique intrinsèque du composé, bien qu’aucun élément structural commun n’ait été trouvé avec la warfarine ou avec d’autres rodenticides anticoagulants connus. Il était évident que la propriété anticoagulante n’était liée qu’aux études menées chez les rongeurs et qu’elle n’était observée que chez les mâles. Il a ensuite été découvert que cette observation était due au fait que les lots de nourriture administrés aux animaux présentaient une carence totale en vitamine K. Outre le fait que les rats mâles ont naturellement besoin d’environ 25 % plus de vitamine K que les rats femelles, il a aussi été découvert que les inducteurs des isoenzymes CYP450 2B et/ou CYP450 3A4 pouvaient également exacerber les problèmes de coagulation, et Bouwman et al. ont formulé l’hypothèse selon laquelle ces inducteurs pourraient entraîner une diminution d’un ou de plusieurs facteurs de la coagulation activés par le cycle de la vitamine K lorsque cette vitamine est absente^{Note de bas de page 3}. De plus, deux études mécanistes ont été menées pour étudier l’effet d’une carence alimentaire en vitamine K et le syndrome hémorragique. Ces études mécanistes montrent sans équivoque que le bixafène exerce un effet sur les rats mâles en cas de carence alimentaire en vitamine K, effet qui se traduit par une prolongation du temps de Quick et du temps de céphaline activée et qui cause des hémorragies. En outre, selon une revue de la littérature1, les inducteurs des enzymes CYP450 2B peuvent causer un tel effet chez les rats mâles, et l’on croit qu’il s’agit du mécanisme en cause dans les effets sur la coagulation observés avec le bixafène. Une fois la vitamine K réintroduite dans le régime alimentaire, le bixafène n’avait plus d’effet anticoagulant chez les rats mâles. Ces données révèlent que la carence accidentelle en vitamine K dans le régime alimentaire des rongeurs avait contribué aux taux élevés de mortalité et de syndrome hémorragique observés dans les études de toxicité chronique du bixafène. L’ajout de vitamine K dans l’alimentation a permis de mener des études de toxicité chronique, d’établir le profil de toxicité du bixafène et de définir des DSENO claires. Ainsi, il n’y a aucun effet indésirable sur les paramètres de la coagulation chez les animaux exposés au bixafène. »

Réponse de l’ARLA

Bien qu’il existe des preuves du contraire dans la littérature scientifique publiée, l’ARLA ne peut exclure la possibilité d’un effet du bixafène sur la coagulation. L’étude de toxicité orale de 90 jours menée chez le rat (no ARLA 2756732) a révélé qu’il y avait une incidence sur les paramètres de la coagulation après une exposition de 90 jours au bixafène par le régime alimentaire, mais que les valeurs revenaient à la normale après une période de récupération de 28 jours même si l’alimentation des animaux était dépourvue de vitamine K pendant la période de récupération. Pour cette raison, l’ARLA a conclu que le bixafène peut avoir un effet sur les paramètres de la coagulation et que ceux-ci peuvent avoir été exacerbés par une carence en vitamine K dans le régime alimentaire.

4.0 Commentaire concernant les LMR associées au lait, à la viande et aux sous-produits de viande

Le titulaire d’homologation a fait valoir que la différence entre les États‑Unis et le Canada en ce qui concerne les tolérances relatives au lait était attribuable à l’exclusion du sorgho de la charge alimentaire, ce qui pourrait entraîner des différends commerciaux et encourager l’ARLA à harmoniser cette tolérance avec celle de l’EPA. Le titulaire d’homologation a en outre déclaré ce qui suit : [traduction] « Une LMR de 0,2 ppm ne peut être considérée comme appropriée que si elle concerne la charge alimentaire des bovins de boucherie sans égard aux bovins laitiers. Le fait de combiner les matières grasses, la viande et les sous‑produits de viande pourrait entraîner un différend commercial entre les États‑Unis et le Canada. Il y a davantage d’exportations de viande que de sous‑produits de viande, de sorte que ces derniers seraient considérés comme un marché secondaire. La société FMC encouragerait l’ARLA à séparer les LMR associées à la viande de celles qui sont associées aux sous‑produits de viande, comme le fait l’EPA, afin d’éviter d’éventuels différends commerciaux. »

Réponse de l’ARLA

L’ARLA comprend la position du titulaire d’homologation au sujet de l’harmonisation des LMR du Canada avec les tolérances des États-Unis en ce qui concerne le bixafène dans ou sur les denrées issues du bétail afin d’éviter d’éventuels différends commerciaux. Toutefois, l’ARLA a examiné ces points et a conclu que les données des essais menés aux États-Unis sur les résidus associés au sorgho demeureront exclues des calculs de la charge alimentaire et que les LMR canadiennes proposées ne seront pas modifiées.

En réponse au commentaire concernant l’exclusion des données sur le sorgho du calcul de la charge alimentaire, il est à noter que l’utilisation sur le sorgho est demandée uniquement aux États‑Unis et non au Canada. Selon la pratique courante, le calcul de la charge alimentaire ne tient compte des résidus associés aux denrées alimentaires que lorsqu’un principe actif a une utilisation homologuée ou proposée au Canada.

La raison pour laquelle les denrées importées ne sont pas incluses dans le calculateur de la charge alimentaire est que les fluctuations de la production canadienne, qui sont attribuables aux conditions météorologiques, peuvent avoir une incidence importante sur le rendement des grandes cultures utilisées pour l’alimentation des animaux, de sorte qu’il peut s’avérer nécessaire d’importer des sous‑produits pour l’alimentation des animaux. Cependant, il doit y avoir un avantage économique à utiliser des aliments non classiques ou des sous-produits importés pour l’alimentation des animaux, car l’emplacement de l’exploitation agricole par rapport à la source de ces sous-produits aura une grande incidence sur le coût des sous‑produits en question. Bien qu’il soit reconnu que certains agriculteurs peuvent obtenir des sous-produits destinés à l’alimentation des animaux qui ne sont pas cultivés au Canada (comme de la farine de graines de coton), il ne s’agit pas, pour des raisons économiques, d’une pratique constante ou répandue. De plus, certains sous-produits destinés à l’alimentation des animaux peuvent n’être disponibles que dans une zone géographique limitée en raison des coûts associés au transport ou de préoccupations concernant leur durée de conservation.

Par ailleurs, il est possible que les LMR varient d’un pays à l’autre pour plusieurs raisons, notamment en raison de différences entre les profils d’emploi des pesticides et entre les sites d’essai sur le terrain utilisés pour générer des données sur les propriétés chimiques des résidus. Dans le cas des denrées issues du bétail, les écarts entre les LMR peuvent aussi être attribuables à des différences concernant les produits alimentaires et les pratiques employées dans l’alimentation du bétail. Ainsi, les LMR canadiennes proposées pour couvrir les résidus de bixafène et de son métabolite, le desméthyl-bixafène, dans ou sur le lait, la viande et les sous-produits de viande ne font pas l’objet d’une modification à l’heure actuelle.