Lignes directrices sur les exigences relatives aux autorisations de mise en marché des vaccins contre la COVID-19 : Présentations en continu, exigences non cliniques et cliniques

Sur cette page

• Normes à respecter pour l'acceptation d'une présentation en continu
• Exigences non cliniques à respecter pour obtenir une autorisation
• Exigences en matière d'essais cliniques à respecter pour obtenir une autorisation

Norme pour l'acceptation d'une présentation en continu

Les exigences modifiées concernant les médicaments contre la COVID-19 permettent de soumettre des présentations en continu (paragraphe C.08.002(2.3) du Règlement sur les aliments et drogues). La capacité d'examiner dès les données le début du développement du produit, tandis que des essais cliniques de phases subséquentes se déroulent, contribue à accélérer le processus d'examen réglementaire.

Avant de déposer une présentation pour un examen en continu, les promoteurs d'essais cliniques sont censés avoir recueilli un certain niveau de preuves sur l'innocuité, la qualité et l'efficacité de leur vaccin. Nous conseillons aux promoteurs de nous consulter avant de déposer une demande.

Pour déposer une demande de révision continue, les promoteurs doivent avoir obtenu, au minimum :

• des données non cliniques et cliniques de phase 2 qui fournissent la preuve d'une innocuité et d'une efficacité prometteuses
• la confirmation que les essais de phase 3 ont commencé et qu'un nombre suffisant de personnes sont inscrites pour fournir la preuve de l'innocuité et de l'efficacité dans un délai raisonnable (qui ne devrait pas dépasser 6 mois à compter du dépôt initial)
• la preuve que la fabrication est conforme aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) et que la qualité et l'uniformité du produit sont bien contrôlées

Les promoteurs doivent également déposer un plan indiquant les délais prévus pour la présentation des différents éléments de la demande. Un plan doit être inclus dans le dépôt initial.

Pour plus de détails sur les exigences relatives au plan, consultez notre document sur les modifications apportées au Règlement sur les aliments et drogues pour les médicaments contre la COVID-19.

Exigences non cliniques à respecter pour obtenir une autorisation

Certaines exigences en matière de données non cliniques ainsi que les méthodes utilisées pour les essais non cliniques peuvent varier selon le type de vaccin mis au point. Toutefois, certaines données non cliniques seront requises pour tous les vaccins.

Pour le développement d'un vaccin contre la COVID-19, le dossier de données non cliniques doit inclure :

• des études qui évaluent la toxicologie du vaccin
• la validité de principe, y compris les réponses immunitaires des anticorps et à médiation cellulaire ainsi que la protection qu'elles offrent
• l'évaluation du risque théorique de maladie respiratoire accrue associée à un vaccin (MRAV)

Évaluation de la toxicité

Le développement des vaccins contre la COVID-19 et les autorisations qui s'y rattachent doivent être étayés par des études toxicologiques sur des modèles animaux pertinents. Les principales études sur les animaux doivent être menées conformément aux normes internationales de bonnes pratiques de laboratoire. Ces études portent sur la toxicité générale, la tolérance locale et d'autres critères de toxicité pertinents.

Si le vaccin doit être utilisé chez les femmes enceintes, des études de toxicité pour la reproduction et le développement doivent être menées afin de mieux comprendre les risques.

Évaluation de la validité de concept

Nous exigeons des tests ou des études non cliniques qui caractérisent la capacité du vaccin à induire une réponse immunitaire neutralisante contre le virus du SRAS-CoV-2. Ces études doivent être réalisées avant les premiers essais cliniques sur l'homme. Les études in vivo sur des modèles animaux pertinents doivent évaluer la capacité du vaccin à induire des réponses immunitaires neutralisantes en utilisant le même régime posologique et la même formulation que ceux destinés aux humains (par exemple, dose unique ou dose répétée, avec adjuvant).

Lors de la démonstration de la réponse immunitaire, il convient de tenir compte des réponses immunitaires humorales et cellulaires. Les données non cliniques doivent également démontrer la capacité du vaccin à offrir une protection contre le SRAS-CoV-2 à l'aide d'un modèle approprié d'épreuve de provocation sur animal.

Maladie respiratoire accrue associée à un vaccin (MRAV)

Des vaccins mis au point contre certains virus respiratoires, y compris d'autres coronavirus, ont été associés à la MRAV. Cette situation est observée lorsque les personnes qui sont vaccinées puis exposées au virus développent une forme plus grave de la maladie.

Au moment de l'élaboration de la présente ligne directrice, la possibilité que les vaccins contre le SRAS-CoV-2 induisent la MRAV demeurait théorique. Toutefois, il sera important que le programme de développement de vaccins non cliniques examine ce risque théorique. Des études de provocation virale visant à démontrer la capacité du vaccin à protéger contre le SRAS-CoV-2 peuvent fournir un modèle approprié pour évaluer la MRAV. C'est le cas si les études comprennent également des évaluations portant sur les maladies aggravées telles que la réactivité des cellules T auxiliaires de type 1 et de type 2, l'histopathologie pulmonaire et les infiltrats de cellules immunitaires.

Exigences en matière d'essais cliniques à respecter pour obtenir une autorisation

Évaluation de l'innocuité

Pour évaluer l'innocuité d'un vaccin, Santé Canada exige :

• un nombre suffisant de sujets vaccinés;
• une surveillance pendant une période suffisamment longue.

Ces exigences sont nécessaires pour détecter les effets indésirables courants et attendus, ainsi que les événements moins courants, mais potentiellement plus graves.

Conformément aux exigences liées aux données d'innocuité pour les autorisations préalables de vaccins préventifs contre les maladies infectieuses, la base de données sur l'innocuité d'un vaccin contre la COVID-19 devrait compter au moins 3 000 participants à l'étude. Ces sujets doivent recevoir un vaccin conforme au régime posologique prévu pour l'autorisation.

Les données doivent provenir d'essais de phase 3 de type randomisé, contrôlés avec placebo, qui permettent de recueillir les événements indésirables au sein du groupe vacciné (>3 000 participants) par rapport au groupe placebo (>3 000 participants). Cela permet de détecter les événements indésirables les plus courants, qui sont de l'ordre d'au moins 1 dose sur 1 000.

Les effets indésirables les plus courants sont les suivants :

• rougeur et douleur au point d'injection
• bras douloureux
• fièvre
• maux de tête
• malaise

Il convient de surveiller étroitement ces effets pendant au moins 7 jours afin de caractériser correctement la fréquence de ces événements.

Les événements rares, exceptionnels ou indésirables qui peuvent prendre plus de temps à se manifester doivent également être suivis de près. La durée moyenne du suivi de l'innocuité à l'appui de l'autorisation doit être d'au moins 2 à 3 mois après l'administration de toutes les doses prévues au calendrier. La plupart des événements indésirables devraient se produire dans les deux mois suivant la vaccination.

Compte tenu des antécédents de vaccins contre d'autres virus respiratoires, qui ont entraîné une augmentation de la maladie chez des personnes vaccinées et exposées au virus par la suite (MRAV), ce risque doit être surveillé de près pour les vaccins contre le SRAS-CoV-2. La stabilité de la réponse immunitaire après vaccination doit être surveillée. Une période de 6 mois peut être nécessaire pour évaluer le risque de MRAV, si les données des essais cliniques de la phase précédente suggèrent qu'un suivi à plus long terme est nécessaire avant l'autorisation.

Une fois l'autorisation obtenue, les participants aux essais cliniques doivent être surveillés le plus longtemps possible. La période idéale est d'au moins 1 à 2 ans. Cette durée est nécessaire pour évaluer la durée de la protection et le risque d'aggravation de la maladie.

Santé Canada peut émettre des conditions exigeant du promoteur qu'il assure un suivi clinique à plus long terme et qu'il fournisse des données sur l'innocuité après la mise en marché concernant les événements indésirables présentant un intérêt particulier, comme la MRAV, une fois l'autorisation obtenue.

Au niveau international, les régulateurs s'entendent sur les critères d'évaluation de l'innocuité. Ces critères comprennent la définition :

• des événements indésirables présentant un intérêt particulier en vue d'une surveillance étroite pendant les essais cliniques;
• la taille des bases de données sur l'innocuité requises.

Nous utiliserons ces critères au moment d'examiner les données soumises dans le cadre de l'examen.

Évaluation de l'efficacité

Santé Canada exige des preuves solides de la capacité du vaccin à prévenir l'infection par la COVID-19 à partir d'essais cliniques de phase 3 chez l'humain. Idéalement, nous souhaitons une efficacité aussi élevée que possible. Cependant, comme le virus qui provoque la COVID-19 est nouveau, nous ignorons pour le moment dans quelle mesure les vaccins seront efficaces. Nous estimons qu'un seuil cible d'au moins 50 % d'efficacité est raisonnable pour les vaccins contre la COVID-19.

Les essais cliniques doivent démontrer que le vaccin réduit l'incidence d'une infection symptomatique par le SARS-CoV-2 d'au moins 50 % chez les personnes vaccinées, par rapport à un groupe témoin de sujets qui ne reçoivent pas le vaccin. Il faut recruter suffisamment de personnes de sorte que l'essai procure une puissance suffisante pour exclure un résultat d'efficacité inférieur à 30 %. L'essai doit compter un nombre suffisant de participants atteints d'une infection grave à COVID-19 dans le groupe de contrôle pour démontrer que le vaccin est efficace.

Cette estimation de l'efficacité est attendue, quel que soit le moment où les données sont analysées, y compris lors de tout examen précoce préétabli des données pendant le déroulement de l'essai clinique. Santé Canada peut émettre des conditions exigeant que le promoteur fournisse des données supplémentaires confirmant la durée de la protection ou d'autres critères d'efficacité pertinents.

Bien que l'efficacité à 50 % soit le seuil cible, les vaccins qui n'atteignent pas ce seuil peuvent tout de même être pris en compte en vue d'une autorisation. Nous examinerons l'innocuité et l'efficacité de chaque vaccin au cas par cas. Nous examinerons également la disponibilité d'autres vaccins et traitements, les besoins en matière de santé publique, la situation de la pandémie et l'épidémiologie de la maladie au Canada.

Lors d'une comparaison entre un vaccin potentiel et un vaccin contre la COVID-19 ayant déjà respecté les critères d'efficacité décrits ci-dessus et ayant été approuvé par une autorité réglementaire rigoureuse, un plan de l'essai de non-infériorité peut être utilisé avec un intervalle de non-infériorité inférieur à 10 %. Cela signifie que le vaccin ne peut démontrer une efficacité inférieure à 10 % par rapport à l'efficacité du vaccin (la limite inférieure de l'intervalle de confiance concernant l'estimation première du critère d'efficacité relative est >-10 %).

Les résultats d'importance critique concernant l'efficacité seront résumés sur l'étiquette du vaccin, de même que le régime posologique et les populations de patients utilisées pour démontrer son efficacité. L'efficacité doit être démontrée en utilisant le régime posologique prévu pour l'autorisation. Le Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI) et les responsables de la santé publique utilisent ces renseignements pour élaborer des programmes de vaccination.