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Chapitre 8 des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse : La tuberculose pharmacorésistante

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Auteurs et affiliations

Sarah K. Brode; Département de médecine, Université de Toronto, Toronto, Ontario, Canada; Département de médecine, Réseau universitaire de santé et Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canada; Division de pneumologie, West Park Healthcare Centre, Toronto, Ontario, Canada

Rachel Dwilow; Service des maladies infectieuses infantiles et microbiologie médicale, Max Rady College of Medicine, Université du Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canada

Dennis Kunimoto; Département de médecine, Faculté de médecine et de médecine dentaire, Université de l'Alberta, Walter C. Mackenzie Health Sciences Centre, Edmonton, Alberta, Canada

Dick Menzies; Départements de médecine, d'épidémiologie et de biostatistique, Université McGill, Montréal, Québec, Canada; Centre International de TB de McGill, Université McGill et Centre de Recherche Évaluative en Santé (CRES), Institut de Recherche du Centre Universitaire de Santé McGill, Montréal, Québec, Canada

Faiz Ahmad Khan; Départements de médecine, d'épidémiologie et de biostatistique, Université McGill, Montréal, Québec, Canada; Centre International de TB de McGill, Université McGill et Centre de Recherche Évaluative en Santé (CRES), Institut de Recherche du Centre Universitaire de Santé McGill, Montréal, Québec, Canada; Département des Services Spécialisés, Centre de Santé Tulattavik de l'Ungava, Kuujjuaq, Québec, Canada; Département des Services Spécialisés, Centre de Santé Inuulitsivik, Puvirnituq, Québec, Canada

Points clés

1. Introduction

On parle de TB pharmacorésistante lorsque la souche de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) responsable de la maladie est résistante à un ou plusieurs antituberculeux de première intention : isoniazide (INH), rifampicine (RMP), pyrazinamide (PZA) et éthambutol (EMB). L'impact de la pharmacorésistance sur l'issue du traitement de la TB varie selon le ou les antituberculeux auxquels la souche est résistante et témoigne du rôle différent, mais complémentaire, de chaque antituberculeux dans le traitement de la TB.Référence 1

Chez le patient chez lequel l'apparition de la TB est due à des organismes M. tuberculosis pharmacosensibles, on estime en général que la pharmacorésistance survient à cause d'un ou de plusieurs facteurs parmi les suivants : prescription inappropriée d'antituberculeux (y compris la sélection et la posologie de ceux-ci), prescription appropriée, mais indisponibilité des antituberculeux, malabsorption de ces antituberculeux, interruptions de traitement ou mauvaise supervision du traitement. Les études récentes indiquent que des expositions à de faibles concentrations d'antituberculeux dues à la variabilité pharmacocinétique interindividuelle, la mauvaise qualité des antituberculeux, une posologie insuffisante et/ou un faible taux de pénétration des antituberculeux dans les tissus, pourraient être une cause majeure de pharmacorésistance acquise.Référence 2

À l'échelle de la population, il est probable que l'administration liée aux ressources de schémas thérapeutiques normalisés en l'absence de tests de pharmacosensibilité (TDS) préalables au traitement ait entraîné une hausse constante de la prévalence globale de la pharmacorésistance.Référence 3 Selon une revue systématique et une méta-analyse de la pharmacorésistance initiale et de l'issue du traitement de la TB, l'incidence cumulative de la résistance acquise des souches qui étaient sensibles au départ à tous les antituberculeux était de 0,8 % (IC de 95 % : 0,5 à 1,0 %), contre 6 % (IC : 4 à 8 %) pour les souches initialement résistantes à un seul antituberculeux et de 14 % (IC : 9 % à 20 %) pour les souches initialement polyrésistantes.Référence 4 Dans certaines zones géographiques, la transmission d'organismes déjà pharmacorésistants au sein d'établissements collectifs, en particulier les hôpitaux et les prisons, amplifie le problème de la TB pharmacorésistante.

1.1. Définitions

1.2. Épidémiologie

Le Rapport sur la tuberculose dans le monde 2020Référence 6 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) fait état entre autres de profils de résistance constatés dans 198 pays et territoires et représentant plus de 99 % des cas de TB dans le monde selon les estimations. L'OMS ainsi que d'autres directives internationales associent la TB résistante à la RMP à la TB-MR, car la TB monorésistante avec une résistance à la RMP nécessite un traitement similaire à celui de la TB-MR. (Par conséquent, toute référence ultérieure à la TB-MR peut être interprétée comme englobant la TB résistante à la RMP.) La TB-MR représente toujours en moyenne dans le monde 3 à 4 % de tous les nouveaux cas et 14 à 18 % des cas déjà traités. En 2019, on a estimé à 465 000 le nombre de nouveaux cas de TB-MR dans le monde, l'Inde, la Chine et la Russie représentant près de 50 % du nombre total de cas mondiaux. De plus, parmi ces cas, 20,1 % se sont avérés des cas de TB pré-UR.

Selon le tout dernier rapport de l'OMS, la résistance moyenne, pondérée selon la population, à l'INH, la RMP, l'EMB ou la streptomycine (SM) était de 17,0 % (IC de 95 % : 13,6 % à 20,4 %) parmi les nouveaux cas, de 35,0 % (IC : 24,1 % à 45,8 %) parmi les cas déjà traités et de 20 % (IC : 16,1 % à 23,9 %) parmi tous les cas de TB.Référence 6

Le profil global de résistance aux antituberculeux au Canada entre 2011 et 2015 est présenté au tableau 1.Référence 7 En 2018, selon le tout dernier rapport, sur 1 459 isolats M. tuberculosis au Canada, 10,1 % étaient résistants à un ou plusieurs antituberculeux. Les isolats étaient pour la plupart monorésistants (81,8 %, n = 121) à l'INH, au PZA et à la RMP à 60,1 % (n = 89), 17,6 % (n = 26) et 4 % (n = 6) respectivement.Référence 7 Seuls 5 isolats se sont avérés polyrésistants et tous étaient résistants à la fois à l'INH et au PZA. Une TB-MR a été détectée dans 1,4 % des isolats (n = 21) dont un isolat résistant à la fois à une fluoroquinolone et à un antituberculeux injectable de seconde intention. La plupart des cas de TB (69,5 %) et de TB-MR (78,4 %) au Canada ont été recensés dans 3 provinces : en Colombie-Britannique, en Ontario et au Québec.Référence 7 Alors qu'aucune prévalence de cas pharmacorésistants stratifiés selon les résultats avant traitement antituberculeux n'a été signalée au cours des dernières années, entre 2006 et 2010, des cas de TB pharmacorésistante ont été recensés le plus souvent chez des personnes ayant déjà été traitées contre la TB (« cas de retraitement », appelés auparavant « cas de rechute »). Entre 2006 et 2016, environ 83 % des cas de TB pharmacorésistante ont été recensés au sein de la population née à l'étranger.Référence 7

Tableau 1. Pharmacorésistance d'isolats initiaux et de suivi du complexe M. tuberculosis au Canada, 2011-2015Référence 7
Pharmacorésistance Nombre %
Tous les isolats (total) 6 819 100
Isolats totalement sensibles aux antituberculeux de première intention 6 159 90,32
Résistance à l'INH 543 7,96
Résistance à la RMP 96 1,41
Résistance à l'EMB 39 0,57
Résistance au PZA 155 2,27
Résistance à 1 ou plusieurs antituberculeux de première intention 660 9,68
Monorésistance 562 8,24
Polyrésistance 14 0,21
Multirésistance 80 1,17
MR avec FQN-R et SLI-R 4 0,06
Abréviations : INH = isoniazide, RMP = rifampicine, EMB = éthambutol, PZA = pyrazinamide, MR = multirésistance, FQN-R = résistance à la fluoroquinolone, SLI-R = résistance à un antituberculeux injectable de seconde intention.

1.3. Théorie de la pharmacorésistance

La pharmacorésistance de la TB est généralement classée en trois types.Référence 8

  1. Pharmacorésistance primaire : Lorsque des organismes pharmacorésistants sont constatés chez des patients qui n'ont pas déjà été traités, vraisemblablement parce qu'ils ont été infectés par une source extérieure de bacilles résistants. Il est rare que des personnes nées au Canada présentent une pharmacorésistance primaire, sauf si elles ont voyagé à l'étranger dans un pays à forte prévalence de la TB pharmacorésistante.
  2. Pharmacorésistance acquise : Chez les patients dont les bactéries de la TB qui étaient initialement pharmacosensibles sont devenues ensuite pharmacorésistantes au cours du traitement. Il est rare que des personnes nées au Canada présentent une pharmacorésistance acquise.Référence 9
  3. Pharmacorésistance initiale : Quand on observe une pharmacorésistance chez des patients qui affirment n'avoir jamais été traités, mais dont les antécédents pharmacologiques ne peuvent pas être vérifiés. En réalité, il s'agit dans certains cas d'une résistance primaire véritable et, dans d'autres cas, d'une résistance acquise non divulguée.

Pour prévenir la TB pharmacorésistante, il est essentiel de bien comprendre la théorie de la résistance acquise. Dans toute population importante de bactéries de M. tuberculosis, on trouvera plusieurs mutants naturels pharmacorésistants.Référence 10Référence 11 Des mutations aléatoires qui confèrent une résistance à chacun des antituberculeux de première intention surviennent à des fréquences prévisibles chez les populations non traitées de bactéries de la TB (Tableau 2). Une cavité tuberculeuse de 2 cm de diamètre qui abrite 108 (100 millions) de bacilles peut contenir quelques bacilles (environ 100) résistants à l'INH, quelques-uns (environ 10) qui sont résistants à la RMP, quelques-uns (environ 10 à 100) qui sont résistants à l'EMB, etc. Cela ne signifie pas que, lorsqu'un échantillon de cette population de bacilles sera cultivé en laboratoire, on établira qu'il est résistant à ces antituberculeux. Pour que le laboratoire déclare une résistance, il faut qu'au moins 1 % de la population de bacilles soit pharmacorésistante.Référence 10Référence 12Référence 13

Tableau 2. Taux de mutation (par bactérie, par génération) et fréquence moyenne des mutants (dans une population non apparentée de bactéries, la proportion de bacilles résistants) pour plusieurs antituberculeux couramment utilisésRéférence 12
Antituberculeux Taux de mutation Fréquence moyenne des mutants
INH (0,2 µg/ml) 1,84 × 10-8 3,5 × 10-6
RMP (1,0 µg/ml) 2,20 × 10-10 1,2 × 10-8
EMB (5,0 g/ml) 1,00 × 10-7 3,1 × 10-5
SM (2,0 µg/ml) 2,90 × 10-8 3,8 × 10-6
Abréviations : INH = isoniazide, RMP = rifampicine, EMB = éthambutol, SM = streptomycine.

Les sites de résistance à l'intérieur des mutants sont situés sur les chromosomes et ne sont pas reliés. Aussi, le risque qu'un bacille développe spontanément une résistance à deux agents non apparentés est le produit de probabilités : par exemple, dans le cas de la résistance à l'INH et à la RMP, 1 sur 108 x 1 sur 1010 = 1 sur 1018. Le nombre total de bacilles dans l'organisme, même si la maladie est très avancée, atteignant rarement ce nombre (1018), l'apparition spontanée d'un bacille multirésistant est un phénomène très rare. Comme l'ont indiqué si clairement Iseman et Madsen [traduction] : « C'est là le principe directeur de la chimiothérapie antituberculeuse moderne. Une résistance spontanée à deux antituberculeux étant très rare, le traitement associant deux antituberculeux (ou plus) empêche l'émergence d'une résistance progressive de la manière suivante : certains bacilles de la population seront résistants à l'antituberculeux A et d'autres seront résistants à l'antituberculeux B, mais aucun ne sera simultanément résistant aux deux antituberculeux. Ainsi, l'antituberculeux B tuera les bacilles qui sont résistants à l'antituberculeux A et vice versa. En principe, cela signifie qu'un schéma thérapeutique associant deux antituberculeux devrait permettre de traiter un cas courant de TB pharmacosensible.Référence 14 Le PZA permettant d'accélérer la destruction des bactéries au cours de la phase initiale et de raccourcir la durée du traitement, et la charge bactérienne pouvant parfois être très importante, on l'associe en général à l'INH et à la RMP. Pour éviter une résistance acquise à la RMP, si l'isolat initial de M. tuberculosis est résistant à l'INH, on associe en général l'EMB à l'INH, la RMP et le PZA.Référence 1Référence 15 Par conséquent, le traitement standard de courte durée recommandé comprend ces quatre antituberculeux. Si l'isolat initial s'avère totalement sensible à tous ces antituberculeux, l'administration de l'EMB peut être arrêtée (voir le Chapitre 5 : Le traitement de la tuberculose active).

En présence d'une infection tuberculeuse latente, il est raisonnable de penser que la charge bactérienne est faible et que le traitement doit se composer d'un seul antituberculeux, en général la RMP ou l'INH.Référence 15

L'apparition de la pharmacorésistance est attribuable à la sélection de mutants résistants préexistants dans la population bactérienne d'origine par suite de la « pression médicamenteuse ». Par exemple, si seule l'INH est prescrite (ou s'il s'agit du seul antituberculeux de première intention prescrit dans le cadre d'un polytraitement), elle tuera toutes les bactéries qui lui sont sensibles, y compris les mutants aléatoires qui sont résistants à des antituberculeux tels que la RMP ou l'EMB, mais elle ne tuera pas les mutants qui lui sont résistants. Ceux-ci continueront donc à se multiplier et finiront par prédominer dans la population de bacilles parce qu'ils ont un avantage sélectif en présence de l'antituberculeux, et l'INH sera éliminée de l'arsenal thérapeutique. La probabilité d'un tel scénario dépend de la durée d'un tel monotraitement : elle est de 25 % chez les patients recevant seulement l'INH pendant deux semaines, de 60 % chez ceux-là recevant pendant six mois et de 80 % chez ceux-là recevant pendant deux ans.Référence 16 Maintenant, si seule la RMP est ajoutée au schéma thérapeutique, le même mécanisme entrera en jeu et l'on assistera à l'émergence d'une souche multirésistante (résistante à l'INH et à la RMP). La RMP tuera toutes les bactéries résistantes à l'INH, mais elle ne tuera pas les quelques mutants aléatoires dans la nouvelle population qui sont résistants à la fois à l'INH et à la RMP.Référence 12Référence 14

Cette théorie classique de la pharmacorésistance dans la TB suppose une succession d'événements où le patient reçoit un monotraitement efficace. Elle n'explique pas comment la résistance peut apparaître seulement à cause du manque de régularité dans la prise des médicaments et sans monotraitement. D'autres mécanismes ont été proposés pour expliquer la résistance dans ces circonstances.Référence 1Référence 12Référence 17 Il faut en fait plusieurs cycles de destruction (pendant la prise des antituberculeux) et de croissance nouvelle (quand la prise des antituberculeux cesse). Pendant chacun de ces cycles, il s'opère une sélection en faveur des mutants résistants par rapport à la population de bacilles pharmacosensibles. Un nouveau cycle de croissance peut se produire jusqu'au retour à la taille de la population d'origine et il en résulte des proportions croissantes de bacilles résistants au début de chaque nouveau cycle.

1.3.1. Résistance acquise

Une souche pharmacosensible peut devenir pharmacorésistante ou une souche monorésistante peut devenir polyrésistante au cours du traitement. Un tel scénario est plus probable dans les circonstances suivantes :

1.3.2. Hétérorésistance

L'hétérorésistance, qui est causée par une infection par une combinaison de bacilles pharmacosensibles et de bacilles pharmacorésistants issus d'une seule souche ou par une infection par des souches mixtes, a été décrite également. Elle pourrait conduire à la sélection de groupes de populations pharmacorésistantes au cours du traitement.Référence 22Référence 23Référence 24Référence 25Référence 26 Des cas d'infection par une souche pharmacorésistante au cours du traitement de la tuberculose due à une souche pharmacosensible ont été recensés également.Référence 27

2. Facteurs de risque de TB pharmacorésistante

Il faudrait envisager le risque de TB pharmacorésistante lors du diagnostic de la TB et du choix du schéma thérapeutique initial. Si l'on ne tient pas compte de ce risque avant d'obtenir les résultats de l'antibiogramme traditionnel des semaines plus tard, il se peut qu'on prescrive inutilement un schéma thérapeutique inadéquat.

Voici les principaux facteurs prédictifs d'une TB pharmacorésistante chez les patients qui n'ont pas encore commencé à prendre leurs antituberculeux :

1. Traitement antérieur d'une TB active

Il a été montré maintes fois qu'un traitement antérieur (d'au moins un mois avec un ou plusieurs antituberculeux) constitue un facteur de risque élevé de TB pharmacorésistante, en particulier de TB-MR.Référence 2 Ce lien peut s'expliquer par l'acquisition d'une pharmacorésistance au cours du traitement antérieur ou par la réémergence d'une souche déjà pharmacorésistante qui n'avait pas été diagnostiquée et/ou qui avait été traitée de façon inappropriée. La documentation détaillée du traitement antérieur et les résultats des tests antérieurs de pharmacosensibilité (le cas échéant) sont cruciaux. Dans le cas de patients déjà traités au Canada, les dossiers concernant le traitement antérieur peuvent avoir été conservés par le programme provincial ou territorial de lutte antituberculeuse. En présence d'une TB active qui n'a pas été reconnue de façon adéquate, l'administration du traitement prévu contre l'ITL, même pendant un seul mois, peut entraîner une pharmacorésistance.

2. Naissance, résidence ou voyages longs ou fréquents dans un pays où le taux de pharmacorésistance est élevé

Au Canada, la TB pharmacorésistante est plus courante chez la population née à l'étranger que dans d'autres groupes de population.Référence 7 Les publications relatives aux estimations de la prévalence de la TB pharmacorésistante dans le pays d'origine d'un patient né à l'étranger, telles que celles de l'OMS, peuvent être utiles pour estimer le risque pour ce patient. Il ne faut toutefois pas oublier qu'il peut y avoir des disparités entre les estimations de l'OMS et le taux réel de TB pharmacorésistante selon le pays d'origine des patients nés à l'étranger, comme il a été observé aux États-Unis.Référence 28 Le tableau 3 présente le nombre total de cas de TB ainsi que la prévalence de la résistance à l'isoniazide et à la rifampicine dans les cas de TB-MR parmi les nouveaux cas et les cas déjà traités par pays, dans les pays d'origine les plus courants des patients canadiens atteints de TB. La transmission de la TB pharmacorésistante entre la population née à l'étranger et la population née au Canada est rare heureusement.Référence 9Référence 29

Tableau 3. Nombre total de cas de TB, prévalence de la résistance à l'isoniazide et prévalence de la TB-MR/résistance à la RMP parmi les nouveaux cas et les cas déjà traités, recensés par pays par l'OMS, dans les pays d'origine les plus courants des patients canadiens atteints de TB
Pays Nombre total de cas de TB pour 100 000Table 3 note de bas de page a Nouveaux cas de INH-RTable 3 note de bas de page b Cas de INH-R déjà traitésTable 3 note de bas de page b Nouveaux cas de MR/RRTable 3 note de bas de page a Cas de MR/RR déjà traitésTable 3 note de bas de page a
Inde 193 (132-266) 8,3 % 13,5 % 2,8 % (2,3-3,5) 14 % (14-14)
Philippines 554 (311-866) 12,1 % 14,9 % 1,8 % (1,3-2,6) 28 % (27-29)
Chine 58 (50-67) 7,5 % 8,2 % 7,1 % (5,6-8,7) 23 % (23-24)
Vietnam 176 (112-255) 14,3 % 9,9 % 3,6 % (3,4-3,8) 17 % (17-18)
Pakistan 263 (187-353) 7,9 % 6,6 % 4,2 % (3,2-5,3) 7,3 % (6,8-7,8)
Éthiopie 140 (98-188) 6,1 % 13,2 % 0,71 % (0,62-0,8) 12 % (11-13)
Somalie 258 (167-368) 6,0 % 8,3 % 8,7 % (6,1-12) 88 % (73-96)
Haïti 170 (130-215) s.o. s.o. 2,1 % (0,78-4,1) 12 % (7,4-17)
Chine, RAS de Hong Kong 63 (54-72) 5,2 % 7,2 % 0,81 % (0,49-1,3) 2,8 % (0,93-6,5)
Afghanistan 189 (122-270) s.o. s.o. 2,6 % (1,1-4,7) 24 % (21-27)

Abréviations : INH-R = résistance à l'isoniazide, sans résistance à la rifampicine, MR/RR = multirésistance ou résistance à la rifampicine, sans résistance confirmée à l'INH, OMS = Organisation mondiale de la Santé, s.o. = données non disponibles, RAS de Hong Kong = Hong Kong, Région Administrative Spéciale Chinoise.

Notes de bas de page :

Table 3 note de bas de page a

Les estimations du nombre total de cas de TB et de MR/RR datent toutes de 2019 et ont été produites par l'OMS en consultation avec les pays. Les fourchettes indiquées représentent des fourchettes d'incertitude.Référence 6 Voir le site Web du Programme mondial de lutte contre la tuberculose de l'OMS (en anglais seulement) pour les estimations d'autres pays.

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Table 3 note de bas de page b

Les estimations relatives à l'INH-R datent respectivement des années suivantes : 2016 pour l'Inde, 2012 pour les Philippines, 2013 pour la Chine, 2012 pour le Vietnam, 2013 pour le Pakistan, 2005 pour l'Éthiopie, 2011 pour la Somalie, 2017 pour Hong Kong, Région Administrative Spéciale Chinoise. Source Dean et al.Référence 30

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3. Exposition à une personne dont la TB pharmacorésistante est confirmée (ou fortement suspectée)

Alors que certaines données indiquent que les bacilles pharmacorésistants sont moins transmissibles ou moins pathogènes une fois transmis que les bacilles pharmacosensibles,Référence 31Référence 32Référence 33Référence 34Référence 35Référence 36Référence 37Référence 38Référence 39 d'autres données indiquent que ce n'est pas forcément le casRéférence 40 et que le risque de transmission est compensé par des périodes plus longues de contagiosité dans les cas pharmacorésistantsRéférence 41Référence 42 ou de mutations compensatoires des bacilles pharmacorésistants.Référence 43Référence 44Référence 45 Les données cliniques étayant la capacité de transmission des souches pharmacorésistantes sont irréfutables.Référence 46Référence 47Référence 48Référence 49 À des fins cliniques telles que les schémas thérapeutiques ou la recherche des contacts, les bacilles pharmacorésistants devraient être considérées comme étant tous aussi transmissibles et tout aussi pathogènes que les bacilles pharmacosensibles.

Outre l'exposition à une TB pharmacorésistante documentée, les patients qui déclarent des antécédents d'exposition à une personne atteinte de TB active traitée suite à un échec ou une rechute et dont les résultats de l'antibiogramme ne sont pas connus devraient être considérés comme courant davantage le risque de contracter une TB pharmacorésistante.

4. Infection par le VIH

Deux méta-analyses ont montré un lien entre l'infection par le VIH et la TB-MR, bien que ce lien soit plus important dans le cas de la TB-MR primaireRéférence 50Référence 51 et qu'il pourrait davantage s'agir de facteurs de risque communs, comme la toxicomanie ou la transmission en collectivité, que de facteurs biologiques.Référence 51Référence 52

5. Autres facteurs de risque de TB pharmacorésistante

Les autres facteurs de risque de TB pharmacorésistante sont notamment le jeune âgeRéférence 2Référence 53Référence 54 et une arrivée plus récente au Canada (chez les patients nés à l'étranger).Référence 53Référence 54

3. Prise en charge d'une TB pharmacorésistante suspectée

Il est important d'envisager une TB pharmacorésistante le plus tôt possible, car les recommandations relatives au traitement de la TB se fondent sur l'hypothèse que le profil de pharmacorésistance n'évoluera pas entre le moment du prélèvement des échantillons et celui des résultats de l'antibiogramme phénotypique. Malheureusement, il peut s'écouler entre les deux plusieurs semaines au cours desquelles le patient reçoit un traitement standard ou empirique. Si l'isolat initial du bacille tuberculeux s'avère polyrésistant ou multirésistant, non seulement le schéma thérapeutique standard ou empirique aura peut-être été inadéquat au niveau du nombre et de la concentration d'antituberculeux nécessaires, mais il pourra également avoir induit une résistance aux autres antituberculeux inclus dans le schéma initial (résistance « amplifiée »).

Il n'y a en fait que deux façons d'éviter un tel scénario : (i) s'assurer (dans la limite du raisonnable) que le schéma thérapeutique empirique est assez puissant pour être efficace s'il s'avère que l'isolat initial est résistant; ou (ii) utiliser l'une des nouvelles méthodes d'antibiogramme moléculaire qui ciblent les mutations conférant une résistance et peuvent déceler rapidement une résistance à l'INH ou à la RMP (voir ci-après) Dans l'idéal, des tests moléculaires rapides permettant de détecter une résistance à la RMP (et, idéalement, à l'INH) devraient être réalisés chez tous les nouveaux patients chez lesquels une TB active a été diagnostiquée (selon un test positif d'amplification des acides nucléiques ou une culture positive) et leurs résultats devraient servir à déterminer le traitement. Dans les établissements qui ne réalisent pas d'antibiogramme moléculaire rapide de tous les nouveaux échantillons ou cultures positives, des tests moléculaires rapides permettant de détecter une résistance à la rifampicine (et, idéalement, à l'INH) devraient être réalisés chez les patients qui risquent de contracter une TB pharmacorésistante. Voir la section 3.1, Considérations diagnostiques, pour les directives additionnelles.

Les observations susmentionnées concernent la prise en compte d'une résistance lors du diagnostic initial et au début du traitement. Au cours du traitement, en fonction de certains facteurs, les cliniciens devraient envisager le risque qu'une pharmacorésistance a été acquise (chez des patients atteints initialement de TB pharmacosensible) ou amplifiée (chez les patients atteints d'emblée de TB pharmacorésistante). Une détérioration progressive des résultats des examens cliniques et/ou radiographiques, l'absence de négativation rapide des frottis ou des cultures ou des frottis ou cultures négatifs redevenant positifs devraient laisser entrevoir un échec du traitement de la TB (défini au Canada et aux États-Unis comme la persistance ou la récurrence de cultures positives au bout de 4 mois ou plus de traitement)Référence 55 et donner lieu à un examen des résultats de l'antibiogramme préalable et répété de l'échantillon le plus récent prélevé, sous traitement et dont la culture était positive. Tout traitement autoadministré, le cas échéant, devrait être abandonné en faveur d'un traitement sous observation directe (TOD) et, en cas de malabsorption des antituberculeux, les concentrations sériques d'antituberculeux devraient être mesurées.Référence 55 Selon les circonstances, il faudrait envisager de modifier ou de renforcer le schéma thérapeutique. Si l'on décide de renforcer le schéma, au moins deux nouveaux antituberculeux devraient être ajoutés (il n'est pas recommandé d'ajouter un seul antituberculeux à un traitement inefficace). En outre, les nouveaux antituberculeux devraient être choisis parmi ceux auxquels la souche est sensible et/ou que le patient n'a jamais pris.Référence 56

Énoncés de bonnes pratiques :

3.1. Considérations diagnostiques

Bien que l'antibiogramme phénotypique classique basé sur une culture soit toujours considéré comme la méthode de référence, il faut des semaines pour connaître les résultats. Les tests d'antibiogramme moléculaire rapide détectent les mutations de l'ADN de la mycobactérie qui sont associées à la résistance à des antituberculeux spécifiques. Ces tests peuvent être réalisés sur des échantillons ou sur des cultures positives et les résultats sont disponibles en quelques heures/jours. Les tests actuels d'antibiogramme moléculaire rapide sont analysés au Chapitre 3 : Le diagnostic de la tuberculose active et de la tuberculose pharmacorésistante.

Des tests moléculaires rapides visant à déterminer la résistance à la rifampicine (et, dans l'idéal, à l'INH) devraient être réalisés chez chaque nouveau patient chez lequel une TB active a été diagnostiquée. Dans les établissements qui ne réalisent pas d'antibiogramme moléculaire rapide de tous les nouveaux échantillons ou cultures positifs, des tests moléculaires rapides visant à détecter la résistance à la rifampicine devraient être demandés par les cliniciens au moment où la TB est diagnostiquée chez les patients qui risquent davantage de contracter une TB-MR/TB résistante à la rifampicine, y compris chez les patients qui ont déjà été traités, les patients ayant vécu pendant au moins un an dans un pays à forte prévalence de TB-MR primaire (≥ 2 %) ou où le nombre total de cas de TB est modéré (≥ 20/100 000), les patients avec des antécédents de contact avec une personne atteinte de TB pharmacorésistante contagieuse et les patients infectés par le VIH.Référence 57 Les cliniciens devraient communiquer avec leur laboratoire pour demander ces tests et veiller à ce que le laboratoire dispose des échantillons nécessaires. En général, plusieurs échantillons des organes éventuellement atteints devraient être prélevés pour accroître la probabilité d'avoir de bons échantillons/isolats pour l'antibiogramme moléculaire et phénotypique.

De plus, le recours à l'antibiogramme moléculaire rapide permet d'accélérer le début du traitement approprié de seconde intention.Référence 58Référence 59 Cela devrait donc être bénéfique au patient en augmentant le taux de guérison et en diminuant le taux de mortalité, l'apparition d'une résistance additionnelle et la probabilité d'échec du traitement et de rechute. Toutefois, les données étayant ces avantages en matière de résultats qui sont cruciaux pour le patient se limitent à des contextes à ressources limitées.Référence 58 Les avantages additionnels présumés d'un début précoce du traitement approprié englobent également une réduction du risque de transmission et de la durée de l'isolement aérogène.

Il faut noter que la valeur prédictive positive de détection de la résistance à la rifampicine grâce à l'antibiogramme moléculaire rapide est peu élevée chez les populations à très faible prévalence de pharmacorésistance (par exemple, chez la plupart des patients nés au Canada). Les cliniciens devraient envisager que le résultat de cet antibiogramme puisse être un faux positif chez les patients à faible risque de résistance à la rifampicine. Ils devraient communiquer avec le laboratoire pour ce qui des tests de confirmation (méthodes de séquençage ou antibiogramme classique). En attendant ces tests de confirmation, lorsque les résultats d'un test moléculaire rapide indiquent une résistance à la rifampicine, il faudrait prendre en compte ce risque de résistance chez le patient avant de prendre une décision concernant le schéma thérapeutique initial. Les patients considérés comme ayant un risque accru de résistance à la rifampicine devraient commencer à recevoir un schéma thérapeutique de la TB-MR. Cependant, les patients considérés comme ayant un faible risque de résistance à la rifampicine pourraient recevoir le schéma thérapeutique standard de première intention, plus des antituberculeux additionnels de seconde intention. Dans ces cas, il est fortement recommandé de consulter un expert de la TB pharmacorésistante.

Le recours aux tests rapides ne doit pas remplacer la culture et l'antibiogramme phénotypique. Ceux-ci sont importants pour confirmer les résultats des tests moléculaires ainsi que les tests de sensibilité à d'autres antituberculeux de première et de seconde intention. Des méta-analyses de données individuelles ont montré que les résultats du traitement de la TB-MR sont moins bons lorsque des antituberculeux sont administrés, malgré la confirmation d'une résistance in vitro.Référence 60 Actuellement (2021), les tests phénotypiques de pharmacosensibilité sont disponibles au Canada pour tous les antituberculeux de première intention, mais seulement pour certains antituberculeux de seconde intention. Précision importante, au moment de la rédaction de la présente édition, l'antibiogramme phénotypique de 2 antituberculeux majeurs désormais recommandés dans le traitement de première intention de la TB-MR (à savoir, la bédaquiline et la clofazimine) n'est disponible nulle part au Canada, même si des normes de laboratoire ont été établies pour ces antituberculeux.Référence 61 En attendant que les tests de sensibilité à la bédaquiline et la clofazimine soient disponibles au Canada, les isolats devraient être envoyés à des laboratoires de référence aux États-Unis pour être soumis à ces tests.

Il arrive qu'il y ait une résistance croisée avec certains antituberculeux. Elle doit être envisagée lors de l'établissement d'un schéma thérapeutique.

Résistance croisée avec des antituberculeux

Recommandation :

4. Prise en charge de la TB pharmacorésistante

Depuis la dernière édition des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse, il y a eu toutefois une amélioration des données probantes du traitement de la TB pharmacorésistante, mais pas pour tous les types de résistance. D'importants progrès ont eu lieu dans le renforcement des données probantes du traitement de la TB monorésistante à l'INH et de la TB-MR. Des essais à répartition aléatoire et des méta-analyses de données individuelles ont fait l'objet de publications.Référence 60Référence 67 À quelques exceptions près, les schémas thérapeutiques de la TB extrapulmonaire pharmacorésistante sont les mêmes que ceux de la TB pulmonaire.

Énoncé de bonnes pratiques :

4.1. Résistance isolée à l'isoniazide

Au Canada, la résistance à l'INH est le type le plus courant de résistance aux antituberculeux de première intention (voir le tableau 1). La résistance à l'INH est en général causée par une mutation du gène katG ou inhARéférence 68Référence 69 ou, plus rarement, par une ou plusieurs mutations d'autres gènes, dont le gène ahpC.Référence 13

L'INH est un promédicament qui, pour être efficace contre le M. tuberculosis, doit être activé par une catalase-peroxydase, enzyme qui est régulée par le gène katG. La mutation du gène katG entraîne une forte résistance à l'INH (résistance à une concentration de 1,0 μg/ml sur milieu solide [méthode des proportions sur milieu gélosé] et de 0,4 μg/ml en milieu liquide [méthode indirecte]).Référence 13 Lorsque le gène katG n'est pas muté, l'INH activée agit sur plusieurs gènes de M. tuberculosis, dont les plus importants sont ceux situés dans la région du promoteur du gène inhA.Référence 70 Les mutations du gène inhA ou de la région du promoteur du gène inhA entraînent une faible résistance à l'INH (0,2 μg/ml sur milieu solide, 0,1 μg/ml en milieu liquide).

L'INH est considérée comme l'un des deux antituberculeux les plus efficaces et son activité bactéricide précoce est particulièrement importante. La résistance à l'INH est l'un des types les plus courants de TB pharmacorésistante, la prévalence chez les patients qui n'ont pas déjà été traités allant de 1 % à 20 % dans différents pays et étant en moyenne de 8 % dans le monde.Référence 30Référence 71 Une revue systématique ainsi qu'une méta-analyse de patients ayant reçu des schémas thérapeutiques normalisés à l'INH, à la RMP, au PZA et à l'EMB, puis à l'INH et à la RMP, ont montré des échecs et des rechutes chez les patients atteints de TB monorésistante à l'INH et des taux de MR acquise de 11, 10 et 8 % respectivement, contre 1, 5 et 0,3 % respectivement, chez les patients atteints de TB totalement pharmacosensible.Référence 72 Il est donc clair qu'un traitement efficace est nécessaire pour réduire le risque d'échec, de rechute et de MR acquise chez les patients dont les isolats sont résistants à l'INH.

En 2017, une base de données individuelles (IPD) composée de 33 ensembles de données a été créée. Dans une méta-analyse de ces données individuelles, 3 923 patients de 33 ensembles de données ont été étudiés pour élaborer les directives de l'OMSRéférence 73 et des organismes ATS/CDC/ERS/IDSA (American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, European Respiratory Society et Infectious Diseases Society of America).Référence 55 En résumé, une fluoroquinolone ajoutée à un schéma thérapeutique de 6 mois à la RMP, à l'EMB et au PZA et administrée pendant un mois a considérablement amélioré la réussite du traitement, comparé à un schéma thérapeutique à ces trois antituberculeux seulement administrés pendant 6 mois (rapport des cotes ajusté [RCA] : 2,8; [IC de 95 % : 1,1-7,3]), et réduit la pharmacorésistance acquise (RCA : 0,1 [0,0-1,2]).Référence 67 L'ajout de la fluoroquinolone a été également associé à une mortalité plus faible, mais pas de façon importante (RCA : 0,7 [0,4-1,1]). Les conclusions ont été similaires lorsque les analyses ont été limitées aux patients qui recevaient des fluoroquinolones de génération ultérieure, telles que la lévofloxacine ou la moxifloxacine. Un sous-ensemble de 118 patients a reçu le PZA pendant seulement 2 mois, en même temps qu'une fluoroquinolone plus la RMP et l'EMB pendant au moins 6 mois. Dans ce sous-ensemble, le traitement a été une réussite chez 117 patients, un taux bien plus élevé qu'avec un traitement pendant 6 mois à l'INH, à la RMP et au PZA seulement (RCA : 5,2; [0,6-47]). Les larges intervalles de confiance reflètent le nombre réduit de patients qui ont reçu ce schéma thérapeutique et le fait qu'il a échoué ou qu'il y a eu une rechute chez un seul patient qui a reçu le traitement au PZA pendant 2 mois. Presque toutes les études du sous-ensemble de données individuelles ont considéré que les patients dont les isolats étaient peu ou très résistants à l'INH étaient atteints de TB résistante à l'INH. On peut donc s'attendre à ce que les avantages de l'ajout d'une fluoroquinolone touchent les patients atteints de TB due à des isolats avec l'un des deux niveaux de résistance. Par ailleurs, les données des ensembles de données IPD ont été insuffisantes pour analyser la fréquence relative d'effets indésirables graves des différents schémas thérapeutiques. Par conséquent, un facteur important à prendre en compte, qui n'est toujours pas résolu, est le rapport entre le risque d'effets indésirables et l'amélioration des résultats en fin de traitement lorsque l'on ajoute une fluoroquinolone et/ou si l'on arrête le traitement au PZA au bout de 2 mois. La fluoroquinolone privilégiée est la lévofloxacine, en raison du faible risque d'hépatotoxicité et des effets moindres sur l'intervalle QT.

En pratique, de nombreux patients commencent un traitement empirique à l'INH, à la RMP, au PZA et à l'EMB et la résistance à l'INH est détectée 1 à 2 mois plus tard. Chez ces patients, un traitement de 6 mois à une fluoroquinolone commence à partir du jour où la fluoroquinolone est ajoutée. Autrement dit, le traitement empirique initial de 1 à 2 mois n'est pas considéré comme faisant partie du traitement complet recommandé. Un traitement de 6 mois à la RMP, à l'EMB et au PZA seulement (commençant comme indiqué ci-dessus) peut être une solution en cas de résistance ou d'intolérance à la fluoroquinolone.

Recommandations :

4.2. Résistance isolée à la rifampicine

La résistance à la RMP est causée dans 95 % des casRéférence 74 par des mutations ponctuelles du gène rpo, qui code pour la sous-unité bêta de l'ARN polymérase dépendante de l'ADN. La résistance à la RMP entraîne une résistance croisée avec la rifabutine dans la plupart des cas (environ 80 %) et avec la rifapentine dans tous les cas (100 %). À une exception près, la monorésistance à la RMP est rare et l'intolérance et/ou les réactions allergiques à la RMP constituent des scénarios cliniques plus courants. La monorésistance à la RMP a été observée chez des patients souffrant d'un stade avancé d'infection par le VIH (les comptes de CD4 dans les cas de résistance à la RMP sont tous inférieurs à 200 cellules × 106/L et en général à 50 cellules × 106/L) qui prenaient de la rifabutine comme prophylaxie contre le complexe M. avium ou recevaient un schéma thérapeutique antituberculeux intermittent au cours de la phase initiale de traitement.Référence 75Référence 76Référence 77Référence 78Référence 79Référence 80Référence 81 Les traitements possibles chez les patients dont la monorésistance à la RMP est confirmée sont présentés au tableau 4.Référence 56Référence 82Référence 83

En 2013, l'OMS a simplifié les définitions et les exigences de déclaration en intégrant les cas de TB résistante à la RMP dans la TB-MR. Actuellement, ni les directives de l'OMS ni celles des organismes ATS/CDC/ERS/IDSA n'abordent la prise en charge de la résistance à la RMP en l'absence de résistance à l'INH.

Recommandation :

4.3. Résistance isolée au pyrazinamide et à l'éthambutol

Une résistance isolée au PZA ou à l'EMB est rare. Une résistance isolée au PZA survient sur le plan génotypique dans la souche M. bovis.Référence 12 En 2003, une monorésistance au PZA a été observée dans des isolats de M. tuberculosis au Québec.Référence 84 Les patients avec ces souches ont eu des résultats cliniques moins bons que ceux dont les souches étaient totalement sensibles.Référence 85 Chez les patients atteints de TB due à des isolats résistants au PZA, le traitement total devrait durer au moins 9 mois. La monorésistance à l'EMB n'affecte pas l'efficacité ou la durée du traitement dans le cadre des schémas thérapeutiques standard (voir le tableau 4).Référence 56Référence 86

4.4. Résistance à au moins deux antituberculeux de première intention (TB polyrésistante), TB-MR non incluse

La TB polyrésistante est rare au Canada (voir le tableau 1. Les profils de résistance et les traitements possibles sont présentés au tableau 4).Référence 56Référence 86Référence 87

Tableau 4. Schémas thérapeutiques pour la prise en charge de la TB monorésistante ou polyrésistante
Résistance à l'un des antituberculeux de première intention suivants : Antituberculeux à écarter Antituberculeux à ajouter Schéma thérapeutique Durée totale
Monorésistance
INH INH FQN RMP + EMB + PZA + FQN tous les jours pendant 6 mois 6 mois à compter du moment où une FQN est donnée
INH FQN RMP + EMB + PZA + FQN tous les jours pendant 2 mois/RMP + EMB + FQN tous les jours pendant 4 mois 6 mois à compter du moment où une FQN est donnée
RMP RMP FQN INH + EMB + PZA + FQN tous les jours pendant 2 mois/INH + EMB + FQN tous les jours pendant 10 à 16 mois 18 mois à compter du moment où une FQN est donnée
RMP Aucun INH + EMB + PZA tous les jours pendant 2 mois/INH + EMB tous les jours ou trois fois par semaine pendant 16 mois 18 mois à compter du début du traitement
EMB EMB Aucun INH + RMP + PZA tous les jours pendant 2 mois/INH + RMP tous les jours ou trois fois par semaine pendant 4 mois 6 mois à compter du début du traitement
PZA PZA Aucun INH + RMP + EMB tous les jours pendant 2 mois/INH + RMP tous les jours ou trois fois par semaine pendant 7 mois 9 mois à compter du début du traitement
Polyrésistance
INH + EMB INH + EMB FQN RMP + PZA + FQN tous les jours pendant 6 mois 6 mois à compter du moment où une FQN est donnée
INH + PZA INH + PZA FQN RMP + EMB + FQN tous les jours pendant 9 mois 9 mois à compter du moment où une FQN est donnée
INH + EMB + PZA INH + EMB + PZA FQN + antituberculeux injectable RMP +FQN + antituberculeux injectable tous les jours pendant 2 mois/pendant 7 mois RMP + FQN tous les jours 9 mois à compter du moment où une FQN est donnée
Abréviations : INH = isoniazide, FQN = fluoroquinolone (moxifloxacine ou lévofloxacine), RMP = rifampicine, EMB = éthambutol, PZA = pyrazinamide.

5. TB-MR

Plusieurs études de cas décrivant la prise en charge de la TB-MR au Canada ont été publiées.Référence 54Référence 88Référence 89Référence 90Référence 91Référence 92 Dans ces études, la majorité des cas (83-96 %) concernaient des patients nés à l'étranger et quelques patients étaient séropositifs (0-24 %). Le pourcentage de cas de retraitement a été très variable, entre 33 et 67 %. Le nombre moyen d'antituberculeux de première intention auxquels les isolats des patients étaient résistants allait de 3,2 à 4,7.

Il est important d'éviter l'amplification de la résistance aux antituberculeux, car seulement quelques antituberculeux de seconde intention sont très efficaces et au moins un antituberculeux est arrêté ou suspendu au cours du traitement de la TB-MR et de la TB-UR. Pour empêcher l'amplification de la résistance, il faut, en cas d'arrêt d'un antituberculeux, le remplacer par un autre. Il faut noter que, parmi des patients atteints de TB-MR signalés au National Jewish Medical and Research Center (Denver, Colorado), il y a eu en moyenne 3,9 erreurs de traitement par patient.Référence 121 Les erreurs les plus courantes étaient l'ajout d'un seul antituberculeux dans un schéma thérapeutique inefficace, l'incapacité à détecter une résistance préexistante ou acquise et l'administration d'un schéma thérapeutique initial comportant un nombre inapproprié d'antituberculeux ou dont la durée était inappropriée ou les deux. Toutes ces erreurs ouvrent la porte à l'amplification de la résistance.

5.1. Schémas thérapeutiques destinés aux patients chez lesquels une TB-MR présumée ou confirmée a été diagnostiquée

Depuis la publication de la 7e édition des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse, de nombreux changements majeurs ont été apportés aux recommandations sur le traitement de la TB-MR. L'OMS recommande les deux schémas thérapeutiques suivants : un schéma thérapeutique normalisé de plus courte durée par voie orale seulement et un schéma thérapeutique individuel de plus longue durée.Référence 93 Dans leurs directives communes, les organismes ATS/CDC/ERS/IDSA recommandent un schéma thérapeutique dont la composition et la durée sont similaires à celles du schéma thérapeutique de plus longue durée recommandé par l'OMS.Référence 94 Les recommandations suivantes s'appuient en grande partie sur les revues de données probantes réalisées par l'OMS et/ou les organismes ATS/CDC/ERS/IDSA.

5.1.1. Approches normalisées ou individualisées

Adopter une approche normalisée ou individualisée pour établir des schémas thérapeutiques de la TB-MR et la TB-UR suscite de vifs débats depuis un certain nombre d'années. Les schémas thérapeutiques normalisés utilisent toujours la même combinaison d'antituberculeux pour tous les patients, en tenant pour acquise leur efficacité, même en présence d'une résistance à certains antituberculeux. En revanche, les schémas thérapeutiques individualisés sont établis selon les résultats de l'antibiogramme de première et seconde intention et évitent l'administration d'antituberculeux dont la résistance est détectée par l'antibiogramme. Une vaste méta-analyse IPD a constaté invariablement que les moins bons résultats étaient obtenus en administrant des schémas thérapeutiques qui utilisaient des antituberculeux auxquels les microorganismes infectieux étaient résistants, par rapport aux schémas thérapeutiques qui n'utilisaient pas ces antituberculeux.Référence 60 D'autres méta-analyses IPD ont montré que, lorsque des schémas thérapeutiques normalisés de plus courte durée sont administrés en présence d'une résistance de base à des antituberculeux, les résultats sont moins bons que ceux en l'absence d'une telle résistanceRéférence 95 et lorsque des schémas thérapeutiques individualisés de plus longue durée sont administrés.Référence 96 Toutes les provinces et tous les territoires du Canada devraient disposer d'antibiogrammes de première et de seconde intention et les patients atteints de TB-MR et de TB-UR ne devraient pas être traités avec des antituberculeux auxquels la résistance est confirmée par l'antibiogramme (à l'exception de l'INH à forte dose dans le schéma thérapeutique normalisé de plus courte durée entièrement par voie orale, comme décrit ci-après).

5.1.2. Choix des antituberculeux

Le tableau 5 présente le nouveau système de classification utilisé par l'OMS pour classer par groupe les antituberculeux recommandés dans le traitement de la TB-MR et de la TB-UR.Référence 93 Le groupe A se compose des antituberculeux suivants jugés très efficaces pour réduire les risques d'échec du traitement ou de rechute et de mortalité selon une méta-analyse IPD sur laquelle se fondent les directives 2018 de l'OMS :Référence 60 lévofloxacine et moxifloxacine (FQN de génération ultérieure), bédaquiline (une diarylquinoline) et linézolide (une oxazolidinone). Le groupe B se compose des antituberculeux suivants qui peuvent être pris par voie orale et qui réduisent les risques d'échec de traitements ou de rechute, mais dont l'efficacité à réduire le risque de mortalité est moins évidente : clofazimine et cyclosérine (ou térizidone). Le groupe C se compose d'antituberculeux et de médicaments transformés dont l'efficacité dans le traitement de la TB-MR est moins évidente ou dont l'administration doit être parentérale.

Tableau 5. Groupes et posologie des antituberculeux utilisés dans le traitement de la TB-MR
GroupeTable 5 note de bas de page a Antituberculeux Abréviations des antituberculeux Adultes Enfants (âgés de moins de 15 ans)Référence 99Référence 100 Référence 101Référence 102
Groupe A Lévofloxacine ou
 moxifloxacine		 LFX 750-1 000 mg VO ou IV par jour

15–20 mg/kg/jour (max 750 mg) VO ou IV
MFX 400 mg/jour VO ou IV

10-15 mg/kg/jour (400 mg max.) VO ou IV
Bédaquiline BDQ 400 mg/jour VO x 14 jours, puis 200 mg VO 3 fois/semaine

À utiliser seulement chez les patients âgés de moins de 6 ans et pesant plus de 15 kg pendant 6 mois
Échelle de poids :
16-30 kg : 200 mg/jour VO x 14 jours, puis 100 mg VO 3 fois/semaine
> 30 kg : 400 mg/jour VO x 14 jours, puis 100 mg VO 3 fois/semaine; 6 mg/kg VO x 14 jours, puis 3-4 mg/kg/jour VO 3 fois/semaine (400 mg max.)
Linézolide LZD 600 mg/jour VO ou IV

< 16 kg : 15 mg/kg/jour VO ou IV

≥ 16 kg : 10-12 mg/kg/jour VO ou IV (600 mg max.)
Groupe B Clofazimine CFZ 100 mg/jour VO

2-5 mg/kg/jour VO (100 mg max.)

Administrée souvent les autres jours ou trois fois par semaine en raison de la préparation (voir les références concernant la posologie spécifique selon l'échelle de poids)
Cyclosérine ou
térizidone		 CS 250–750 mg/jour VO pour atteindre des taux sériques de 20-35 mg/l

15-20 mg/kg/jour VO fractionnés BID (1 g max.)
TRD
Groupe C Éthambutol EMB 15 mg/kg/jour VO

15-25 mg/kg/jour VO (max 800 mg)
Pyrazinamide PZA 25-40 mg/kg/jour VO

30-40 mg/kg/jour VO (max 2 000 mg)
Délamanide DLM 100 mg VO deux fois par jour

À utiliser seulement chez les patients âgés de plus de 2 ans. À utiliser avec prudence si elle est fractionnée ou écrasée; pendant 6 mois au maximum

Échelle de poids :
7-23 kg : 25 mg VO BID
23-34 kg : 50 mg VO BID
> 34 kg : 100 mg VO BID;
3-4 mg/kg/jour VO
(max. : 500 mg)
Amikacine
(ou streptomycine)		 AM 15 mg/kg/jour IV ou 25 mg/kg IV trois fois par semaineTable 5 note de bas de page b

15-20 mg/kg/jour IV ou IM (1 g max.)Table 5 note de bas de page b
S

20-40 mg/kg/jour IV ou IM (1 g max.)Table 5 note de bas de page b
Imipénème-cilastatine ou
 MéropénemTable 5 note de bas de page c		 IPM-CLN 1 000 mg IV BID – QID

IPM-CLN non utilisé chez les patients âges de moins de 15 ans
MPM 1 000 mg IV 3 fois par jour

MPM : 20-40 mg/kg IV q8h (6 g max.)
Éthionamide ETO 15–20 mg/kg/jour VO fractionnés BID (en général, 250–500 mg VO une ou deux fois par jour)

15-20 mg/kg/jour VO (1 g max.)
acide p-aminosalicylique PAS 4 g VO 2-3 fois par jour (8 à 12 g au total par jour)

200 mg/kg/jour VO une fois par jour ou fractionnés BID (voir les références concernant la posologie selon l'échelle de poids)

Remarques :

La pyridoxine doit être administrée à des patients qui prennent du linézolide ou de la cyclosérine.

La prise des doses de cyclosérine est souvent fractionnée deux fois par jour pour améliorer la tolérance. Consultez The Curry International TB Center Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for CliniciansRéférence 56 pour voir les propositions faites pour réussir à administrer une dose complète de cyclosérine afin d'améliorer la tolérance. Certains experts proposent de donner 50 mg de pyridoxine pour 250 mg de cyclosérine.

L'administration d'éthionamide au coucher pourrait aider à réduire les nausées. Consultez The Curry International TB Center Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for CliniciansRéférence 56 pour voir les propositions faites pour réussir à administrer une dose complète d'éthionamide.

Abréviations : TB-MR = TB multirésistante; VO = par voie orale; IV = par intraveineuse; IM = intramusculaire; BID = deux fois par jour; QID = quatre fois par jour; q8h = toutes les 8 heures.

Notes de bas de page

Table 5 note de bas de page a

Le groupe A se compose d'antituberculeux jugés très efficaces pour réduire les risques d'échec du traitement ou de rechute et de mortalité; le groupe B se compose d'antituberculeux qui peuvent être pris par voie orale et qui réduisent les risques d'échec du traitement ou de rechute, mais dont l'efficacité à réduire le risque de mortalité est moins évidente; le groupe C se compose d'antituberculeux et de médicaments transformés dont l'efficacité dans le traitement de la TB-MR est moins évidente ou dont l'administration doit être parentérale.Référence 93

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Table 5 note de bas de page b

Certains centres administrent des doses d'amikacine plus faibles et effectuent un suivi thérapeutique pharmacologique afin de minimiser l'ototoxicité. L'amikacine/la streptomycine doivent être utilisées seulement si l'audition peut être formellement surveillée.Référence 103Référence 104

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Table 5 note de bas de page c

Chaque dose d'imipénème-cilastatine ou de méropénem doit être administrée avec de l'acide clavulanique par voie orale qui n'est disponible que dans les préparations associant l'amoxicilline, la posologie étant de 125-250 mg d'acide clavulanique (BID-QID). L'amoxicilline-acide clavulanique n'est pas considérée comme étant un antituberculeux complémentaire efficace.

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La méta-analyse IPD qui concernait les données de 12 030 patients de 25 pays dans 50 études présente les chances de réussite des traitements ainsi que les taux de mortalité liés à l'utilisation d'antituberculeux individuels dans la prise en charge de la TB-MR.Référence 60 Dans cette méta-analyse :

En 2018, l'OMS a retiré les médicaments injectables de seconde intention des schémas thérapeutiques de première intention de la TB-MR,Référence 93Référence 94 car les données probantes montraient l'efficacité et la tolérance nettement meilleures des médicaments plus récents et transformés dans le traitement de la TB-MR. De plus, la méta-analyse IPD décrite ci-dessus a montré que les résultats chez les patients traités avec certains antituberculeux injectables de seconde intention (la kanamycine ou la capréomycine) étaient moins bons que chez les patients qui n'avaient pas été traités avec ces antituberculeux injectables. Le seul antituberculeux injectable de seconde intention recommandé actuellement est l'amikacine qui est associée à un taux de réussite du traitement nettement meilleur (différence de risque ajustée à 6 %, IC de 95 % : 4 à 8 %), mais n'a aucun effet sur le taux de mortalité.Référence 60

Selon ces considérations précitées, l'OMS recommande actuellement que les schémas thérapeutiques de la TB-MR soient composés des 4 antituberculeux suivants : lévofloxacine ou moxifloxacine, bédaquiline, linézolide et clofazimine ou cyclosérine (un autre schéma thérapeutique recommandé par l'OMS est présenté plus loin dans la présente section). Les organismes ATS/CDC/ERS/IDSA recommandent un schéma thérapeutique initial composé des 5 antituberculeux suivants : une quinolone (lévofloxacine ou moxifloxacine) plus la bédaquiline, le linézolide, la clofazimine et la cyclosérine. Ces combinaisons d'antituberculeux s'appuient sur l'efficacité de chaque antituberculeux. Toutefois, peu de données et aucun essai à répartition aléatoire n'ont permis d'évaluer les combinaisons recommandées. Nous privilégions une approche similaire à celle des organismes ATS/CDC/ERS/IDSA, à savoir un schéma thérapeutique initial composé de 5 antituberculeux pour la plupart des patients, avec un recours possible à un schéma thérapeutique initial composé de 4 antituberculeux pour les patients atteints de TB active moins étendue.

En l'absence de traitement antérieur, la résistance à la bédaquiline, au linézolide, à la clofazimine et à la cyclosérine devrait être rare. Les schémas thérapeutiques de la TB-MR recommandés par l'OMS et les organismes ATS/CDC/ERS/IDSA pourraient donc commencer, même en l'absence d'antibiogramme de seconde intention, dès qu'une résistance à la RMP est détectée. Même si une résistance à une fluoroquinolone (lévofloxacine ou moxifloxacine) (plus courante) est détectée ultérieurement, le schéma thérapeutique initial devrait être suffisamment efficace pour éviter l'amplification de la résistance.

Si un ou plusieurs antituberculeux composant le schéma thérapeutique initial privilégié ne peuvent pas être utilisés en raison d'intolérance, de contre-indications, d'indisponibilité ou de résistance, comme dans la TB pré-UR ou la TB-UR, un ou plusieurs antituberculeux du groupe C (voir également le tableau 5) devraient être ajoutés au schéma thérapeutique pour veiller à administrer au moins cinq antituberculeux efficaces (ou probablement efficaces) : l'EMB, le PZA, la délamanide, l'amikacine, l'imipénème-cilastatine ou le méropénem (plus l'acide clavulanique), l'éthionamide ou l'acide para-aminosalicylique, choisis dans cet ordre. Les cliniciens pourraient se sentir mal à l'aise à l'idée d'inclure la cyclosérine dans le schéma thérapeutique initial en raison du risque d'effets indésirables neuropsychiatriques. Dans ce cas, un antituberculeux du groupe C peut être utilisé à la place.

L'OMS recommande actuellement d'appliquer ses directives sur les schémas thérapeutiques de plus longue durée également à la TB extrapulmonaire pharmacorésistante.Référence 93 Les données relatives à l'utilisation de la bédaquiline pour le traitement de la TB extrapulmonaire se limitent à un petit nombre de cas dans les séries de cas.Référence 97Référence 98 Au Canada, la bédaquiline n'est pas disponible pour le traitement de la TB extrapulmonaire. Bien que nous proposions de l'utiliser, si elle ne peut pas être obtenue, nous proposons alors de la remplacer par un antituberculeux du groupe C et d'appliquer l'approche décrite plus haut.

Malheureusement, la bédaquiline, la cyclosérine et la clofazimine sont disponibles au Canada seulement plusieurs jours ou semaines après qu'il est devenu évident qu'il faut les utiliser. Cela est dû au long processus nécessaire pour obtenir ces antituberculeux, qui requiert des demandes à faire dans le cadre du Programme d'accès spécial de Santé Canada et auprès des entreprises pharmaceutiques qui détiennent les droits de propriété sur ces antituberculeux. Par conséquent, en attendant d'avoir accès à la bédaquiline, la cyclosérine et la clofazimine,il est raisonnable de commencer (ou de continuer) à utiliser d'autres antituberculeux pour traiter la TB-MR (voir le tableau 5) dont la sensibilité est confirmée par l'antibiogramme ou le risque de résistance est considéré comme étant très faible.

Nous incitons les organismes gouvernementaux fédéraux et provinciaux ainsi que les entreprises pharmaceutiques qui exercent leurs activités au Canada à faciliter rapidement l'accès aux antituberculeux de seconde intention pour le traitement de la TB-MR et la TB-UR en éliminant les obstacles administratifs existants tels que l'obligation d'approbation dans le cadre du Programme d'accès spécial des antituberculeux recommandés par l'OMS pour le traitement de la TB pharmacorésistante et les restrictions actuelles (2021) d'utilisation de la bédaquiline pour le traitement de la TB extrapulmonaire.

5.1.2.1. Phase initiale et phase de poursuite du traitement

Dans les directives antérieures sur la TB-MR, le traitement était composé de deux phases : la phase initiale était définie comme étant la période d'administration d'un antituberculeux par injection et la phase de poursuite comme étant la période d'administration d'antituberculeux entièrement par voie orale. Dans ses directives les plus récentes, l'OMS ne divise plus le traitement en ces deux phases, car les schémas thérapeutiques de plus longue durée peuvent désormais être tous donnés par voie orale. En revanche, les organismes ATS/CDC/ERS/IDSA proposent une phase initiale pendant laquelle un plus grand nombre d'antituberculeux sont administrés, suivie d'une phase de poursuite pendant laquelle moins d'antituberculeux sont administrés. Les réponses cliniques, microbiologiques et radiologiques au traitement devraient être évaluées avant de réduire le nombre d'antituberculeux dans un schéma thérapeutique. Nous privilégions une approche avec une phase initiale pendant laquelle un plus grand nombre d'antituberculeux sont administrés et avec une réduction du nombre d'antituberculeux lorsqu'il apparaît clairement que la réponse au traitement est bonne.

La bédaquiline est commercialisée comme étant un antituberculeux à utiliser pendant 6 mois seulement, selon les essais comparatifs à répartition aléatoire initiaux où elle a été utilisée pendant 6 mois seulement. Il y a eu une nette amélioration des résultats chez la plupart des patients et certains d'entre eux ont pu connaître une négativation de la culture lorsque la bédaquiline a été administrée pendant 6 mois. Il est donc logique d'arrêter de l'administrer à la fin de cette période. Dans ses directives les plus récentes, l'OMS considère que les données probantes sont suffisantes pour appuyer l'utilisation en toute innocuité de la bédaquiline au-delà de 6 mois tant qu'un programme de suivi approprié est mené. Toutefois, l'OMS considère également que les données probantes sont insuffisantes pour démontrer l'efficacité de la bédaquiline au-delà de 6 mois.Référence 93 Si les cliniciens estiment que les avantages de prolonger l'administration de la bédaquiline au-delà de 6 mois l'emportent sur les avantages de l'arrêter et si un patient informé préfère continuer à prendre de la bédaquiline au-delà de 6 mois plutôt qu'un autre traitement, il serait donc judicieux de prolonger l'administration de la bédaquiline tant que les pratiques exemplaires en matière d'utilisation non homologuée sont respectées.

5.1.2.2. Durée du traitement

En ce qui concerne les schémas thérapeutiques de plus longue durée, l'OMS recommande une durée totale de 18 à 20 mois. Les organismes ATS/CDC/ERS/IDSA recommandent une phase intensive d'une durée de 5 à 7 mois après la négativation de la culture et une durée totale de traitement de 15 à 21 mois après la négativation de la culture. Autrement dit, les deux directives sont très similaires dans leurs recommandations sur la durée totale du traitement pour les schémas thérapeutiques de plus longue durée. Concernant les patients dont le frottis est positif ou qui sont atteints de TB cavitaire ou qui étaient gravement malades lorsque le traitement a commencé, nous proposons de passer directement à la phase de poursuite 5 à 7 mois après la négativation de la culture, à condition qu'il y ait d'autres signes d'amélioration.

Recommandations :

Énoncé de bonnes pratiques :

5.1.3. Schéma thérapeutique normalisé de plus courte durée entièrement par voie orale

Depuis 2016, les directives de l'OMS incluent un schéma thérapeutique normalisé de plus courte durée comme solution possible pour le traitement de la TB-MR. Le schéma thérapeutique initial de plus courte durée recommandé par l'OMS dans ses directives comportait une phase intensive d'administration par injection d'un antituberculeux de seconde intention. Cependant, dans la mise à jour 2020 de ses directives, l'OMS a changé ce schéma thérapeutique de plus courte durée recommandé en un schéma thérapeutique entièrement par voie orale utilisant la bédaquiline au lieu d'un antituberculeux de seconde intention injectable.Référence 93 Ce changement s'appuyait sur les données du Programme national de lutte contre la tuberculose de l'Afrique du Sud qui a comparé les résultats chez 891 patients qui avaient reçu le schéma thérapeutique de plus courte durée entièrement par voie orale aux résultats chez 987 patients traités avec un antituberculeux injectable.Référence 93 Cette analyse a montré que le schéma thérapeutique de plus courte durée entièrement par voie orale était associé à de meilleurs taux de réussite du traitement (73 % contre 60 %), rapport de cotes ajusté de 2,1 (IC de 95 % : 1,1–4,0), par rapport aux taux d'échec et de rechute. Les taux de perte au suivi ont été également plus faibles dans le groupe de patients qui ont reçu le schéma thérapeutique entièrement par voie orale (9,9 % contre 17,3 %; RCA de 0,5, IC de 95 % : 0,4–0,7).

Les résultats chez 891 patients qui avaient reçu le schéma thérapeutique de plus courte durée entièrement par voie orale ont été également comparés à ceux chez 1 437 patients traités dans le cadre de schémas thérapeutiques de plus longue durée ne comportant aucun des nouveaux antituberculeux (comme la bédaquiline, le délamanide, le linézolide ou des carbapénèmes) et chez 474 patients traités dans le cadre de schémas thérapeutiques de plus longue durée comportant la bédaquiline.Référence 93 Tous les résultats du schéma thérapeutique de plus courte durée entièrement par voie orale ont été nettement meilleurs que ceux du schéma thérapeutique de plus longue durée ne comportant aucun des nouveaux antituberculeux, dans tous les sous-groupes de patients. Lors de la comparaison du schéma thérapeutique de plus courte durée au schéma thérapeutique de plus longue durée comportant la bédaquiline, aucune différence notable n'a été observée dans les résultats. Toutefois, les résultats du schéma thérapeutique de plus courte durée ont été légèrement meilleurs : RCA de 3,9, IC de 95 % : 1,7–9,1 pour les taux de réussite par rapport aux taux d'échec et de rechute; RCA de 1,6, IC de 95 % : 1,2–2,2 pour les taux de réussite, par rapport à tous les résultats défavorables; RCA de 0,5; IC de 95 % : 0,4–0,8 pour les taux de perte au suivi.

Selon l'OMS, l'admissibilité au traitement avec le schéma thérapeutique normalisé de plus courte durée entièrement par voie orale requiert qu'une résistance à tout antituberculeux utilisé (à l'exception de l'INH) soit exclue par antibiogramme (ou considérée comme étant très peu probable); que les patients n'aient pas déjà été traités avec des antituberculeux de seconde intention pendant plus d'un mois; et qu'ils ne soient pas atteints de TB étendue ou de TB extrapulmonaire grave. Les femmes enceintes et les enfants âgés de moins de six ans ne sont pas admissibles.

Le schéma thérapeutique de plus courte durée entièrement par voie orale recommandé par l'OMS pour le traitement de la TB-MR se compose d'une phase initiale de 4 à 6 mois avec administration de bédaquiline, lévofloxacine, clofazimine, INH à dose élevée, éthionamide, PZA et EMB; et d'une phase de poursuite de 5 mois avec administration de lévofloxacine, clofazimine, PZA et EMB. Les conditions d'admissibilité sont strictes, car le schéma thérapeutique de plus courte durée est normalisé et l'efficacité des combinaisons d'autres antituberculeux n'est pas connue. Si le schéma thérapeutique normalisé de plus courte durée entièrement par voie orale est choisi, il doit être prescrit et suivi conformément aux recommandations de l'OMS, ce qui signifie qu'aucune modification du schéma thérapeutique n'est autorisée. Si un patient commence le schéma thérapeutique normalisé de plus courte durée entièrement par voie orale et que ce schéma thérapeutique doit ensuite être modifié, il est préférable qu'il reçoive un schéma thérapeutique de plus longue durée au lieu de modifier le schéma thérapeutique de plus courte durée.Référence 93 Il est à noter que ce schéma thérapeutique utilise l'INH à dose élevée, même en présence d'une résistance à cet antituberculeux. Il s'agit de la seule exception à notre recommandation précédente de ne pas utiliser les antituberculeux dont la résistance est démontrée.

La décision d'opter pour le schéma thérapeutique normalisé de plus courte durée entièrement par voie orale plutôt que pour le schéma thérapeutique de plus longue durée chez les patients admissibles devrait être prise conjointement par le patient et le dispensateur de soins de santé. Bien que la durée plus courte soit un avantage, le schéma thérapeutique de plus courte durée nécessite la prise d'un plus grand nombre d'antituberculeux
(7 initialement, contre 5), ce qui entraîne un risque accru d'effets indésirables. Il faut noter qu'en cas d'interruption prématurée de la prise d'un des antituberculeux utilisés dans le schéma thérapeutique de plus courte durée, il faudra passer à un schéma thérapeutique de plus longue durée.

Recommandation :

5.2. Situations spéciales dans la prise en charge de la TB-MR

5.2.1. Infection par le VIH

Une méta-analyse IPD incluant 11 920 patients atteints de TB-MR a montré que les patients séropositifs qui ne reçoivent pas un traitement antirétroviral ont quatre fois plus de risques de mortalité par rapport aux patients séronégatifs.Référence 105 Cette analyse a également révélé que, chez les patients séropositifs atteints de TB-MR, le taux de mortalité était nettement inférieur si au moins l'un des antituberculeux du groupe A ainsi que des antirétroviraux étaient donnés. En conséquence, les recommandations et les énoncés de bonnes pratiques susmentionnés devraient être suivis, quel que soit le statut VIH, et un traitement antirétroviral devrait être donné à tous les patients séropositifs atteints de TB-MR (ou autres circonstances nécessitant des antituberculeux de seconde intention), quel que soit le compte de cellules CD4 et dans les mêmes délais concernant le début du traitement que pour la TB pharmacosensibleRéférence 93 (voir le Chapitre 10 : Le traitement de la tuberculose active chez les populations particulières). Il est important d'étudier attentivement la façon de gérer les interactions médicamenteuses entre les antirétroviraux et les antituberculeux pour veiller à ce que le traitement du VIH et de la TB-MR soit optimal. De telles stratégies pourraient consister notamment à mesurer les doses thérapeutiques ou à accroître la fréquence de la surveillance des effets indésirables. Outre les interactions médicamenteuses, les autres difficultés liées au traitement de la co-infection VIH-TB-MR sont entre autres les suivantes : combinaison d'effets indésirables (par exemple, neuropathie),Référence 56 réactions paradoxales liées à la reconstitution immunitaire, grand nombre de comprimés à prendre,Référence 56 malabsorption des médicamentsRéférence 56 et facteurs psychosociaux négatifs accentués (par exemple, stigmatisation et isolement).Référence 106

Énoncé de bonnes pratiques :

5.2.2. Grossesse

La prise en charge de la TB-MR est très complexe pendant la grossesse. Les patientes enceintes devraient être prises en charge conjointement par des cliniciens spécialistes de la TB pharmacorésistante et des cliniciens spécialistes des grossesses à haut risque. Le groupe de rédaction des organismes ATS/CDC/ERS/IDSA a effectué une revue systématique de la documentation sur les femmes enceintes atteintes de TB-MRRéférence 94 et a trouvé plusieurs revues d'études d'observation de cas incluant 65 femmes au total. Pour 69 % d'entre elles, le traitement a été une réussite. Concernant l'issue des grossesses :

Une étude plus récente portant sur 108 femmes enceintes traitées pour la TB-MR en Afrique du Sud a constaté des résultats similaires pour le traitement de la TB-MR (dont une réussite à 67 %).Référence 107 Dans cette étude, 91 % des bébés sont nés vivants, mais 28 % sont nés prématurés et 35 % avec un faible poids. Ces pourcentages élevés d'issues défavorables de la grossesse ont été considérés comme étant probablement dus à la forte prévalence de l'infection par le VIH (81 %). Dans cette étude, l'exposition du fœtus à la bédaquiline in utero a été associée au faible poids à la naissance. Autrement, aucune autre différence importante n'a été observée dans l'impact sur les nourrissons, l'issue de la grossesse ou les résultats du traitement des mères, y compris dans la prise de poids des nourrissons jusqu'à l'âge d'un an. La TB-MR doit être traitée rapidement chez les femmes enceintes et ne doit pas être différée, car les avantages du traitement l'emportent sur les inconvénients. Le schéma thérapeutique pourrait nécessiter des modifications et les femmes enceintes auront besoin de soins simultanés donnés par un expert de la TB et un obstétricien spécialiste des grossesses à haut risque. Il n'existe aucune donnée appuyant un schéma thérapeutique particulier. Cependant, on évite en général les aminoglycosides et l'éthionamide en raison de tératogénicité possible.

5.2.3. TB du système nerveux central

Le traitement de la TB-MR du système nerveux central (SNC) devrait s'appuyer sur les résultats de l'antibiogramme et selon que les antituberculeux traversent la barrière hématoencéphalique. Il est fortement recommandé de consulter immédiatement un expert de la prise en charge de la TB-MR. La lévofloxacine/moxifloxacine, l'éthionamide, la cyclosérine, le linézolide, l'imipénème-cilastatine, l'INH à forte dose et le PZA pénètrent bien dans le SNC,Référence 93 ce qui n'est pas le cas de l'acide para-aminosalicylique et de l'EMB. L'amikacine et la streptomycine pénètrent dans le SNC seulement en présence d'inflammation méningée. Les données sur la pénétration dans le SNC de la clofazimine, de la bédaquiline et du délamanide sont rares.Référence 108Référence 109Référence 110

5.2.4. Enfants

Les enfants pour lesquels un traitement de la TB pharmacorésistante est envisagé devraient être pris en charge par un clinicien spécialiste en la matière. Les signes, les symptômes et les résultats radiographiques indiquant une TB active chez les enfants sont présentés au Chapitre 9 : La tuberculose de l'enfant. Ils sont les mêmes pour la TB pharmacosensible et la TB pharmacorésistante. La TB pharmacorésistante chez les enfants est confirmée au moyen des mêmes critères microbiologiques que ceux décrits pour les adultes. Des échantillons d'expectorations de grande qualité ainsi que d'autres échantillons appropriés au site de la maladie devraient toujours être prélevés en tenant compte de la méthode optimale de prélèvement selon l'âge (Chapitre 9 : La tuberculose de l'enfant).

Les difficultés à confirmer le diagnostic microbiologique chez les nourrissons et les enfants en bas âge sont les mêmes pour la TB pharmacosensible et la TB pharmacorésistante. La charge bacillaire est bien moindre chez les nourrissons et les enfants en bas âge atteints de TB primaire que chez les adolescents et les adultes et le test ou la culture d'amplification des acides nucléiques ne sera pas positive chez la majorité de ces enfants. La décision de commencer le traitement de la TB pharmacorésistante doit donc s'appuyer sur d'autres considérations. Un enfant dont le diagnostic clinique et radiographique de la TB est confirmé et qui a été exposé à un cas source de TB pharmacorésistante infectieuse est considéré comme étant probablement atteint de TB pharmacorésistante.Référence 99 Un enfant dont le diagnostic clinique et radiographique de la TB est confirmé et qui ne répond pas au traitement de première intention au bout de 2 à 3 mois ou qui a été exposé à un cas source qui est décédé, dont le traitement a échoué ou qui est un cas de retraitement est considéré également comme étant probablement atteint de TB pharmacorésistante.Référence 99

Le protocole du schéma thérapeutique chez les enfants devrait dans l'idéal s'appuyer sur l'isolat de l'enfant, mais en cas d'indisponibilité de cet isolat, celui du cas source infectieux sert de référence. En général, des protocoles de schémas thérapeutiques identiques à ceux présentés pour le traitement de la TB pharmacorésistante chez les adultes peuvent être appliqués chez les enfants, à l'exception de la bédaquiline et du délamanide pour lesquels des limites d'âge inférieures sont recommandées (voir le tableau 5). Il faudrait éviter autant que possible d'utiliser des aminoglycosides afin d'écarter tout risque de perte auditive permanente dont les répercussions sur le développement de l'enfant sont considérables.Référence 93

Prescrire des antituberculeux de seconde intention à doses appropriées selon l'âge et le poids est difficile. De nombreuses recommandations en matière de posologie pour les enfants sont extrapolées à partir des stratégies appliquées aux adultes.Référence 93 La situation est rendue encore plus compliquée par l'absence de préparations adaptées aux enfants, ce qui signifie que, pour certains antituberculeux, une quantité précise par kilogramme ne peut pas être prescrite. Le tableau 5 présente les directives générales sur la posologie d'antituberculeux de seconde intention. Veuillez consulter les stratégies de posologie selon l'échelle de poids dans les sources de référence mentionnées pour pour avoir des directives plus précises. Plusieurs études pharmacocinétiques et d'innocuité des fluoroquinolones, du linézolide, de la bédaquiline et du délamanide sont en cours.Référence 101

5.3. Suivi et surveillance pendant le traitement de la TB-MR

Des principes de soins axés sur le patient devraient être appliqués lors du traitement des patients atteints de TB-MR ou de TB-UR. Les patients devraient être informés sur la maladie et son traitement et impliqués dans leurs soins en participant aux prises de décision avec leurs dispensateurs de soins de santé. Un soutien multidisciplinaire (physiothérapie, ergothérapie, nutritionnistes, travailleurs sociaux, personnel infirmier et services médicaux spécialisés) devrait être facilement accessible afin de répondre aux besoins physiques, psychosociaux, matériels et juridiques (liés à l'immigration par exemple) des patients. Les patients devraient être suivis à tout le moins par une équipe dédiée composée d'un ou de plusieurs médecins spécialistes de la TB et d'un ou de plusieurs membres du personnel infirmier spécialistes en la matière.

Une observation directe devrait avoir lieu au début du traitement de la TB-MR ou de la TB-UR. Un TOD, y compris un TOD virtuel, pendant 5 jours par semaine et une autoadministration pendant les fins de semaine sont acceptables s'il n'y a aucun problème d'observance. Le passage à un traitement entièrement autoadministré peut être envisagé lorsque les patients ne sont plus contagieux et qu'ils sont convaincus ainsi que l'équipe traitante que le risque d'oublier les doses est suffisamment faible.

Dans la mesure du possible, il faut favoriser les soins ambulatoires.Référence 93 L'hospitalisation devrait se limiter aux cas suivants : 1) lorsqu'une étroite surveillance médicale en raison de maladie aiguë ou d'état de santé instable est nécessaire, et/ou en cas d'administration du traitement à un patient ayant des antécédents d'effets indésirables liés aux médicaments ou en cas d'anticipation de ces effets; et/ou 2) pour empêcher toute transmission à des membres du ménage si un patient atteint de TB-MR ou de TB-UR est contagieux. Dans l'idéal, les patients qui doivent être hospitalisés devraient être admis dans des centres spécialisés qui sont en mesure de fournir le soutien multidisciplinaire conseillé.

Il est recommandé que la surveillance des patients atteints de TB-MR comporte une approche systématique organisée telle que celle présentée en détail par le Francis J. Curry National Tuberculosis CenterRéférence 56 ainsi que dans le manuel d'accompagnement de l'OMS.Référence 111 Les éléments spécifiques nécessaires à la surveillance de la réponse au traitement et de la toxicité médicamenteuse dépendront des symptômes de la TB chez le patient et du schéma thérapeutique.

Concernant la réponse au traitement, la surveillance comprend l'évaluation périodique des symptômes, du poids, de la radiographie et de la mycobactériologie. Au début du traitement, les cliniciens devraient évaluer tous les jours les patients hospitalisés et toutes les semaines les patients en ambulatoire jusqu'à ce que le traitement soit bien toléré, puis tous les mois, en tenant compte des symptômes de la TB, de la toxicité médicamenteuse et de l'observance. L'observance du traitement devrait également être évaluée plus souvent par le responsable du TOD. Le poids devrait être mesuré au moins une fois par mois. Les patients atteints de TB-MR pulmonaire devraient passer une radiographie pulmonaire au début du traitement, puis tous les 3 à 6 mois pendant le traitement et à la fin du traitement. Les radiographies (pulmonaires, tomodensitométries ou IRM) sont utiles pour surveiller la réponse au traitement chez les patients atteints de TB extrapulmonaire.

En ce qui concerne la mycobactériologie, l'utilisation des résultats du frottis et de la culture d'expectorations, plutôt que du frottis seul, est recommandée pour la surveillance des cas de TB-MR pendant le traitement. Pour les patients atteints de TB pulmonaire dont le frottis et/ou la culture sont positifs, 3 échantillons d'expectorations devraient être analysés au début du traitement, puis au moins 2 à 3 échantillons toutes les 1 à 2 semaines jusqu'à la négativation du frottis, et au moins 1 échantillon par mois jusqu'à la négativation de la cuture. Si les cultures restent positives au bout de 3 à 4 mois de traitement, l'antibiogramme devrait être répété. Même après négativation de la culture, au moins un échantillon d'expectorations devrait être analysé au moins une fois par mois pour vérifier la stabilité de la réponse mycobactériologique.

Les patients atteints de TB-MR pulmonaire infectieuse devraient rester en isolement aérogène jusqu'à ce que les résultats de l'antibiogramme des antituberculeux de seconde intention soient disponibles et que le patient soit mis sous schéma thérapeutique efficace comprenant au moins 3 antituberculeux auxquels l'isolat est sensible (ou censé être sensible). (Pour en savoir plus, voir l'Annexe B : Examen et recommandations sur la fin de l'isolement).

La surveillance de la toxicité médicamenteuse variera selon la composition du schéma thérapeutique. Voir plus loin dans le présent chapitre pour connaître les effets indésirables des antituberculeux et le tableau 6 qui récapitule ces effets et présente le suivi conseillé pour chacun des antituberculeux utilisés pour traiter la TB-MR.

Bien que le rôle du suivi thérapeutique pharmacologique dans la prise en charge de la TB-MR n'ait pas été étudié en détail, il existe quelques cas où les concentrations médicamenteuses sont mesurées régulièrement, comme les concentrations d'aminoglycoside, en particulier chez les patients qui ont souffert d'un dysfonctionnement rénal, les concentrations de cyclosérine qui permettent de prévoir et de minimiser les effets indésirables sur le système nerveux central et d'éviter toute activité convulsive, et les concentrations d'EMB chez les patients atteints d'insuffisance rénale.Référence 56 Un suivi du linézolide afin de minimiser la toxicité et de préserver l'efficacité a été réalisé par certains centres spécialisés américains,Référence 112 mais cette approche n'a pas fait l'objet d'une évaluation systématique. Les autres raisons d'envisager un suivi thérapeutique pharmacologique sont notamment la malabsorption confirmée ou suspectée, les patients qui ne répondent pas au traitement ou dont le traitement échoue, les patients dont le schéma thérapeutique comporte peu d'antituberculeux efficaces et ceux chez lesquels il peut y avoir d'importantes interactions médicamenteuses.

Les patients atteints de TB-MR ou de TB-UR qui ont terminé leur traitement devraient faire l'objet d'un suivi clinique, radiologique et mycobactériologique tous les 6 mois pendant au moins 2 ans.Référence 56

Tableau 6. Effets indésirables et recommandations sur le suivi des antituberculeux utilisés dans le traitement de la TB-MR
Antituberculeux Incidence des effets indésirables dus à l'arrêt d'un antituberculeux (IC de 95 %)Table 6 note de bas de page a Effets indésirables courantsTable 6 note de bas de page b Suivi systématique recommandé
Lévofloxacine 1,3 % (0,3-5,0) MSK (64 %), neuropathie périphérique (14 %), éruption cutanée (14 %), hypoglycémie (7 %), troubles GI, céphalées, anxiété, tremblements, allongement de l'intervalle QT

ECG en cas d'association à d'autres antituberculeux allongeant l'intervalle QT
Moxifloxacine 2,9 % (1,6-5,0) Complications cardiovasculairesTable 6 note de bas de page d (21 %), hépatotoxicité (17 %), troubles GI (13 %), neuropathie périphérique (11 %), MSK (8 %),céphalées, anxiété, tremblements

ECG en cas d'association à d'autres antituberculeux allongeant l'intervalle QT
Bédaquiline 1,3 % (0,3-5,0) Complications cardiovasculairesTable 6 note de bas de page d (56 %), hépatotoxicité (22 %), toxicité au niveau du SNC (11 %), MSK (11 %), troubles GI

ECG au début du traitement, puis au cours des semaines 2, 12 et 24.

Potassium, magnésium, calcium au début du traitement.

Tests hépatiques au début du traitement, puis tous les mois
Linézolide 14,1 % (9,9-19,6) Neuropathie périphérique (64 %), myélosuppression (22 %), neuropathie optique (5 %), troubles GI (2 %), éruption cutanée (2 %)

Hémogrammes complets réguliers (toutes les semaines au début du traitement, puis au moins une fois par mois)

Évaluation clinique de la neuropathie périphérique

Évaluation de l'acuité visuelle et de la perception des couleurs tous les mois
Clofazimine 1,3 % (0,3-5,0) Hyperpigmentation cutanée (42 %), complications cardiovasculairesTable 6 note de bas de page d(33 %), éruption cutanée (17 %), troubles GI (8 %), décoloration de la conjonctive, substances dans la cornée et fluides corporels, photosensibilité

ECG en cas d'association à d'autres antituberculeux allongeant l'intervalle QT
Cyclosérine térizidone 5,7 % (4,1-7,8) Troubles psychiatriques (66 %) (dépression, psychose, idées suicidaires), toxicité au niveau du SNC (25 %) (convulsions, léthargie), troubles GI (4 %), neuropathie périphérique (1 %), éruption cutanée (1 %), névrite optique

Concentrations maximales au bout de 1 à 2 semaines suivant le début du traitement, puis par intermittence tout au long du traitement.

Procéder au dépistage des symptômes psychiatriques
Éthambutol 1,8 % (1,0-3,3) Déficience visuelle (y compris névrite optique) (70 %), troubles GI (17 %), MSK (3 %), éruption cutanée (3 %), hépatotoxicité (2 %)

Évaluation de l'acuité visuelle et de la perception des couleurs tous les mois
Pyrazinamide 5,1 % (3,1-8,4) MSK (33 %), GI disturbance (23 %), hepatotoxicity (20 %), rash (13 %), hyperuricemia (6 %)

Tests hépatiques tous les mois
DélamanideTable 6 note de bas de page c s.o. Troubles GI, vertiges, insomnie, allongement de l'intervalle QT

ECG au début du traitement, puis tous les mois. Potassium, magnésium, calcium, albumine au début du traitement; tous les mois en cas de facteurs de risque de déséquilibres électrolytiques ou d'allongement de l'intervalle QT
Amikacine 10,2 % (6,3-16,0) Ototoxicité (87 %), néphrotoxicité (10 %), troubles GI (1 %), MSK (1 %), toxicité vestibulaire, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie

Évaluation au début du traitement, puis tous les mois du système auditif et vestibulaire (symptômes, examen physique, audiologie)

Au début du traitement, puis régulièrement (au moins une fois par mois)

Fonction rénale et électrolytes. Concentration maximale et minimale au moins au début du traitement en cas d'insuffisance rénale; suivi régulier parfois
Streptomycine 2,9 % (1,3-6,2) Ototoxicité (83 %), neuropathie périphérique (17 %), toxicité vestibulaire, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie
Imipénème-cilastatine, Méropénem 5,1 % (3,1-8,4) Hépatotoxicité (50 %), éruption cutanée (17 %), fatigue (17 %), pneumonie (7 %), troubles GI, convulsions (si infection du SCN)

-
Éthionamide 6.5 % (4.1-10.1) Troubles GI (48 %), hépatotoxicité (22 %), troubles psychiatriques (6 %), gynécomastie (5 %), MSK (5 %), hypothyroïdie, neurotoxicité

Tests hépatiques tous les mois

TSH au moins tous les 3 mois
Acide
p-aminosalicylique		 11,6 % (7,1-18,3) Troubles GI (79 %), hypothyroïdie (5 %), dysfonctionnement hépatique (4 %), éruption cutanée (4 %), néphrotoxicité (3 %). Éviter en cas d'allergie à l'aspirine.

CBC, électrolytes

Tests hépatiques tous les mois

TSH au moins tous les 3 mois

Remarques : La liste des effets indésirables possibles et des paramètres de suivi n'est pas exhaustive. Veuillez consulter à cet effet le document Curry international TB Center drug-resistant tuberculosis: a survival Guide for Clinicians, 3e édition (en anglais seulement).Référence 56

Abréviations : TB-MR = TB multirésistante; MSK = problèmes musculo-squelettiques; ECG = électrocardiogramme; GI = gastro-intestinaux; SNC = système nerveux central; TSH = thyréostimuline; CBC = hémogramme complet.

Notes de bas de page

Table 6 note de bas de page a

L'incidence des effets indésirables provient d'une méta-analyse de données individuelles (IPD) incluant 9 178 patients de 35 études. Les effets indésirables tels que définis ici sont ceux résultant de l'arrêt permanent de l'antituberculeux.Référence 115

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Table 6 note de bas de page b

Les estimations des fréquences des effets indésirables proviennent d'une méta-analyse de données individuelles (IPD)Référence 115 et incluent seulement les effets résultant de l'arrêt permanent de l'antituberculeux. Par conséquent, la fréquence des effets indésirables qui peuvent être pris en charge sans arrêter l'antituberculeux peut être différente de celle des effets indiqués ici. Les effets indésirables présentés dans le tableau sans fréquence associée proviennent deRéférence 56Référence 93 et non de la méta-analyse IPD.

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Table 6 note de bas de page c

Les effets indésirables associés au délamanide n'ont pas été indiqués dans la méta-analyse IPD.

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Table 6 note de bas de page d

De même, de plus amples détails sur le type d'effet cardiovasculaire indésirable n'ont pas été indiqués dans la méta-analyse IPD.Référence 115 Cependant, ces antituberculeux sont connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.

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5.4. Résultats du traitement de la TB-MR

L'OMS a récemment mis à jour les définitions relatives au traitement de la TB. Elles sont désormais uniformes pour la TB pharmacosensible et la TB pharmacorésistante.Référence 5 La négativation de la culture est désormais définie comme correspondant à deux cultures consécutives négatives à au moins 7 jours d'intervalle. Le délai avant la négativation correspond à l'intervalle entre la date de début du traitement de la TB-MR et la date de prélèvement du premier des deux échantillons consécutifs négatifs en culture.

5.5. Interactions médicamenteuses et effets médicamenteux indésirables dans le traitement de la TB-MR

Le tableau 6 récapitule l'incidence des effets indésirables les plus courants associés aux antituberculeux utilisés pour le traitement de la TB-MR ainsi que le suivi recommandé. Le tableau 7 présente les interactions médicamenteuses importantes à prendre en compte lors de la prescription du traitement de la TB-MR.

La plupart des patients connaissent des effets indésirables à au moins un antituberculeux utilisé pour le traitement de la TB-MR. Les patients devraient être informés sur les effets indésirables et les cliniciens devraient examiner et traiter rapidement tous ces effets. Certains effets indésirables sont difficiles à tolérer, mais ne représentent aucun risque de lésions organiques (par exemple, nausées et vomissements sans signe d'hépatotoxicité). Il faudrait essayer de prendre en charge ces symptômes à l'aide d'un traitement de soutien et de médicaments auxiliaires, avant d'arrêter l'antituberculeux responsable. D'autres effets indésirables représentent un risque de lésions organiques graves pour les patients et nécessitent que l'antituberculeux responsable soit arrêté rapidement. En cas d'arrêt d'un antituberculeux en raison d'effets indésirables, celui-ci doit être remplacé par un autre antituberculeux utilisé pour le traitement de la TB-MR afin de continuer le schéma thérapeutique avec le nombre recommandé d'antituberculeux efficaces. Toutefois, il faut garder à l'esprit l'efficacité du traitement. Si de nombreux antituberculeux du schéma thérapeutique initial privilégié (c.-à-d. moxifloxacine/lévofloxacine, bédaquiline, linézolide, cyclosérine, clofazimine) ne peuvent pas être utilisés ou sont arrêtés à cause des effets indésirables, les cliniciens devraient envisager d'utiliser plus de 5 antituberculeux pendant la phase intensive de traitement et/ou de prolonger le traitement au-delà de 18 mois. Consultez le Manuel opérationnel de l'OMS pour avoir des exemples de schémas thérapeutiques pouvant être utilisés dans ces circonstances.Référence 93

Tableau 7. Interactions médicamenteuses avec les antituberculeux de seconde intention

Interactions médicamenteuses

  • Un risque accru de neurotoxicité de la cyclosérine a été associé à l'utilisation concomitante de l'isoniazide, de l'éthionamide et de fluoroquinolones.Référence 113Référence 114
  • L'acide p-aminosalicylique et l'éthionamide ont tous deux été associés à l'hypothyroïdie. La probabilité d'hypothyroïdie est accrue lorsque ces deux antituberculeux sont utilisés en même temps.Référence 12
  • Le linézolide ne doit en général pas être administré aux patients qui prennent des médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, car la combinaison pourrait provoquer des réactions graves comme un syndrome sérotoninergique ou des réactions semblables à un syndrome malin des neuroleptiques.
  • La bédaquiline est métabolisée par les enzymes du système cytochrome P450 dans le foie. Les antituberculeux qui activent ou inhibent les enzymes de ce système provoqueront des interactions médicamenteuses qui peuvent influer sur la concentration sanguine de la bédaquiline. Les activateurs du système cytochrome P450 diminuent la concentration sanguine de la bédaquiline, ce qui peut entraîner des taux sériques inappropriés de bédaquiline. À l'inverse, les inhibiteurs du système cytochrome P450 augmentent la concentration sanguine de la bédaquiline, ce qui peut entraîner un risque accru de toxicité.Référence 93

5.6 Interventions chirurgicales en cas de TB-MR

La résection chirurgicale pulmonaire en cas de TB active pulmonaire a précédé l'ère des antibiotiques. Avec l'arrivée des traitements antibiotiques, le recours à la chirurgie a diminué et la chirurgie était pratiquée seulement en cas d'urgence telle que l'hémoptysie. Cependant, on a observé un regain d'intérêt pour la résection chirurgicale en complément du traitement médical chez les patients atteints de TB-MR, compte tenu des limites du traitement médical de ces patients. De nombreuses séries de cas ont observé de bons taux de réussite et certaines séries ont observé de meilleurs résultats chez les patients traités sur le plan chirurgical que chez ceux traités seulement sur le plan médical.

Une méta-analyse IPD publiée en 2016Référence 116 présente les résultats chez 478 patients qui ont eu une résection chirurgicale sur un total de 6 431 patients dans 26 études. La résection chirurgicale partielle (lobectomie, segmentectomie ou résection cunéiforme) a été associée à une amélioration du taux de réussite du traitement (RCA : 3,0; [IC de 95 % : 1,5 à 5,9]). La résection chirurgicale totale, ou pneumonectomie, n'a pas été associée à une amélioration du taux de réussite du traitement (RCA : 1,1; [0,6 à 2,3]). Le taux de mortalité au cours du traitement médical qui a suivi l'intervention chirurgicale a été de 13 % chez les patients qui ont eu une pneumonectomie, contre 3 % chez ceux qui ont eu une résection pulmonaire partielle et 13 % chez ceux qui ont reçu seulement un traitement médical. Le taux de réussite du traitement a été supérieur lorsque l'intervention chirurgicale était réalisée après la négativation de la culture d'expectorations (RCA : 2,6; 0,9 à 7,1). Cette analyse comporte un certain nombre de limites; en particulier, aucun patient avec le VIH ni enfant ayant eu une résection n'y ont été inclus. La plus importante limite est la confusion entre la résection chirurgicale et un meilleur état clinique et fonctionnel des patients. Cette confusion a été réglée en partie par des analyses complexes de comparaison, mais il risque de demeurer une certaine confusion. De plus, cette analyse s'appuie sur des études publiées jusqu'en 2008, date à laquelle l'utilisation du linézolide ou de la bédaquiline était limitée. Même les fluoroquinolones de génération ultérieure n'étaient administrées qu'à un petit nombre de patients. L'ajout de ces antituberculeux plus efficaces dans le traitement de la TB-MR pourrait réduire les avantages des interventions chirurgicales. Une analyse IPD plus récente incluant des patients qui avaient reçu ces nouveaux antituberculeux a montré que l'on a continué d'observer les avantages d'une résection pulmonaire partielle, mais que les effets étaient plus réduits, tandis qu'une résection pulmonaire totale (pneumonectomie) n'offrait aucun avantage, comme observé dans l'analyse antérieure.Référence 117

Recommandations :

5.7. Nouveaux antituberculeux et schémas thérapeutiques pour le traitement de la TB-MR

En 2020, une étude ouverte d'un seul groupe a montré l'efficacité et l'innocuité d'un nouveau schéma thérapeutique (bédaquiline, prétomanide et linézolide – BPaL) administré pendant 6 à 9 mois dans le cadre de la prise en charge de 109 patients atteints de TB-UR ou de TB-MR difficile à traiter.Référence 118 Cette étude a indiqué que les résultats du traitement avaient été favorables pour 98 patients (90 %). Cependant, les effets indésirables ont été fréquents. Tous les patients ont connu au moins un effet indésirable et 17 % ont connu un effet indésirable grave. 1 200 mg de linézolide ont été administrés au début du traitement, la dose étant ajustée selon les effets indésirables qui ont été très courants : neuropathie périphérique chez 81 % des patients et myélosuppression chez 48 % d'entre eux. Les directives 2020 de l'OMS recommandent d'avoir recours à ce schéma thérapeutique seulement dans des conditions de recherches opérationnelles, chez les patients atteints de TB-MR résistante aux fluoroquinolones et chez ceux qui n'ont pas déjà reçu (≤ 2 semaines) de bédaquiline ou de linézolide. D'autres critères d'admissibilité ainsi que la posologie des antituberculeux et le suivi se trouvent dans le Manuel opérationnel de l'OMS.Référence 93 Certains centres d'expertise dans d'autres pays ont recours au schéma thérapeutique BPaL, avec des doses plus faibles de linézolide, qui est accompagné d'un suivi thérapeutique pharmacologique.Référence 112 Un essai clinique en cours (ZeNix) effectue une évaluation de ce schéma thérapeutique BPaL avec des doses plus faibles de linézolide administrées pendant une durée plus courte.Référence 119

Outre les études en cours du schéma thérapeutique BPaL, de nombreuses autres études sont menées actuellement sur des schémas thérapeutiques de TB-MR de plus courte durée, la plupart d'entre eux incluant la bédaquiline.Référence 120 De nombreux nouveaux antituberculeux sont également en cours de développement.Référence 120 Cependant, seul un nouvel antituberculeux est utilisé actuellement, en dehors des essais cliniques, pour la prise en charge de la TB-MR. Il s'agit du prétomanide qui a été étudié dans le cadre du schéma thérapeutique BPaL. Comme il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du prétomanide dans d'autres combinaisons d'antituberculeux, l'OMS recommande de ne pas l'utiliser autrement que dans le cadre du schéma thérapeutique BPaL.

Le grand nombre d'essais en cours sur les nouveaux antituberculeux et schémas thérapeutiques semble indiquer que la prise en charge optimale de la TB-MR continuera d'évoluer dans un avenir proche.

Énoncé de divulgation

Les éditeurs et auteurs des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse ont déclaré des conflits d'intérêts potentiels au moment de leur nomination et ceux-ci ont été mis à jour tout au long du processus, conformément à la politique de divulgation des conflits d'intérêts de la Société canadienne de thoracologie (SCT). Les déclarations de conflits d'intérêts des membres individuels sont publiées sur le site Web des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse.

Financement

Les Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse, 8e édition, sont financées conjointement par la SCT et l'Agence de la santé publique du Canada. Elles sont éditées et publiées par la SCT en collaboration avec l'Association pour la microbiologie médicale et l'infectiologie (AMMI) Canada (en anglais seulement). Il importe cependant de souligner que les recommandations cliniques contenues dans les Normes ont été formulées par la SCT. Les éditeurs et auteurs des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse sont responsables devant le Comité des lignes directrices canadiennes en santé respiratoire de la SCT et le conseil d'administration de la SCT. Les éditeurs et auteurs des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse de la SCT sont fonctionnellement et éditorialement indépendants de toute source de financement et n'ont reçu aucun financement direct de sources externes.

La SCT reçoit des subventions sans restriction qui sont combinées à un compte d'exploitation central afin de faciliter les activités d'application des connaissances assemblées de la SCT et de ses panels de directives et de normes. Aucun bailleur de fonds du milieu des affaires n'a joué un rôle dans la collecte, l'examen, l'analyse ou l'interprétation des publications scientifiques ou dans toute décision concernant les recommandations présentées dans ce document.

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