Consultation : Guide à l’intention des professionnels de la santé sur les médicaments biologiques biosimilaires

Table des matières

• Avis de non-responsabilité
• Sommaire
  1. Introduction
  2. Médicaments biologiques
     • 2.1 Considérations générales
     • 2.2 Type de médicaments biologiques
  3. Médicaments biosimilaires
     • 3.1 Médicaments biosimilaires et médicaments génériques
  4. Réglementation des médicaments biosimilaires au Canada
     • 4.1 Étiquetage : monographies de produit des médicaments biosimilaires
     • 4.2 Modalités d'autorisation des indications par Santé Canada
     • 4.3 L'immunogénicité, un enjeu de sécurité clé
     • 4.4 Autorisation réglementaire
     • 4.5 Réglementation des médicaments biosimilaires à l'étranger : comparaison avec le Canada
  5. Surveillance de l'innocuité et de l'efficacité
     • 5.1 Mise à jour des renseignements sur l'étiquette d'un médicament biosimilaire
     • 5.2 Identification des médicaments biosimilaires dans la prescription, la délivrance et la déclaration des réactions indésirables aux médicaments
     • 5.3 Rôle des professionnels de la santé dans l'amélioration de la pharmacovigilance des médicaments biosimilaires
  6. Médicaments biosimilaires au Canada : accès et utilisation
     • 6.1 Interchangeabilité et changement
  7. Communications avec les patients
     • 7.1 Discussions sur le changement
  8. Médicaments biosimilaires et programmes d'assurance-médicaments
• Abréviations
• Glossaire
• Études de cas
  • L'autorisation de Kanjinti, un biosimilaire de Herceptin
  • Inflectra (infliximab) pour la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse
• Remerciements et contributions
• Références

Avis de non-responsabilité

Cette publication de Santé Canada a été élaborée dans le but d'informer et d'éduquer les professionnels de la santé au Canada au sujet des biosimilaires. Le manuel a été élaboré en consultation avec un groupe de travail composé d'experts en la matière de Santé Canada et de professionnels de la santé externes représentant un éventail d'associations de professionnels de la santé. Néanmoins, les opinions exprimées dans ce document sont celles de Santé Canada et ne reflètent pas nécessairement les opinions des professionnels de la santé externes qui ont participés au groupe de travail consultatif.

Sommaire

Un biosimilaire est un médicament biologique très similaire à un médicament biologique dont la vente est déjà autorisée (appelé médicament biologique de référence). Contrairement aux médicaments génériques, les biosimilaires ne peuvent jamais être identiques à leur médicament biologique de référence, simplement parce qu'ils sont isolés ou fabriqués à partir d’organismes vivants. Par contre, il a été démontré qu'ils ne présentent pas de différences cliniquement significatives en termes d'efficacité et d'innocuité comparé à leur médicament biologique de référence.

Santé Canada autorise les biosimilaires selon les mêmes normes de qualité, d'innocuité et d'efficacité que celles qui s'appliquent à tous les médicaments biologiques autorisés au Canada.

Les biosimilaires sont autorisés sur la base d'une démonstration de similarité, en utilisant des études qui les comparent à leurs médicaments biologiques de référence. Ces études portent sur les propriétés physicochimiques, structurelles et fonctionnelles et peuvent également inclure des études cliniques selon les besoins. Cela peut inclure une étude clinique de comparaison directe. Une fois la démonstration de la similarité établie, les preuves utilisées pour soutenir l'autorisation du médicament biologique de référence sont appliquées à l'autorisation du biosimilaire.

Santé Canada peut accorder les indications au biosimilaire en fonction de l'efficacité et de l'innocuité du médicament biologique de référence. Le biosimilaire peut se voir accorder toutes les indications ou seulement certaines d'entre elles en fonction d'un certain nombre de critères. Cela s'appelle une extension d'indication.

L'autorisation d'un médicament biosimilaire par Santé Canada n'est pas une déclaration d'équivalence avec le médicament biologique de référence. Bien que le médicament biosimilaire soit très similaire au médicament biologique de référence, il n'est pas identique à celui-ci. Seuls les provinces et les territoires peuvent déclarer que deux produits sont interchangeables, conformément à leurs propres règles et règlements.

Les activités de pharmacovigilance effectuées par Santé Canada pour surveiller l'innocuité des médicaments biosimilaires sur le marché sont les mêmes que pour tout autre médicament.

En 2010, Santé Canada a publié le document Ligne directrice - Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires, qui établit les conditions d'autorisation pour des médicaments biosimilaires sûrs et efficaces. Santé Canada a publié en 2016 une ligne directrice révisée qui tenait compte de l'expérience acquise au cours des 6 années précédentes. Les éléments de preuve accumulés à l'échelle mondiale sur une période de 10 ans n'ont fait ressortir aucune différence entre les médicaments biosimilaires et les médicaments biologiques de référence sur le plan de l'innocuité ou de l'efficacité^{Référence 1}.

Les perceptions et les craintes selon lesquelles les médicaments biosimilaires ne seraient pas aussi efficaces que les médicaments biologiques de référence d'origine peuvent entraîner un effet nocebo, dont les conséquences possibles suscitent des préoccupations. Les croyances et les attitudes au sujet des médicaments biosimilaires peuvent se traduire par des attentes négatives à l'égard d'un traitement, lesquelles peuvent affecter le résultat du traitement.

Les professionnels de la santé jouent un rôle essentiel :

• en informant les patients sur les preuves scientifiques et cliniques appuyant l'utilisation d'un médicament biosimilaire pour l'indication en question;
• en aidant les patients à avoir confiance que le médicament biosimilaire sera aussi sûr et efficace que le médicament biologique de référence qui leur a été prescrit antérieurement.

1. Introduction

Les médicaments biologiques servent à traiter une variété de maladies et d'affections complexes. L'arrivée à échéance des brevets et de la protection des données concernant certains médicaments biologiques ouvre les portes à la mise en marché de versions ultérieures. C'est pourquoi Santé Canada a établi un cadre de réglementation pour les médicaments biosimilaires.

Santé Canada et les organismes internationaux de réglementation des médicaments utilisent le terme « biosimilaire » pour désigner les médicaments biologiques de référence dont la mise en marché est autorisée sur la base de leur grande similarité avec un médicament biologique de référence déjà autorisé au Canada. Cette démonstration de similarité permet au fabricant de demander l'autorisation d'un médicament en :

• s'appuyant en partie sur les renseignements pertinents connus au sujet du médicament de référence;
• présentant un ensemble réduit de données cliniques et non cliniques.

Les professionnels de la santé doivent disposer de suffisamment de renseignements sur les médicaments biosimilaires pour pouvoir les prescrire à leurs patients et gérer leur utilisation. Le présent guide fournit des renseignements objectifs et fondés sur les faits concernant les médicaments biosimilaires, notamment en ce qui concerne :

• leur mise au point;
• leur autorisation;
• leurs utilisations possibles.

Ces renseignements faciliteront les décisions relatives au traitement des patients, la prise de décisions communes et le counseling.

2. Médicaments biologiques

2.1 Considérations générales

Les médicaments biologiques sont isolés ou fabriqués à partir d'organismes vivants, qui comprennent, sans s'y limiter :

• des lignées cellulaires;
• des bactéries;
• des tissus animaux ou humains.

De nombreux médicaments biologiques sont mis au point à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant, qui permet de fabriquer des protéines thérapeutiques avec des cellules vivantes. Comparativement aux médicaments obtenus par synthèse chimique, les médicaments biologiques sont des molécules plus complexes et de plus grande taille (figure 1).

En raison de la complexité des médicaments biologiques et de leurs procédés de fabrication, une certaine variabilité est à prévoir d'un lot à l'autre, contrairement aux médicaments obtenus par synthèse chimique.

Les médicaments biologiques font normalement l'objet d'analyses approfondies, qui permettent de définir leurs propriétés physicochimiques, structurelles et fonctionnelles à l'aide de méthodes de pointe. Cette démarche vise à confirmer que le profil de qualité est suffisant pour assurer l'innocuité et l'efficacité du médicament.

Les médicaments biologiques sont sensibles aux différentes :

• conditions chimiques, comme le pH et la salinité;
• conditions physiques, comme la température et la luminosité.

Les biosimilaires sont également susceptibles d'être contaminés par des microbes et des agents potentiellement dangereux, tels que des virus, au cours de la fabrication. À ce titre, les fabricants s'appuient sur des processus très complexes et étroitement contrôlés pour garantir la haute qualité du médicament thérapeutique.

En raison de ces risques, une attention particulière est portée :

• à la qualité et au contrôle des matières premières;
• à la capacité des processus de fabrication d'éliminer les agents potentiellement dangereux;
• à la mise à l'essai du médicament biologique.

Toute modification des facteurs ci-dessous peut avoir des conséquences inattendues ou non souhaitées sur le produit final :

• les installations;
• l'équipement;
• les matières premières;
• les processus de fabrication.

Pour ces raisons, tous les médicaments biologiques utilisés au Canada font l'objet d'une surveillance réglementaire stricte visant à assurer leur qualité, leur efficacité et leur innocuité.

2.2 Types de médicaments biologiques

La classification des médicaments biologiques comprend un large éventail de médicaments et de groupes de médicaments, notamment^{Référence *}  :

• les enzymes;
• les cytokines;
• les hormones;
• les extraits allergéniques;
• les anticorps monoclonaux;
• les héparines de faible masse moléculaire;
• les vaccins et les autres agents d'immunisation.

La Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (DMBR), qui relève de la Direction générale des produits de santé et des aliments (DGPSA) de Santé Canada, est l'organisme chargé de la réglementation des médicaments biologique à usage humain. Elle assure la surveillance réglementaire des médicaments biologique par l'examen rigoureux de la qualité, de l'innocuité et de l'efficacité des nouveaux médicaments biologiques qui lui sont présentés.

Au titre du Règlement sur les aliments et drogues, avant de mettre en marché un médicament au Canada, les fabricants doivent soumettre une présentation de drogue nouvelle (PDN) pour examen par Santé Canada. La PDN doit contenir suffisamment de renseignements pour démontrer la qualité, l'innocuité et l'efficacité du nouveau médicament.

Santé Canada n'a pas le pouvoir d'autoriser la mise en marché d'un médicament autrement que par l'approbation de la demande d'un fabricant. Le processus d'autorisation de mise en marché dépend entièrement de la soumission d'une PDN par le fabricant.

3. Médicaments biosimilaires

Un médicament biologique biosimilaire, ou biosimilaire, est un médicament biologique très similaire à un médicament biologique admissible dont la vente a déjà été autorisée (connu sous le nom de « médicament biologique de référence »). Les biosimilaires ne peuvent pas eux-mêmes servir de médicaments biologiques de référence pour un biosimilaire ultérieur. Un biosimilaire ne peut entrer sur le marché qu'après l'expiration des brevets et de la protection des données du médicament biologique de référence.

Les biosimilaires sont développés dans le but de fabriquer des molécules thérapeutiques présentant des profils structurels et fonctionnels très similaires à ceux de leur médicament biologique de référence. Un biosimilaire peut contenir des ingrédients non médicinaux différents de ceux de son médicament biologique de référence. En raison de la variabilité inhérente aux médicaments biologiques, les biosimilaires peuvent ne pas être identiques au médicament biologique de référence. Cependant, en raison de la grande similarité entre un médicament biosimilaire et son médicament biologique de référence, aucune différence clinique importante n'est attendue entre les deux sur les plans de l'efficacité ou de l'innocuité.

Le développement de nouvelles méthodes analytiques contribue à réduire l'écart entre une molécule considérée comme biosimilaire ou identique. Ce résultat a été obtenu avec des produits biologiques plus simples comme l'insuline et les hormones, tandis que des progrès notables ont été réalisés pour les médicaments plus difficiles et plus complexes comme les anticorps monoclonaux.

Les principes actifs des médicaments biosimilaires et des médicaments biologiques de référence sont des protéines bien caractérisées, qui sont issues de procédés biotechnologiques modernes, comme l'ADN recombinant et la culture de cellules.

Les critères ci-dessous sont utilisés pour déterminer les produits admissibles au processus d'autorisation à titre de médicaments biosimilaires :

• il existe un médicament biologique de référence acceptable pour le biosimilaire :
  • qui a été utilisé après sa mise en marché;
  • dont l'innocuité et l'efficacité sont étayées sur un corpus de données important;

• le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence peuvent être caractérisés adéquatement par un ensemble de méthodes d'analyse approfondie de pointe;
• il est possible de considérer le médicament biosimilaire en question comme similaire au médicament biologique de référence en se fondant sur un ensemble adéquatement justifié de critères prédéterminés au terme d'une caractérisation et une analyse rigoureuses.

Ces critères s'appuient sur une analyse approfondie du médicament biologique de référence, laquelle établit le profil à respecter par le médicament biosimilaire. L'impact de toute différence résiduelle entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence doit être étudié pour démontrer que les différences n'ont aucune importance sur le plan clinique.

3.1 Médicaments biosimilaires et médicaments génériques

Les médicaments biosimilaires et les médicaments génériques sont deux choses différentes (veuillez consulter le sommaire du tableau 1).

Les médicaments génériques sont des molécules de petite taille qui sont obtenues par synthèse chimique. Ils contiennent des ingrédients médicinaux identiques à ceux de leur médicament de référence. Les biosimilaires peuvent contenir des ingrédients non médicinaux différents de ceux du médicament biologique de référence, ce qui peut entraîner des différences sur le plan de :

• la taille;
• la forme;
• la couleur.

Contrairement aux médicaments génériques, l'ingrédient médicinal / substance active d'un médicament biosimilaire et son médicament biologique de référence peuvent être très similaires, sans être identiques.

Santé Canada autorise les médicaments génériques sur la base de leur bioéquivalence avec le produit pharmaceutique ou le médicament. Cela signifie qu'il n'y a pas de différence notable sur le plan de la dose ou de la vitesse à laquelle le principe actif est absorbé dans l'organisme.

L'autorisation d'un médicament biosimilaire implique un plus grand nombre d'études que l'autorisation d'un médicament générique. Ces études doivent démontrer que le biosimilaire est très similaire à son médicament biologique de référence en :

• comprenant des analyses comparant les propriétés physicochimiques, structurelles et fonctionnelles du médicament biosimilaire et du médicament biologique de référence;
• évaluant le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence dans des conditions de stress (comme le stress thermique et le stress lié au pH) pour confirmer la similarité des profils de dégradation.

Tableau 1 : Comparaison des médicaments biosimilaires et des médicaments génériques

Médicament biosimilaire	Médicament générique
Dérivé d'une source biologique (d'origine humaine, animale, végétale ou microbienne).	Obtenu par synthèse chimique.
Molécules de grande taille ayant une structure complexe.	Molécules de petite taille.
Caractérisation nécessitant des méthodes avancées.	Caractérisation relativement simple en comparaison aux médicaments biologiques.
L'autorisation est basée sur la démonstration de la similarité à l'aide de diverses études le comparant à un médicament biologique de référence, y compris une étude clinique de comparaison directe (dans une fourchette de variabilité acceptable préétablie).	L'autorisation est basée sur la démonstration de la bioéquivalence et l'équivalence pharmaceutique (dans une fourchette de variabilité acceptable préétablie).
L'autorisation requiert un ensemble complet de données sur la qualité et la fabrication, ainsi que des études supplémentaires comparant la structure et l'activité du médicament biologique à celles du médicament biologique de référence.	L'autorisation requiert un ensemble complet de données sur la qualité et la fabrication.
Un biosimilaire peut être autorisé pour toutes les indications accordées au médicament biologique de référence canadien s'il est soutenu par des preuves suffisantes et si les droits de propriété intellectuelle sont respectés.	Toutes les indications du médicament de référence peuvent être accordées au médicament générique une fois la bioéquivalence établie (si les droits de propriété intellectuelle sont respectés).

4. Réglementation des médicaments biosimilaires au Canada

Au Canada, les médicaments biosimilaires sont réglementés comme des médicaments nouveaux au titre de la Loi sur les aliments et drogues et du Règlement sur les aliments et drogues. Dans le contexte de ces exigences législatives et réglementaires, Santé Canada a établi un cadre de réglementation solide, fondé sur les faits, pour l'autorisation de la mise en marché des médicaments biosimilaires.

Les médicaments biosimilaires doivent respecter les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. Leur vente n'est autorisée qu'à la suite d'une évaluation scientifique menée par Santé Canada. Ces normes rigoureuses signifient que les patients et les professionnels de la santé peuvent compter sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité d'un médicament biosimilaire, comme pour tout autre médicament biologique.

En plus des renseignements réglementaires requis pour tous les médicaments biologiques, les fabricants de médicaments biosimilaires doivent présenter à Santé Canada des renseignements qui démontrent la similarité du médicament biosimilaire au médicament biologique de référence. Les fabricants devraient mener des études comparatives approfondies en suivant les étapes suivantes :

• commencer par des études sur les propriétés physicochimiques, structurelles et fonctionnelles;
• poursuivre avec des études non-cliniques et des études cliniques chez l'humain.

Comme ces études ont pour but de démontrer la similarité, les renseignements qui doivent être présentés pour faire autoriser un médicament biosimilaire ne sont pas les mêmes que ceux requis pour le médicament biologique de référence.

Pour que la vente d'un médicament biologique de référence soit autorisée, les fabricants doivent en démontrer la qualité, l'efficacité et l'innocuité. En général, la vente d'un médicament innovant n'est autorisée qu'après la tenue d'essais cliniques « pivots » de phase III indépendants qui établissent l'efficacité et l'innocuité du médicament dans le traitement de chaque maladie ou affection qu'il est censé traiter (tableau 2).

À titre de comparaison, pour être autorisés à vendre un médicament biosimilaire, les fabricants doivent (tableau 2) :

• démontrer la qualité du médicament;
• mener des études comparatives approfondies pour démontrer que le médicament est très similaire à un médicament biologique de référence sur les plans suivants :
  • le fonctionnement;
  • la structure;
  • l'innocuité;
  • l'efficacité.

En l'absence de ces études comparatives directes approfondies sur la qualité, le médicament biosimilaire ne peut pas être autorisé. Ces études comparent les caractéristiques du médicament biosimilaire proposé et du médicament biologique de référence, à savoir :

• les activités fonctionnelles;
• les propriétés structurelles;
• les profils de pureté et d'impureté;
• les propriétés physicochimiques;
• les propriétés immunochimiques;
• les profils de stabilité et de dégradation.

Les études analytiques sont généralement considérées comme plus efficaces que les études cliniques pour faire ressortir les différences entre un médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. Un médicament biosimilaire peut présenter des différences mineures par rapport au médicament biologique de référence, étant donné la nature des médicaments biologiques. Santé Canada évalue les conséquences possibles de ces différences sur l'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité en examinant :

• les études cliniques et non cliniques;
• les analyses des propriétés physicochimiques, structurelles et fonctionnelles.

Les études cliniques et non cliniques portent sur les éventuels domaines d'incertitude qui demeurent une fois que les études comparatives sur la qualité ont démontré une importante similarité. Les études non cliniques menées sur des cellules et des animaux comparent les effets du médicament biosimilaire proposé à ceux du médicament biologique de référence. Des études cliniques chez l'humain sont nécessaires pour démontrer qu'aucune différence cliniquement importante sur le plan de l'efficacité et de l'innocuité n'est attendue entre le médicament biosimilaire proposé et le médicament biologique de référence.

Une partie de ces études doit mesurer les concentrations du médicament dans le sang sur une période pertinente. Il faut aussi réaliser un essai clinique qui compare directement le médicament biosimilaire au médicament biologique de référence pour confirmer l'absence de différences cliniquement importantes. Ces études cliniques comparatives doivent être suffisamment sensibles pour faire ressortir toute différence possible entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence.

Dans certaines circonstances, il est possible qu'un essai d'efficacité clinique ne soit pas nécessaire, par exemple s'il existe déjà un paramètre pharmacodynamique validé qui est pertinent sur le plan clinique. Dans ces cas, il faut présenter une justification scientifique et des données sur l'innocuité et l'immunogénicité comparative.

L'autorisation de tout médicament biosimilaire s'appuie sur toutes les données probantes fournies à Santé Canada, qui comprennent un corpus de données complet sur la qualité et l'ensemble des données provenant des études comparatives suivantes :

• cliniques et non cliniques;
• structurelles;
• fonctionnelles;
• physicochimiques.

Tableau 2 : Exigences en matière de données pour l'autorisation des médicaments biologiques de référence et des médicaments biosimilaires

Exigences en matière	Médicaments biologiques de référence	Médicaments biosimilaires
Données sur la qualité (fabrication)	Substance médicamenteuse ou produit Fabrication Caractérisation Contrôle du produit et des procédés Étalon de référence Contenant et stabilité Installations Analyse du produit	Substance médicamenteuse Fabrication Caractérisation Contrôle du produit et des procédés Étalon de référence Contenant et stabilité Installations Analyse du produit
		Démonstration de la similarité Propriétés physicochimiques Propriétés structurelles Propriétés fonctionnelles Propriétés immunochimiques Profils de pureté et d'impureté Profils de stabilité et de dégradation
Données cliniques	Pharmacologie Pharmacocinétique Dose unique Doses répétées Populations spéciales	Pharmacologie Pharmacocinétique Dose unique
	Efficacité et innocuité Détermination de la dose Détermination du moment Études pivotsNote de bas de page * Indication 1 Indication 2 Indication 3	Efficacité et innocuité Études pivotsNote de bas de page * Indication 1
	Immunogénicité Plan de gestion des risques	Immunogénicité Plan de gestion des risques
	Substance médicamenteuse et produit Fabrication Caractérisation Contrôle du produit et des procédés Étalon de référence Contenant et stabilité Installations Analyse du produit	Substance médicamenteuse et produit Fabrication Caractérisation Contrôle du produit et des procédés Étalon de référence Contenant et stabilité Installations Analyse du produit
Données non cliniquesNote de bas de page **	Pharmacologie Pharmacologie primaire Pharmacologie secondaire Pharmacologie de l'innocuité Interactions	Pharmacologie Pharmacologie primaire
	Pharmacocinétique Absorption, distribution, métabolisme et excrétion (ADME) Interactions
	Toxicologie Dose unique Doses répétées Génotoxicité et cancérogénicité Reproduction Tolérance locale	Toxicologie Doses répétées
Note de bas de page 1 Des indications supplémentaires peuvent être accordées sur la bases de certain critères. Retour à la référence de la note de bas de page * Note de bas de page 2 Lorsque la similitude est bien établie par des études structurelles et fonctionelles, et lorsque des études mécanistiques in vitro approfondies indiquent une similitude, des études non cliniques in vivo peuvent ne pas être nécessaires. Retour à la référence de la note de bas de page **

En résumé, pour autoriser la vente d'un médicament biosimilaire, Santé Canada doit évaluer les renseignements fournis par le fabricant et arriver à la conclusion que ces renseignements montrent :

• que le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence sont très similaires;
• qu'il n'existe pas de différences cliniquement importantes sur le plan de l'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence.

Étude de cas : Autorisation de Kanjinti, médicament biosimilaire à Herceptin

4.1 Étiquetage : monographies de produit des médicaments biosimilaires

Une monographie de produit (MP) est un document scientifique et factuel contenant des informations essentielles concernant un médicament, qui est publié lors de l'autorisation de celui-ci. En plus de contenir d'autres renseignements qui peuvent être nécessaires pour assurer une utilisation optimale, sûre et efficace du médicament, la MP informe les patients, les consommateurs et les professionnels de la santé des renseignements suivants concernant le médicament :

• le nom du médicament;
• sa classification thérapeutique ou pharmacologique;
• les allégations à son sujet;
• ses propriétés;
• ses indications;
• son régime posologique;
• ses conditions d'utilisation sûre;
• ses effets ou sa pharmacologie clinique;
• les conditions et facteurs à prendre en considération pour assurer son utilisation sûre;
• une section de renseignements destinés aux patients.

Une MP fournit également :

• la date de la dernière version;
• la date de l'autorisation initiale;
• un résumé des révisions.

La MP d'un médicament biosimilaire doit aussi comprendre :

• un énoncé mentionnant que le produit est un médicament biosimilaire à son médicament biologique de référence;
• un énoncé mentionnant que des indications ont été autorisées à la lumière de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence;
• des données cliniques comparatives fournies par le fabricant du médicament biosimilaire sous forme de tableaux;
• des données sur l'innocuité tirées de la MP du médicament biologique de référence pour toutes les indications autorisées du médicament biosimilaire.

La MP doit être exempte de tout contenu promotionnel. Une MP pour un biosimilaire ne doit pas déclarer l'équivalence thérapeutique d'un biosimilaire avec son médicament biologique de référence. Aucune information au sujet de l'interchangeabilité ou de changement de médicament ne doit être incluse dans une MP pour les biosimilaires (voir section 6).

La MP d'un médicament biosimilaire doit être mise à jour régulièrement, à mesure que de nouveaux renseignements deviennent disponibles sur le médicament biosimilaire ou sur le médicament biologique de référence. Les mises à jour peuvent être faites sur l'initiative du fabricant ou ordonnées par Santé Canada. Les détails sur les exigences relatives à la préparation des MP figurent dans le document Ligne directrice : Monographies de produit.

Les MP de tous les médicaments biosimilaires autorisés au Canada peuvent être consultées dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Pour obtenir de plus amples renseignements sur la mise à jour des MP, veuillez consulter la section 5.

4.2 Modalités d'autorisation des indications par Santé Canada

Une fois que des études ont démontré la similarité entre le médicament biosimilaire et son médicament biologique de référence, Santé Canada peut autoriser la vente du médicament biosimilaire pour une partie ou la totalité des indications du médicament biologique de référence. Une indication désigne l'usage d'un médicament pour traiter une maladie ou une affection précise. De nombreux médicaments biologiques, y compris des médicaments biosimilaires, sont autorisés pour plus d'une indication.

Le fabricant du médicaments biosimilaire n'a pas besoin de mener des essais cliniques comparatifs pour toutes les indications qui ont été accordées au médicaments biologique de référence. Nous pouvons accorder toutes les indications ou certaines d'entre elles au biosimilaire en fonction de l'efficacité et de la l'innocuité précédemment établies de son médicament biologique de référence, de la physiopathologie de la maladie et du mécanisme d'action du médicament. Ce concept est appelé extension des indications.

L'extension des indications dépend de la démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence, qui doit être étayée sur les données des études comparatives suivantes :

• cliniques et non cliniques;
• structurelles;
• fonctionnelles.

Une fois la similarité établie, les indications peuvent être accordées même si des études cliniques avec le biosimilaire ne sont pas menées pour chacune d'elles.

Dans certaines situations, des données cliniques additionnelles peuvent être requises. Cela peut inclure un essai clinique précis pour une indication particulière, avant d'obtenir une autorisation. Par exemple, si une demande d'autorisation est soumise pour les voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée, des études comparatives pharmacocinétique ou d'efficacité seraient requises pour ces deux voies d'administration.

Les indications accordées à un médicament biosimilaire donné dépendent du fait que les indications du médicament biologique de référence peuvent avoir été brevetées à des dates différentes. Les indications protégées par des droits de propriété intellectuelle ne peuvent pas être autorisées tant que la protection n'est pas arrivée à échéance.

Étant donné qu'un biosimilaire est très similaire en structure et en fonction à un médicament biologique de référence avec une innocuité et une efficacité bien établies, il n'est pas nécessaire de répéter les études cliniques pour chaque indication.

Il incombe au fabricant du médicament biosimilaire de déterminer les indications à faire autoriser. Santé Canada ne peut pas contraindre un fabricant à demander des indications qu'il ne souhaite pas faire autoriser au Canada ni autoriser une indication non demandée par le fabricant.

Pour en savoir davantage sur les motifs de décision concernant l'autorisation des médicaments biosimilaires :

• Sommaires des motifs de décision (SMD) de Santé Canada

Étude de cas : Inflectra (infliximab) pour la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse

4.3 L'immunogénicité, un enjeu de sécurité clé

Les médicaments biologiques sont des molécules de grande taille qui sont généralement administrés par injection. Ils peuvent déclencher une réaction du système immunitaire et la formation d'anticorps dirigés contre le médicament. C'est l'immunogénicité.

Dans la majorité des cas, l'immunogénicité peut uniquement être détectée par des analyses de laboratoire sophistiquées et n'a aucun effet sur le patient. Toutefois, elle peut aussi affecter le patient en provoquant une réaction indésirable ou en réduisant l'efficacité du médicament. Un certain nombre de facteurs peuvent influencer l'immunogénicité d'un médicament biologique (figure 2).

C'est pourquoi une évaluation de l'immunogénicité est requise pour l'autorisation d'un médicament biosimilaire. Elle prend généralement la forme d'études montrant qu'il ne devrait pas y avoir de différence cliniquement importante entre le médicament biologique de référence et le médicament biosimilaire. L'évaluation de l'immunogénicité fait normalement partie des essais cliniques comparatifs pivots sur l'innocuité et l'efficacité.

Les études comparatives devraient caractériser :

• le temps d'acquisition d'anticorps dirigés contre le médicament;
• la durée de vie dans l'organisme des anticorps dirigés contre le médicament;
• l'impact des anticorps dirigés contre le médicament sur les aspects suivants du médicament biosimilaire :
  • innocuité;
  • efficacité;
  • pharmacocinétique;
• l'incidence et l'ampleur de toute réaction des anticorps dirigés contre le médicament.

Le fabricant doit aussi présenter un plan de gestion des risques (PGR) expliquant comment il surveillera l'immunogénicité après que le médicament biosimilaire aura été autorisé. Le PGR doit suivre et déceler les problèmes d'innocuité connus, ainsi que les problèmes d'innocuité éventuels qui pourraient être associés au profil d'impureté et aux autres caractéristiques du médicament biosimilaire. Le fabricant du médicament biosimilaire doit poursuivre l'évaluation de l'immunogénicité non désirée et de son importance clinique après l'autorisation de mise en marché.

Pour obtenir de plus amples renseignements sur les plans de gestion des risques, veuillez consulter la section 5.

Le document Ligne directrice - Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires décrit les exigences relatives aux tests d'immunogénicité.

4.4 Autorisation réglementaire

Comme pour tous les médicaments biologiques de référence, l'autorisation d'un médicament biosimilaire s'accompagne de :

• l'émission d'un avis de conformité (AC);
• l'émission d'une identification numérique de drogue (DIN);
• la publication d'une monographie de produit (MP) autorisée.

4.5 Réglementation des médicaments biosimilaires à l'étranger : comparaison avec le Canada

Les principes clés utilisés au Canada pour évaluer les médicaments biosimilaires concordent avec ceux d'autres organismes de réglementation et organisations internationales, dont :

• l'Organisation mondiale de la santé (OMS);
• l'Agence européenne des médicaments (EMA);
• l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA).

Santé Canada travaille de manière soutenue en étroite collaboration avec ses homologues internationaux et participe à plusieurs initiatives visant à :

• uniformiser la réglementation des médicaments biosimilaires à l'échelle mondiale;
• diffuser l'information sur les questions liées à la réglementation et à l'autorisation de certains types de produits précis.

La position de Santé Canada sur l'utilisation des médicaments biosimilaires correspond à celle de la Coalition internationale des autorités de réglementation des médicaments (ICMRA), qui regroupe des partenaires internationaux du secteur de la réglementation :

• de l'Union européenne;
• des États-Unis;
• du Royaume-Uni;
• du Japon;
• de l'Australie.

5. Surveillance de l'innocuité et de l'efficacité

Santé Canada surveille l'innocuité de tous les médicaments sur le marché, y compris des médicaments biosimilaires, en :

• assurant la surveillance du marché;
• surveillant les déclarations d'effets indésirables;
• examinant les plaintes et les déclarations de problème;
• surveillant les mesures prises par les autres organismes de réglementation (ex. FDA, EMA).

Chaque fabricant doit se conformer aux exigences pour accroître l'innocuité des médicaments, à savoir :

• mettre en place un système de surveillance des effets secondaires déclarés;
• réévaluer périodiquement si les avantages du médicament l'emportent sur ses risques;
• informer Santé Canada de tous nouveaux renseignements sur l'innocuité;
• signaler à Santé Canada toute nouvelle information reçue sur des effets secondaires graves;
• présenter un plan de gestion des risques dans le cadre de la demande d'autorisation;
• demander une autorisation et fournir les données cliniques requises pour tout changement touchant :
  • le régime posologique;
  • le procédé de fabrication;
  • les utilisations recommandées du médicament;
  • l'étiquetage concernant l'utilisation dans des populations particulières (ex. femmes enceintes), l'innocuité ou le profil d'efficacité.

Dans le cadre du processus d'autorisation, Santé Canada demande aux fabricants de soumettre et de tenir à jour un plan de gestion des risques pour tous les médicaments biologiques, y compris les médicaments biosimilaires. Ces plans énoncent les activités que les fabricants de médicaments doivent effectuer pour surveiller et détecter les problèmes d'innocuité possibles après la mise en marché.

Le plan de gestion des risques doit :

• tenir compte de tous les risques connus et possibles associés à l'utilisation du médicament biologique de référence;
• fournir des précisions sur la façon dont ces risques seront traités après la mise en marché.

Le plan de gestion des risques d'un médicament biosimilaire prévoit généralement des activités de surveillance et d'atténuation des risques qui sont semblables à celles en place pour le médicament biologique de référence. Santé Canada travaille avec les fabricants pour établir un plan adéquat avant d'autoriser le médicament biosimilaire. Les critères de surveillance du médicament biosimilaire doivent :

• être établis conformément aux exigences applicables à tout nouveau médicament biologique;
• décrire en détail la manière dont le potentiel d'immunogénicité du médicament biosimilaire sera surveillé dans le milieu clinique.

Le plan de gestion des risques d'un médicament biosimilaire doit prévoir :

• des activités spécifiques (régulières ou additionnelles) de pharmacovigilance et d'atténuation des risques, semblables à celles déjà en place pour le médicament biologique de référence;
  • si ces activités ne sont pas pertinentes pour le médicament biosimilaire, une justification doit être présentée;
• une analyse des méthodes destinées à distinguer les déclarations d'effets indésirables du médicament biosimilaire de celles mettant en cause d'autres produits homologués, y compris le médicament biologique de référence.

Le plan de gestion des risques doit être mis en place et conservé tout au long du cycle de vie du produit.

Les effets indésirables d'un médicament doivent être signalés conformément à l'article C.01.016 du Règlement sur les aliments et drogues. Le fabricant doit mener une analyse critique et concise des effets indésirables d'un médicament et des réactions graves aux médicaments tous les ans et lorsque Santé Canada en fait la demande.

Les fabricants doivent aussi préparer et soumettre des rapports périodiques de pharmacovigilance ou des rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques. Ces rapports doivent être conformes aux lignes directrices pertinentes concernant les produits commercialisés du Conseil international d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain (ICH). Santé Canada peut en tout temps exiger que les fabricants effectuent des tests et des études additionnels s'il existe des incertitudes importantes au sujet des avantages ou des inconvénients d'un médicament.

5.1 Mise à jour des renseignements sur l'étiquette d'un médicament biosimilaire

Tous les fabricants doivent :

• surveiller le profil d'innocuité post-commercialisation de leur médicament;
• mettre à jour les renseignements sur l'innocuité dans la MP du médicament biosimilaire en conséquence.

Cette démarche assure la tenue à jour de la MP et favorise des conditions d'utilisation sûres et efficaces. Au moment de l'autorisation, les renseignements sur l'innocuité publiés dans la MP d'un médicament biosimilaire sont étayés sur les renseignements figurant dans la MP du médicament biologique de référence. Toutefois, par la suite, le médicament biosimilaire est considéré comme un produit indépendant.

Un médicament biosimilaire et son médicament biologique de référence ne sont pas identiques, et ils sont fabriqués selon des procédés indépendants. Cela veut dire que les problèmes d'innocuité nouvellement observés qui ont une incidence sur le médicament biologique de référence peuvent se répercuter ou non sur le médicament biosimilaire, et vice versa. Le fabricant doit également :

1. surveiller la MP canadienne du médicament biologique de référence;
2. évaluer toute mise à jour qui y a été apportée;
3. intégrer ces mises à jour dans la MP du médicament biosimilaire.

Santé Canada peut demander tant au fabricant du médicament biologique de référence qu'au fabricant du médicament biosimilaire de mettre à jour leur MP en cas de nouveau problème d'innocuité touchant les médicaments de leur type ou de leur classe.

Santé Canada demande à tous les fabricants de médicaments biosimilaires de vérifier s'ils doivent mettre à jour la MP de leurs produits lorsque :

• les renseignements sur l'innocuité sont mis à jour dans la MP canadienne :
  • d'un médicament biologique de référence;
  • d'un autre médicament biosimilaire fondé sur le même médicament biologique de référence; ou
  • de tout autre médicament ayant un ou plusieurs principes actifs en commun avec leur produit;
• la plausibilité d'un effet lié à la classe thérapeutique des médicaments est établie.

5.2 Identification des médicaments biosimilaires dans la prescription, la délivrance et la déclaration des réactions indésirables aux médicaments

Tous les produits biologiques autorisés par Santé Canada auront un nom de marque unique, un nom non exclusif (commun/propre) de l'ingrédient actif et un numéro d'identification du médicament (DIN) unique. Afin d'assurer un suivi et une surveillance efficaces après la mise sur le marché, le médicament biosimilaire doit être clairement désigné lors de la :

• délivrance;
• prescription;
• déclaration des effets indésirables d'un médicament.

Cela s'avère particulièrement important étant donné que de nombreux médicaments biosimilaires sont mis sur le marché et que plusieurs médicaments biologiques portent le même nom générique.

La convention d'appellation pour les médicaments biologiques, y compris les médicaments biosimilaires, consiste en un nom de marque unique (ex. Grastofil), ainsi qu'en un nom générique (commun ou propre; ex. filgrastim). Le nom générique correspond généralement à la dénomination commune internationale (DCI) attribuée au principe actif par l'Organisation mondiale de la santé (OMS).

Les médicaments biosimilaires portent le même nom générique que leur médicament biologique de référence. Cependant, ils se distinguent de ceux-ci par leur nom de marque unique et d'autres identificateurs qui leur sont propres, comme l'identification numérique de drogue (DIN).

Pour faciliter l'identification au niveau du produit des médicaments biologiques, y compris des médicaments biosimilaires, Santé Canada recommande aux professionnels de la santé d'utiliser, tout au long du processus d'utilisation du médicament :

• le nom de marque unique;
• le nom générique;
• d'autres identificateurs propres au produit, comme le DIN et le numéro de lot.

La marque exacte devrait être spécifiée par le prescripteur sur l'ordonnance avant de délivrer le médicament à la pharmacie.

Les identificateurs propres au produit doivent être indiqués dans les déclarations d'effets indésirables de médicaments, de manière à permettre d'associer une réaction indésirable à un médicament en particulier.

Pour en savoir davantage :

• Avis aux intervenants - Énoncé de politique sur l'attribution de noms aux médicaments biologiques (Santé Canada)

5.3 Rôle des professionnels de la santé dans l'amélioration de la pharmacovigilance des médicaments biosimilaires

Les professionnels de la santé ont un rôle clé à jouer dans la pharmacovigilance des médicaments, y compris des médicaments biosimilaires. La déclaration des réactions de patients par les professionnels est essentielle pour définir le profil d'innocuité d'un médicament après qu'il a franchi l'étape des essais cliniques et a commencé à être utilisé dans le milieu clinique. Les professionnels de la santé doivent déclarer les effets indésirables graves conformément aux lignes directrices suivantes :

• La déclaration des effets indésirables et les renseignements concernant l'innocuité des produits de santé - Guide à l'intention des professionnels de la santé
• Déclaration obligatoire des réactions indésirables graves à un médicament et des incidents liés aux instruments médicaux par les hôpitaux - Document d'orientation

En déclarant les effets indésirables à Santé Canada, les professionnels de la santé aident le ministère à :

• connaître de nouveaux effets indésirables graves ou rares;
• enrichir les données internationales sur les avantages et les risques des produits de santé;
• mettre à jour les renseignements sur l'innocuité des produits et retirer du marché canadien les produits dangereux;
• élaborer et diffuser de nouveaux renseignements améliorés qui promouvront les connaissances des Canadiens sur l'innocuité des produits de santé.

Les professionnels de la santé peuvent aider à améliorer la pharmacovigilance des médicaments biosimilaires en s'assurant que les éléments d'information clés sont :

• suivis lors de la prescription et de la délivrance de médicaments biosimilaires;
• inclus dans les déclarations d'effets indésirables de médicaments.

Plus particulièrement, les professionnels de la santé doivent :

• noter le nom de marque du médicament à toutes les étapes, de la prescription, à la délivrance et à l'administration au patient;
  • noter le numéro de lot si possible;
• déclarer le nom de marque et le numéro de lot en cas d'effet indésirable présumé d'un médicament.

Il est important de noter le nom de marque et le numéro de lot des deux médicaments en question dans les cas où un patient :

• remplace un médicament biosimilaire par un autre;
• remplace un médicament biologique par un médicament biosimilaire.

6. Médicaments biosimilaires au Canada : accès et utilisation

Bien que le premier biosimilaire au Canada ait été autorisé par Santé Canada en 2009, le Canada, comme de nombreux pays, a lutté pour augmenter l'adoption et l'utilisation de ces médicaments importants dans la pratique médicale. Les économies potentielles découlant de l'utilisation accrue des biosimilaires sont importantes et, bien que les questions de coûts ne relèvent pas de l'autorité de Santé Canada en tant qu'organisme de réglementation, l'accès à des médicaments abordables est un élément clé du mandat général du ministère.

Bien que la disponibilité d'un médicament dépende de l'autorisation délivrée par Santé Canada, l'accès à celui-ci et son utilisation nécessitent la collaboration de nombreuses parties, à savoir :

• l'Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS) et l'Institut national d'excellence en santé et services sociaux (INESSS), qui sont chargés de présenter aux responsables des décisions des recommandations concernant le financement et l'utilisation optimale des technologies de la santé;
• le Conseil d'examen du prix des médicaments brevetés (CEPMB), qui est chargé de veiller à ce que les médicaments brevetés ne soient pas vendus au Canada à des prix excessifs et de communiquer / signaler les tendances dans le secteur pharmaceutique;
• l'Alliance pancanadienne pharmaceutique (APP), un regroupement des gouvernements provinciaux, territoriaux et fédéral qui collabore sur des initiatives visant les régimes publics d'assurance-médicaments pour accroître et gérer l'accès à des médicaments efficaces et abordables.

L'existence de versions biosimilaires de médicaments biologique importants offre :

• l'avantage de ne plus dépendre de chaînes d'approvisionnement mondiales uniques;
• un nombre accru d'options thérapeutiques pour les patients (figure 3).

6.1 Interchangeabilité et changement

Au Canada, le terme « interchangeabilité » désigne généralement la possibilité qu'un pharmacien remplace le médicament d'un patient par un autre médicament équivalent, sans l'intervention du médecin prescripteur. L'interchangeabilité implique l'idée de substitution, selon laquelle un médicament est remplacé par un produit interchangeable à la pharmacie, sans l'avis du prescripteur autorisé.

L'autorisation d'un médicament biosimilaire par Santé Canada n'est pas une déclaration d'équivalence avec le médicament biologique de référence. Bien que le médicament biosimilaire soit très similaire au médicament biologique de référence, il n'est pas identique à celui-ci. Seuls les provinces et les territoires peuvent déclarer que deux produits sont interchangeables, conformément à leurs propres règles et règlements. Cela présente des défis sur le plan des communications, car la définition d'« interchangeabilité » n'est pas la même dans l'ensemble des provinces et des territoires.

Dans le contexte des médicaments biosimilaires, Santé Canada emploi le terme « changement » (distinct d'« interchangeabilité ») pour désigner le remplacement dans l'utilisation courante d'un médicament biologique de référence par un médicament biosimilaire, ou vice versa.

Les gouvernements provinciaux et territoriaux, qui déterminent les circonstances dans lesquelles un changement est acceptable. Les politiques provinciales et territoriales en matière de changement peuvent entraîner une décision de faire passer un patient d'un médicament biologique de référence à un biosimilaire. Les gouvernements provinciaux et territoriaux ont publié des lignes directrices en matière de changement et d'interchangeabilité. Ces politiques varient selon la province et le territoire.

7. Communications avec les patients

Santé Canada a publié des renseignements au sujet des biosimilaires dans une fiche d'information. De plus, toutes les MP de médicaments biosimilaires ont une section de renseignements destinés aux patients. Les communications avec les patients sont un élément important de notre stratégie de mobilisation des intervenants. Cependant, certains patients pourraient avoir des craintes que les médicaments biosimilaires font l'objet d'exigences réduites sur le plan des données à présenter avant et après la mise en marché et qu'ils constituent des produits de deuxième ordre.

Il faut continuer d'éduquer les patients sur l'innocuité et l'efficacité des médicaments biosimilaires. Les professionnels de la santé contribuent grandement à aider les patients à comprendre que les organismes de réglementation n'autorisent un médicament biosimilaire qu'après avoir examiné les éléments de preuve montrant qu'il n'existe pas de différence cliniquement importante entre celui-ci et le médicament biologique de référence.

7.1 Discussions sur le changement

Santé Canada reconnaît que certains groupes de professionnels de la santé et certaines organisations de patients ont des préoccupations et ont exprimé des positions différentes sur le passage des patients des médicaments biologiques de référence aux biosimilaires. L'une des principales préoccupations des patients est la possibilité que l'immunogénicité rende le traitement biosimilaire moins efficace.

Santé Canada exige une évaluation de l'immunogénicité, par l'entremise d'études comparatives, avant l'autorisation d'un biosimilaire. Le but de ces études est d'exclure les différences cliniquement significatives entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence en ce qui concerne le risque et l'impact de l'immunogénicité. Santé Canada exige également que le fabricant continue d'évaluer les effets indésirables, y compris l'immunogénicité, et leur signification clinique après l'autorisation de mise en marché. Dans ce contexte, le plan de gestion des risques doit inclure des renseignements détaillés sur l'évaluation systématique du potentiel d'immunogénicité du biosimilaire.

Les analyses du remplacement d'un produit par un autre et de l'interchangeabilité au cours des dix dernières années dans l'UE ont montré que l'immunogénicité n'est pas influencée par le remplacement d'un produit par un autre.^{Référence 2}

Les perceptions et les craintes que les biosimilaires n'aient pas la même efficacité que les médicaments biologiques de référence peuvent conduire à un effet nocébo. Il s'agit d'un phénomène qui fait que les croyances et les attitudes du patient à l'égard des biosimilaires peuvent :

• entraîner une attente négative quant à l'efficacité du médicament;
• avoir une incidence négative sur les résultats de leur traitement.

La communication entre le patient et le professionnel de la santé peut rassurer le patient :

• que le biosimilaire a le même principe actif que son médicament biologique de référence;
• qu'aucune différence cliniquement significative dans la réaction n'est attendue avec le passage au biosimilaire;
• que les mêmes normes rigoureuses de sécurité, d'efficacité et de qualité sont utilisées pour autoriser les deux produits.

8. Médicaments biosimilaires et programmes d'assurance-médicaments

Lorsque Santé Canada autorise la vente d'un médicament biosimilaire, ou de tout autre médicament biologique, rien ne dit qu'il sera remboursé par les programmes d'assurance-médicaments.

Au Canada, les médicaments sont remboursés par des régimes publics fédéraux, provinciaux et territoriaux et par des régimes privés d'assurance-médicaments. Chaque province et territoire détermine :

• les médicaments qui seront remboursés ou non;
• les critères de couverture, le cas échéant;
• le montant ou le pourcentage du coût qui sera remboursé.

Les patients devraient consulter les lignes directrices de leur province ou de leur territoire et les documents d'information sur le remboursement.

Abréviations

AC

Avis de conformité

ACMTS

Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé

APP

Alliance pancanadienne pharmaceutique

CEPMB

Conseil d'examen du prix des médicaments brevetés

DCI

dénomination commune internationale

DGPSA

Direction générale des produits de santé et des aliments

DIN

identification numérique de drogue

DMBR

Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

EMA

Agence européenne des médicaments

FDA

Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux

ICMRA

Coalition internationale des autorités de réglementation des médicaments

INESSS

Institut national d'excellence en santé et services sociaux

MP

monographie de produit

OMS

Organisation mondiale de la santé

PDN

présentation de drogue nouvelle

SMD

sommaire des motifs de décision

Glossaire

Avis de conformité : avis délivré en vertu de l'alinéa C.08.004(1)(a), indiquant que le fabricant s'est conformé aux articles C.08.002 ou C.08.003 et C.08.005.1 du Règlement sur les aliments et drogues. Un avis de conformité est émis à un fabricant si la présentation est jugée acceptable après un examen complet.

Bioéquivalence : similarité de deux médicaments ayant les mêmes principes actifs, ou de deux formes posologiques d'un même médicament, sur les plans de la biodisponibilité et de l'effet produit au site de l'activité physiologique.

Changement : remplacement dans l'utilisation courante d'un médicament donné par un autre.

Effet nocébo : effet négatif d'un traitement médical pharmacologique ou non pharmacologique qui est dû aux attentes du patient et qui n'a aucun lien avec l'effet physiologique du traitement.

Extension d'indication : autorisation d'une indication pour un médicament biosimilaire fondée sur des preuves de biosimilarité et l'efficacité et l'innocuité connues du médicament biologique de référence.

Identification numérique de drogue : numéro de huit chiffres généré par un ordinateur qui est attribué par Santé Canada à un médicament avant sa mise en marché au Canada. Un DIN énumère uniquement les caractéristiques suivantes du produit : fabricant; nom du produit; produit actif ou produits actifs; concentration du ou des principes actifs; forme posologique; et voie d'administration.

Interchangeabilité : possibilité qu'un pharmacien remplace le médicament d'un patient par un autre médicament équivalent, sans l'intervention du médecin prescripteur.

Médicament biologique : médicament inscrit à l'annexe D de la Loi sur les aliments et drogues, qui est dérivé de l'activité métabolique d'organismes vivants. Les médicaments biologiques de référence présentent généralement une structure plus complexe et une variabilité considérablement plus importante que les médicaments obtenus par synthèse chimique.

Médicament biologique de référence : médicament biologique autorisé après l'examen d'un ensemble complet de données sur la qualité ainsi que des données cliniques et non cliniques à laquelle le médicament biosimilaire est comparé dans le cadre d'études visant à démontrer la similarité.

Médicament biosimilaire : médicament biologique faisant l'objet d'une autorisation de mise en marché fondée sur une autre version déjà autorisée au Canada, dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. L'autorisation d'un médicament biosimilaire se fonde en partie sur des renseignements sur son innocuité et son efficacité qui sont jugés pertinents en fonction de la similarité qu'il démontre avec un médicament biologique de référence.

Médicament générique : copie d'un médicament de marque qui est équivalente à celui-ci sur le plan pharmaceutique. Le médicament générique contient les mêmes ingrédients médicinaux que le médicament de marque, dans les mêmes quantités et dans une forme posologique similaire.

Monographie de produit : document scientifique et factuel concernant un médicament, qui est publié lors de l'autorisation de celui-ci. En plus de contenir des renseignements nécessaires pour assurer une utilisation optimale, sûre et efficace du médicament, la monographie de produit décrit ses propriétés, les allégations à son sujet, ses indications et ses conditions d'utilisation.

Pharmacovigilance : activités scientifiques et autres visant à détecter, à évaluer, à définir et à prévenir des effets indésirables et tout autre problème lié à un médicament.

Plan de gestion des risques : document qui décrit un ensemble d'interventions et d'activités de pharmacovigilance visant à cerner, à caractériser, à prévenir ou à atténuer les risques liés à des médicaments, en plus de présenter une évaluation de l'efficacité de ces interventions.

Présentation de drogue nouvelle : demande d'autorisation de mise en marché d'un nouveau médicament au Canada.

Réaction indésirable à une drogue : réaction nocive et non intentionnelle à une drogue qui survient lorsque la drogue est utilisée selon les doses normales ou selon des doses expérimentales, aux fins du diagnostic, du traitement ou de la prévention d'une maladie ou de la modification d'une fonction organique.

Rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques : document de pharmacovigilance visant à présenter une analyse exhaustive, concise et critique des éléments d'information nouveaux ou émergents sur les risques d'un produit de santé et sur ses avantages pour ses indications autorisées, afin de permettre une évaluation du profil risques-avantages global du produit.

Substitution : remplacement d'un médicament par un produit interchangeable à la pharmacie, sans l'avis du prescripteur autorisé.

Études de cas

L'autorisation de Kanjinti, un biosimilaire de Herceptin

Introduction

Une présentation de nouveau médicament (PNM) pour le biosimilaire Kanjinti a été déposée par Amgen Canada Inc. le 21 août 2017. Le médicament biologique de référence était Herceptin (ingrédient actif : trastuzumab), commercialisé par Hoffmann-La Roche Ltd. Herceptin est autorisé au Canada pour plusieurs indications relatives au cancer du sein au stade précoce, au cancer du sein métastatique et au cancer gastrique métastatique. La PNM pour Kanjinti visait une autorisation pour toutes les indications autorisées pour Herceptin sauf une. L'indication de la combinaison avec Perjeta (pertuzumab) et le docétaxel pour le cancer du sein métastatique positif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) n'a pas été demandée pour Kanjinti dans cette PNM.

Données soumises

Le fabricant a soumis des données provenant d'études comparatives de qualité, d'une étude pharmacocinétique comparative chez des sujets masculins en bonne santé et d'une étude comparative d'efficacité et d'innocuité cliniques chez des patientes atteintes d'un cancer du sein positif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain au stade précoce. L'étude d'efficacité et de d'innocuité comprenait une phase d'exécution en chimiothérapie, une phase néoadjuvante et une phase adjuvante. Dans la phase néoadjuvante, les patients ont été randomisés pour recevoir soit Kanjinti, soit Herceptin en association avec du paclitaxel toutes les 3 semaines, pendant 4 cycles de traitement (ou avec du paclitaxel, administré une fois par semaine pendant 12 cycles de traitement, dans les régions où il s'agit de la norme locale de soins). La chirurgie, avec dissection des ganglions lymphatiques sentinelles ou axillaires, a été réalisée 3 à 7 semaines après l'administration de la dernière dose du produit expérimental dans la phase néoadjuvante. Dans la phase adjuvante, les patients ont reçu une dose du médicament assigné toutes les 3 semaines, pendant au plus un an après l'administration du médicament de l'étude dans la phase néoadjuvante. La réponse pathologique complète a été définie comme l'absence de cellules tumorales invasives dans le tissu mammaire et les ganglions lymphatiques axillaires. Des données pharmacocinétiques complémentaires ont également été obtenues par l'étude d'efficacité et d'innocuité.

Examen

Une comparaison côte à côte de la structure et des fonctions d'Inflectra et de Remicade a été effectuée au moyen de nombreux tests de laboratoire réalisés avec des méthodes de pointe. Aucune différence significative n'a été observée. L'étude pharmacocinétique a révélé une pharmacocinétique comparable. Bien qu'aucune différence d'efficacité, d'innocuité et d'immunogénicité entre Kanjinti et Herceptin n'ait été observée dans l'étude comparative de d'innocuité et d'efficacité, plusieurs préoccupations majeures ont été relevées lors de l'examen de l'étude concernant les paramètres d'efficacité et de d'innocuité, la gestion des données, les analyses et les résultats communiqués. Ces constatations ont amené l'équipe d'examen à conclure que l'équivalence entre Kanjinti et Herceptin n'était pas démontrée.

Décision prise

En raison des préoccupations relevées, la demande d'autorisation de mise en marché n'a pas été accordée, et un avis de non-conformité (ADN) a été délivré le 9 août 2018.

Suivi

Kanjinti a ensuite été autorisé le 27 février 2020 après le dépôt par le fabricant d'une réponse à l'ADN, qui répondait aux préoccupations relevées et qui confirmait l'équivalence de la réponse dans les groupes de traitement. Kanjinti a été autorisé pour une utilisation chez les patients atteints de cancer du sein au stade précoce, de cancer du sein métastatique et de cancer gastrique métastatique.

Bien que les patientes atteints d'un cancer du sein au stade précoce dans le cadre d'un traitement néoadjuvant soient reconnus comme un modèle sensible pour démontrer l'efficacité et l'innocuité comparatives, il ne correspondait pas à une indication autorisée au Canada pour Herceptin. Pour éviter de laisser entendre que Kanjinti est indiqué pour une utilisation dans le cadre d'un traitement néoadjuvant, la déclaration suivante a été ajoutée à la monographie du produit : « L'administration de trastuzumab comme traitement néoadjuvant à des patients atteints de cancer du sein au stade précoce est un modèle permettant l'évaluation comparative de l'innocuité et de l'efficacité cliniques; cela dit, il ne s'agit pas d'une indication approuvée au Canada. »

Pour connaître tous les détails sur l'examen, la prise de décision et les indications autorisées, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.

Inflectra (infliximab) pour la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse

Introduction

Une présentation de nouveau médicament (PNM) pour le biosimilaire Inflectra, a été déposée par Celltrion Healthcare Co. Ltd le 14 novembre 2011. Le médicament biologique de référence était Remicade (principe actif : infliximab), commercialisé par Janssen Inc. et autorisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante, de la polyarthrite psoriasique, du psoriasis en plaques, de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse et pour un usage pédiatrique dans le traitement de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse. Le fabricant a demandé une autorisation, pour Inflectra, pour toutes les indications autorisées pour Remicade.

Données soumises

Le fabricant a soumis des données provenant d'études comparatives de qualité, d'une étude clinique d'innocuité et d'efficacité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active et d'une étude pharmacocinétique clé chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Aucune étude clinique n'a été menée chez les patients présentant les autres indications. Par conséquent, l'autorisation des indications restantes nécessiterait une démonstration solide de la biosimilarité, de sorte que l'autorisation s'appuie sur l'innocuité et l'efficacité connues du médicament de référence.

Examen

Une comparaison côte à côte de la structure, les propriétés physicochimiques et des fonctions d'Inflectra et de Remicade a été effectuée au moyen de nombreux tests de laboratoire réalisés avec des méthodes de pointe. Aucune différence n'a été observée qui aurait un effet probable sur l’efficacté et l’innocuité pour les indications (maladies rhumatismales) évalués dans les essais cliniques. Dans les études cliniques, le traitement par Inflectra ou Remicade a entraîné des taux de réponse comparables chez les patients. L'examen des critères d'évaluation secondaires n'a pas mis en évidence de différences notables, pas plus que l'analyse de la progression des lésions articulaires. L'étude pharmacocinétique (PC) comparative a également comparé l'efficacité et l'innocuité d'Inflectra et de Remicade chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (secondaire à l'évaluation de la pharmacocinétique). Aucune différence cliniquement significative n'a été détectée, et le taux des réponses aux deux produits était conforme à ce qui avait été rapporté précédemment pour les patients recevant Remicade. L'évaluation d'autres critères d'évaluation secondaires a confirmé la comparabilité des deux produits en ce qui concerne l'amélioration de la réponse clinique.

Le fabricant a fourni des justifications détaillées pour appuyer l'autorisation des indications restantes. Toutefois, des différences observées dans certains tests in vitro de cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC), ainsi que d'autres différences, ont amené l'équipe d'examen à conclure que les différences dans la capacité des deux produits à induire une ADCC ne pouvaient être exclues. Le fabricant a fourni des arguments à l'appui de sa position selon laquelle l'ADCC n'est pas un médiateur important de l'efficacité de son produit (ou de Remicade). Cependant, après avoir passé en revue la documentation concernant ce mécanisme d'action, il a été conclu que l'ADCC ne pouvait pas être exclu comme mécanisme d'action dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Il a également été noté qu'il existe des différences physiopathologiques entre les maladies rhumatismales et les MICI, ce qui rend difficile l'extrapolation entre les deux produits en l'absence de donnée de rapprochement cliniques ou pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PC/PD).

Décision prise

Puisque des différences dans l'ADCC ont été observées entre Inflectra et Remicade et parce que l'ADCC peut être un mécanisme d'action actif pour l'infliximab dans les MICI, mais pas dans les maladies rhumatismales, l'autorisation des indications des MICI n'était pas acceptable sans preuve supplémentaire pour démontrer la biosimilarité dans l'ADCC. Inflectra a été autorisé le 15 janvier 2014 pour une utilisation chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à gravement active, de spondylarthrite ankylosante active, de polyarthrite psoriasique et de psoriasis en plaques chronique modérée à grave.

Suivi

Inflectra a été autorisé le 10 juin 2016 pour une utilisation chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de la maladie de Crohn avec fistulisation et de la colite ulcéreuse à la suite du dépôt par le fabricant d'une PNM supplémentaire comprenant des données physico-chimiques et biologiques favorables.

Pour connaître tous les détails de l'examen et de l'autorisation, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.

Remerciements et contributions

Ce manuel a été préparé par la Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques de Santé Canada, avec la précieuse contribution d’un groupe de travail composé d'évaluateurs internes et de représentants de la Direction des produits de santé commercialisés ainsi que de la Direction générale de la politique stratégique. En outre, le groupe de travail comprenait également les professionnels de la santé suivants représentant un large éventail d'associations professionnels :

• D^r Carter Thorne, Société canadienne de rhumatologie
• D^re Lamya Arman, l'Association des pharmaciens du Canada
• Kiet-Nghi Cao, Société canadienne des pharmaciens d'hôpitaux
• D^r Robert Goldberg, Société canadienne d'endocrinologie et de métabolisme
• D^r Glen J. Pearson, Société canadienne de cardiologie
• D^r Raed Alhusayen, l'Association canadienne de dermatologie
• D^r Sam Hanna, l'Association canadienne de dermatologie
• D^r Eric Benchimol, l'Association canadienne de gastroentérologie
• D^r Jean Deschênes, Société canadienne d'ophtalmologie
• D^r Christian El-Hadad, Société canadienne d'ophtalmologie
• D^re Kathy Vu, Santé Ontario (Action Cancer Ontario)
• D^r Dan Martinusen, Société canadienne de néphrologie