Document d'orientation : Annexe 13 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication Médicaments utilisés dans les essais cliniques (GUI-0036) [Santé Canada, 2009]

Notre mandat :
Promouvoir une saine alimentation et une utilisation éclairée des médicaments, des aliments et des produits de santé naturels et maximiser la sécurité et l’efficacité des médicaments, des aliments, des produits de santé naturels, des instruments médicaux, des produits biologiques et de biotechnologie connexes disponibles sur le marché canadien et utilisés dans le système de santé.

Remplace : Le 1 juin 2004

Date de publication : Le 7 août 2009

Date d'entrée en vigueur : Le 7 août 2009

Avis de non responsabilité

Ce document ne constitue pas une partie de la Loi des Aliments et drogues (Loi) ou des Règlements sur les Aliments et drogues (Règlements) et dans l'éventualité où il y aurait contradiction et incompatibilité entre la Loi ou les Règlements et ce document, la Loi ou les Règlements auront préséances. Ce document est un document administratif destiné à faciliter la conformité des parties réglementées avec la Loi, les règlements et les politiques administratives applicables. Ce document n'est pas destiné à fournir un avis légal en regard à l'interprétation de la Loi ou des Règlements. Si une partie réglementée a des questions concernant leurs obligations ou responsabilités légales sous la Loi ou les Règlements, ils devraient demander l'avis d'un conseiller légal.

Table des matières :

1.0 Préface

Les médicaments destinés aux essais cliniques au Canada sont régis par le titre 5 de la partie C du Règlement sur les Aliments et drogues. Selon l'article C.05.010j), le promoteur doit veiller à ce que les médicaments (drogues) destinés aux essais cliniques soient manufacturés, manutentionnés et entreposés conformément aux exigences applicables en matière de Bonnes pratiques de fabrication visées aux titres 2 à 4, à l'exception des articles C.02.019, C.02.025 et C.02.026. Les promoteurs d'essais cliniques doivent s'assurer que les médicaments importés sont fabriqués et emballés/étiquetés conformément à ces exigences.

La présente annexe à la version actuelle des « Lignes directrices canadiennes sur les Bonnes pratiques de fabrication (BPF) (GUI-0001) » sert de guide à la fabrication et l'emballage/l'étiquetage des médicaments destinés aux essais cliniques sur des sujets humains, incluant aussi les placebos et les produits de comparaison. Pour de plus amples renseignements, consulter les « Lignes directrices sur les BPF (GUI-0001) ».

En préparant la présente annexe, l'Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments (l'Inspectorat) s'est basé sur le document en vigueur du Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (PIC/S) intitulé « Manufacture of Investigational Medicinal Products », auquel il a apporté des modifications pour l'adapter aux exigences canadiennes.

Les modifications sont comme suit :

  • Le nom de l'annexe a été changé.
  • Des notes de bas-de-page ont été ajoutées afin de mettre en évidence les différences avec les exigences canadiennes. La note de bas de page n'est pas répétée lorsqu'il y a répétition de la différence.
  • Les définitions contenues dans ce document ont été comparées à celles qui apparaissent dans le Règlement C.05.001. Lorsque ces définitions étaient différentes de celles des Règlements, nous avons privilégié dans cette annexe celles qui apparaissent dans le Règlement sur les Aliments et drogues du Canada et avons indiqué la référence aux Règlements (p. ex., C.05.001).
  • La définition d' « essai clinique » a été modifiée selon la définition de l'article C.05.001.
  • Des renvois (en italique) aux articles applicables des Règlements ont été rajoutés à chaque section de l'annexe.
  • Certains termes utilisés dans le présent document diffèrent de ceux du Règlement sur les Aliments et drogues du Canada et des « Lignes directrices sur les BPF (GUI-0001) ». Une comparaison de ces termes figure à l'annexe 1.
  • La section 26 a été modifiée et ainsi que les sections 27-32 et le tableau 1 ont été supprimées afin d'être remplacées par l'article C.05.011 du Règlement sur les Aliments et drogues.
  • La section 36 et la partie de la section 12 portant sur la conservation d'échantillons ont été supprimés puisqu'ils ne s'appliquent pas au Canada.
  • La section 39, les notes qui suivent immédiatement la section 55 et le tableau 2 ont été supprimées, car ils ne s'appliquent qu'aux États membres de l'Union européenne (UE) et aux partenaires de l'Espace économique européen (EEE) et non au Canada.
  • L'annexe 2 présente une comparaison de la structure de la présente annexe avec le Règlement sur les Aliments et drogues.
  • L'annexe 3 présente les articles applicables du Règlement sur les Aliments et drogues.

Pour consulter les « Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication (GUI-0001) » et pour obtenir un hyperlien vers le Règlement sur les Aliments et drogues, consulter le site Web de la Conformité et application de la loi de Santé Canada.

2.0 Principe

Les médicaments pour investigationNote de bas de page 1 sont fabriqués conformément aux principes et aux lignes directrices détaillées sur les Bonnes pratiques de fabricationNote de bas de page 2 des produits médicinaux. Il faut, s'il y a lieu, tenir compte d'autres lignes directricesNote de bas de page 3 selon le stade de développement du produit. Les procédures doivent être adaptables de façon que l'on puisse les modifier à mesure qu'on acquiert de nouvelles connaissances sur le procédé, et appropriées au stade de développement du produit.

Les sujets participant à des essais cliniques peuvent courir un risque accru, comparativement aux patients traités au moyen de produits commercialisés. L'application des BPF à la fabrication des médicaments expérimentaux vise à assurer la sécurité des participants et à éviter que les résultats des essais ne soient affectés par des produits dont l'innocuité, la qualité ou l'efficacité sont inadéquates en raison d'une fabrication insatisfaisante. L'application des BPF vise également à assurer l'uniformité entre les lots d'un même médicament expérimental utilisé dans un même essai clinique ou dans des essais cliniques différents, et à faire en sorte que les changements apportés pendant le développement de médicament expérimental soient adéquatement documentés et justifiés.

La fabrication de médicaments expérimentaux est plus complexe que celle des produits commercialisés en raison de l'absence de procédures établies, de la variété des plans de travail des essais cliniques, de la conception des emballages, de la nécessité, souvent, de recourir à la randomisation et à des procédures d'insu, et du risque accru de contamination croisée ou de mélange entre différents produits. De plus, les connaissances relatives à l'activité et à la toxicité des produits peuvent être incomplètes, les procédés peuvent ne pas être entièrement validés et il se peut qu'on utilise des produits commercialisés qui ont été, dans une certaine mesure, remballés ou modifiés.

En raison de ces écueils, il est nécessaire d'avoir du personnel ayant une formation et une connaissance approfondies de l'application des BPF des médicaments expérimentaux. Il doit également y avoir une coopération avec les promoteurs des essais, qui sont, finalement, responsables de tous les aspects de l'essai clinique, y compris la qualité des médicaments expérimentaux.

Vu la complexité du procédé de fabrication, il faut disposer d'un système qualité hautement efficace.

La présente annexe inclut aussi des lignes directrices à propos de la commande, l'expédition et le retour des produits destinés aux essais cliniques qui sont à l'interface et complémentaires aux « Lignes directrices sur les Bonnes pratiques cliniques ».

Remarque
Des produits autres que le produit à l'essai, le placebo ou le médicament de comparaison peuvent être fournis aux participants à un essai clinique. Ces produits peuvent être utilisés comme médicaments d'appoint ou médicaments adjuvants à des fins de prévention, de diagnostic ou de traitement et/ou ils peuvent être nécessaires pour garantir des soins médicaux adéquats au sujet. On peut également utiliser ces produits, conformément au protocole, pour provoquer une réaction physiologique. Ces produits ne sont pas visés par la définition de « médicament expérimental » et peuvent être fournis par le promoteur ou le chercheurNote de bas de page 4. Le promoteur doit s'assurer que les produits sont conformes à l'avis/la demande d'autorisation de mener l'essai et qu'ils sont d'une qualité qui convient à l'essai en cause; pour ce faire, il doit vérifier la source des matières, vérifier si les produits sont assujettis à une autorisation de mise en marché et s'ils ont été reconditionnés. Il est recommandé, pour ce faire, d'obtenir la participation et les conseils d'une personne qualifiéeNote de bas de page 5.

3.0 Glossaire

ChercheurNote de bas de page 6Note de bas de page 7 La personne qui est responsable auprès du promoteur de la conduite de l'essai clinique à un lieu d'essai clinique, qui est habilitée à dispenser des soins de santé en vertu des lois de la province où ce lieu d'essai clinique est situé et qui est :

  • (a) dans le cas d'un essai clinique portant sur une drogue destinée à être utilisée exclusivement en médecine dentaire, un médecin ou un dentiste, membre en règle d'une association médicale ou dentaire professionnelle;
    et
  • (b) dans tout autre cas, un médecin, membre en règle d'une association médicale professionnelle.

Clé de randomisation Liste où figure le traitement (expérimental ou témoin) auquel chaque participant a été assigné de façon aléatoire.

Commande Ordre demandant de fabriquer, emballer et/ou livrer un certain nombre d'unités d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux.

Dossier des spécifications Dossier de référence contenant (ou renvoyant à des fichiers qui contiennent) toute l'information nécessaire à la rédaction des instructions détaillées relatives à la fabrication, à l'emballage, aux analyses de contrôle de la qualité, à la libération des lots et à l'expédition de médicaments expérimentaux.

Essai clinique Note de bas de page 6Note de bas de page 7 Recherche sur des sujets humains dont l'objet est de découvrir ou de vérifier les effets cliniques, pharmacologiques ou pharmacodynamiques d'un médicament pour usage humain, de déceler des réactions indésirables liées à cette drogue, d'en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination ou d'en établir l'innocuité ou l'efficacité.

Expédition Emballage en vue de l'expédition et envoi de médicaments commandés aux fins d'un essai clinique.

Fabricant/importateur de médicaments expérimentauxNote de bas de page 8 Toute personne autorisée à fabriquer/importer des médicaments expérimentaux.

Insu (procédure d') Procédure selon laquelle une ou plusieurs parties de l'essai ignorent la nature du traitement administré; dans un « essai à simple insu », ce sont habituellement le(s) sujet(s) qui ignore(nt) la nature du traitement qu'il(s) reçoive(nt), et dans un « essai à double insu », ce sont le(s) sujet(s), le(s) chercheur(s), le(s) surveillant(s) et, dans certains cas, le(s) analyste(s) des données qui ignorent la nature du traitement. Lorsqu'il sera question de médicaments expérimentaux, « procédure d'insu » signifiera que l'identité des produits aura été délibérément masquée selon les consignes du promoteur, et « levée de l'insu » signifiera que l'identité des produits masqués aura été dévoilée.

Médicament de comparaison Produit expérimental ou commercialisé (c-à-d. témoin actif), ou placebo, servant de témoin dans un essai clinique.

Médicament expérimentalNote de bas de page 6Note de bas de page 7 Une forme pharmaceutique d'une substance pharmaceutique active ou un placebo, qui fait l'objet de l'essai ou qui est utilisé comme témoin dans un essai clinique, y compris les produits bénéficiant déjà d'une autorisation de mise sur le marché lorsqu'ils sont utilisés ou fabriqués (formulation ou emballage) différemment de la forme autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d'obtenir de plus amples informations sur la forme autorisée.

Numéro de lot Désigne toute combinaison de lettres, de chiffres ou de lettres et de chiffres au moyen de laquelle tout aliment ou une drogue peut être retracé au cours de la fabrication et identifié au cours de la distribution.

PromoteurNote de bas de page 6 Personne physique ou morale, établissement ou organisme qui mène un essai clinique.

Randomisation Processus qui consiste à assigner aléatoirement les participants d'un essai clinique à un groupe expérimental ou à un groupe témoin de façon à réduire le biais statistique.

4.0 Gestion de la qualité (C.02.013, C.02.014, C.02.015)

  • 1. Le système qualité, conçu, mis en place et vérifié par le fabricant ou l'importateur, doit être décrit dans des procédures écrites, mises à la disposition du promoteur et tenant compte des principes et des « Lignes directrices sur les BPF (GUI-0001) » qui s'appliquent aux médicaments expérimentaux.
  • 2. Les spécifications et les instructions de fabrication des produits peuvent être modifiées pendant le développement, mais il doit être possible de contrôler et de retracer entièrement ces modifications

5.0 Personnel (C.02.006)

  • 3. Tout le personnel dont les activités sont associées à des médicaments expérimentaux doit recevoir une formation adéquate sur les exigences propres à ces types de produit.
  • 4. La personne qualifiée doit notamment s'assurer que des systèmes satisfaisant aux exigences de la présente annexe sont en place; elle doit donc avoir une connaissance approfondie du développement de produits pharmaceutiques et de la conduite d'essais cliniques. Les indications destinées à la personne qualifiée en ce qui concerne la certification des médicaments expérimentaux sont données aux sections 38 à 41.

6.0 Locaux et équipement (C.02.004, C.02.005, C.02.007)

  • 5. La toxicité, l'activité et le pouvoir sensibilisant des médicaments expérimentaux n'étant pas toujours parfaitement connus, il importe de réduire au minimum tous les risques de contamination croisée. La conception de l'équipement et des locaux, les méthodes d'analyses et les limites d'acceptabilité à utiliser après le nettoyage doivent refléter la nature de ces risques. Le cas échéant, on peut envisager d'avoir recours à la production consécutive. En ce qui concerne le nettoyage, il faut tenir compte de la solubilité du produit avant de choisir le solvant.

7.0 Documentation

7.1 Spécifications et instructions (C.02.009, C.02.010, C.02.011, C.02.015, C.02.016, C.02.018, C.02.020

  • 6. Les spécifications (en ce qui concerne les matières premièresNote de bas de page 9, le matériel d'emballage primaire, les produits intermédiaires, les produits en vrac et les produits finis), les formules de fabrication et les consignes de traitement et d'emballage doivent être le plus complètes possible, compte tenu de l'état des connaissances; elles doivent être réévaluées périodiquement pendant le développement et, au besoin, être mises à jour. Chaque nouvelle version doit tenir compte des données les plus récentes, de la technologie actuellement utilisée, des exigences réglementaires et des exigences de Pharmacopée, et doit faire référence à la version antérieure pour permettre de retrouver le document précédent. Toute modification doit être apportée selon une procédure écrite, laquelle doit prendre en compte les répercussions éventuelles sur la qualité du produit, comme la stabilité et la bioéquivalence.
  • 7. Les justifications des modifications doivent être consignées, et l'on doit déterminer et consigner les conséquences des modifications sur la qualité des produits et sur tout essai clinique en cours.

7.2 Commande (C.02.011)

  • 8. La commande doit être adressée au fabricant par le promoteur ou par une tierce partie qui agit au nom de celui-ci et doit couvrir la fabrication et/ou l'emballage d'un nombre déterminé d'unités et/ou leur expédition. Elle doit être formulée par écrit (ou transmise par voie électronique) et doit être suffisamment précise pour éviter toute ambiguïté. La commande doit avoir été autorisée de façon officielle et comporter, s'il y a lieu, des renvois au dossier des spécifications et au protocole d'essai clinique approprié.

7.3 Dossier des spécifications (C.02.009, C.02.014, C.02.016, C.02.018, C.02.020, C.02.027)

  • 9. Le dossier des spécifications (voir le glossaire) doit être continuellement mis à jour, tout au long du développement du produit, et doit permettre de retrouver les versions antérieures. Le fichier doit comprendre les documents suivants ou y faire référence :
    • les spécifications et la méthode analytique pour les matières premières, le matériel d'emballage, les produits intermédiaires, les produits en vrac et les produits finis;
    • les méthodes de fabrication;
    • les contrôles en cours de fabrication et les méthodes utilisées;
    • une copie approuvée de l'étiquette;
    • les protocoles d'essai clinique appropriés et les clés de randomisation, au besoin;
    • les accords techniques appropriés avec les donneurs d'ordre, le cas échéant;
    • les données sur la stabilité du produit;
    • les conditions d'entreposage et d'expédition.

    Cette énumération ne se veut ni limitative ni exhaustive; les contenus du fichier dépendront du produit et de l=étape du développement. L=information doit permettre à la personne qualifiée de déterminer si un lot peut recevoir une certification et être libéré; il faut donc que ce fichier lui soit accessible. Lorsque certaines étapes de la fabrication sont réalisées à différents endroits sous la responsabilité de différentes personnes qualifiées, il est acceptable de maintenir des fichiers séparés limités à l=information liée aux activités effectuées à chaque endroit.

7.4 Formule de fabrication et instructions de fabrication (C.02.011, C.02.020)

  • 10. Chaque opération de fabrication ou d'approvisionnement doit faire l'objet d'instructions écrites et de dossiers d'enregistrement clairs et adéquats. Lorsqu'une opération donnée ne se répète pas, il peut ne pas être nécessaire de préparer des instructions de fabrication et des formules types. La tenue de dossiers est particulièrement importante pour la préparation de la version finale des documents qui seront utilisés dans le cadre de la fabrication courante, une fois l'autorisation de mise en marché obtenue.
  • 11. L'information contenue dans le dossier des spécifications doit servir à la rédaction d'instructions écrites détaillées sur la fabrication, l'emballage, le contrôle de la qualité, les conditions d'entreposage et l'expédition.

7.5 Instructions d'emballage (C.02.011)

  • 12 Les médicaments expérimentaux sont habituellement emballés individuellement pour chaque participant à un essai clinique. Le nombre d'unités à emballer doit être précisé avant le début des opérations d'emballage et comprendre le nombre d'unités nécessaires au contrôle de la qualité et le nombre d'échantillons à conserverNote de bas de page 10. Il faut effectuer des contrôles suffisants pour s'assurer qu'on dispose de la quantité suffisante de chaque produit à chaque étape de la fabrication.

7.6 Dossiers de lot pour la fabrication, l'analyse et l'emballage (C.02.020, C.02.021)

  • 13. Les dossiers de lot doivent être suffisamment détaillés pour qu'il soit possible de reconstituer avec précision l'ordre de déroulement des opérations : ils doivent contenir toutes les remarques pertinentes justifiant les procédures utilisées et les modifications apportées, permettant d'améliorer la connaissance du produit et de perfectionner les opérations de fabrication.
  • 14. Il faut conserver les dossiers de fabrication de lots pendant au moins vingt-cinq ansNote de bas de page 11 après la conclusion ou l'arrêt formel de la dernière étude clinique dans laquelle un lot a été utilisé.

8.0 Production

8.1 Matériel d'emballage (C.02.011, C.02.016)

  • 15. Les spécifications et les tests de contrôle de la qualité doivent comprendre des mesures visant à empêcher la levée accidentelle de l'insu en raison de l'apparence variable des différents lots de matériel d'emballage.

8.2 Opérations de fabrication (C.02.004, C.02.005, C.02.011, C.02.029)

  • 16. À l'étape du développement, il faut déterminer les paramètres critiques et les contrôles en cours de fabrication servant principalement à la maîtrise du procédé. Des paramètres de production et des contrôles en cours de fabrication provisoires peuvent être déduits de l'expérience, y compris de l'expérience acquise dans le cadre de travaux antérieurs de développement. Le personnel-clé doit faire preuve d'une grande vigilance pour formuler les instructions nécessaires et les adapter continuellement selon l'expérience acquise pendant la production. Il faut pouvoir justifier les paramètres déterminés et contrôlés sur la base des connaissances disponibles à ce moment-là.
  • 17. On ne s'attend pas à ce que la validation des procédés de fabrication des médicaments expérimentaux soit du même ordre que celle des procédés de fabrication courante, mais on s'attend à ce que les locaux et l'équipement soient validés. En ce qui a trait aux produits stériles, la validation des procédés de stérilisation doit rencontrer les mêmes standards que celle des produits commercialisés. De même, pour assurer l'innocuité des produits biotechnologiques, il faut pouvoir démontrer, le cas échéant, l'inactivation/l'élimination des virus et d'autres contaminants biologiques en se conformant aux principes et aux techniques scientifiques définis dans les documents d'orientation appropriés.
  • 18. La validation des procédés de fabrication aseptique présente des problèmes particuliers lorsque les lots sont de petite taille. Dans ce cas, le nombre d'unités remplies peut correspondre au nombre maximum rempli pendant la production. Dans la mesure du possible et s'il n'y a pas de conflit avec une simulation du procédé, un plus grand nombre d'unités devraient être remplies avec le milieu de croissance afin d'accroître la fiabilité des résultats. Le remplissage et le scellage constituent souvent un procédé manuel ou semi-automatisé qui présente de grandes difficultés sur le plan de la stérilité; il faut donc porter une attention particulière à la formation des opérateurs et à la validation de leur technique aseptique.

8.3 Principes applicables aux médicaments de comparaison (C.02.011, C.02.018, C.02.027)

  • 19. Si les produits sont modifiés, on doit disposer de données (p. ex., stabilité, comparaison de la dissolution, biodisponibilité) établissant que les modifications n'altèrent pas de manière significative les caractéristiques initiales de qualité du produit.
  • 20. Il se peut que la date de péremption du médicament de comparaison figurant sur l'emballage original ne s'applique plus au produit si ce dernier a été remballé dans un autre contenant qui peut ne pas offrir une protection équivalente ou ne pas être compatible avec le produit. Le promoteur, ou une tierce partie agissant au nom de celui-ci, doit déterminer une date de péremption convenable en tenant compte de la nature du produit, des caractéristiques du contenant et des conditions d'entreposage éventuelles du produit. Une telle date doit être justifiée et ne doit pas dépasser la date de péremption figurant sur l'emballage original; elle doit également être compatible avec la durée de l'essai clinique.

8.4 Procédures d'insu (C.02.011, C.02.014)

  • 21. Lorsqu'on mène des essais en insu, on doit disposer de mécanismes qui permettent de « voiler » la nature du traitement administré et de maintenir l'insu tout en rendant possible, au besoin, l'identification des produits (notamment le numéro de lot avant la procédure d'insu). Il doit également être possible d'identifier rapidement un produit en cas d'urgence.

8.5 Clé de randomisation (C.02.011, C.02.014, C.02.020)

  • 22. On doit disposer de procédures décrivant le mode d'obtention, la sécurité, la distribution, la manipulation et la conservation des clés de randomisation utilisées pour l'emballage des produits expérimentaux, de même que de codes de décryptage. Il faut tenir des dossiers appropriés.

8.6 Emballage (C.02.006, C.02.011, C.02.015)

  • 23. Pendant l'emballage des médicaments expérimentaux, il peut s'avérer nécessaire de manipuler simultanément différents produits sur la même chaîne d'emballage. Il faut réduire au minimum le risque d'erreur à l'aide de mesures appropriées et/ou d'équipements spécialisés, et un personnel avec une formation adéquate.
  • 24. L'emballage et l'étiquetage des médicaments expérimentaux sont vraisemblablement plus complexes et pourront occasionner davantage d'erreurs (lesquelles sont également plus difficiles à déceler) que dans le cas des produits commercialisés, particulièrement lorsqu'on utilise des produits d'apparence semblable dans le cadre d'un essai en insu. Les mesures prises pour éviter les erreurs d'étiquetage, (c.-à-d. le bilan comparatif des étiquettes, la purge des chaînes et les contrôles en cours de procédé, effectués par du personnel dûment formé), doivent être renforcées en conséquence.
  • 25. L'emballage doit garantir la conservation du médicament expérimental en bon état pendant le transport et l'entreposage aux points de destination intermédiaires. Il faut pouvoir repérer facilement toute ouverture ou altération de l'emballage extérieur pendant le transport.

8.7 ÉtiquetageNote de bas de page 12 (C.02.011, C.02.016, C.05.011)

  • 26. Les exigences en matière d'étiquetage des médicaments devraient être conformes aux règlements du pays où l'essai clinique sera effectuée et au Canada, les étiquettes sur les médicaments expérimentaux devraient être conformes aux exigences décrites à l'article C.05.011 du Règlement sur les Aliments et drogues. Les renseignements suivants doivent figurer, dans les deux langues officielles, sur les étiquettes :
    • a) une mention indiquant que la drogue est de nature expérimentale et ne doit être utilisée que par un chercheur qualifié; (Des mots semblables peuvent être employés, par exemple « pour usage à essai clinique seulement ».)
    • b) le nom, le numéro ou la marque d'identification de la drogue;
    • c) la date limite d'utilisation de la drogue; (Voir la section ci-dessous.)
    • d) les conditions d'entreposage recommandées de la drogue;
    • e) le numéro de lot de la drogue;
    • f) les nom et adresse du promoteur;
    • g) le code ou l'identification du protocole; et
    • h) si la drogue est un produit pharmaceutique radioactif au sens de l'article C.03.201, les renseignements exigés par le sous-alinéa C.03.202(1)b)(vi).

    Si les études de stabilité qui supportent la date limite d'utilisation d'un médicament expérimental sont en cours à l'étape d'étiquetage, des approches alternatives pour fournir des informations concernant la date limite d'utilisation peuvent être considérées. Indépendamment de l'approche adoptée, des données devraient être disponibles en tout temps en vue d'assurer l'efficacité continue du médicament expérimental au moment de l'utilisation.

  • 33. S'il s'avère nécessaire de modifier la date limite d'utilisation, il faut apposer une étiquette supplémentaire sur le médicament expérimental, laquelle doit indiquer la nouvelle date limite d'utilisation et reproduire le numéro de lot. L'étiquette peut recouvrir l'ancienne date limite d'utilisation, mais pas le numéro de lot initial, pour des raisons de contrôle de la qualité. Cette opération doit être effectuée dans un centre de fabrication autorisé; cependant, lorsqu'on peut le justifier, elle peut être effectuée sur le site d'essai par le pharmacien responsable de l'essai clinique ou sous la supervision de ce dernier ou par un autre professionnel de la santé selon la réglementation nationale et les exigences du promoteur. Lorsqu'il est impossible de procéder ainsi, cette opération peut être effectuée par le ou les surveillants de l'essai, lesquels doivent avoir reçu la formation nécessaire. L'opération doit être effectuée conformément aux BPF, aux modes opératoires spécifiques et normalisés et, le cas échéant, en vertu d'un contrat; elle doit également être contre-vérifiée par une deuxième personne. L'ajout d'une telle étiquette doit être consigné adéquatement dans les documents relatifs à l'essai et les dossiers de conditionnement.

9.0 Contrôle de la qualité (C.02.011, C.02.014)

  • 34. Comme les procédés peuvent ne pas être normalisés ou entièrement validés, le contrôle de la qualité est d'autant plus important qu'il garantit la conformité de chaque lot aux spécifications du produit.
  • 35. Il faut effectuer le contrôle de la qualité conformément au dossier des spécifications des produits et à l'information requise. Il faut vérifier l'efficacité de la procédure d'insu et consigner les résultats de la vérification.
  • 36.Note de bas de page 13
  • 37. On pourrait considérer conserver des échantillons pour chaque cycle d'emballage/période d'essai, jusqu'à ce que le rapport clinique soit préparé pour permettre la confirmation de l'identité d'un produit dans l'éventualité de résultats d'essai incohérents et dans le cadre d'une enquête à ce sujet.

10.0 Libération des lots (C.02.014)

  • 38. Les médicaments expérimentaux (voir la section 43) ne doivent être libérés qu'après que la personne qualifiée a certifié, en se basant sur les éléments applicables de la section 40, qu'ils satisfont aux exigences appropriéesNote de bas de page 14.
  • 39.Note de bas de page 15
  • 40. L'évaluation des lots à des fins de certification avant leur libération peut nécessiter, au besoin :
    1. les dossiers de lot, y compris les rapports de contrôle, les rapports d'analyse en cours de fabrication et les rapports de libération démontrant que les produits sont conformes aux dossiers des spécifications, la commande, le protocole et la clé de randomisation. Ces documents doivent mentionner tous les écarts ou toutes les modifications prévues, de même que toute vérification ou analyse supplémentaire qui en a résulté, et doivent être rédigés et sanctionnés par le personnel autorisé à le faire selon les dispositions du système qualité;
    2. les conditions de fabrication;
    3. la validation des locaux, des procédés et des méthodes;
    4. l'examen des emballages finis;
    5. le cas échéant, les résultats d'analyses ou de tests effectués après l'importation;
    6. les rapports sur la stabilité;
    7. la source et la vérification des conditions d'entreposage et de transport;
    8. des rapports de vérification sur le système qualité du fabricant;
    9. des documents émis par les autorités compétentes du pays exportateur certifiant que le fabricant est autorisé à fabriquer et à exporter des médicaments expérimentaux ou des médicaments de comparaison;
    10. le cas échéant, les exigences réglementaires concernant l'autorisation de mise en marché, les BPF applicables et toute vérification officielle de la conformité à ces pratiques;
    11. tout autre facteur dont la personne qualifiée est au courant et qui ont un lien avec la qualité du lot.

    La pertinence des éléments susmentionnés varie en fonction du pays d'origine du produit, du fabricant et de la présence ou l'absence d'une autorisation de mise en marché dans l'Union européenne ou dans un autre pays et de l'étape de développement du produit.

    Le promoteur doit s'assurer que les éléments sur lesquels se fonde la personne qualifiée pour certifier qu'un lot satisfait aux exigences nécessaires sont conformes à l'information requise. Voir également la section 44.

  • 41. Lorsque des médicaments expérimentaux sont produits et emballés dans des lieux différents, sous la supervision de personnes qualifiées différentes, il faut suivre d'autres recommandations au besoinNote de bas de page 16.
  • 42. Si, lorsque les règlements locaux l'autorisent, l'emballage ou l'étiquetage est effectué sur le site d'essai par le pharmacien responsable de l'essai ou sous la supervision de ce dernier ou par un autre professionnel de la santé selon ces mêmes règlements, la personne qualifiée n'est pas tenue de certifier que l'activité en question est conforme aux exigences. Le promoteur doit tout de même s'assurer que l'activité est consignée de façon adéquate et qu'elle est effectuée conformément aux BPF et il doit consulter la personne qualifiée à ce sujet.

11.0 Expédition (C.02.011, C.02.012, C.02.015, C.02.022, C.05.006)

  • 43. L'expédition des médicaments expérimentaux doit se faire conformément aux instructions données par le promoteur, ou par une tierce personne agissant au nom de celui-ci, dans la demande d'expédition.

    Les conditions de transport et d'entreposage devraient être vérifiées et documentées à l'arrivée du médicament expérimental au site d'essai. Les conditions d'entreposage doivent être maintenues à jour selon les indications de l'étiquetteNote de bas de page 17.

  • 44. Les médicaments expérimentaux doivent demeurer sous la responsabilité du promoteur jusqu'à la fin d'une procédure de libération en deux étapes : certification par la personne qualifiée, puis libération si les exigences applicables sont respectées. Le promoteur doit s'assurer que ces exigences concordent avec l'information dont tient compte la personne qualifiée. Les deux activités de libération doivent être enregistrées et conservées dans les dossiers appropriés de l'essai dont dispose le promoteur ou une tierce personne agissant au nom de celui-ci.
  • 45. Il faut mettre les instructions de décodage à la disposition du personnel responsable avant d'envoyer les médicaments expérimentaux vers le site d'essai.
  • 46. Il faut tenir un inventaire détaillé des envois effectués par le fabricant ou l'importateur. Cet inventaire doit indiquer, notamment, l'identification du destinataire.
  • 47. Les transferts de médicaments expérimentaux d'un site d'essai à un autre doivent demeurer exceptionnels et être couverts par des procédures opératoires normalisées. Pour déterminer s'il convient ou non de transférer un produit donné, il faut consulter la personne qualifiée et examiner l'historique des déplacements du produit pendant qu'il n'est plus sous la responsabilité du fabricant avec l'aide, par exemple, de rapports de surveillance d'essais cliniques et de dossiers sur les conditions d'entreposage au site d'essai original. S'il y a lieu, le produit doit être retourné au fabricant ou à un autre fabricant autorisé pour réétiquetage et certification par la personne qualifiée. Il faut tenir des dossiers et garantir la traçabilité complète.

12.0 Plaintes (C.02.015, C.02.023)

  • 48. Le fabricant/l'importateur et le promoteur (s'il s'agit d'une autre personne morale) doivent discuter des conclusions de toute enquête menée relativement à une plainte qui pourrait être liée à la qualité d'un produit. La personne qualifiée de même que les responsables de l'essai clinique visé doivent participer à ces discussions afin d'évaluer toute répercussion possible sur l'essai, le développement du produit et les sujets.

13.0 Rappels et retours

13.1 Rappels (C.02.012, C.02.022)

  • 49. Le promoteur, en collaboration avec le fabricant/l'importateur s'il ne s'agit pas de la même personne morale, doit accepter la procédure de rappel des médicaments expérimentaux et la procédure de consignation des rappels. Le chercheur et le surveillant doivent comprendre leurs obligations dans le cadre de la procédure de rappel.
  • 50. Le promoteur doit s'assurer que le fournisseur de tout médicament de comparaison ou de tout autre médicament devant être utilisé dans le cadre d'un essai clinique dispose d'un mécanisme qui lui permettra de l'informer de tout rappel concernant un produit qu'il lui aura fourni.

13.2 Retours (C.02.014)

  • 51. Les médicaments expérimentaux doivent être retournés conformément aux conditions convenues, définies par le promoteur, spécifiées dans des procédures écrites et approuvées.
  • 52. Les médicaments expérimentaux retournés doivent être clairement identifiés et entreposés dans un endroit contrôlé servant uniquement à cette fin. Il faut conserver des inventaires des médicaments retournés.

14.0 Destruction (C.02.011, C.02.014, C.05.012(3)e))

  • 53. C'est le promoteur qui est responsable de la destruction des médicaments expérimentaux inutilisés et/ou retournés. On ne peut donc procéder à la destruction de ces médicaments sans l'autorisation écrite préalable du promoteurNote de bas de page 18.
  • 54. Le promoteur, ou une tierce partie agissant au nom de celui-ci, doit enregistrer, faire concorder et vérifier les quantités de produits livrés, utilisés et récupérés pour chaque site d'essai et chaque période d'essai. Pour un site d'essai donné ou une période d'essai donnée, la destruction des médicaments expérimentaux inutilisés ne doit se faire qu'après l'examen des écarts et après l'acceptation des justifications fournies pour expliquer ces écarts. Les dossiers sur les activités de destruction doivent indiquer chaque action entreprise, et c'est le promoteur qui est responsable de leur tenue. Le promoteur doit s'assurer que des dossiers sont tenus à cet effet.
  • 55. Lorsqu'un médicament expérimental est détruit, il faut remettre au promoteur un reçu ou un certificat de destruction daté. Ces documents doivent indiquer clairement ou permettre de retracer facilement les numéros de lot et/ou de sujet visés et les quantités détruites.

Annexe 1 : Comparaison de termes

Comparaison de termes
Termes utilisés dans la présente annexe Termes comparables d'utilisation courante au Canada Emplacement de la définition/description des termes canadiens
Personne qualifiée Responsable du service du contrôle de la qualité C.02.006, « Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication (GUI-0001) »
Médicament expérimental Médicament (drogue) C.05.001
Chercheur Chercheur qualifié C.05.001
Fabricant Fabricant, emballeur-étiqueteur Glossaire, « Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication (GUI-0001) »
Produit de départ Matière première Glossaire, « Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication (GUI-0001) »

Annexe 2 : Comparaison de la structure de la présente annexe avec celle des lignes directrices (canadiennes) sur les bonnes pratiques de fabrication

Comparaison de la structure de la présente annexe avec celle des lignes directrices (canadiennes) sur les bonnes pratiques de fabrication
Sections de la présente annexe Sections/articles correspondants des Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication/du Règlement
Gestion de la qualité Service du Contrôle de la Qualité, C.02.013-C.02.015
Personnel Personnel C.02.006
Locaux et équipement Locaux C.02.004
Équipement C.02.005
Hygiène C.02.007
Documentation Spécifications et instructions Analyse des matières premières C.02.009-C.02.010
Contrôle de la fabrication C.02.011
Service du contrôle de la qualité C.02.015
Analyse du matériel d'emballage C.02.016
Analyse du produit fini C.02.018
Dossiers C.02.020
Commande Contrôle de la fabrication C.02.011
Dossier des spécifications Analyse des matières premières C.02.009
Service du contrôle de la qualité C.02.014
Analyse du matériel d'emballage C.02.016
Analyse du produit fini C.02.018
Dossiers C.02.020
Stabilité C.02.027
Formules de fabrication et instructions de fabrication Contrôle de la fabrication C.02.011
Dossiers C.02.020
Instructions d'emballage Contrôle de la fabrication C.02.011
Dossiers de lot pour le traitement, l'analyse et l'emballage Dossiers C.02.020 - C.02.021
Dossiers C.05.012 (4)
Production Matériel d'emballage Contrôle de la fabrication C.02.011
Analyse du matériel d'emballage C.02.016
Opérations de fabrication Locaux C.02.004
Équipement C.02.005
Contrôle de la fabrication C.02.011
Produits stériles C.02.029
Principes applicables aux produits de comparaison Contrôle de la fabrication C.02.011
Analyse du produit fini C.02.018
Stabilité C.02.027
Procédures d'insu Contrôle de la fabrication C.02.011
Service du contrôle de la qualité C.02.014
Clé de randomisation Contrôle de la fabrication C.02.011
Service du contrôle de la qualité C.02.014
Dossiers C.02.020
Emballage Personnel C.02.006
Contrôle de la fabrication C.02.011
Service du contrôle de la qualité C.02.015
Étiquetage Contrôle de la fabrication C.02.011
Analyse du matériel d'emballage C.02.016
Étiquetage C.05.011
Contrôle de la qualité Contrôle de la fabrication C.02.011
Service du contrôle de la qualité C.02.014
Libération des lots Service du contrôle de la qualité C.02.014
Expédition Personnel C.02.006
Contrôle de la fabrication C.02.011- C.02.012
Service du contrôle de la qualité C.02.015
Dossiers C.02.022
Plaintes Service du contrôle de la qualité C.02.015
Dossiers C.02.022
Rappels et retours Rappels Contrôle de la fabrication C.02.012
Dossiers C.02.022
Retours Service du contrôle de la qualité C.02.014
Destruction Contrôle de la fabrication C.02.011
Service du contrôle de la qualité C.02.014
Dossiers C.05.012 (3) (e)

Annexe 3 : Règlements canadiens sur les aliments et drogues applicables dans ce document

Titre 2 - Bonnes pratiques de fabrication

Locaux
C.02.004

  • Les locaux dans lesquels un lot ou un lot de fabrication d'une drogue est manufacturé ou emballé-étiqueté doivent être conçus, construits et entretenus de manière :
    • a) à permettre l'exécution des opérations d'une façon propre, hygiénique et ordonnée;
    • b) à permettre le nettoyage efficace de toutes les surfaces qui s'y trouvent; et
    • c) à empêcher la contamination de la drogue et l'introduction de toute matière étrangère à la drogue.

Équipement
C.02.005

  • L'équipement servant à manufacturer, emballer-étiqueter ou analyser un lot ou un lot de fabrication d'une drogue doit être conçu, fabriqué, entretenu, utilisé et disposé de façon :
    • a) à permettre le nettoyage efficace de toutes les surfaces qui s'y trouvent;
    • b) à empêcher la contamination de la drogue et l'introduction de toute matière étrangère à la drogue; et
    • c) à fonctionner selon son usage voulu.

Personnel
C.02.006

Chaque lot ou lot de fabrication d'une drogue doit être manufacturé, emballé-étiqueté, analysé et entreposé sous la surveillance d'un personnel qui, sur le plan des fonctions et responsabilités en cause, a reçu une formation technique, une formation théorique de même qu'un autre type de formation que le Directeur juge satisfaisantes dans l'intérêt de la santé du consommateur ou de l'acheteur.

Hygiène
C.02.007

  • (1) La personne qui manufacture ou emballe-étiquette une drogue doit avoir un programme d'hygiène, par écrit, qui est appliqué sous la surveillance d'un personnel compétent.

  • (2) Le programme d'hygiène visé au paragraphe (1) doit comprendre :
    • a) les méthodes de nettoyage des locaux où la drogue est manufacturée ou emballée-étiquetée et de l'équipement servant à ces fins;
    • b) des instructions pour manufacturer et emballer-étiqueter les drogues dans des conditions hygiéniques et pour manutentionner le matériel utilisé à ces fins.

Analyse des matières premières
C.02.009

  • (1) Un lot ou un lot de fabrication d'une matière première doit être analysé en fonction des spécifications de cette matière première, avant d'être utilisé pour manufacturer une drogue.

  • (2) Un lot ou un lot de fabrication d'une matière première ne peut être utilisé pour manufacturer une drogue que s'il est conforme aux spécifications de cette matière première.

  • (3) Nonobstant le paragraphe (1), l'eau peut, avant la fin de l'analyse visée à ce paragraphe, être utilisée pour manufacturer une drogue.

  • (4) Si une propriété d'une matière première est susceptible de s'altérer au cours de l'entreposage, aucun lot ni lot de fabrication de cette matière ne peut être utilisé, après avoir été entreposé, pour manufacturer une drogue, à moins que la propriété n'ait été à nouveau analysée après un intervalle approprié et trouvée conforme aux spécifications établies à son égard.

  • (5) Si les spécifications visées aux paragraphes (1), (2) et (4) ne sont pas prescrites, elles doivent
    • a) être par écrit;
    • b) être jugées acceptables par le Directeur, qui tiendra compte des spécifications énoncées dans les publications visées à l'annexe B de la Loi; et
    • c) être approuvées par le responsable du service du contrôle de la qualité.

C.02.010

  • (1) Les analyses visées à l'article C.02.009 doivent être effectuées sur un échantillon prélevé
    • a) après la réception de chaque lot ou chaque lot de fabrication de matières premières dans les locaux du manufacturier; ou
    • b) sous réserve du paragraphe (2), avant la réception de chaque lot ou chaque lot de fabrication de matières premières dans les locaux du manufacturier,
      • (i) si ce manufacturier :
        • (A) prouve, à la satisfaction du Directeur, que les matières premières qui lui ont été vendues par le vendeur du lot ou du lot de fabrication sont fabriquées d'une façon constante selon les spécifications établies pour ces matières et qu'elles s'y conforment de manière constante, et
        • (B) effectue des analyses de vérification complètes à une fréquence satisfaisant le Directeur, et
      • (ii) si les matières premières n'ont pas été transportées ni entreposées dans des conditions pouvant modifier leur conformité aux spécifications établies à leur égard.

  • (2) Chaque lot ou chaque lot de fabrication de matières premières reçu dans les locaux du manufacturier, doit être soumis à une analyse d'identité.

Contrôle de la fabrication
C.02.011

  • (1) Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur doivent avoir, par écrit, les méthodes établies par un personnel compétent qui garantissent que la drogue est conforme à ses spécifications.

  • (2) Toute personne tenue d'avoir par écrit les méthodes visées au paragraphe (1) doit veiller à ce que chaque lot ou lot de fabrication soit manufacturé, emballé-étiqueté et analysé selon ces méthodes.

C.02.012

  • (1) Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur visé à l'article C.01A.003, l'importateur et le grossiste doivent tenir :
    • a) un système de contrôle qui permet le retrait rapide et complet de tout lot ou tout lot de fabrication de la drogue se trouvant sur le marché;
    • b) un programme d'auto-inspection.

  • (2) Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur et, sous réserve des paragraphes (3) et (4), le distributeur visé à l'alinéa (C.01A.003b)) et l'importateur doivent tenir un système visant à garantir que tout lot ou tout lot de fabrication de la drogue manufacturé et emballé-étiqueté ailleurs que dans leurs locaux l'est conformément aux exigences du présent titre.

  • (3) Le distributeur visé à l'alinéa (C.01A.003b)) d'une drogue manufacturée, emballée-étiquetée et analysée au Canada par le titulaire d'une licence d'établissement autorisant ces activités à l'égard de cette drogue n'est pas tenu de satisfaire à l'exigence du paragraphe (2) pour cette drogue.

  • (4) Dans le cas d'une drogue qui, dans un pays participant, est manufacturée ou emballée-étiquetée dans un bâtiment reconnu, le distributeur visé à l'alinéa (C.01A.003b)) ou l'importateur de cette drogue n'est pas tenu de se conformer à l'exigence du paragraphe (2) à l'égard de cette activité pour cette drogue si les conditions suivantes sont réunies :
    • a) l'adresse du bâtiment est indiquée dans sa licence d'établissement;
    • b) pour chaque lot ou lot de fabrication de la drogue qu'il a reçu, il conserve une copie du certificat de lot.

Service du contrôle de la qualité
C.02.013

  • (1) Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur d'une drogue doivent avoir dans leurs locaux au Canada un service du contrôle de la qualité qui est sous la surveillance du personnel visé à l'article C.02.006.

  • (2) Le service du contrôle de la qualité visé au paragraphe (1) doit être un service organisationnel distinct, relevant de la direction et fonctionnant indépendamment des autres services fonctionnels, y compris les services de fabrication, de traitement, d'emballage ou des ventes.

C.02.014

  • (1) Un lot ou un lot de fabrication d'une drogue ne peut être mis en vente sans l'approbation du responsable du service du contrôle de la qualité.

  • (2) Une drogue qui est retournée au manufacturier, à l'emballeur-étiqueteur, au distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) ou à l'importateur ne peut être remise en vente sans l'approbation du responsable du service du contrôle de la qualité.

  • (3) Un lot ou un lot de fabrication de matières premières ou de matériaux d'emballage-étiquetage ne peut être utilisé pour manufacturer ou emballer-étiqueter une drogue sans l'approbation du responsable du service de contrôle de la qualité.

  • (4) Un lot ou un lot de fabrication d'une drogue ne peut être traité à nouveau sans l'approbation du responsable du service du contrôle de la qualité.

C.02.015

  • (1) Les méthodes et pratiques utilisées pour manufacturer, emballer-étiqueter, analyser, entreposer ou transporter une drogue qui peuvent avoir un effet sur sa qualité doivent être examinées et approuvées par le responsable du service de contrôle de la qualité avant d'être appliquées.

  • (2) Le responsable du service du contrôle de la qualité doit s'assurer que chaque plainte reçue au sujet de la qualité est étudiée et que les mesures correctives nécessaires sont prises.

  • (3) Le responsable du service du contrôle de la qualité doit s'assurer que les analyses et les examens exigés dans le présent titre sont effectués par un laboratoire compétent.

Analyse du matériel d'emballage
C.02.016

  • (1) Un lot ou un lot de fabrication de matériel d'emballage doit, avant d'être utilisé pour l'emballage d'une drogue, faire l'objet d'examens ou d'analyses en fonction des spécifications établies pour ce matériel.
  • (2) Un lot ou un lot de fabrication de matériel d'emballage ne peut être utilisé pour l'emballage d'une drogue que s'il est conforme aux spécifications établies pour ce matériel.
  • (3) Les spécifications visées aux paragraphes (1) et (2) doivent
    • a) être par écrit;
    • b) être jugées acceptables par le Directeur, qui tiendra compte des spécifications prévues dans les publications visées à l'annexe B de la Loi; et
    • c) être approuvées par le responsable du service du contrôle de la qualité.

Analyse du produit fini
C.02.018

  • (1) Un lot ou un lot de fabrication d'une drogue doit, avant sa mise en vente, être analysé en fonction des spécifications établies pour cette drogue.

  • (2) Un lot ou un lot de fabrication d'une drogue ne peut être mis en vente que s'il est conforme aux spécifications établies pour cette drogue.

  • (3) Les spécifications visées aux paragraphes (1) et (2) doivent
    • a) être par écrit;
    • b) être approuvées par le responsable du service du contrôle de la qualité; et
    • c) être conformes à la Loi et au présent règlement.

Dossiers
C.02.020

  • (1) Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur doivent conserver dans leurs locaux au Canada, pour chaque drogue vendue :
    • a) des documents-types de production;
    • b) une preuve attestant que chaque lot ou chaque lot de fabrication de la drogue a été manufacturé, emballé-étiqueté, analysé et entreposé conformément aux méthodes énoncées dans les documents-types de production;
    • c) une preuve attestant que les conditions dans lesquelles la drogue a été manufacturée, emballée-étiquetée, analysée et entreposée sont conformes aux exigences du présent titre;
    • d) une preuve attestant la durée pendant laquelle la drogue, placée dans le contenant dans lequel elle est vendue, demeurera conforme aux spécifications établies à son égard; et
    • e) une preuve satisfaisante des analyses visées à l'article C.02.018.

  • (2) Le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur doivent fournir au Directeur, à sa demande, les résultats des analyses des matières premières et des matériaux d'emballage-étiquetage effectuées pour chaque lot ou lot de fabrication d'une drogue vendue.

  • (3) Le manufacturier doit conserver dans ses locaux :
    • a) les spécifications écrites de ces matières; et
    • b) une preuve satisfaisante des analyses des matières premières visées à l'article C.02.009.

  • (4)La personne qui emballe une drogue doit conserver dans ses locaux :
    • a) les spécifications écrites du matériel d'emballage; et
    • b) une preuve satisfaisante des examens ou analyses visés à l'article C.02.016.

  • (5) Le manufacturier doit conserver dans ses locaux au Canada :
    • a) les plans et devis détaillés de chacun des bâtiments où la drogue est manufacturée, emballée-étiquetée ou analysée;
    • b) la description de la conception et de la construction de ces bâtiments.

  • (6) Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur et l'analyste doivent conserver dans leurs locaux au Canada des renseignements sur les employés qui supervisent les opérations visant à manufacturer, emballer-étiqueter ou analyser la drogue, notamment le titre, les responsabilités, les qualifications, l'expérience et la formation de ces personnes.

C.02.021

  • (1) Sous réserve du paragraphe (2), les dossiers à tenir et les preuves à conserver aux termes du présent titre qui portent sur les opérations visant à manufacturer, emballer-étiqueter, analyser et entreposer une drogue doivent être conservés pendant au moins un an après la date limite d'utilisation indiquée sur l'étiquette de la drogue, sauf disposition contraire de la licence d'établissement de l'intéressé.

  • (2) Les dossiers et les preuves exigés par le présent titre au sujet de l'analyse des matières premières et des matériaux d'emballage-étiquetage doivent être conservés pendant au moins cinq ans après la dernière utilisation de ceux-ci au cours des opérations visant à manufacturer ou à emballer-étiqueter la drogue, sauf disposition contraire de la licence d'établissement de l'intéressé.

C.02.022

Le distributeur visé à l'article C.01A.003, le grossiste et l'importateur d'une drogue doivent conserver les dossiers sur la vente de chaque lot ou lot de fabrication de la drogue qui leur permettent de retirer du marché le lot ou le lot de fabrication, pendant au moins un an après la date limite d'utilisation du lot ou du lot de fabrication, sauf disposition contraire de la licence d'établissement de l'intéressé.

C.02.023

  • (1) Sur réception d'une plainte sur la qualité d'une drogue, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur de la drogue doivent ouvrir un dossier contenant la plainte et les résultats des enquêtes menées à cet égard et conserver ce dossier pendant au moins un an après la date limite d'utilisation du lot ou du lot de fabrication de la drogue, sauf disposition contraire de la licence d'établissement de l'intéressé.

  • (2) Sur réception de renseignements sur la qualité ou les dangers d'une drogue, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur de la drogue doivent ouvrir un dossier à ce sujet et le conserver pendant au moins un an après la date limite d'utilisation du lot ou du lot de fabrication de la drogue, sauf disposition contraire de la licence d'établissement de l'intéressé.

Stabilité
C.02.027

Le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur d'une drogue doivent déterminer la période durant laquelle la drogue, placée dans l'emballage dans lequel elle est vendue, demeurera conforme à ses spécifications.

Produits stériles
C.02.029

  • Une drogue devant être stérile doit, outre les exigences énoncées dans le présent titre, être manufacturée et emballée-étiquetée :
    • a) dans des locaux distincts et clos;
    • b) sous la surveillance d'un personnel ayant reçu une formation en microbiologie; et
    • c) selon une méthode scientifiquement reconnue pour en assurer la stérilité.

Titre 3 - Drogues de l'annexe C

C.03.202

  • (1) L'emballage d'un produit pharmaceutique radioactif, sauf s'il s'agit d'un générateur de radionucléide, doit porter,
    • b) sur l'étiquette extérieure
      • (vi) le symbole de mise en garde contre les rayonnements prescrit par le Règlement sur le contrôle de l'énergie atomique et la mention « Attention--Produit radioactif » « Caution--Radioactive Material »,

Titre 5 - Drogues destinées aux essais cliniques sur des sujets

C.05.001

« essai clinique » Recherche sur des sujets humains dont l'objet est soit de découvrir ou de vérifier les effets cliniques, pharmacologiques ou pharmacodynamiques d'une drogue pour usage humain, soit de déceler les incidents thérapeutiques liés à cette drogue, soit d'en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination ou soit d'en établir l'innocuité ou l'efficacité.

« drogue » Drogue pour usage humain destinée à faire l'objet d'un essai clinique.

« chercheur qualifié » La personne qui est responsable auprès du promoteur de la conduite de l'essai clinique à un lieu d'essai clinique, qui est habilitée à dispenser des soins de santé en vertu des lois de la province où ce lieu d'essai clinique est situé et qui est :

  • a) dans le cas d'un essai clinique portant sur une drogue destinée à être utilisée exclusivement en médecine dentaire, un médecin ou un dentiste, membre en règle d'une association médicale ou dentaire professionnelle;
  • b)dans tout autre cas, un médecin, membre en règle d'une association médicale professionnelle.

« promoteur » Personne physique ou morale, établissement ou organisme qui mène un essai clinique.

C.05.010

Le promoteur doit veiller à ce que tout essai clinique soit mené conformément aux bonnes pratiques cliniques et, en particulier, veiller à ce que... j) la drogue soit manufacturée, manutentionnée et entreposée conformément aux bonnes pratiques de fabrication visées aux titres 2 à 4, à l'exception des articles C.02.019, C.02.025 et C.02.026.

C.05.011

Malgré les autres dispositions du présent règlement relatives à l'étiquetage, le promoteur doit veiller à ce que la drogue porte une étiquette sur laquelle figurent, dans les deux langues officielles, les renseignements suivants :

  • a) une mention indiquant que la drogue est de nature expérimentale et ne doit être utilisée que par un chercheur qualifié;
  • b) le nom, le numéro ou la marque d'identification de la drogue;
  • c) la date limite d'utilisation de la drogue;
  • d) les conditions d'entreposage recommandées de la drogue;
  • e) le numéro de lot de la drogue;
  • f) les nom et adresse du promoteur;
  • g) le code ou l'identification du protocole;
  • h) si la drogue est un produit pharmaceutique radioactif au sens de l'article C.03.201, les renseignements exigés par le sous-alinéa C.03.202(1)b)(vi).

C.05.012

  • (3) Le promoteur doit tenir des registres complets et précis sur l'utilisation d'une drogue dans un essai clinique, y compris les renseignements et documents suivants :
    • e) un registre sur l'expédition, la réception, l'aliénation, le retour et la destruction de la drogue;
  • (4) Le promoteur doit tenir les registres visés au présent titre durant vingt-cinq ans.
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