Lignes directrices de la FDA : Modèle de diagnostic moléculaire et antigénique pour les fabricants de tests de COVID-19 à usage non laboratoire

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Avant d'utiliser les lignes directrices de la FDA

Les fabricants qui suivent les lignes directrices de la FDA sur les tests moléculaires et de détection d’antigènes non destinés à un usage en laboratoire (en anglais seulement) doivent savoir que Santé Canada s’attend à ce qu’ils suivent les lignes directrices sur les tests en vente libre. Cela s’explique par le fait que la distinction faite par la FDA entre les tests obtenus sur ordonnance et les tests en vente libre n’existe pas au Canada.

Les lignes directrices de la FDA sont présentées sous forme de modèle et décrivent les exigences auxquelles ces produits doivent satisfaire.

Les lignes directrices suivantes de la FDA et a été modifié pour des fins d'accessibilité, toutefois le contenu reste identique au document original. La traduction du document a été effectuée par Santé Canada avec la permission de la FDA. Version 29 juillet 2020.

Modèle

Ce modèle (le « modèle ») présente les recommandations actuelles de la FDA concernant les données et les renseignements qui doivent être soumis à la FDA à l’appui d’une soumission pré-EUA/EUA pour un test de diagnostic moléculaire ou antigénique du SRAS-CoV-2 destiné à être utilisé dans un contexte hors laboratoire. Ces contextes sont susceptibles de comprendre le domicile d’une personne ou certains sites non traditionnels tels que des bureaux, des événements sportifs, des aéroports et des écoles. Ce modèle ne s’applique pas aux kits de prélèvement à domicile.

Comme indiqué dans les sections V.A. et V.B. du document d’orientation de la FDA Policy for Coronavirus Disease-2019 Tests During the Public Health Emergency (révisé) (en anglais seulement), la FDA recommande que les études de validation suivantes soient menées pour un test de diagnostic moléculaire ou antigénique du SRAS-CoV-2 :

Ce modèle est destiné à aider les fabricants à fournir ces données de validation et d’autres renseignements à la FDA, mais des approches alternatives peuvent être utilisées. Il reflète l’opinion actuelle de la FDA à ce sujet et ne devrait être considéré que comme une recommandation, à moins que des exigences réglementaires ou légales spécifiques ne soient citées. L’utilisation de ce mot « devrait » signifier que quelque chose est suggéré ou recommandé, mais non obligatoire.

Pour plus de renseignements sur les EUA en général, veuillez consulter le document d’orientation de la FDA : Emergency Use Authorization of Medical Products and Related Authorities.

A. Objet de la soumission

Demande d’autorisation d’utilisation d’urgence (AUU) pour la distribution et/ou l’utilisation du [nom du test] pour [indiquer les sites de tests hors laboratoire] pour la détection qualitative in vitro de [l’ARN ou l’antigène] du SRAS-CoV-2 dans [ajouter tous les types d’échantillons déclarés, p. ex. prélèvement nasal ou salive]. Ce test est pour [utilisation sur ordonnance à domicile et dans d’autres sites hors laboratoire et/ou utilisation en vente libre à domicile et dans d’autres sites hors laboratoire]. Tous les résultats des tests seront communiqués aux professionnels de la santé et aux autorités de santé publique compétentes conformément aux exigences locales, régionales et fédérales, en utilisant les codes LOINC et SNOMED appropriés, tels que définis par le Laboratory In Vitro Diagnostics (LIVD) Test Code Mapping for SARS-CoV-2 Tests fourni par les CDC. 

B. Mesurande

C. Demandeur

Nom officiel, adresse et coordonnées du demandeur

D. Noms déposés et établis

Nom déposé - [nom du test]
Nom établi - [nom du test]

E. Information réglementaire

Statut d’approbation/autorisation :

Le test [nom du test] n’est pas autorisé, dispensé de la CLIA, approuvé ou soumis à une dispense de l’instrument expérimental approuvé.

Code du produit :

F. Usage visé proposé

1) Usage prévu pour les tests moléculaires 

L’usage prévu envisagé sera finalisé sur la base des renseignements disponibles, notamment les données et les recommandations des autorités de santé publique au moment de l’autorisation. Un exemple de texte est fourni ci-dessous pour un test moléculaire qualitatif à usage domestique qui détecte l’ARN d’organismes chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus, mais peut être adapté en fonction de la situation d’urgence spécifique à laquelle l’instrument est destiné.

Le [nom du test] est un [préciser la technologie du test, comme le test RT-PCR en temps réel, l’immunodosage par flux latéral] destiné à détecter [l’ARN, l’antigène [nom de la protéine]] du virus du SRAS-CoV-2 qui provoque la COVID-19 dans [décrire tous les types d’échantillons, p. ex. prélèvement nasal, salive] provenant de [individus âgés de 2 ans et plus] ou [pour les tests sur ordonnance uniquement, décrire la population de patients demandée, comme les individus symptomatiques soupçonnés de COVID-19 par un professionnel de la santé, ou les individus avec ou sans symptômes ou autres raisons épidémiologiques de suspecter une infection par la COVID-19].

Les personnes dont le test est positif avec le [nom du test] doivent consulter leur médecin ou leur professionnel de la santé pour un suivi, car des tests supplémentaires et des rapports de santé publique peuvent s’avérer nécessaires. Des résultats positifs n’excluent pas une infection bactérienne ou une co-infection avec d’autres virus. Les personnes dont le test est négatif et qui continuent à présenter des symptômes de COVID-19 comme la fièvre, la toux et/ou l’essoufflement peuvent toujours être infectées par le SRAS-CoV-2 et doivent se faire suivre par leur médecin ou leur professionnel de la santé.

Tous les résultats des tests seront communiqués aux professionnels de la santé et aux autorités de santé publique compétentes conformément aux exigences locales, régionales et fédérales, en utilisant les codes LOINC et SNOMED appropriés, tels que définis par le Laboratory In Vitro Diagnostics (LIVD) Test Code Mapping for SARS-CoV-2 Tests fourni par les CDC. 

Le [nom du test] est destiné à un usage personnel [et/ou, le cas échéant, à un utilisateur non professionnel effectuant des tests sur une autre personne] dans un cadre hors laboratoire [et, le cas échéant, pour les tests effectués par un professionnel de la santé sur une autre personne dans des laboratoires certifiés en vertu des Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (CLIA), 42 U.S.C 263a pour effectuer des tests de complexité moyenne ou élevée et, le cas échéant, des tests au point de service (PS) dans des établissements de soins aux patients fonctionnant sous couvert d’un certificat de dispense, d’un certificat de conformité ou d’un certificat d’accréditation des CLIA]. Le [nom du test] est uniquement destiné à être utilisé dans le cadre de l’autorisation d’utilisation d’urgence de la Food and Drug Administration.

2) Déclarations de conditions particulières d’utilisation

3) Exigences particulières en matière d’instruments 

Le [nom du test] doit être utilisé avec [énumérer tous les instruments, téléphones intelligents, systèmes d’exploitation, appareils photo et logiciels requis].

G. Description de l’instrument et principe de test

Nous recommandons de fournir une description de l’instrument et un principe de test conformes aux recommandations du modèle d’antigène pour les fabricants ou du modèle de diagnostic moléculaire pour les fabricants, selon le cas, veuillez noter que pour les nouvelles technologies, la FDA est plus susceptible de demander des renseignements détaillés supplémentaires afin que nous puissions évaluer correctement les risques et les avantages liés à l’instrument.

En raison du plus grand potentiel d’erreur dans le prélèvement d’échantillons à domicile, la FDA recommande que le test, qui selon l’utilisation prévue permet de prélever des échantillons en dehors d’un établissement de santé, dispose d’un contrôle interne pour indiquer qu’un échantillon humain adéquat a été prélevé et placé dans le test pour analyse. Si votre test ne dispose pas d’un tel contrôle, vous devez remédier à ce risque en utilisant une autre mesure d’atténuation, telle que l’observation vidéo de l’utilisateur par un professionnel qualifié ou une caractéristique de conception de l’instrument de prélèvement.

1) Aperçu du produit/principe de test 

Décrivez la technologie du test et la manière dont cette technologie fonctionne pour identifier le mesurande, les instruments employés/nécessaires pour effectuer le test depuis le prélèvement de l’échantillon jusqu’au résultat (y compris tous les instruments, logiciels, applications mobiles et ainsi de suite), et les types d’échantillons pour lesquels vous affirmez avoir des caractéristiques de rendement spécifiques comme décrit ci-dessous. Le cas échéant, dressez la liste de tous les ensembles d’amorces et de sondes et décrivez brièvement ce qu’ils détectent. Veuillez inclure les séquences d’acide nucléique pour toutes les amorces et les sondes utilisées dans le test. Veuillez indiquer si le test utilise la chimie biotine-Streptavidine/avidine dans l’une des étapes de couplage des réactifs.

2) Description des étapes de test 

Énumérez et décrivez en détail toutes les étapes du test de manière séquentielle, du prélèvement des échantillons à la détection. Veuillez noter que la FDA ne considère généralement pas que les prélèvements nasopharyngés et oropharyngés par des profanes est sans danger, car ce type de prélèvement nécessite une formation pour prélever avec précision l’échantillon à l’endroit anatomique approprié. De plus, une technique incorrecte peut entraîner des effets néfastes pour le patient, tels que des saignements de nez ou des spasmes de l’œsophage et des étouffements. C’est pourquoi nous vous recommandons d’utiliser comme échantillon soit des prélèvements dans les narines antérieures (nasales), soit des prélèvements floqués du cornet nasal moyen ou de la salive.

3) Matériel(s) de contrôle à utiliser 

Cette section ne s’applique qu’aux instruments destinés à être utilisés en grand nombre dans un contexte hors laboratoire. La FDA estime qu’il est important de disposer de matériel de contrôle pour le contrôle de la qualité et la formation dans ces contextes hors laboratoire et ne pense pas que ce matériel sera nécessaire lorsque ces tests sont destinés à être utilisés uniquement au domicile d’un individu ou dans d’autres contextes hors laboratoire à faible volume.

Énumérez tout le matériel de contrôle (fourni avec le kit de test et/ou requis mais non fourni avec le kit de test) et décrivez leur nature, leur mode de fonctionnement, le stade du processus de test où ils sont utilisés et la fréquence d’utilisation. Si un contrôle est disponible dans le commerce, fournir le nom du fournisseur et le numéro de catalogue ou tout autre identifiant.

Veuillez noter que tout contrôle recommandé pour utilisation avec votre instrument (fourni avec le kit ou non) doit être validé dans le cadre de votre étude analytique et clinique (c’est-à-dire que vous devez effectuer ces contrôles dans le cadre de vos études). Dans les cas où le matériel de contrôle n’est pas facilement disponible auprès de fournisseurs tiers (ce qui est souvent le cas au début d’une épidémie), la FDA peut vous demander d’inclure un matériel de contrôle approprié avec votre instrument. Veuillez noter que les matériaux de contrôle externe sont considérés comme particulièrement importants lorsque les exigences des bonnes pratique de fabrication BPF sont levées et que les études de stabilité des réactifs sont limitées.

4) Guide de référence rapide 

Vous devez élaborer une procédure de test qui sera facile à suivre sous la forme d’un Guide de référence rapide (GRR). Étant donné que ces tests sont destinés à être utilisés dans un contexte hors laboratoire et peuvent être destinés aux parents pour tester leurs enfants, nous vous recommandons de mettre au point et de tester la convivialité et d’élaborer au moins deux séries d’instructions :

Le mode d’emploi doit s’adresser à des utilisateurs n’ayant pas dépassé le niveau de la septième année. Il est fortement recommandé aux promoteurs d’envisager l’ajout d’images et de diagrammes pour faciliter l’exécution du test par un utilisateur profane et que les instructions soient limitées à une ou deux pages. Le matériel basé sur des applications Web ou mobiles, comme les vidéos, peut être particulièrement utile. Nous vous recommandons de réaliser des études d’utilisabilité humaine sur votre instrument en utilisant le Guide de référence rapide (GRR) avant de mener votre étude clinique finale, car le GRR final doit être évalué dans l’étude clinique. Le GRR doit être fourni au minimum en anglais et en espagnol.

5) Rapport sur les résultats des tests

Tous les résultats des tests seront communiqués aux professionnels de la santé et aux autorités de santé publique compétentes conformément aux exigences locales, régionales et fédérales, en utilisant les codes LOINC et SNOMED appropriés, tels que définis par le Laboratory In Vitro Diagnostics (LIVD) Test Code Mapping for SARS-CoV-2 Tests fourni par les CDC. 

Vous devez décrire comment vous vous assurerez que tous les utilisateurs du test peuvent communiquer tous les résultats du test aux autorités de santé publique et/ou aux autres autorités qui doivent en être informées, conformément aux exigences locales, étatiques et fédérales. L’approche adoptée doit faciliter l’établissement de rapports par tous les utilisateurs et être facile à utiliser et à comprendre. Il y a plusieurs options pour permettre la communication des résultats des tests, notamment, mais sans s’y limiter :

La FDA est ouverte à d’autres approches de notification qui garantissent une notification appropriée.

Vous devez également décrire comment le compte rendu des tests permettra de saisir les codes LOINC et SNOMED appropriés, en plus des données de localisation, et d’autres renseignements sur le patient qui peuvent être pertinents ou nécessaires.  

6) Applications et logiciels mobiles

Toute application pour téléphone intelligent doit être simple. Les messages d’erreur doivent être facilement compréhensibles, et le dépannage doit être inclus dans l’instruction de l’instrument. L’affichage doit favoriser la compréhension des résultats et de ce que les patients doivent faire ensuite, notamment comment se soigner eux-mêmes et quand demander un suivi.

Veuillez énumérer et décrire les applications mobiles, les logiciels ou les applications Web utilisés dans le cadre du test. Vous devez inclure les renseignements suivants :

Vérification et validation :

H. Interprétation des résultats

Les résultats qui sont affichés à l’utilisateur doivent être simples et faciles à interpréter (par exemple, positifs, négatifs et non valides).

Veuillez décrire l’algorithme/calcul de test utilisé par l’instrument pour renvoyer le résultat qualitatif simple (par exemple une valeur de rapport, une lecture de fluorescence, un seuil et une coupure de cycle). Veuillez également fournir tout texte destiné aux utilisateurs qui accompagnera les résultats des tests.

Veuillez indiquer clairement comment les résultats non valides seront affichés à l’utilisateur et comment l’utilisateur résoudra les résultats non valides (par exemple si un nouveau test peut être nécessaire, appeler la ligne d’assistance pour le remplacement).

Vous devez également décrire comment les résultats seront communiqués conformément aux exigences locales, étatiques et fédérales. Veuillez noter si les renseignements identifiés seront envoyés aux autorités locales de santé publique et/ou si les renseignements non-identifiés seront envoyés au CDC. Si le test produit des résultats qui seront utilisés dans le cadre d’un algorithme de test recommandé par le CDC, veuillez indiquer quel test ou processus de suivi doit être effectué, le cas échéant.

Des renseignements supplémentaires sur les résultats négatifs doivent également être fournis, indiquant à l’utilisateur qu’il doit consulter un médecin si ses symptômes persistent ou s’il s’inquiète pour sa santé.

I. Fabrication du produit

1) Aperçu de la fabrication et de la distribution :

Le produit sera fabriqué à [nom du fabricant et numéro d’enregistrement de la FDA (le cas échéant)] par le personnel de [nom du fabricant] conformément aux pratiques de production de [types d’instruments]basées sur [type de système de qualité*]. Le matériel fabriqué par [nom du fabricant] peut être embouteillé et assemblé par l’usine de fabrication de [nom de l’emballeur].

Les capacités de fabrication actuelles comprennent la capacité de fabriquer environ [veuillez indiquer le nombre approximatif d’unités/de produits qui peuvent actuellement être fabriqués par semaine sur le site de fabrication] par semaine. Cependant, en cas de forte demande, cette capacité pourrait être portée à [veuillez indiquer le nombre maximum approximatif d’unités/de produits qui pourraient potentiellement être fabriqués par semaine sur le site de fabrication en cas de forte demande] par semaine dans un délai de [veuillez préciser en semaines/mois le délai prévu pour augmenter la production de produits, si les conditions le justifient].

Le produit sera distribué par [veuillez décrire le plan de distribution du produit et indiquer tous les distributeurs actuels].

*En vertu de l’autorisation d’utilisation d’urgence (Emergency Use Authorization - EUA), il est possible de déroger à n’importe laquelle des exigences du règlement sur le système qualité (Quality System Regulation - QSR) 21 CFR Part 820 pendant la durée de l’EUA, mais la FDA recommande aux concepteurs de suivre autant que possible des pratiques comparables si ces exigences sont supprimées. Entre autres choses, la FDA peut tenir compte des antécédents en matière de conformité lorsqu’elle détermine s’il convient ou non de déroger à certaines exigences en matière de QSR pour un produit spécifique. Veuillez noter que les événements indésirables, conformément au règlement 21 CFR Part 803, doivent être signalés pour les instruments autorisés (voir section P).

2) Composants inclus dans le test

Les composants fabriqués par [nom du fabricant et numéro d’enregistrement de la FDA(le cas échéant)] et fournis avec le test comprennent:

Si vous prévoyez d’utiliser des sources non traditionnelles de prélèvements ou de milieux, veuillez décrire vos procédures de test et de validation de la qualification.  Les milieux de prélèvement et autres composants de test qui contiennent des matériaux dangereux ou irritants (tels que les sels de guanidinium) ne doivent pas être utilisés pour les tests à domicile (ou autres tests hors laboratoire), sauf si l’instrument de prélèvement est doté de caractéristiques de sécurité spécifiques pour réduire le risque d’exposition du patient. La FDA procédera à un examen de la sécurité de tous les composants du test.    

3) Capacités d’essais

Décrivez brièvement la capacité actuelle de traitement des échantillons, le temps total nécessaire pour effectuer le test (du prélèvement des échantillons cliniques au résultat) et, le cas échéant, le nombre de tests qui peuvent être effectués par cycle d’instruments et par jour.

4) Tests de SEM (sécurité électrique et mécanique)

Nous recommandons que les tests de SEM soient effectués sur tout instrument qui utilise une batterie ou une source d’alimentation. Veuillez fournir à la FDA toutes les normes qui ont été suivies pour les tests de SEM.

5) Stabilité des réactifs 

Décrire brièvement le plan d’essai de stabilité des réactifs et inclure des renseignements sur la stabilité accélérée, s’ils sont disponibles. Sur la base de l’expérience acquise jusqu’à présent, la FDA estime que les études de stabilité des réactifs n’ont généralement pas besoin d’être achevées au moment de la délivrance de l’EUA. Toutefois, la conception d’étude sera généralement convenue lors de l’examen interactif et les études de stabilité commenceront immédiatement après l’autorisation, si ce n’est avant. Vous devez tenir compte des recommandations suivantes lors de la conception de votre étude de stabilité :

J. Évaluation du rendement

Nous vous recommandons d’inclure les études énumérées ci-dessous (le cas échéant) dans votre demande d’EUA. Veuillez noter que, en particulier pour les nouvelles technologies, la FDA peut demander des études supplémentaires afin que nous puissions évaluer correctement les risques et les avantages liés à l’instrument.

1) Limite de détection (LdD) - Sensibilité analytique

Veuillez fournir des renseignements conformes aux recommandations du modèle antigénique pour les fabricants ou du modèle de diagnostic moléculaire pour les fabricants.

2) Inclusivité (sensibilité analytique)

Veuillez fournir des renseignements conformes aux recommandations du modèle antigénique pour les fabricants ou du modèle de diagnostic moléculaire pour les fabricants.

3) Réactivité croisée (spécificité analytique)

Veuillez fournir des renseignements conformes aux recommandations du modèle antigénique pour les fabricants ou du modèle de diagnostic moléculaire pour les fabricants. Pour tous les tests destinés à être utilisés dans un contexte hors laboratoire (p. ex. un test complet à domicile), la FDA recommande un test humide de réactivité croisée et d’interférence microbienne en plus de l’analyse in silico.

  1. Réactivité croisée (organismes testés en l’absence de SRAS-CoV-2)
  2. Études sur les interférences microbiennes (organismes testés en présence du SRAS-CoV-2)
  3. Études sur les substances d’interférence endogènes (notamment les articles ménagers courants tels que les nettoyants, les lotions, le savon)

4) Étude sur l’effet de crochet à forte dose pour les tests d’antigènes

Veuillez fournir des renseignements conformes aux recommandations du modèle antigénique pour les fabricants.

5) Interférence de la biotine, le cas échéant

Veuillez fournir des renseignements conformes aux recommandations du modèle antigénique pour les fabricants.

6) Études Flex

Les études Flex évaluent la robustesse d’un test effectué avec l’instrument dans sa conception/format final et doivent être réalisées en interne par du personnel ayant été formé à l’utilisation du test. Les études Flex doivent évaluer les sources d’erreur les plus courantes ou les plus probables en fonction des lieux d’utilisation et de la procédure de test. Les études Flex doivent être menées en testant un échantillon négatif et un échantillon faiblement positif (à 1,5 x à 2 x LdD) pour chaque condition évaluée. En général, les études Flex doivent être menées au point de ne pas pouvoir déterminer l’écart maximal qui permettra de générer des résultats précis. Nous recommandons 3 répétitions par condition et par concentration d’échantillon. Il faudra fournir des données pour chaque condition évaluée (c’est-à-dire des données de ligne). Si des résultats erronés sont observés au cours des études évaluant la robustesse de l’instrument, il faut prévoir une ou plusieurs mesures d’atténuation adéquates.

Chaque étude doit être réalisée selon un protocole d’étude prédéfini qui comprend les éléments suivants :

Un exemple de certaines conditions qui peuvent être évaluées comme des erreurs potentielles de l’utilisateur et des contraintes environnementales anticipées (températures et humidité extrêmes) est présenté ci-dessous :

Veuillez consulter l’annexe A pour des modèles d’études plus approfondis pour les études Flex. Vous trouverez d’autres sources d’information qui pourraient s’appliquer à votre instrument sur le site web du CDRH de la FDA contenant les résumés des décisions de dérogation à l’obligation d’autorisation (CLIA Waiver by Application Decision Summaries FDA)(en anglais seulement).

7) Étude sur l’utilisabilité humaine

Les tests doivent inclure un minimum de 100 participants pour les tests sans ordonnance (en vente libre) et 30 participants pour les tests sur ordonnance uniquement, et se dérouler dans un environnement d’utilisation réel ou simulé. Pour les tests en vente libre destinés à être utilisés sur des sites hors laboratoire, nous vous recommandons de diviser l’étude d’utilisabilité en deux sections :

Pour les tests sur ordonnance destinés aux enfants, 15 des 30 participants doivent être des parents ou des tuteurs légaux qui effectuent le test sur leurs enfants.

L’ensemble du processus doit être effectué par chaque participant individuel utilisant le kit, y compris l’enregistrement du kit, le prélèvement des échantillons, les tests et l’interprétation des résultats (si possible : nous recommandons aux utilisateurs de voir un résultat fictif à interpréter).

Vous devez recueillir des données pour votre test sur tous les contrôles qui sont effectués pendant le test afin d’évaluer la pertinence de l’échantillon. Les données de cette étude d’utilisabilité doivent montrer que les patients peuvent effectivement prélever un échantillon adéquat et effectuer le test sans introduire de contaminants ou d’inhibiteurs.

Les participants doivent être observés (soit en personne, soit par surveillance visuelle à distance, telle qu’une vidéoconférence) pendant le prélèvement des échantillons et toutes les difficultés doivent être notées.

Une fois l’ensemble du processus terminé, l’utilisateur doit recevoir le questionnaire pour indiquer la facilité d’utilisation du prélèvement d’échantillons, la procédure de test et l’interprétation des résultats ainsi que la compréhension des conséquences si les étapes ne sont pas exécutées correctement. Le participant doit être en mesure de fournirdes commentaires si nécessaire.

Les participants doivent représenter différents niveaux d’éducation et différents âges. Une partie de vos utilisateurs doit être hispanophone et doit recevoir des instructions écrites en espagnol. Une partie de vos utilisateurs devra prélever des échantillons sur eux-mêmes, tandis qu’un sous-ensemble devra prélever des échantillons sur d’autres, y compris des enfants. Les participants ayant une formation médicale ou de laboratoire préalable doivent être exclus. Les participants qui ont une expérience préalable d’auto-prélèvement ou d’autotest (y compris les tests de glucose) doivent également être exclus.

L’étude doit comporter des critères d’acceptation prédéfinis et une stratégie définie pour atténuer le risque d’erreurs identifiées dans l’étude (par exemple, en modifiant les instructions).

Nous encourageons les promoteurs à soumettre leurs protocoles d’étude d’utilisabilité et les questions destinées aux participants à l’examen de la FDA avant de procéder à l’étude. Il peut être possible de combiner l’utilisabilité humaine avec l’évaluation clinique; toutefois, cette conception de l’étude comporte plus de risques car des problèmes liés au mode d’emploi pourraient conduire à un échec de l’étude clinique. La FDA vous recommande vivement de discuter de cette option avec elle avant la conception et l’exécution.

8) Évaluation clinique 

La FDA recommande d’utiliser des échantillons cliniques naturels pour l’évaluation clinique. Vous devez mener une étude clinique pour évaluer le rendement de votre instrument chez les personnes symptomatiques et asymptomatiques. Cette conception d’étude évalue le rendement chez les personnes asymptomatiques ainsi que chez les personnes symptomatiques. Comme il n’existe pas de mécanisme permettant de limiter les tests en vente libre aux personnes symptomatiques, la FDA recommande cette conception d’étude pour tous les concepteurs qui demandent une déclaration de vente libre. Cette conception d’étude est également recommandée aux concepteurs qui demandent une utilisation sur ordonnance, à moins que le test ne soit destiné à être limité aux personnes symptomatiques.

1. Sites de test

2. Inscription des patients

3. Méthode de l’échantillon de référence/comparateur

4. Analyse des tests discordants

5. Taille de l’étude

Tests à tout venant

6. Rendement

9. Études supplémentaires

a) Tests du matériel de référence de la FDA :Tous les tests destinés à être utilisés dans un cadre hors laboratoire doivent présenter une sensibilité analytique élevée, telle que déterminée par des tests effectués avec le groupe de référence SRAS-CoV-2 de la FDA ou une norme internationale reconnue. Si vous n’avez pas accès au groupe de référence de la FDA sur le SRAS-CoV-2 ou à une norme internationale reconnue, veuillez contacter la FDA pour discuter des options.

10. Approches alternatives d’études cliniques :

a) Ajout d’un test asymptomatique après l’autorisation

Si votre test est déjà autorisé pour une utilisation hors laboratoire sans déclaration asymptomatique, vous pouvez demander l’ajout d’un test asymptomatique par le biais d’une étude post-autorisation. Pour une étude post-autorisation, nous recommandons généralement de tester un minimum de 20 spécimens positifs asymptomatiques prélevés consécutivement et au moins 100 spécimens négatifs prélevés consécutivement sur la base des résultats du test candidat. Tous les échantillons doivent ensuite être testés avec un autre test moléculaire autorisé par l’EUA. En utilisant des estimations des valeurs prédictives et du pourcentage de résultats positifs, cette étude peut être utilisée pour établir la sensibilité (PPA) et la spécificité (NPA) de votre test dans une population asymptomatique, car il s’agit d’une mesure de rendement importante pour les tests destinés au dépistage asymptomatique de grandes populations. La FDA prévoit généralement que le PPA devrait être > 95 % et le NPA devrait être ≥ 98 % (avec une limite inférieure de l’intervalle de confiance bilatéral de 95 % > 95 %). 

b) Test des patients symptomatiques (utilisation sur ordonnance uniquement)

Si vous souhaitez limiter votre test aux personnes symptomatiques, vous pouvez le faire en offrant votre test sur ordonnance uniquement. Comme il n’existe pas de mécanisme permettant de limiter les tests en vente libre aux individus symptomatiques, la FDA recommande aux concepteurs qui demandent une déclaration de vente libre de tenir compte de l’étude clinique et des recommandations de rendement pour les tests asymptomatiques, comme décrit ci-dessus.

Pour un test hors laboratoire sur ordonnance pour les patients symptomatiques, vous devez suivre la conception d’étude ci-dessus avec les changements recommandés pour la taille et le rendement de l’étude ci-dessous.

c) Taille de l’étude pour un usage hors laboratoire sur ordonnance uniquement

Des valeurs inférieures de PPA et de NPA peuvent être acceptables pour les tests sur ordonnance à usage hors laboratoire pour les patients symptomatiques car l’inclusion des symptômes comme condition de test augmente la probabilité d’un résultat positif avant le test (prévalence plus élevée) et donc la valeur prédictive positive du test. La FDA estime qu’une valeur prédictive positive d’un test avec une PPA inférieure à 90 % serait insuffisante sans cette atténuation (confirmation des symptômes).

d)Rendement pour un usage symptomatique uniquement

Pour les tests à usage symptomatique uniquement, la FDA recommande que le test ait un PPA et un NPA comme suit :

K. Besoin immédiat non satisfait auquel répond ce produit

Cette section sera remplie par la FDA.

L. Produits de substitution autorités/certifiés

Actuellement, aucune méthode de détection du SRAS-CoV-2 n’a été approuvée et/ou autorisée par la FDA.

M. Avantages et risques

Cette section sera remplie par la FDA.

N. Fiche d’information pour les professionnels de la santé et les patients

Inclure les fiches d’information proposées pour les patients et les professionnels de la santé (voir des exemples de tests EUA autorisés sur notre site Web). Des modèles seront mis à disposition à la demande du promoteur.

O. Mode d’emploi/étiquetage proposé/notice d’accompagnement du produit

Inclure le mode d’emploi, les étiquettes des boîtes, des flacons et tout autre étiquetage proposé.

P. Tenue des registres et communication des renseignements à la FDA

Comme le permet la section 564(e) de la loi FD&C, la FDA peut exiger certaines conditions dans le cadre d’une autorisation d’utilisation d’urgence. La FDA inclura généralement dans l’EUA les exigences suivantes en matière de tenue de registres et de communication de renseignements, qu’elle estime nécessaires pour protéger la santé publique.

[Nom du fabricant] assurera le suivi des événements indésirables et fera rapport à la FDA en vertu du titre 21 CFR Part 803. Un site Web est disponible pour signaler les événements indésirables, et ce site est mentionné dans la fiche d’information destinée aux professionnels de la santé ainsi que sur le site Web du soutien technique du [Nom du fabricant] : [Inclure lien au site Web]. Chaque rapport d’événement indésirable sera traité conformément aux exigences de rapport de non-conformité de [Nom du fabricant] et les rapports sur les instruments médicaux seront déposés auprès de la FDA selon les besoins. Grâce à un processus de contrôle de l’inventaire, [Nom du fabricant] tiendra également des dossiers sur l’utilisation/l’achat des instruments. [Nom du fabricant] recueillera des renseignements sur le rendement du test et signalera à la FDA tout soupçon de résultats faussement positifs ou faussement négatifs dont [Nom du fabricant] aura connaissance. [Nom du fabricant] conservera les dossiers associés à la présente EUA et veillera à ce que ces dossiers soient conservés jusqu’à ce qu’il soit notifié par la FDA. Ces dossiers seront mis à la disposition de la FDA pour inspection sur demande.

Annexe A : Détails recommandés pour la conception de l’étude Flex, en fonction de l’instrument 

Temps de lecture

Vous devez évaluer les résultats des tests aux heures de lecture quatre fois en dessous et trois fois au-dessus du temps de lecture recommandé. Par exemple, pour un test où le temps de lecture recommandé est de 20 minutes, des temps de lecture seraient effectués pour évaluer au moins des temps de lecture de 5, 10, 15, 20, 30 et 60 minutes. Si des résultats incorrects sont observés, le promoteur doit proposer des mesures d’atténuation adéquates pour remédier au mauvais choix du temps.

Volume des échantillons

Vous devez évaluer les résultats des tests à des volumes d’échantillons deux fois inférieurs et deux fois supérieurs au volume d’échantillons recommandé, et d’y ajouter le maximum possible. Par exemple, pour un test où le volume d’échantillon recommandé est de 10 µl, le test de volume d’échantillon doit être effectué pour évaluer au moins les volumes d’échantillon de 5, 10, 20 µl, et de 100µl (volume maximum). Si des résultats incorrects sont observés à 5 ou 20 µl, des tests supplémentaires à 7,5 et/ou 15 µl peuvent être nécessaires. La quantité de diluant/tampon ajoutée doit être celle spécifiée dans le mode d’emploi.

Volume de l’échantillon de diluant

Vous devez évaluer les résultats des tests à des volumes de diluant/tampon deux fois inférieurs et deux fois supérieurs au volume de diluant/tampon recommandé et au volume maximum. Par exemple, pour un test où le volume de tampon/diluant recommandé est de 2 gouttes, un test de volume de diluant d’échantillon serait effectué pour évaluer au moins les volumes de diluant d’échantillon de 1, 2, 3, 4 gouttes et le flacon tout entier. Le volume de l’échantillon ajouté doit être celui spécifié dans le mode d’emploi.

Élution de l’échantillon

Vous devez évaluer comment le mélange du prélèvement dans le tampon d’élution (ou autre réactif) affecte les résultats. Vous devez évaluer tous les extrêmes, du non-mélange à l’agitation vigoureuse, en passant par la production de bulles ainsi que le mélange intermédiaire (c’est-à-dire en faisant tourbillonner 1 ou 2 fois, au lieu du nombre prescrit dans les instructions).

Température et humidité 

Vous devez évaluer les résultats des tests aux extrêmes de température et d’humidité qui sont susceptibles de se produire aux États-Unis. Par exemple, 40° C et 95 % d’humidité relative, imitant les climats chauds et humides, et 5° C et 5 % d’humidité relative, imitant les climats froids et secs.

Éclairage 

Vous devez évaluer les résultats des tests dans les différentes conditions d’éclairage auxquelles on peut s’attendre lors de l’utilisation de l’instrument, pour les instruments à lecture visuelle. Par exemple, l’éclairage fluorescent, incandescent et naturel imitant l’environnement extérieur.

Perturbation pendant l’analyse 

Vous devez évaluer l’effet du déplacement de l’instrument sur les résultats attendus pendant que le test est en cours. Cela pourrait comprendre:

Orientation de l’instrument

Vous devez évaluer les caractéristiques uniques de l’instrument, telles que déterminées par une sérieuse analyse des risques. Par exemple, si l’instrument est destiné à être utilisé verticalement, l’évaluation des résultats des tests si l’instrument est utilisé horizontalement, ou vice versa.

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