Chapitre 10 des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse : Le traitement de la tuberculose active chez les populations particulières

Sur cette page

• Auteurs et affiliations
• Points clés
• Introduction
• Personnes porteuses du virus de l'immunodéficience humaine
• Personnes ayant subi une greffe d'organe solide
• Personnes recevant des inhibiteurs du TNF alpha
• Personnes atteintes de diabète
• Personnes atteintes de néphropathie chronique
• Personnes atteintes d'hépatopathie
• Femmes enceintes ou qui allaitent
• Personnes âgées de plus de 75 ans atteintes de TB
• Personnes atteintes d'un trouble lié à la consommation d'alcool
• Consommateurs de drogues injectables
• Fumeurs de tabac
• Interactions médicament-médicament
• Énoncé de divulgation
• Financement
• Références

Auteurs et affiliations

Ryan Cooper; Département de médecine, division des maladies infectieuses, Université de l'Alberta, Edmonton, Alberta, Canada

Stan Houston; Département de médecine, division des maladies infectieuses, Université de l'Alberta, Edmonton Alberta, Canada; School of public Health, Université de l'Alberta, Edmonton, Alberta, Canada

Christine Hughes; Faculté de pharmacie et des sciences pharmaceutiques, Université de l'Alberta, Edmonton, Alberta, Canada

James C. Johnston; Division de la pneumologie, Université de la Colombie-Britannique, Vancouver, Colombie-Britannique, Canada; TB Services, British Columbia Centre for disease Control, Vancouver, Colombie-Britannique, Canada

Points clés

• La prise en charge de la tuberculose (TB) chez les personnes âgées, enceintes ou aux prises avec des maladies concomitantes ou des troubles liés à la consommation de substances présente des défis; on recommande donc de consulter un expert en tuberculose.
• Les événements indésirables et les interruptions de traitement sont plus fréquents dans ces populations particulières que dans la population générale; une surveillance étroite et un soutien additionnel sont souvent nécessaires.
• Étant donné les modifications de la pharmacocinétique des médicaments antituberculeux et le potentiel de graves interactions médicament-médicament chez les patients présentant des maladies concomitantes, nous recommandons de consulter un pharmacien expérimenté.
• La TB active et ses traitements ont d'importantes répercussions sur la prise en charge des maladies concomitantes; une étroite collaboration avec des médecins spécialistes et des professionnels paramédicaux est souvent requise.
• La durée prolongée du traitement antituberculeux est une bonne occasion de dépister des maladies concomitantes et de faciliter l'orientation et les liens vers les soins pertinents.

1. Introduction

Les maladies concomitantes, les troubles liés à la consommation de substances, l'âge avancé et la grossesse peuvent compliquer la prise en charge de la TB.^{Référence 1Référence 2} Des modifications de la maîtrise immunologique de l'infection tuberculeuse peuvent accroître le risque d'évolution vers des formes plus grave de TB.^{Référence 1} Une maladie concomitante peut aussi ralentir la réponse au traitement antituberculeux et entraîner un taux accru de rechute de la TB.^{Référence 1} Par conséquent, la prolongation du traitement antituberculeux est parfois requise afin d'optimiser l'issu de ce traitement.

De plus, l'absorption, le métabolisme et la clairance des médicaments antituberculeux peuvent différer chez ces populations particulières. Il est donc nécessaire de porter une attention spéciale à la posologie des médicaments antituberculeux et, chez certains groupes, de surveiller l'effet thérapeutique des médicaments.^{Référence 3} La sensibilité accrue de certains groupes aux événements indésirables peut nécessiter une surveillance et un soutien étroits, notamment en ce qui a trait aux interactions médicament-médicament et au chevauchement des effets indésirables.

Enfin, les données cliniques comparatives pertinentes à ces populations particulières sont souvent rares, car ces groupes sont fréquemment exclus des essais cliniques, en raison de préoccupations relatives aux effets délétères.

Compte tenu de ces défis et des limites des données cliniques, on recommande fortement de consulter un spécialiste de la TB et un pharmacien expérimenté. En outre, il est important d'établir une étroite collaboration avec l'équipe médicale et de soins paramédicaux du patient, tout au long du traitement de la TB.

Dans la présente, nous abordons les autres points à considérer pour la prise en charge de la TB chez les populations particulières. Nous passerons en revue les répercussions sur l'épidémiologie, le tableau clinique, les résultats thérapeutiques et la prise en charge concernant chaque population.

2. Personnes porteuses du virus de l'immunodéficience humaine

Une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) multiplie le risque de TB par près de 100.^{Référence 4Référence 5} Chez les personnes co-infectées par le VIH et Mycobacterium tuberculosis, le risque annuel de TB active peut atteindre 10 par 100 années-personnes.^{Référence 5Référence 6} Le traitement antirétroviral (TAR) réduit considérablement l'incidence de TB active, mais l'incidence demeure plus élevée que chez les personnes non infectées par le VIH, et ce, même après que les numérations de lymphocytes CD4+ sont redevenues normales.^{Référence 7Référence 8}

La diminution de la fonction immunitaire à médiation cellulaire est le principal effet du VIH sur l'immunité. La réduction du nombre de lymphocytes T auxiliaires altère l'activation des macrophages et la formation du granulome, ce qui compromet la capacité de l'hôte à contenir une TB latente et à empêcher une nouvelle infection tuberculeuse.^{Référence 9}

Le VIH modifie également les caractéristiques cliniques et radiologiques de la TB, qui sont déterminées en partie par la réponse de l'hôte.^{Référence 10} Les formes extrapulmonaire et disséminée de la TB sont plus fréquentes chez les personnes infectées par le VIH, en particulier chez celles dont la numération lymphocytaire CD4+ est inférieure à 50 × 10⁶/L, tandis que la maladie pulmonaire cavitaire et la maladie à frottis d'expectorations positif sont moins courantes.^{Référence 11} Ce tableau clinique atypique peut contribuer à retarder le diagnostic.

L'infection par le VIH peut aussi influer sur l'issue du traitement de la TB. Des échecs thérapeutiques associés à une monorésistance acquise à la rifampicine ont été observés avec des schémas thérapeutiques intermittents chez des personnes infectées par le VIH, particulièrement chez celles dont la numération des lymphocytes CD4 était < 100 × 10⁶/L.^{Référence 12Référence 13} La récidive de la TB est aussi plus fréquente chez les personnes qui vivent avec le VIH.^{Référence 14}

Lorsque des techniques moléculaires ont été utilisées pour distinguer les rechutes des réinfections dans des collectivités affichant des taux élevés de transmission persistante, les taux de rechute causée par la souche originale étaient toutefois similaires.^{Référence 15Référence 16} La mortalité est plus élevée chez les personnes tuberculeuses infectées par le VIH et est en corrélation avec le degré d'immunosuppression.^{Référence 17} Cependant, grâce à un traitement antituberculeux approprié et à l'instauration d'un TAR en temps opportun, la différence pour ce qui est de l'issue peut être atténuée.^{Référence 16}

Plusieurs points particuliers doivent être considérés dans la prise en charge d'une co-infection par le VIH et le bacille tuberculeux, notamment la mauvaise absorption du médicament antituberculeux, le potentiel d'interactions médicament-médicament graves et l'évitement du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire.

Recommandation:

• En raison de l'incidence importante du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sur la survie des patients et l'issue du traitement antituberculeux, nous recommandons fortement que tous les patients tuberculeux subissent un dépistage du VIH (données probantes).

Énoncé de bonnes pratiques:

• Chez les personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le traitement de la TB devrait être dirigé par un médecin qui possède une expertise dans la prise en charge des deux maladies, ou en étroite collaboration avec un médecin expert dans le traitement de l'infection par le VIH. La consultation d'un pharmacien expert est également recommandée.

2.1. Traitement de la TB chez les personnes infectées par le VIH

Le choix et la durée du schéma antituberculeux pour les personnes infectées par le VIH sont les mêmes que pour les personnes non infectées par le VIH, à l'exception de l'utilisation sélective de la rifabutine au lieu de la rifampicine, lorsque nécessaire, pour des raisons de compatibilité avec le schéma du TAR (voir le Tableau 1).^{Référence 16Référence 18Référence 19Référence 20Référence 21Référence 22Référence 23Référence 24}

Tableau 1. Sommaire des schémas thérapeutiques antituberculeux à base de rifamycine compatibles avec les schémas antirétroviraux (dernière mise à jour : septembre 2021)

Rifamycine	Médicament d'ancrage du schéma antirétroviral	Composant analogue nucléosidique du schéma antirétroviral
Rifampicine à 600 mg par jour	Éfavirenz à 600 mg par jourRéférence 38Référence 46 Dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour Référence 41Référence 43 Raltégravir à 800 mg 2 fois par jourRéférence 42	Aucune interaction importante sur le plan clinique attendueRéférence 23Référence 38
Rifabutine à 150 mg par jour	Inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavirRéférence 23Référence 48	Aucune interaction importante sur le plan clinique attendueRéférence 23Référence 38
Rifabutine à 300 mg par jour	Dolutégravir à 50 mg par jourRéférence 45 Raltégravir à 400 mg 2 fois par jourRéférence 42Référence 49 Rilpivirine à 50 mg par jourRéférence 23 Doravirine à 100 mg 2 fois par jourRéférence 23	Aucune interaction importante sur le plan clinique attendueRéférence 23Référence 38
Remarque : Il est fortement recommandé de consulter un expert pour le choix d'un traitement antirétroviral (TAR) pour les personnes recevant un traitement antituberculeux.

On recommande l'administration quotidienne des antituberculeux pendant toute la durée du traitement, car le traitement intermittent est associé à des résultats thérapeutiques inférieurs, notamment l'échec thérapeutique, la rechute et la pharmacorésistance acquise.^{Référence 16Référence 25} La durée du traitement n'est pas prolongée uniquement en raison de la co-infection par le VIH. Toutefois, dans l'éventualité rare où un patient refuserait un TAR, le traitement antituberculeux doit être prolongé jusqu'à 9 mois.^{Référence 16Référence 21}

Plusieurs études ont révélé que les concentrations sériques des médicaments antituberculeux étaient faibles chez une proportion importante de personnes tuberculeuses co-infectées par le VIH.^{Référence 26Référence 27Référence 28Référence 29Référence 30Référence 31} Ce phénomène s'expliquerait par une combinaison de facteurs, y compris des interactions médicamenteuses avec le TAR et une absorption réduite liée au dysfonctionnement gastro-intestinal associé à l'infection par le VIH.^{Référence 32} De faibles concentrations sériques ont été associées à une réponse ralentie au traitement antituberculeux^{Référence 21Référence 29Référence 33Référence 34}et à une résistance acquise à la rifamycine.^{Référence 35} Par conséquent, nous surveillons fréquemment les concentrations sériques des médicaments chez les personnes co-infectées par le VIH afin d'optimiser la posologie.

Les personnes infectées par le VIH présentent déjà un risque accru de neuropathie associée au VIH et au TAR. Par conséquent, chez celles qui prennent de l'isoniazide (INH), un supplément de vitamine B6 est systématiquement administré afin de prévenir une toxicité neurologique additionnelle associée à l'INH.

Recommandations:

• Nous recommandons fortement un schéma à base de rifamycine (rifampicine ou rifabutine) pour le traitement de la TB, malgré le potentiel d'interactions médicamenteuses avec le traitement antirétroviral (données probantes).
• Chez les personnes co-infectées par le virus de l'immunodéficience humaine, nous recommandons fortement que le traitement antituberculeux soit administré quotidiennement durant toute la durée du traitement (données probantes).
• Si un patient ne prend pas de traitement antirétroviral, nous recommandons de façon conditionnelle que le traitement antituberculeux soit prolongé jusqu'à 9 mois (données peu probantes).
• Chez les personnes co-infectées par le virus de l'immunodéficience humaine, nous recommandons de façon conditionnelle que les concentrations sériques des médicaments antituberculeux soient mesurées, si possible, et qu'elles servent à optimiser la posologie des médicaments antituberculeux (données peu probantes).

2.2. Traitement antirétroviral chez les personnes tuberculeuses infectées par le VIH

Un TAR est fortement recommandé pour toutes les personnes infectées par le VIH qui ont aussi la TB.^{Référence 23} Le meilleur moment pour instaurer le TAR chez les personnes qui reçoivent un traitement antituberculeux, en contrebalançant le risque d'évolution de l'infection par le VIH et de la TB et le risque de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI), a été évalué dans le cadre de neuf essais contrôlés avec répartition aléatoire.^{Référence 36Référence 37Référence 38} Deux revues systématiques de ces essais ont permis de conclure qu'une instauration rapide du TAR, soit dans les 2 semaines suivant la mise en route du traitement antituberculeux, réduit la mortalité globale et l'incidence de maladies additionnelles définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (sida). Les bienfaits d'une instauration précoce du TAR étaient les plus évidents chez les patients dont le nombre de lymphocytes CD4 était < 50 × 10⁶/L.

Il faut cependant émettre une importante mise en garde concernant l'instauration précoce d'un TAR dans les cas de TB du système nerveux central (SNC), qui peut être risquée, probablement en raison du risque de réactions de SIRI dans l'espace fermé du crâne. Une étude à répartition aléatoire portant sur la méningite tuberculeuse a comparé l'instauration immédiate d'un TAR à un TAR retardé de 2 mois et a révélé des taux plus élevés d'effets indésirables graves dans le groupe du TAR immédiat. Toutefois, le taux de mortalité, qui était supérieur à 50 %, n'était pas différent d'un groupe à l'autre.^{Référence 39} C'est pourquoi le meilleur moment d'instaurer un TAR chez les personnes atteintes de TB du SNC n'est pas bien établi. Il semble que de retarder le traitement au moins 2 semaines après l'instauration du traitement antituberculeux procure le meilleur équilibre entre l'évitement de complications cérébrales du SIRI et une meilleure issue du traitement antituberculeux (voir le Chapitre 7 : La tuberculose extrapulmonaire).

Chez les patients qui reçoivent déjà un TAR d'association efficace au moment du diagnostic de TB, le TAR doit être poursuivi. Cependant, un changement du schéma du TAR peut être requis afin de contrer les interactions médicamenteuses potentielles avec les rifamycines. Notons que, lorsqu'un ajustement posologique du TAR est effectué en réaction à une interaction avec une rifamycine, la dose accrue doit être maintenue pendant 2 semaines après l'arrêt de la rifamycine afin de permettre à l'effet d'induction des enzymes hépatiques de s'estomper.

Recommandations:

• En l'absence d'une TB du système nerveux central confirmée, nous recommandons fortement d'instaurer le traitement antirétroviral dans les 2 semaines suivant la mise en route du traitement antituberculeux (données probantes).
• Nous recommandons de façon conditionnelle de retarder l'instauration du traitement antirétroviral (TAR) pendant au moins 2 semaines après la mise en route du traitement antituberculeux chez les personnes atteintes d'une TB du système nerveux central, bien que le meilleur moment pour instaurer un TAR ne soit pas bien établi et qu'une consultation avec un expert soit avisée (données peu probantes).

2.3. Schémas thérapeutiques antirétroviraux particuliers chez les patients qui prennent un traitement antituberculeux à base de rifamycine

Les rifamycines sont les seuls agents antituberculeux qui ont des interactions importantes sur le plan clinique avec les médicaments antirétroviraux (voir le Tableau 1). La rifabutine est associée à une induction enzymatique plus faible et, par conséquent, à un potentiel moindre d'interactions médicament-médicament graves, comparativement à la rifapentine ou à la rifampicine. Toutefois, les résultats cliniques publiés sont moins nombreux que dans le cas de la rifabutine pour le traitement des personnes tuberculeuses infectées par le VIH, et la rifampicine est habituellement privilégiée dans cette population.^{Référence 23Référence 38}

Comme le traitement de la TB à base de rifamycine est fortement recommandé chez les personnes tuberculeuses infectées par le VIH (voir la recommandation à la section 2.1), ces interactions médicament-médicament limitent considérablement le nombre de schémas de TAR compatibles possibles. Le dolutégravir à dose ajusté en association avec 2 analogues nucléosidiques est le traitement recommandé à l'heure actuelle par l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) pour les personnes qui viennent de recevoir un diagnostic de VIH et qui suivent un traitement antituberculeux. L'éfavirenz en association avec 2 analogues nucléosidiques est une solution de rechange acceptable (voir le Tableau 1 pour les posologies des deux schémas thérapeutiques).^{Référence 38}

La prise en charge des interactions médicament-médicament entre le TAR et la classe des rifamycines est un domaine qui fait l'objet de beaucoup de recherches, et les recommandations changent souvent. Il est prudent de consulter un pharmacien expérimenté et une ressource clinique sur les interactions médicamenteuses régulièrement mise à jour (voir la section 13 sur les interactions médicament-médicament).

Il est crucial d'effectuer une surveillance continue de l'efficacité des antirétroviraux pendant qu'une personne suit un traitement antituberculeux. L'efficacité du TAR peut être compromise chez les personnes tuberculeuses co-infectées par le VIH, en raison des interactions médicament-médicament, de l'observance thérapeutique réduite associée à un fardeau posologique accru ou du chevauchement de la toxicité. Ainsi, nous recommandons fortement de surveiller étroitement le taux plasmatique de l'acide ribonucléique (ARN) du VIH chez les personnes recevant un traitement antituberculeux. On recommande de mesurer mensuellement ce taux, jusqu'à ce que la charge virale soit indétectable, puis tous les 3 mois, au minimum, pendant le traitement antituberculeux.

Chez les patients dont la réponse virologique au TAR est sous-optimale possiblement en raison d'une interaction ou une absorption réduite, le titrage des concentrations sériques des antirétroviraux doit être envisagé, bien que les données probantes cliniques en appui à cette stratégie soient insuffisantes. L'observance du TAR doit aussi être optimisée, et la résistance aux antiviraux doit être exclue.

Énoncé de bonnes pratiques:

• Chez les personnes traitées à la fois pour la TB et pour le VIH, on suggère de surveiller étroitement le taux plasmatique d'ARN du VIH par des mesures mensuelles, jusqu'à ce que le taux plasmatique d'ARN du VIH soit indétectable, puis tous les 3 mois pendant la durée du traitement antituberculeux.

2.4. Autres points à considérer lors du choix d'un schéma thérapeutique antirétroviral pour les personnes qui suivent un traitement antituberculeux

Il n'y a aucune interaction importante entre la classe des analogues nucléosidiques et la classe des rifamycines; ces médicaments peuvent donc être administrés en concomitance sans ajustement posologique. Les concentrations sériques du ténofovir alafénamide sont réduites avec la rifampicine, mais les concentrations intracellulaires de la forme active du médicament semblent adéquates.^{Référence 40}

Les médicaments de toutes les autres classes d'antirétroviraux, notamment les inhibiteurs de la protéase (IP), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), les inhibiteurs de l'intégrase (INI) et les antagonistes du récepteur CCR5, ont d'importantes interactions avec les rifamycines; la prudence s'impose donc.

Le dolutégravir et le raltégravir peuvent être administrés avec la rifampicine si les doses sont augmentées pour tenir compte du métabolisme accru (voir le Tableau 1).^{Référence 41Référence 42Référence 43Référence 44} Il convient toutefois de souligner que l'administration biquotidienne de certains composants d'un TAR ajoute une complexité et un fardeau posologique considérables pouvant nuire à l'observance du TAR. Lors d'un essai contrôlé avec répartition aléatoire récent mené chez des personnes tuberculeuses infectées par le VIH qui recevaient un traitement à base de rifampicine, le raltégravir à 2 fois par jour était moins efficace pour la maîtrise du VIH qu'un schéma posologique à base d'éfavirenz à 1 fois par jour.^{Référence 41} La différence a été largement attribuée à une observance thérapeutique réduite du schéma de TAR plus compliqué dans le groupe du raltégravir.^{Référence 41} Bien qu'une unique étude restreinte de phase I laisse croire que le dolutégravir peut être administré 1 fois par jour avec de la rifabutine, les résultats cliniques publiés sont moins nombreux avec ce schéma thérapeutique.^{Référence 45} Les autres membres de la classe des inhibiteurs de l'intégrase, soit le bictégravir et l'elvitégravir, ne peuvent pas être administrés avec les rifamycines.^{Référence 23}

La vaste expérience acquise et un essai contrôlé ont montré qu'à une dose standard de 600 mg/jour, l'éfavirenz, un INNTI, demeure efficace lorsqu'il est administré avec de la rifampicine, malgré une réduction variable des concentrations sériques de l'éfavirenz.^{Référence 46} Une augmentation de la dose d'éfavirenz jusqu'à 800 mg a été utilisée chez des patients dont la masse corporelle était élevée ou chez qui la suppression virale était sous-optimale. La rilpivirine et la doravirine ne sont pas compatibles avec la rifampicine, mais peuvent être administrées, avec ajustement posologique, avec la rifabutine.^{Référence 23}

Aucun schéma contenant un IP ne s'est révélé sûr et efficace en association avec la rifampicine. La rifabutine peut remplacer la rifampicine dans le traitement de la TB pour permettre l'usage d'IP, mais elle est associée à des taux plus élevés de toxicité hématologique,^{Référence 20Référence 47}car les concentrations de la rifabutine augmentent avec un traitement concomitant par les IP. L'expérience de potentialisation des IP est plus grande avec le ritonavir qu'avec le cobicistat.

2.5. Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI) est une complication précoce fréquente d'un TAR chez les personnes tuberculeuses infectées par le VIH. Il existe deux types de SIRI : le premier, le SIRI paradoxal, survient durant le traitement de la TB, après l'instauration du TAR. Le second se produit après l'instauration du TAR chez des patients atteints d'une TB non reconnue; il s'agit du SIRI démasqué.^{Référence 47Référence 50Référence 51}

Le SIRI a été signalé à une fréquence variant de 8 à 43 %.^{Référence 52} Il se manifeste habituellement par une fièvre et par l'évolution de la maladie dans les foyers touchés, par exemple une augmentation du volume des ganglions lymphatiques, une aggravation des infiltrats pulmonaires à la radiographie pulmonaire ou une exacerbation des changements d'origine inflammatoire à d'autres endroits. La mortalité attribuable au SIRI semble rare, sauf s'il y a atteinte du SNC. La plupart des patients touchés présentent un faible nombre initial de lymphocytes CD4, généralement de 100 × 10⁶/L ou moins. L'apparition du SIRI est décrite de 2 à 40 jours suivant l'instauration du TAR.

Le diagnostic du SIRI requiert l'exclusion des autres causes possibles des signes cliniques observés, y compris l'échec thérapeutique engendré par une pharmacorésistance ou la présence d'une autre infection opportuniste.^{Référence 53}

Le traitement du SIRI n'est pas toujours requis, car cette affection est spontanément résolutive. Cependant, si les symptômes sont assez graves pour justifier un traitement, la prednisone à des doses d'environ 1 mg/kg de poids corporel, administrée durant 4 semaines, s'est avérée efficace lors d'un essai à répartition aléatoire.^{Référence 54} La plupart des personnes peuvent être efficacement prises en charge sans interrompre le TAR ou le traitement antituberculeux et, dans tous les cas, une telle interruption n'accélérera pas la résolution du SIRI.

Une étude unique, contrôlée et à répartition aléatoire, a révélé qu'un court traitement par la prednisone administré au même moment que l'instauration du TAR peut réduire la fréquence du SIRI symptomatique, sans accroître le risque d'autres maladies opportunistes.^{Référence 55} Cette intervention doit être envisagée chez les personnes présentant un risque élevé de SIRI paradoxal, défini par un nombre de lymphocytes CD4 inférieur à 100 × 10⁶/L. Il est important de s'assurer que les patients répondent au traitement antituberculeux et qu'une résistance à la rifampicine est exclue avant d'administrer de la prednisone en prophylaxie. La présence d'un sarcome de Kaposi ou d'une hépatite B active constitue une autre contre-indication.^{Référence 55}

Recommandation:

• Chez les personnes infectées par le VIH qui répondent à un traitement antituberculeux, qui sont sur le point d'entreprendre un traitement antirétroviral et dont le nombre de lymphocytes CD4 est inférieur à 100 x 10⁶, nous recommandons fortement d'administrer de la prednisone à raison de 40 mg/jour pendant 14 jours, puis à 20 mg/jour pendant 14 jours afin de réduire le risque de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire symptomatique, sauf en présence d'une résistance à la rifampicine, d'un sarcome de Kaposi ou d'une hépatite B active, qui sont des contre-indications (données probantes).

Les considérations diagnostiques chez les personnes tuberculeuses infectées par le VIH sont abordées dans le Chapitre 3 : Le diagnostic de la tuberculose active et de la tuberculose pharmacorésistante et dans le Chapitre 4 : Le diagnostic de l'infection tuberculeuse. Les schémas thérapeutiques utilisés pour le traitement de l'infection tuberculeuse latente chez les personnes infectées par le VIH sont abordés dans le Chapitre 6 : Le traitement préventif de la tuberculose chez les adultes.

3. Personnes ayant subi une greffe d'organe solide

Les receveurs d'une greffe d'organe solide présentent un risque considérablement élevé de TB pouvant être de 4 à 30 fois supérieur à celui de la population générale,^{Référence 56} en raison des importantes répercussions des médicaments antirejet sur le fonctionnement des lymphocytes T et la réponse immunitaire à médiation cellulaire de l'hôte.^{Référence 57} Le plus souvent, la TB dans cette population est la réactivation d'une infection latente chez le receveur. Toutefois, la transmission d'une infection non reconnue dans l'allogreffon (infection provenant du donneur) et l'acquisition d'une nouvelle infection après la greffe sont possibles.

Le tableau clinique de la TB chez les greffés est souvent atypique.^{Référence 58Référence 59Référence 60} Lors du diagnostic de TB, la forme disséminée est présente chez 15 à 30 % de ces patients, et la TB cavitaire est moins fréquente dans cette population.^{Référence 58Référence 61} La TB se produit souvent au cours de la première année après la greffe de l'organe, en raison d'une réactivation d'une infection antérieure et parce que cette période est caractérisée par la dépression immunitaire la plus intense. Une TB provenant du donneur (c.-à-d. que la TB a été transmise par le biais du greffon) se manifeste généralement dans les trois mois suivant la greffe.

Chez les receveurs d'un organe solide, le traitement de la TB est plus difficile et son issue est moins favorable que dans les autres populations.^{Référence 58Référence 62} Le chevauchement des toxicités médicamenteuses et les interactions médicament-médicament provoquent des événements indésirables chez près du tiers des greffés qui reçoivent un traitement antituberculeux.^{Référence 58Référence 63} Le dysfonctionnement du greffon et le rejet de l'organe se produisent plus fréquemment chez les greffés atteints de TB, comparativement à ceux qui n'ont pas la TB; cela est en partie attribuable aux interactions médicament-médicament, qui réduisent les concentrations sériques des traitements immunosuppresseurs. La mortalité attribuable à la TB est accrue chez les greffés, atteignant 20 % dans les études de cohortes modernes.^{Référence 58Référence 63Référence 64}

Les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse sont fréquentes chez les greffés, les taux chez les greffés du foie étant particulièrement élevés. L'INH peut quand même faire partie d'un schéma thérapeutique de première intention, à condition que les enzymes et la fonction hépatiques soient étroitement surveillés. Le pyrazinamide (PZA) doit être évité chez les greffés du foie.^{Référence 59Référence 63Référence 65}

Malgré le potentiel d'interactions médicamenteuses, la plupart des experts recommandent un schéma à base de rifamycine pour le traitement de la TB chez les greffés.^{Référence 60Référence 65Référence 66Référence 67} Toutefois, les interactions entre les médicaments antituberculeux et les agents immunosuppresseurs nécessitent une étroite collaboration entre les médecins transplantologues et les pharmaciens.^{Référence 60Référence 66}

La rifabutine, qui cause des interactions médicamenteuses moins importantes que la rifampicine, est la rifamycine à privilégier pour le traitement de la TB active dans cette population.^{Référence 68Référence 69} L'efficacité de la rifabutine contre la TB a été démontrée dans des essais cliniques (mais chez des non-greffés) et est considérée comme comparable à celle de la rifampicine^{Référence 20Référence 70Référence 71Référence 72Référence 73} (voir le Chapitre 5 : Le traitement de la tuberculose active). Fait important, l'administration de rifabutine semble réduire le risque de rejet du greffon.^{Référence 70} On recommande de surveiller l'effet thérapeutique des médicaments antirejet pendant un traitement antituberculeux à base de rifamycine.

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose des agents immunosuppresseurs afin d'obtenir une guérison de la TB chez les greffés au moyen d'un traitement antituberculeux à base de rifamycine. En outre, une importante réduction de la dose des médicaments antirejet pourrait provoquer un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire qui, dans certains cas, peut être grave ou menacer le pronostic vital.^{Référence 74}

Des azolés actifs sur les moisissures (p. ex. voriconazole, posaconazole) sont utilisés en prophylaxie contre les infections fongiques chez certains greffés. Les concentrations sériques de ces agents sont considérablement réduites par les rifamycines. Il existe également une interaction bidirectionnelle avec la rifabutine qui risque de provoquer des effets indésirables associés à la rifabutine. La prophylaxie par les azolés est évitée dans certains établissements.

La surveillance des effets thérapeutiques des antituberculeux est aussi souvent réalisée chez les receveurs de greffe d'organe solide, en raison du potentiel de modification de la pharmacocinétique chez ces populations complexes.

Les antituberculeux doivent être administrés quotidiennement tout au long de la durée du traitement des receveurs de greffe d'organe solide, et ces patients doivent recevoir une prophylaxie en observation directe (POD) et/ou des soins de soutien étroits. La prolongation du traitement jusqu'à 9 mois est reconnue pour cette population, bien que les données probantes à cet effet soient insuffisantes.^{Référence 67Référence 75} De nombreux experts recommandent de prolonger la durée du traitement chez les greffés en inférant que, comme c'est le cas pour les infections par le VIH non traitées, qui sont aussi accompagnées d'un dysfonctionnement immunitaire à médiation cellulaire, la prolongation du traitement s'est avérée efficace pour réduire le risque de rechute dans des essais contrôlés.^{Référence 16}

Recommandations:

• Afin d'obtenir des résultats optimaux chez les receveurs de greffe d'organe solide, nous recommandons fortement un traitement antituberculeux à base de rifamycine (données probantes).
• Nous recommandons de façon conditionnelle de privilégier la rifabutine, plutôt que la rifampicine, afin de réduire le risque d'interactions médicamenteuses potentiellement graves avec les médicaments antirejet (données peu probantes).
• Compte tenu du risque d'interactions médicament-médicament potentiellement graves, nous recommandons de
• façon conditionnelle de surveiller régulièrement les les effets thérapeutiques des médicaments antirejet (données peu probantes).
• Nous recommandons de façon conditionnelle de prolonger le traitement jusqu'à 9 mois chez les receveurs de greffe d'organe solide (données peu probantes).

4. Personnes recevant des inhibiteurs du TNF alpha

Les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF alpha), y compris l'infliximab, l'adalimumab, l'étanercept, le golimumab et le certrolizumab, sont associés à un risque élevé de réactivation de la TB. Plusieurs analyses de registre ont permis d'estimer que la prise de ces inhibiteurs multiplie le risque de TB par plus de 2, par rapport aux patients atteints d'une maladie inflammatoire qui ne prennent pas d'inhibiteurs du TNF alpha, et par jusqu'à 20, comparativement à la population générale.^{Référence 76Référence 77Référence 78Référence 79}

Les taux de réactivation de la TB semblent être plus élevés lorsque l'inhibiteur du TNF alpha est administré avec du méthotrexate ou de l'azathioprine.^{Référence 80} En outre, dans la classe des inhibiteurs du TNF alpha, l'infliximab et l'adalimumab semblent être associés à un risque plus élevé de réactivation de la TB, comparativement à l'étanercept.^{Référence 81Référence 82} L'introduction du dépistage systématique de l'infection tuberculeuse avant l'instauration d'un traitement par un inhibiteur du TNF alpha semble avoir réduit, mais pas éliminé, l'apparition de la TB chez les personnes qui reçoivent ces agents.^{Référence 79Référence 83Référence 84}

Le TNF alpha est une cytokine essentielle à l'activation des macrophages ainsi qu'à la formation et au maintien des granulomes.^{Référence 85} L'inhibition de la fonction du TNF alpha entraîne une réduction de la capacité de l'hôte à contenir l'infection tuberculeuse et peut modifier le tableau clinique de la maladie.

En effet, les personnes atteintes de TB associée à un inhibiteur du TNF alpha sont plus susceptibles de présenter la forme disséminée, méningée et extrapulmonaire de la maladie, et moins susceptibles de présenter une tuberculose cavitaire ou une positivité au frottis d'expectorations.^{Référence 86Référence 87} Ce tableau clinique atypique peut retarder la reconnaissance de la TB.^{Référence 87Référence 88} Chez les patients traités par un inhibiteur du TNF alpha, la TB survient habituellement dans un délai médian de 3 mois après le début du traitement par l'inhibiteur du TNF alpha.^{Référence 87Référence 89}

Il arrive que l'administration de l'inhibiteur du TNF alpha soit retardée chez les patients en évaluation pour une TB éventuelle, avant la confirmation du diagnostic, par crainte que la dépression immunitaire puisse accélérer l'évolution de la maladie ou entraîner une dissémination avant qu'un traitement antituberculeux efficace puisse être établi.^{Référence 90Référence 91Référence 92} Il faut cependant souligner qu'un arrêt abrupt de l'inhibiteur du TNF alpha peut être associé à une exacerbation de la TB active, malgré un traitement antituberculeux, une situation en quelque sorte semblable au SIRI observé chez les patients co-infectés par le VIH.^{Référence 93Référence 94} Il est prudent d'être vigilant pour détecter cet effet, qui peut être efficacement pris en charge par la reprise du traitement par l'inhibiteur du TNF alpha, selon certains rapports.^{Référence 86Référence 92Référence 95Référence 96} Des études de petites cohortes et l'expérience clinique permettent de croire que l'inhibiteur du TNF alpha peut être administré sans danger une fois que le traitement antituberculeux efficace est établi chez le patient, à condition qu'on ne suspecte aucune pharmacorésistance.^{Référence 95Référence 97Référence 98Référence 99Référence 100}

Malgré le manque de données expérimentales, de nombreux experts recommandent de prolonger la durée du traitement chez les patients qui reçoivent un inhibiteur du TNF alpha, inférant que, comme c'est le cas des personnes chez qui une infection par le VIH n'est pas traitée et, donc, en présence d'un dysfonctionnement immunitaire persistant, la prolongation du traitement pourrait réduire le risque de rechute.^{Référence 16} On a signalé des cas de rechute chez des personnes ayant repris un traitement par un inhibiteur du TNF alpha et terminé un traitement antituberculeux d'une durée standard.^{Référence 21Référence 95}

Recommandations:

• Nous recommandons de façon conditionnelle qu'un traitement par inhibiteur du TNF alpha interrompu après l'apparition d'une TB active soit repris une fois que l'efficacité du traitement antituberculeux est bien établie chez le patient (données peu probantes).
• Nous recommandons de façon conditionnelle la prolongation du traitement antituberculeux jusqu'à 9 mois chez les patients qui reçoivent des inhibiteurs du TNF alpha (données peu probantes).

5. Personnes atteintes de diabète

Selon des revues systématiques, le risque de TB active est multiplié par 3 chez les personnes diabétiques;^{Référence 101Référence 102} ce risque semble être particulièrement élevé en présence d'une glycémie non maîtrisée, d'une insulinodépendance ou d'un taux d'HbA_1c accru.^{Référence 103Référence 104Référence 105}

Les manifestations cliniques de la TB sont modifiées en présence de diabète. Des études observationnelles laissent croire que les personnes diabétiques sont plus susceptibles de présenter une TB cavitaire et une positivité au frottis d'expectorations, mais moins susceptibles de présenter une TB extrapulmonaire.^{Référence 106Référence 107Référence 108Référence 109}

L'hyperglycémie et une mauvaise maîtrise du diabète ont également été associées à de moins bons résultats du traitement antituberculeux. Plusieurs études rétrospectives ont révélé que les personnes diabétiques tuberculeuses présentent un retard de négativation de la culture des expectorations et des taux accrus d'échec thérapeutique, de rechute, de mortalité et d'acquisition de résistance à la rifampicine.^{Référence 107Référence 110Référence 111Référence 112Référence 113Référence 114}

La prévalence du diabète chez les personnes qui viennent de recevoir un diagnostic de TB active peut s'élever à 25 % lorsque le dépistage systématique est réalisé (voir le Chapitre 1 : L'épidémiologie de la tuberculose au Canada, Figure 11). Cette prévalence est observée tant dans les pays où l'incidence de la TB est élevée que dans ceux où elle est faible.^{Référence 115Référence 116Référence 117Référence 118Référence 119} Dans une étude canadienne, le diabète était présent chez 19,7 % des personnes atteintes de TB active.^{Référence 120} C'est pourquoi le dépistage du diabète chez les patients atteint de TB active est recommandé et que le dosage du taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) est souvent utilisé.^{Référence 121Référence 122Référence 123}

Énoncé de bonnes pratiques:

• Au moment du diagnostic de tuberculose, on suggère de réaliser un dépistage systématique du diabète au moyen de la mesure du pourcentage de l'hémoglobine glyquée (HbA_1c); les personnes qui reçoivent un diagnostic de diabète doivent être orientées vers un fournisseur de soins du diabète.

L'optimisation de la maîtrise glycémique est associée à de meilleurs résultats du traitement antituberculeux.^{Référence 109Référence 111Référence 124Référence 125Référence 126} Les personnes qui reçoivent un diagnostic de diabète pendant leur traitement de la TB doivent être orientées vers un fournisseur de soins du diabète pour une prise en charge à long terme.

Les concentrations sériques maximales des médicaments antituberculeux sont souvent faibles chez les diabétiques, ce qui peut contribuer aux moins bons résultats du traitement antituberculeux observé dans cette population.^{Référence 3Référence 28Référence 29Référence 33Référence 127} Les mécanismes des effets du diabète sur la pharmacocinétique des médicaments antituberculeux n'ont pas été établis, mais un poids corporel accru et une gastroparésie accompagnée d'une absorption retardée ont été suggérés comme des facteurs possibles.^{Référence 127Référence 128Référence 129} Au moins une étude observationnelle a associé le dosage systématique des concentrations sériques des médicaments antituberculeux chez les patients diabétiques à une réponse microbiologique plus rapide au traitement antituberculeux.^{Référence 130}

Une prolongation de la durée du traitement pourrait être requise chez les personnes diabétiques. Dans un vaste registre à l'échelle nationale des personnes recevant un traitement pour la TB pulmonaire à Taïwan, les taux de rechute plus élevés observés chez les personnes diabétiques étaient réduits lorsque le traitement antituberculeux était prolongé jusqu'à 9 mois au total.^{Référence 107} Cependant, l'incidence de la prolongation du traitement était limitée; sur les 12 688 personnes diabétiques tuberculeuses, les taux de rechute étaient de 2,23 % chez celles qui avaient reçu un traitement d'une durée de 6 mois, et de 2,00 % chez celles qui avaient reçu un traitement d'une durée de 9 mois (rapport de risque ajusté : 0,75; IC à 95 % de 0,59 à 0,97).

Recommandations:

• Nous recommandons de façon conditionnelle que la posologie du traitement soit optimisée selon les concentrations sériques des médicaments antituberculeux chez les personnes dont le diabète n'est pas maîtrisé ou présentant des signes de gastroparésie (données peu probantes).
• Nous recommandons de façon conditionnelle de prolonger le traitement jusqu'à 9 mois chez les personnes diabétiques atteintes de TB pulmonaire cavitaire ou de TB disséminée (données peu probantes).

6. Personnes atteintes de néphropathie chronique

La néphropathie au stade terminal nécessitant une dialyse est un facteur de risque bien établi de TB active, avec un taux d'incidence 7 fois plus élevé que celui observé dans la population générale.^{Référence 131Référence 132Référence 133} Des données probantes émergentes laissent croire que le risque de TB est aussi accru chez les personnes atteintes de néphropathie chronique aux stades précoces, le risque augmentant lorsque le débit de filtration glomérulaire estimé chute sous les 50 ml/min.^{Référence 133Référence 134Référence 135}

La sensibilité à la TB en présence de néphropathie chronique semble être multifactorielle.^{Référence 136Référence 137} Les personnes atteintes de néphropathie chronique présentent souvent de faibles concentrations de 25-hydroxyvitamine D et des taux accrus de malnutrition protéique. Lorsque les déchets urémiques s'accumulent au cours des stades avancés de la néphropathie, un vaste dysfonctionnement immunitaire cellulaire s'installe. Le risque de TB peut être exacerbé par des maladies concomitantes telles que le diabète et l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs.

Le tableau clinique de la TB chez les personnes atteintes de néphropathie chronique est souvent insidieux et atypique.^{Référence 136} Les symptômes généraux, comme la fièvre, l'anorexie et la perte pondérale, peuvent imiter ceux d'une urémie et retarder l'établissement du diagnostic. Les personnes atteintes de néphropathie chronique ont souvent une TB extrapulmonaire, plutôt que la forme pulmonaire, plus facilement reconnaissable.^{Référence 138} Le retard du diagnostic peut contribuer aux taux de mortalité plus élevés observés dans ces populations.^{Référence 136}

On doit tenir compte des particularités de cette population et ajuster la posologie de certains médicaments antituberculeux en fonction de l'atteinte rénale.^{Référence 136} La rifampicine et l'INH sont principalement métabolisés et excrétés par le foie et ont une clairance rénale limitée. Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la posologie de ces agents chez les patients atteints d'insuffisance rénale.^{Référence 138} Bien que le PZA soit aussi principalement métabolisé par le foie, certains de ses métabolites sont éliminés par les reins; sa posologie doit donc être ajustée chez les personnes atteintes de néphropathie chronique au stade avancé (stade 4 ou 5, DFG < 30 ml/min).^{Référence 138Référence 139} L'éthambutol (EMB) est principalement excrété sous forme inchangée par les reins, et l'élimination de ce médicament est considérablement réduite chez les personnes atteintes de néphropathie chronique au stade avancé.^{Référence 140}

La toxicité oculaire induite par l'éthambutol est largement liée à la dose; l'ajustement posologique et des examens réguliers de l'acuité visuelle sont donc nécessaires chez les personnes atteintes de néphropathie chronique au stade avancé.

Étant donné que l'efficacité thérapeutique du PZA et de l'EMB semble dépendre des concentrations maximales, on doit allonger l'intervalle posologique de ces deux médicaments, plutôt qu'en réduire la dose administrée, chez les personnes atteintes de néphropathie au stade avancé.

Les données probantes sont insuffisantes pour orienter l'établissement de la dose des personnes atteintes de néphropathie modérée (DFG de 30 à 60 mL/min). Les personnes répondant à ce critère doivent être étroitement surveillées pour détecter tout signe de toxicité; une surveillance de l'effet thérapeutique des médicaments peut être nécessaire afin de choisir la posologie appropriée.

Le mécanisme d'élimination de médicament par dialyse péritonéale n'est pas le même que par hémodialyse; ainsi, les recommandations posologiques concernant les antituberculeux pour les personnes en hémodialyse peuvent ne pas être nécessairement applicables. Comparativement, on dispose de peu d'expérience clinique en matière d'ajustement posologique des antituberculeux chez les personnes en dialyse péritonéale.^{Référence 141Référence 142} Par conséquent, ces dernières doivent être étroitement surveillées pour détecter tout signe de toxicité médicamenteuse, et une surveillance de l'effet thérapeutique des médicaments peut être requise.

La prolongation du traitement fondée uniquement sur la présence d'une néphropathie chronique n'est pas recommandée, car ni ralentissement de la réponse ni augmentation des taux de rechute n'ont été observés chez de tels patients.

Recommandation:

• Nous recommandons de façon conditionnelle de modifier l'intervalle posologique à 3 fois par semaine pour le pyrazinamide (25 à 30 mg/kg) et l'éthambutol (15 à 20 mg/kg) chez les personnes atteintes de néphropathie chronique au stade avancé (stade 4 ou 5, DFG < 30 ml/min) (données peu probantes).

Énoncé de bonnes pratiques:

• Chez les personnes en hémodialyse, le pyrazinamide et l'éthambutol (et autres médicaments antituberculeux de première intention) doivent être administrés après la séance de dialyse.

7. Personnes atteintes d'hépatopathie

Le traitement antituberculeux est complexe en présence de cirrhose sous-jacente, car en raison d'une réserve hépatique fonctionnelle limitée, les cirrhotiques présentent un risque particulier de décompensation hépatique suite à une hépatotoxicité induite par les médicaments. Chez les patients présentant une cirrhose, peu importe le stade, le PZA et l'INH devraient être évités^{Référence 143} et on recommande d'établir un schéma antituberculeux permettant d'épargner le foie, en consultation avec un expert en tuberculose.

Bien que la rifampicine soit associée à des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, le risque est considérablement plus faible qu'avec l'INH ou le PZA.^{Référence 144}En outre, la rifampicine est considérée comme cruciale pour obtenir une guérison sans rechute (ou de longue durée) de la TB. C'est pourquoi la rifampicine est souvent administrée aux patients atteints de cirrhose compensée (classe A de Child-Pugh), bien qu'elle soit généralement évitée chez ceux atteints de décompensation hépatique manifeste (classe B ou C de Child-Pugh).^{Référence 143} Les fluroquinolones, en particulier la lévofloxacine, sont associées à de faibles taux d'hépatotoxicité et sont parfois administrées à des personnes atteintes de cirrhose décompensée.^{Référence 145Référence 146}

Le dépistage sérologique de l'hépatite virale devrait faire partie des dépistages systématiques effectués lors de l'instauration du traitement antituberculeux chez toutes les personnes atteintes de TB, peu importe si une hépatopathie est apparente ou non lors de l'examen initial.^{Référence 147Référence 148} L'hépatite virale et la TB ont des liens épidémiologiques communs : le virus de l'hépatite B (VHB) et celui de l'hépatite C (VHC) sont tous deux plus fréquents chez les personnes des régions asiatiques et africaines.^{Référence 149Référence 150} Au Canada, l'infection par le VHC est fréquente chez les consommateurs de drogues, les personnes qui n'ont pas de domicile stable et celles qui sont nées avant 1965. L'hépatite virale est aussi un facteur de risque de lésion hépatique d'origine médicamenteuse durant le traitement antituberculeux.^{Référence 151Référence 152Référence 153Référence 154Référence 155}

Les données observationnelles ont révélé que le traitement antiviral de l'hépatite B active durant un traitement antituberculeux réduit l'incidence des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse et des hospitalisations. Les patients tuberculeux séropositifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B au moment du diagnostic de TB doivent être promptement orientés pour recevoir un traitement de l'hépatite B.^{Référence 156}

Les schémas thérapeutiques antiviraux recommandés à l'heure actuelle pour le traitement d'une hépatite C chronique sont considérés comme étant incompatibles avec la classe des rifamycines, en raison d'importantes interactions médicamenteuses.^{Référence 157} Le traitement antiviral contre le VHC est donc habituellement retardé jusqu'au terme du traitement antituberculeux à base de rifamycine. On recommande la collaboration avec un spécialiste de l'hépatite.

Recommandation:

• Nous recommandons de façon conditionnelle le dépistage sérologique systématique de l'hépatite virale au moment de l'instauration du traitement antituberculeux (données peu probantes).

Énoncé de bonnes pratiques:

• Il est conseillé de consulter un expert de la TB lors de l'instauration d'un traitement contre une TB active chez les personnes atteintes de cirrhose. Un schéma antituberculeux permettant d'épargner le foie et pouvant exclure le pyrazinamide et l'isoniazide pourrait être requis.

8. Femmes enceintes ou qui allaitent

8.1. TB et grossesse

Des études de populations ont révélé un risque élevé de TB chez les femmes enceintes et en période postpartum, les taux d'incidence étant près du double de ceux observés chez les femmes qui ne sont pas enceintes.^{Référence 2Référence 158}

La grossesse inhibe la fonction immunitaire médiée par les lymphocytes T auxiliaires, ce qui accroît la sensibilité à une infection tuberculeuse et à la maladie évolutive.^{Référence 159Référence 160} Cependant, l'inhibition immunitaire observée au cours de la grossesse peut également masquer les symptômes de la maladie évolutive, ce qui en rend la reconnaissance plus difficile.^{Référence 161} En outre, des symptômes insidieux d'une TB active peuvent être attribués à la grossesse même. L'hésitation à réaliser une radiographie thoracique peut d'autant plus retarder le diagnostic.^{Référence 162} Après l'accouchement, l'inhibition des lymphocytes T auxiliaires est immédiatement levée et, dans certains cas, les symptômes de la TB active sont par conséquent exacerbés.^{Référence 159}

Une TB durant la grossesse est associée à une morbidité importante tant pour les femmes que pour les nourrissons.^{Référence 163Référence 164} Les femmes enceintes atteintes de tuberculose présentent des taux accrus de fausse couche, de césarienne, d'anémie, de travail prématuré et de mortalité.^{Référence 165Référence 166} Les enfants nés de mères atteintes de TB active sont plus susceptibles d'être prématurés ou d'avoir un faible poids à la naissance.^{Référence 165} Par conséquent, il est recommandé d'orienter toutes les femmes enceintes atteintes de TB vers un obstétricien expert en soins prénataux.

Durant la grossesse, la mise en route d'un traitement contre une TB active ne doit jamais être retardée, car les bienfaits du traitement antituberculeux l'emportent de loin sur les risques pour la mère et le fœtus. À elle seule, la TB n'est pas une indication pour interrompre une grossesse. Chez les femmes enceintes, le traitement antituberculeux est essentiellement le même que chez les femmes qui ne sont pas enceintes.^{Référence 162Référence 167} L'échec du traitement et la rechute ne sont pas plus fréquents durant la grossesse, et la prolongation du traitement n'est pas nécessaire.^{Référence 168Référence 169} Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie à mesure que la grossesse progresse, car des changements importants de la pharmacocinétique des médicaments antituberculeux n'ont pas été démontrés.^{Référence 170} Les effets indésirables des médicaments antituberculeux, y compris l'hépatite médicamenteuse, peuvent être plus fréquents chez les femmes enceintes; ainsi, une surveillance étroite est requise.^{Référence 171}

Les médicaments antituberculeux de première intention font tous partie de la catégorie C de la Food and Drug Administration des États-Unis. Cette catégorie dénote une insuffisance d'études contrôlées chez les femmes enceintes et des effets nocifs possibles lors d'études sur la reproduction menées chez des animaux. Cependant, l'INH, la rifampicine et l'EMB sont administrés depuis longtemps de façon sûre pendant la grossesse et sont considérés comme acceptables pour le traitement de première intention.^{Référence 167Référence 172Référence 173}

Étant donné que le PZA n'est pas absolument nécessaire pour guérir la TB et comme les études officielles sur l'innocuité de ce médicament chez le fœtus sont insuffisantes, son inclusion dans les schémas thérapeutiques des femmes enceintes se décide habituellement au cas par cas. Jusqu'à ce jour, aucun signalement de tératogénicité du PZA chez des humains n'a été reçu, malgré une longue expérience d'utilisation,^{Référence 21} et l'OMS continue de recommander son administration aux femmes enceintes.^{Référence 174} Si le PZA n'est pas utilisé, le traitement antituberculeux doit être prolongé à 9 mois.

L'administration des fluroquinolones pendant la grossesse n'a pas été associée à des issues défavorables de la grossesse.^{Référence 175} Toutefois, de vastes études qui comprendraient des femmes enceintes exposées à des traitements de longue durée sont nécessaires afin de mieux établir l'innocuité de ces médicaments; à l'heure actuelle, ces derniers ne doivent être utilisés qu'en l'absence d'autres options plus sûres. L'expérience avec les antituberculeux de seconde intention est considérablement plus limitée chez les femmes enceintes^{Référence 167} (voir le Chapitre 8 : La tuberculose pharmacorésistante). La consultation d'un expert en TB multirésistante est recommandée.

Recommandations:

• Nous recommandons fortement d'administrer de l'isoniazide, de la rifampicine et de l'éthambutol comme traitement initial aux femmes enceintes, car ces trois médicaments sont considérés sans danger durant la grossesse (données probantes).
• Nous recommandons de façon conditionnelle d'ajouter du pyrazinamide au schéma thérapeutique des femmes enceintes atteintes de TB étendue, de TB pulmonaire avec frottis positif ou de TB disséminée, ou qui sont intolérantes à l'un ou l'autre des médicaments de première intention (données peu probantes).

8.2. TB et allaitement

Les médicaments antituberculeux de première intention n'atteignent que des concentrations très minimales dans le lait maternel, et aucune toxicité pour les nourrissons n'a été signalée. La transmission de la TB par le lait maternel n'a pas été signalée à l'ère de la chimiothérapie.^{Référence 176}

Énoncés de bonnes pratiques:

• L'allaitement doit être encouragé chez les femmes qui prennent un traitement antituberculeux de première intention.
• Un supplément de pyridoxine pour le nourrisson allaité au sein n'est pas nécessaire, sauf si l'enfant prend aussi de l'isoniazide.

Voir le Chapitre 9 : La tuberculose chez l'enfant pour connaître la prise en charge chez le nouveau-né et durant la période périnatale.

9. Personnes âgées de plus de 75 ans atteintes de TB

Chez les personnes non autochtones nées au Canada et les Canadiens nés à l'étranger, les taux d'incidence de la TB sont plus élevés chez les personnes de plus de 75 ans.^{Référence 177} Le taux de TB plus élevé chez les adultes âgés semble découler de l'association d'une prévalence accrue de l'infection latente, d'une fréquence accrue de maladies concomitantes et, possiblement, d'une immunité déclinante.^{Référence 178}

La TB peut être plus difficile à reconnaître chez les personnes âgées.^{Référence 179} Les signes à la radiographie pulmonaire sont souvent atypiques, les personnes âgées étant moins susceptibles de présenter une cavitation ou une prédominance d'infiltrats dans les lobes supérieurs. Les personnes âgées sont également plus susceptibles d'être atteintes d'une TB à frottis négatifs.^{Référence 180}

Un âge supérieur à 75 ans semble être associé à une issue plus défavorable du traitement antituberculeux, notamment un taux de mortalité accru et un taux d'achèvement moindre.^{Référence 180Référence 181} Un âge supérieur à 75 ans est aussi associé à plus d'événements indésirables, notamment les troubles gastro-intestinaux, les éruptions cutanées, les interactions médicamenteuses et les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse.^{Référence 144Référence 182Référence 183Référence 184Référence 185} Une revue systématique a révélé que le risque de lésion hépatique d'origine médicamenteuse lié au traitement de la TB active était 30 % plus élevé chez les personnes âgées que chez les plus jeunes.^{Référence 185} Chez les patients âgés atteints de TB active, le PZA est la cause la plus fréquente d'événements indésirables. Cependant, ces risques doivent être soupesés par rapport aux bienfaits du PZA chez les personnes dont la charge bacillaire est élevée.

Recommandation:

• Nous recommandons de façon conditionnelle d'éviter l'utilisation systématique du pyrazinamide chez les personnes âgées, particulièrement chez celles de plus de 75 ans (données peu probantes).

10. Personnes atteintes d'un trouble lié à la consommation d'alcool

La consommation excessive d'alcool est un risque bien établi de TB. Une revue systématique a révélé que le risque des personnes qui boivent plus de 40 g d'alcool par jour ou qui ont reçu un diagnostic de trouble lié à la consommation d'alcool de contracter la TB est multiplié par 3, comparativement aux personnes dont la consommation d'alcool est plus faible. ^{Référence 186Référence 187Référence 188}

L'alcool a probablement un effet toxique direct sur le système immunitaire cellulaire qui accroît la sensibilité à la TB.^{Référence 188} En outre, les personnes atteintes d'un trouble lié à la consommation d'alcool présentent des taux accrus de marginalisation sociale, d'itinérance, de déficit en micronutriments et en macronutriments, ainsi que d'incarcération, qui sont tous associés à des taux élevés d'infection tuberculeuse et de réactivation de la TB.^{Référence 188}

Les troubles liés à la consommation d'alcool ont été associés à un retard de diagnostic de TB et à une probabilité accrue de positivité au frottis d'expectorations au moment du diagnostic.^{Référence 189Référence 190}

Les grands consommateurs d'alcool présentent un risque presque double d'échec thérapeutique et un taux de mortalité liée à la tuberculose élevé.^{Référence 191Référence 192Référence 193} Ces issues défavorables ne sont qu'en partie expliquées par la perte au suivi; les taux élevés d'événements indésirables, la non-observance thérapeutique intermittente et la gravité de la maladie initiale y contribuent également. Chez les personnes aux prises avec un trouble lié à la consommation d'alcool, la POD en milieu communautaire est préférable à la POD en clinique.^{Référence 191Référence 194}

Énoncé de bonnes pratiques:

Les personnes aux prises avec un trouble lié à la consommation d'alcool doivent recevoir des soins de soutien, notamment une prophylaxie en observation directe en milieu communautaire, afin d'assurer une observance thérapeutique optimale, et doivent être orientées vers des services de soutien et de counselling sur la consommation d'alcool pendant le traitement antituberculeux.

11. Consommateurs de drogues injectables

Bien que des estimations précises ne soient pas disponibles, les consommateurs de drogues injectables semblent présenter un risque plus élevé d'infection tuberculeuse et de TB active que la population générale.^{Référence 195Référence 196Référence 197Référence 198} Cette sensibilité est probablement attribuable à plusieurs facteurs, notamment la co-infection par le VIH, le tabagisme et la dénutrition, ainsi qu'au risque accru d'exposition lié à l'itinérance et à l'incarcération. Le tableau clinique de la TB n'est pas manifestement modifié par les drogues injectables elles-mêmes, l'absence de maladies concomitantes ou des états altérant le système immunitaire.

La consommation de drogues injectables a été associée à une observance réduite et à un taux moindre d'achèvement du traitement antituberculeux.^{Référence 199} Toutefois, des mesures de soutien à l'observance thérapeutique, telles qu'un incitatif financier ou matériel au traitement, le soutien par les pairs, l'intégration d'un traitement par agonistes opiacés et une POD, peuvent améliorer l'observance et la surveillance du traitement antituberculeux.^{Référence 195Référence 200Référence 201} Plusieurs études ont révélé qu'avec un soutien adéquat de l'observance thérapeutique, on peut obtenir des taux d'achèvement élevés et de bons résultats chez les consommateurs de drogues injectables. ^{Référence 195Référence 202Référence 203}

Les hépatopathies concomitantes sont fréquentes chez les consommateurs de drogues injectables; il est donc prudent de procéder au dépistage de l'hépatique virale et de surveiller étroitement le traitement.^{Référence 195}

La rifampicine réduit considérablement les concentrations sériques de méthadone et de buprénorphine, ce qui peut précipiter le syndrome de sevrage des opiacés.^{Référence 204} De plus, à l'arrêt de la rifampicine, l'induction des enzymes hépatiques disparaît, habituellement sur une période d'environ 2 semaines, et les concentrations sériques des opiacés peuvent alors augmenter, ce qui présente un risque de toxicité aux opiacés. La rifabutine a un moindre effet sur le métabolisme de ces drogues et n'est habituellement pas associée à des symptômes de sevrage.^{Référence 205Référence 206} L'hydromorphone n'interagit pas avec la classe des rifamycines et un ajustement posologique n'est pas requis.

Compte tenu de ces importantes interactions drogue-médicament, l'ajustement posologique du traitement par agonistes opioïdes et une surveillance étroite sont requis pendant toute la durée du traitement antituberculeux. Il importe que les fournisseurs de traitements antituberculeux avertissent les fournisseurs de traitement par agonistes opioïdes avant d'instaurer un traitement par rifamycine et qu'une stratégie de surveillance des opiacés soit en place. Il est fortement recommandé d'aviser le prescripteur des opiacés lorsque le traitement par la rifamycine est sur le point d'achever.

Chez les patients qui pourraient ne tolérer aucun changement au traitement par agoniste opiacé, la rifabutine peut remplacer la rifampicine dans le schéma thérapeutique antituberculeux.

Énoncés de bonnes pratiques:

• Les personnes aux prises avec un trouble lié à la consommation de drogues doivent recevoir des soins de soutien, notamment une prophylaxie en observation directe en milieu communautaire, afin d'assurer une observance thérapeutique optimale, et doivent être orientées vers des services de soutien et de counselling sur la consommation de drogues pendant le traitement antituberculeux.
• Chez les patients qui reçoivent un traitement antituberculeux à base de rifamycine ainsi qu'un traitement par agonistes opioïdes, il est important d'ajuster le traitement par agonistes opioïdes, en étroite collaboration avec le fournisseur, tant à l'instauration qu'à l'achèvement du traitement antituberculeux.

12. Fumeurs de tabac

Les fumeurs de tabac présentent un risque accru d'infection tuberculeuse et de progression vers une TB active, probablement en raison des répercussions biologiques du tabagisme sur les réponses immunitaires innées et des facteurs sociaux liés à l'exposition.^{Référence 207Référence 208} Selon les estimations tirées de revues systématiques récentes, le risque de TB active est 2 fois plus élevé chez les fumeurs, comparativement aux non-fumeurs.^{Référence 207Référence 209}

Le tabagisme peut également influer sur le tableau clinique de la TB. De vastes registres de patients de l'Espagne et de Hong Kong ont démontré que les fumeurs sont plus susceptibles de présenter une TB pulmonaire, une cavitation pulmonaire et une positivité au frottis d'expectorations et qu'ils sont plus susceptibles de nécessiter une hospitalisation pour un traitement de la TB, comparativement aux non-fumeurs tuberculeux.^{Référence 210Référence 211}

Le tabagisme est aussi associé à une issue moins favorable du traitement antituberculeux, notamment un risque accru de récurrence et une mortalité accrue.^{Référence 211Référence 212Référence 213} Une étude de cohorte a révélé que les personnes qui fument plus de 10 cigarettes par jour sont 2 fois plus à risque d'une rechute que les non-fumeurs.^{Référence 214} De plus, la TB est associée à une incidence accrue de maladie des voies respiratoires après la fin du traitement qui peut s'ajouter aux effets néfastes de l'exposition à la fumée et à une maladie des voies respiratoires existante.

Les patients tuberculeux sont engagés dans des soins médicaux pendant plusieurs mois et consultent fréquemment le personnel infirmier, les pharmaciens et les médecins, ce qui est une excellente occasion d'offrir de l'aide pour l'abandon du tabac. Une revue systématique a démontré que les interventions d'abandon du tabac semblent efficaces chez les personnes qui reçoivent un traitement antituberculeux.^{Référence 215} Des essais non contrôlés ont porté sur les répercussions des interventions d'abandon du tabac sur l'issue du traitement antituberculeux.^{Référence 216}

Énoncés de bonnes pratiques:

• On doit offrir aux fumeurs de tabac qui sont atteints de TB des interventions d'abandon du tabac pendant leur traitement antituberculeux.
• On doit offrir un test de la fonction pulmonaire à la fin du traitement des personnes atteintes de TB pulmonaire qui fument le tabac.

13. Interactions médicament-médicament

À l'instauration du traitement antituberculeux de tous les patients, on recommande d'effectuer un inventaire complet des médicaments et une évaluation des interactions médicamenteuses potentielles, ainsi que de faire les ajustements posologiques des médicaments concomitants. Tout ajustement posologique de médicament doit être réévalué 2 semaines avant l'arrêt du traitement antituberculeux.^{Référence 217Référence 218Référence 219}

Nous recommandons plusieurs ressources en ligne gratuites concernant les interactions médicamenteuses pouvant être utiles afin de guider cette évaluation :

• Medscape Drug Interaction Checker (en anglais seulement)
• University of Liverpool HIV Drug Interactions (en anglais seulement)
• HIV/HCV Drug Therapy Guide (en anglais seulement)

La rifampicine est un puissant inducteur bien établi des enzymes hépatiques et intestinaux du cytochrome P450 (CYP) et du système de transport par la glycoprotéine P (gp-P). L'apparition des effets d'induction est graduelle, les effets maximaux sur les enzymes de métabolisation et les transporteurs de médicaments étant atteints après environ 2 semaines. L'induction peut durer jusqu'à 4 semaines après l'arrêt de la rifampicine.^{Référence 220}

La rifabutine est un inducteur du cytochrome P450 moins puissant que la rifampicine. Cependant, contrairement à la rifampicine, la rifabutine est aussi un substrat du CYP3A4 et, par conséquent, elle peut participer à des interactions bidirectionnelles, ce qui signifie que le métabolisme de la rifabutine peut être modifié par d'autres médicaments.^{Référence 68Référence 221}

Lorsqu'elle est administrée une fois par semaine, la rifapentine produit une induction du cytochrome P450 moindre que la rifampicine. Toutefois, lorsque la rifapentine est administrée quotidiennement, elle semble avoir un effet inducteur supérieur à celui de la rifampicine.^{Référence 222} La rifapentine n'est pas un substrat du CYP3A.

L'isoniazide est principalement métabolisé par N-acétylation et est un inhibiteur de plusieurs isoenzymes du CYP450. L'isoniazide peut inhiber le métabolisme d'agents concomitants, y compris certains antiépileptiques ou certaines benzodiazépines.^{Référence 223Référence 224}

L'absorption des quinolones est significativement modifiée lorsque ces dernières sont administrées au même moment que des antiacides et des cations multivalents contenant des minéraux, comme l'aluminium, le magnésium ou le fer. On recommande un intervalle d'au moins 2 heures entre l'administration de ces agents.^{Référence 21}

Le risque d'interactions médicament-médicament de l'EMB et du PZA est faible.

Énoncé de bonnes pratiques:

• Les interactions médicament-médicament et les modifications de la pharmacocinétique des médicaments antituberculeux sont fréquentes chez les personnes co-infectées par le VIH, les receveurs de greffe d'organe, les personnes présentant des maladies concomitantes, une hépatopathie ou une néphropatie, ainsi que chez les personnes âgées. On recommande de consulter un pharmacien expérimenté lors du traitement de la TB chez ces populations.

Tableau 2. Interactions médicament-médicament courantes avec les rifamycines (dernière mise à jour : décembre 2021)

Médicaments ou classes concernés	Stratégie d'atténuation possible
Anticoagulants Warfarine, Apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban	Poursuivre l'administration de la warfarine et mesurer fréquemment le RIN pendant le traitement par la rifampicine et pendant 4 semaines après l'arrêt de la rifampicine. Il est aussi possible de passer à des injections d'HFPM.Référence 225Référence 226 Éviter l'utilisation d'anticoagulants oraux à action directe avec la rifampicine. La rifabutine peut être utilisée avec le dabigatran.Référence 227Référence 228Référence 229Référence 230Référence 231
Anticonvulsivants (carbamazépine, phénytoïne, lamotrigine)	Consulter un neurologue afin de discuter de la possibilité d'utiliser un autre antiépileptique. Le lévétiracétam est un anticonvulsivant à privilégier avec la rifamycine, car on n'a signalé aucune interaction médicamenteuse pertinente sur le plan clinique. Il est aussi possible de surveiller l'effet thérapeutique de ces antiépileptiques et d'en ajuster la dose, au besoin.Référence 232Référence 233Référence 234Référence 235
Antidiabétiques	On recommande d'augmenter la fréquence de la surveillance de la glycémie. Potentiel de diminution de la concentration de la plupart des antidiabétiques oraux chez les patients qui prennent des rifamycines et potentiel de hausse de la glycémie. Un ajustement posologique des antidiabétiques peut être requis.Référence 236Référence 237Référence 238Référence 239Référence 240Référence 241Référence 242Référence 243 Aucune interaction importante avec la metformine ou l'insuline.Référence 243
Antifongiques Azoles (itraconazole, fluconazole, posaconazole, voriconazole, isavuconazole)	Des concentrations subthérapeutiques de l'azole sont possibles lorsqu'il est administré avec toute rifamycine.Référence 244Référence 245Référence 246Référence 247Référence 248
Antihypertenseurs	On recommande d'accroître la surveillance de la TA avec la plupart des antihypertenseurs. La rifampicine a une forte interaction avec les inhibiteurs calciques; les cliniciens pourraient devoir augmenter la dose de l'inhibiteur calcique, changer ce dernier ou ajouter un autre antihypertenseur (consulter le fournisseur). La rifabutine a une interaction moins puissante que la rifampicine.Référence 249Référence 250Référence 251Référence 252
Agents antirétroviraux	Voir le texte et le Tableau 1.
Corticostéroïdes (dexaméthasone, méthylprednisolone, prednisone)	Surveiller la réponse clinique. Une augmentation de la dose du corticostéroïde pourrait être requise.Référence 253Référence 254Référence 255
Agents immunosuppresseurs (cyclosporine, tacrolimus)	La rifabutine est préférable à la rifampicine afin de réduire autant que possible l'incidence sur les concentrations des inhibiteurs de la calcineurine et de réduire le risque de rejet de l'allogreffon. Surveiller les concentrations de l'inhibiteur de la calcineurine et ajuster la posologie, au besoin.Référence 256Référence 257Référence 258Référence 259Référence 260
Lévothyroxine	Poursuivre l'administration des deux agents, mais surveiller la TSH mensuellement. Les rifamycines pourraient nécessiter une augmentation de la dose de la lévothyroxine. Surveiller la TSH après l'arrêt des rifamycines.Référence 261Référence 262Référence 263
Traitement par agoniste opiacé (méthadone, buprénorphine/naloxone [Suboxone])	Les concentrations sériques de la méthadone et de la buprénorphine diminuent considérablement avec la rifampicine et la précipitation de symptômes de sevrage est fréquente. Un ajustement posologique prophylactique du TAO pourrait être requis, en plus d'une surveillance étroite. Discuter du TAO avec son fournisseur.Référence 204Référence 264Référence 265 La rifabutine a beaucoup moins d'incidence sur les concentrations sériques de la méthadone et de la buprénorphine et n'est pas associée à des symptômes de sevrage.Référence 205Référence 206
Contraceptifs hormonaux oraux (éthinylœstradiol, noréthistérone, etc.)	Ajouter une méthode de contraception de barrière lors de l'administration de rifamycine avec des contraceptifs hormonaux oraux.Référence 266
Abréviations : HFPM = héparine de faible poids moléculaire; RIN = rapport international normalisé; TA = tension artérielle; TAO = traitement par agoniste opiacé; TSH = thyréostimuline.

Énoncé de divulgation

Les éditeurs et auteurs des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse ont déclaré des conflits d'intérêts potentiels au moment de leur nomination et ceux-ci ont été mis à jour tout au long du processus, conformément à la politique de divulgation des conflits d'intérêts de la Société canadienne de thoracologie (SCT). Les déclarations de conflits d'intérêts des membres individuels sont publiées sur le site Web des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse.

Financement

Les Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse 8e édition sont financées par la SCT et l'Agence de la santé publique du Canada. Elles sont éditées par la SCT et publiées par la SCT en collaboration avec l'Association pour la microbiologie médicale et l'infectiologie (AMMI) Canada (en anglais seulement). Il importe cependant de souligner que les recommandations cliniques contenues dans les Normes ont été formulées par la SCT. Les éditeurs et auteurs des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse sont responsables devant le Comité des lignes directrices canadiennes en santé respiratoire de la SCT et le conseil d'administration de la SCT. Les éditeurs et auteurs des Normes canadiennes pour la lutte antituberculeuse de la SCT sont fonctionnellement et éditorialement indépendants de toute source de financement et n'ont reçu aucun financement direct de sources externes.

La SCT reçoit des subventions sans restriction qui sont combinées à un compte d'exploitation central afin de faciliter les activités d'application des connaissances assemblées de la SCT et de ses panels de directives et de normes. Aucun bailleur de fonds du milieu des affaires n'a joué un rôle dans la collecte, l'examen, l'analyse ou l'interprétation des publications scientifiques ou dans toute décision concernant les recommandations présentées dans ce document.

Références