Changements survenus après l’avis de conformité [AC] : Lignes directrices sur la qualité des médicaments vétérinaires : Exemples de changements survenus après l’avis de conformité (substance médicamenteuse)

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• Introduction
• 3.2.S.1 Renseignements généraux
• 3.2.S.2 Fabrication
• 3.2.S.3 Caractérisation
• 3.2.S.4 Contrôle de la substance médicamenteuse
• 3.2.S.6 Dispositif de fermeture des contenants
• 3.2.S.7 Stabilité

Introduction

Les exemples de changement fournis dans les présentes lignes directrices ne sont pas considérés comme exhaustifs et ne couvrent pas toutes les situations possibles. En cas de doute sur la classification ou les documents à l'appui, les promoteurs sont encouragés à communiquer avec la Direction des médicaments vétérinaires (DMV) pour obtenir des éclaircissements.

Les exemples de changement présentés ci-dessous sont destinés à faciliter la classification des changements apportés aux renseignements sur la qualité. L'information résumée dans les tableaux fournit des recommandations pour :

• les conditions à remplir pour qu'un changement donné soit classé comme un changement de niveau I, II ou III. Si les conditions énoncées pour un changement donné ne sont pas remplies, le changement est automatiquement considéré comme le niveau de changement supérieur. Par exemple :
  • si les conditions recommandées pour un changement de Niveau II - Préavis de modification ne sont pas remplies, le changement est considéré comme un Niveau I - Supplément
  • si les conditions recommandées pour un supplément de niveau I ne sont pas remplies, le changement justifie le dépôt d'une présentation de drogue nouvelle (PDN) ou d'une présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN)
• les données justificatives d'un changement donné qui doivent être soumises à Santé Canada ou conservées par le promoteur. Lorsque des dossiers du médicament sont requis, ils doivent être disponibles dans une langue officielle (anglais ou français) ou être la traduction de la langue d'origine.
• la catégorie de rapport (par exemple, Supplément, Préavis de modification ou Déclaration annuelle).

Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaires si cela est jugé nécessaire ou de définir des conditions qui ne sont pas spécifiquement décrites dans le présent document. Les promoteurs doivent communiquer avec la DMV lorsqu'un changement susceptible d'avoir une incidence sur la qualité du produit ne figure pas dans les tableaux.

Bien que le format « Common Technical Document » (CTD) ne soit pas applicable aux présentations de médicaments vétérinaires, les exemples de changement sont organisés selon la structure du CTD.

3.2.S.1 Renseignements généraux

1. Changement à la dénomination/nomenclature de la substance médicamenteuse

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Changement à la dénomination/nomenclature de la substance médicamenteuse	1	1, 2	Déclaration annuelle

Conditions

1. Confirmation que les renseignements sur la substance médicamenteuse n'ont pas été modifiés à la suite du changement. Par exemple, des références croisées doivent être fournies avec la présentation de médicament précédemment approuvée, y compris :
   • le nom de marque du produit médicamenteux
   • le nom du fabricant/promoteur
   • le type de présentation
   • le numéro de contrôle
   • la date d'approbation

Données justificatives

1. Notice et étiquettes intérieures et extérieures, le cas échéant
2. (S.1.1) Renseignements sur la nomenclature proposée pour la substance médicamenteuse, par exemple :
   • les noms chimiques
   • le nom officinal (Annexe B du Règlement sur les aliments et drogues )
   • les preuves que le nom proposé pour la substance médicamenteuse est reconnu, notamment :
     • le British approved name (BAN)
     • les United States adopted names (USAN)
     • la dénomination commune internationale (DCI) recommandée

3.2.S.2 Fabrication

2. Changements aux produits de départ

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Remplacement ou ajout d'un site de fabrication	Aucune	1 à 6	Préavis de modification
	1 à 4	1 à 6	Déclaration annuelle
Changement de la voie de synthèse (par exemple, réactifs), avec ou sans changement de site de fabrication	Aucune	1 à 6	Préavis de modification
	1 à 4	1 à 6	Déclaration annuelle

Conditions

1. Aucun changement des spécifications du produit de départ autre que l'ajout d'essais aux spécifications ou le renforcement des critères d'acceptation.
2. La méthodologie analytique (chromatographie liquide à haute performance [CLHP], CL-SM-SM) a été utilisée pour étudier le profil d'impureté du produit de départ et s'assurer que les impuretés provenant des étapes ultérieures de la fabrication de la substance médicamenteuse ont été éliminées.
3. Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse qui est réalisé selon les bonnes pratiques de fabrication (BPF) comporte au moins 3 étapes de synthèse avant la production du sel final ou les étapes de purification.
4. Il n'y a aucun changement dans la voie de synthèse du produit de départ non commercial (y compris les réactifs) autre que l'ajout d'étapes de purification ou de changements dans les solvants qui sont de classe 2 ou 3 dans la ligne directrice GL18(R) du VICH. Le profil d'impuretés de la substance médicamenteuse reste le même (c'est-à-dire qu'il n'y a aucune nouvelle impureté au-dessus du seuil d'identification de la GL10(R) du VICH ni de nouvelles impuretés identifiées).

Données justificatives

1. (S.2.3) Nom et adresse du fabricant du produit de départ.
2. (S.2.3) Spécifications du produit de départ.
3. (S.2.3) Voie de synthèse d'un produit de départ non disponible dans le commerce. Remarque : La voie de synthèse comprend des renseignements de base sur les réactions synthétiques utilisées (par exemple, un organigramme) et inclut les réactifs et les solvants, mais ne comporte pas d'information détaillée sur les conditions ou le procédé de réaction. Pour la fermentation ou les procédés semi-synthétiques, il faudrait un niveau de détail similaire.
4. (S.2.3, S.4.4) Données analytiques à l'appui de profils d'impuretés cohérents entre le produit de départ précédemment autorisé et le nouveau produit de départ, et entre la substance médicamenteuse fabriquée avec le produit de départ précédemment autorisé et le nouveau produit de départ.
5. (S.2.5, S.2.6, S.3.2) Les nouvelles sources de produits de départ (ou réactifs, catalyseurs, solvants, etc.) ont été utilisées lors de la fabrication de la substance médicamenteuse, de la validation (le cas échéant) et du transfert de technologie (le cas échéant). Pour les substances médicamenteuses stériles, les études de validation des procédés applicables sont menées à bien pour fabriquer des lots de taille commerciale de la substance médicamenteuse. Les impuretés potentielles qui ne sont pas systématiquement analysées ont été confirmées comme étant absentes du profil d'impureté de la substance médicamenteuse, soit par des tests, soit par une analyse de risque, soit par la connaissance du devenir ou de l'élimination des impuretés.
6. (S.2.6) Évaluations des risques et justification des changements que tout changement est mineur ou peu important. L'évaluation porte sur les changements qui entraînent des changements des spécifications du produit de départ, du produit intermédiaire connexe ou de la substance médicamenteuse finale. L'analyse des incidences prend en compte le potentiel de nouvelles impuretés, le transfert de toutes les impuretés et la nécessité éventuelle de modifier les spécifications du produit de départ.

3. Changements aux substances médicamenteuses intermédiaires

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Remplacement ou ajout d'un site de fabrication	Aucune	1 à 7	Préavis de modification
	1 à 4	1 à 7	Déclaration annuelle
Changements des spécifications	Aucune	4, 5	Préavis de modification
	1, 2	4	Déclaration annuelle
Changements du procédé de fabrication, avec ou sans changement de site de fabrication	Aucune	1 à 7	Préavis de modification
	1 à 4	1 à 7	Déclaration annuelle

Conditions

1. Un accord de qualité écrit est en place entre le fabricant d'un produit intermédiaire et le fabricant de la substance médicamenteuse.
2. Aucun changement des spécifications pour le produit intermédiaire autre que l'ajout d'essais aux spécifications ou le renforcement des critères d'acceptation.
3. La méthodologie analytique (CLHP, CL-SM-SM) a été utilisée pour étudier le profil d'impureté du produit intermédiaire et s'assurer que les impuretés des étapes ultérieures de fabrication de la substance médicamenteuse ont bien été éliminées.
4. Il n'y a aucun changement dans la voie de synthèse du produit intermédiaire (y compris les réactifs, les solvants ou les conditions du procédé). Le profil d'impureté du produit intermédiaire reste le même (c'est-à-dire aucune nouvelle impureté non identifiée au-dessus du seuil d'identification de la GL10 du VICH, et aucune nouvelle impureté identifiée).

Données justificatives

1. (1.2.5) Preuve de la conformité avec les bonnes pratiques de fabrication (BPF) ou informations sur la licence d'établissement (LE). Pour plus d'informations, consulter l'Avis : Recommandations relatives au dépôt de présentations de médicaments vétérinaires – Bonnes pratiques de fabrication et licences d'établissement de produits pharmaceutiques.
2. (S.2.1) Nom et adresse du fabricant du produit intermédiaire.
3. (S.2.2) Voie de synthèse du produit intermédiaire.
4. (S.2.4) Spécifications pour le produit intermédiaire.
5. (S.2.4, S.4.4) Données analytiques à l'appui de profils d'impuretés cohérents entre le produit intermédiaire précédemment autorisé et le nouveau produit intermédiaire, et entre la substance médicamenteuse fabriquée avec le produit de départ précédemment autorisé et le nouveau produit intermédiaire.
6. (S.2.5, S.2.6, S.3.2) Les nouvelles sources de produits intermédiaires (ou les nouvelles sources de réactifs, de solvants, etc.) ont été utilisées lors de la fabrication, de la validation et du transfert de technologie de la substance médicamenteuse (le cas échéant). Les études de validation des procédés applicables sont achevées avec succès pour la fabrication de lots de taille commerciale de la substance médicamenteuse. Les impuretés potentielles qui ne sont pas systématiquement testées ont été confirmées comme étant absentes du profil d'impureté de la substance médicamenteuse, soit par des tests, soit par une analyse de risque, soit par la connaissance du sort ou de l'élimination des impuretés. Les rapports de validation démontrent l'équivalence des procédés.
7. (S.2.6) Évaluation des risques et justification des changements (y compris ceux qui entraînent des changements dans les spécifications du produit intermédiaire ou de la substance médicamenteuse finale).

4. Changements au site de fabrication de la substance médicamenteuse

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Remplacement ou ajout d'un site de fabrication	Aucune	1 à 8	Supplément
	2 à 4	1, 3 à 8	Préavis de modification
	1 à 4	1, 3 à 8	Déclaration annuelle
Ajout d'un site d'essai (par exemple, libération, stabilité)	Aucune	1, 4, 6, 7	Préavis de modification
	5 ou 6	1, 4, 6, 7	Déclaration annuelle
Suppression d'un site de fabrication	Aucune	Aucune	Déclaration annuelle

Conditions

1. Aucun changement majeur dans la synthèse de la substance médicamenteuse. Par exemple, elle utilise les mêmes :
   • produits de départ
   • produits intermédiaires
   • solvants
   • réactifs
   • procédés de purification/isolation
   • conditions et contrôles du procédé
   • méthodes d'analyse
   • spécifications
2. Lorsque des matières d'origine humaine ou animale sont utilisées dans le procédé :
   • le changement de source est étayé par un certificat de conformité concernant l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) valide délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament (DEQM)
   • ou la source de la matière provenant du nouveau fournisseur a été préalablement autorisée pour des raisons de sécurité virale ou de risque d'EST par :
     • la Direction des médicaments pharmaceutiques (DMP)
     • la Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (DMBR)
3. Le changement ne concerne pas une substance médicamenteuse stérile.
4. Le changement concerne les produits médicamenteux contenant des substances médicamenteuses qui sont des entités chimiques distinctes (c'est-à-dire que la substance médicamenteuse n'est pas un polymère ou un complexe polymérique).
5. Les méthodes d'analyse pour le nouveau site d'essai sont équivalentes aux méthodes d'analyse de la monographie officinale de la substance médicamenteuse (Annexe B du Règlement sur les aliments et drogues).
6. Tous les tests analytiques et l'équipement sont équivalents aux méthodes précédemment validées/inscrites.

Données justificatives

1. (1.2.5) Preuve de la conformité avec les BPF ou renseignements sur la licence d'établissement (LE). Pour plus d'informations, consulter l'Avis : Recommandations relatives au dépôt de présentations de médicaments vétérinaires – Bonnes pratiques de fabrication et licences d'établissement de produits pharmaceutiques.
2. Pour les substances médicamenteuses stériles, preuve de la validation du procédé de stérilisation.
3. (S) Un dossier permanent de la substance active (DPSA) complet ou de l'information sur la substance médicamenteuse en rapport avec le changement pour le site proposé.
4. (S.2.1) Nom, adresse et responsabilité du site de production proposé ou de l'installation participant à la fabrication, à l'emballage et aux essais.
5. (S.2.3) Pour les substances médicamenteuses fabriquées avec des réactifs obtenus à partir de sources présentant un risque de transmission des agents de l'ESB/EST (par exemple, origine ruminante), des renseignements et des preuves que le matériel ne présente pas de risque d'ESB/EST doivent être fournis lorsqu'ils sont disponibles. Par exemple :
   • le nom du fabricant
   • les espèces et les tissus dont le matériel est dérivé
   • le pays d'origine des animaux sources
   • son utilisation et son acceptation antérieure
6. (S.4.3) Copies et résumés des rapports de validation ou des rapports de transfert de méthodes, qui démontrent l'équivalence des procédures analytiques utilisées par le site actuellement approuvé et le site proposé.
7. (S.4.4) Description des lots, certificats d'analyse ou rapport d'analyse des lots, et données d'analyse comparative sous forme de tableau, pour au moins un lot de production de la présérie des sites actuellement approuvés et proposés.
8. (P.8.2) Protocole de stabilité post-approbation à jour et nouvel engagement à l'égard de la stabilité afin d'inscrire le premier lot à l'échelle commerciale du produit médicamenteux fabriqué à l'aide de la substance médicamenteuse proposée dans le programme de stabilité à long terme (la méthode des extrêmes et la méthode de la matrice avec justification sont acceptables pour les produits à dosage multiple) du nouveau site.

5. Changements de la substance médicamenteuse avec un certificat de conformité (CEP) du site de fabrication

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Ajout d'un site de fabrication ou changement du procédé de fabrication	1	1 à 5	Déclaration annuelle
Remplacement d'un DPSA actuellement approuvé avec un CEP	1, 2	1, 2	Déclaration annuelle

Conditions

1. Un certificat de conformité (CEP) valide délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament (DEQM), accompagné des annexes et de toutes les attestations décrites dans les lignes directrices de Santé Canada intitulées « Utilisation de certificats de conformité à titre d'information à l'appui des présentations de drogue ».
2. Aucun changement important n'a été apporté aux informations sur les substances médicamenteuses approuvées par Santé Canada dans le DPSA.

Données justificatives

1. (1.2.3) Une copie du certificat de conformité (CEP) délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament (DEQM) qui est à jour et valide (c'est-à-dire que le CEP n'a pas été suspendu ou retiré). Si le CEP tient lieu de dossier permanent de la substance active (DPSA), la case de la déclaration d'accès indique le nom du fabricant du produit médicamenteux. Les changements apportés à la substance médicamenteuse ont été acceptés par la DEQM dans le cadre des procédures de certification. Les annexes et toutes les attestations sont décrites dans les lignes directrices de Santé Canada intitulées « Utilisation de certificats de conformité à titre d'information à l'appui des présentations de drogue ».
2. (1.2.5) Preuve de la conformité avec les bonnes pratiques de fabrication (BPF) ou information sur la licence d'établissement (LE). Pour plus d'informations, consulter l'Avis : Recommandations relatives au dépôt de présentations de médicaments vétérinaires – Bonnes pratiques de fabrication et licences d'établissement de produits pharmaceutiques
3. (S.2.1) Nom, adresse et responsabilité du site de production proposé ou de l'installation impliquée dans la fabrication ou les essais.
4. (S.4.4) Description des lots, des certificats d'analyse ou du rapport d'analyse des lots, et données d'analyse comparative sous forme de tableau, pour au moins un lot de production de la présérie des sites actuellement approuvés et proposés (procédés).
5. (P.8.2) Protocole de stabilité post-approbation à jour et nouvel engagement à l'égard de la stabilité afin d'inscrire le premier lot à l'échelle commerciale du produit médicamenteux fabriqué à l'aide de la substance médicamenteuse proposée dans le programme de stabilité à long terme (la méthode des extrêmes et la méthode de la matrice avec justification sont acceptables pour les produits à dosage multiple).

6. Changement dans le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Changement dans le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse	1	1 à 10	Supplément
	1 à 4, 7 et 8	1 à 5, 7, 8, 10	Préavis de modification
	1 à 8	1 à 5, 7, 8, 10	Déclaration annuelle

Conditions

1. Aucun changement dans l'identité de la substance médicamenteuse conformément à l'interprétation de Santé Canada d'un ingrédient médicinal identique.
2. Aucun changement dans l'état physique de la substance médicamenteuse. Par exemple :
   • cristallin
   • amorphe
   • solide
   • semi-solide
   • liquide
   • gazeux
3. Pour les substances médicamenteuses à faible solubilité, aucun changement dans la forme polymorphe ou dans la distribution de la taille des particules de la substance médicamenteuse.
4. Lorsque des matières d'origine humaine ou animale sont utilisées dans le procédé :
   • le changement de source est étayé par un certificat de conformité concernant l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) valide délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament (DEQM)
   • ou la source de la matière provenant du nouveau fournisseur a été préalablement autorisée pour des raisons de sécurité virale par :
     • la Direction des médicaments pharmaceutiques (DMP)
     • la Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (DMBR)
5. Aucun changement de niveau I ou II dans les spécifications de la substance médicamenteuse.
6. Aucun changement dans la voie de synthèse (c'est-à-dire que les produits intermédiaires restent les mêmes), les caractéristiques physiques et le profil d'impureté de la substance médicamenteuse (aucune nouvelle impureté supérieure à 0,10 %, aucun changement dans la limite d'impureté totale approuvée et solvants résiduels dans les limites du VICH).
7. Le changement ne concerne pas une substance médicamenteuse stérile.
8. Le changement concerne les produits pharmaceutiques contenant des substances médicamenteuses qui sont des entités chimiques distinctes (c'est-à-dire que la substance médicamenteuse n'est pas un polymère ou un complexe polymérique).

Données justificatives

1. (S) Fiche maîtresse (FM) nouvelle ou mise à jour (avec une lettre d'accès) ou informations pertinentes sur la substance médicamenteuse.
2. (S.2.2) Organigramme des procédés synthétiques proposés et brève description narrative des procédés de fabrication proposés.
3. (S.2.3) Information sur la qualité et les contrôles des matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse proposée, le cas échéant (par exemple, matières premières, produits de départ, solvants, réactifs, catalyseurs). S'il s'agit de renseignements exclusifs, il convient de faire référence à la partie restreinte de la FM, ou le fabricant de la substance médicamenteuse peut soumettre les renseignements exclusifs directement à la DMV.
4. (S.2.3) Pour les substances médicamenteuses ou les produits intermédiaires fabriqués à l'aide de réactifs obtenus à partir de sources présentant un risque de transmission des agents de l'ESB/EST (par exemple, les ruminants), des informations et des preuves que le matériel ne présente aucun risque d'ESB/EST doivent être fournies lorsqu'elles sont disponibles. Par exemple :
   • le nom du fabricant
   • les espèces et les tissus dont le matériel est dérivé
   • le pays d'origine des animaux sources
   • l'utilisation et l'acceptation antérieure
5. (S.2.4) Information sur les contrôles effectués aux étapes critiques du procédé de fabrication et sur les produits intermédiaires de la substance médicamenteuse proposée. S'il s'agit d'informations exclusives, il convient de :
   • faire référence à la partie restreinte de la FM
   • ou le fabricant de la substance médicamenteuse peut soumettre les informations exclusives directement à la DMV
6. (S.2.5) Pour les substances médicamenteuses stériles, preuve de la validation du procédé de stérilisation.
7. (S.3.1) Preuve de l'élucidation de la structure, le cas échéant.
8. (S.4.4) Description des lots, certificats d'analyse ou rapport d'analyse des lots, et données d'analyse comparative sous forme de tableau, pour au moins un lot de production à l'échelle de la présérie des procédés actuellement approuvés et proposés.
9. (S.7.3) Résultats de 2 lots avec au moins 3 mois d'essais accélérés (ou produits intermédiaires selon le cas) et 3 mois d'essais à long terme de la substance médicamenteuse proposée.
10. (P.8.2) Protocole de stabilité post-approbation à jour et nouvel engagement à l'égard de la stabilité afin d'inscrire le premier lot à l'échelle commerciale du produit médicamenteux, fabriqué à l'aide de la substance médicamenteuse proposée dans le programme de stabilité à long terme (la méthode des extrêmes et la méthode de la matrice avec justification sont acceptables pour les produits à dosage multiple).

7. Changement dans la taille du lot de la substance médicamenteuse

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Changement dans la taille du lot de la substance médicamenteuse	Aucune	1 à 3	Préavis de modification
	1 à 7	1, 3	Déclaration annuelle

Conditions

1. Aucun changement dans la proportionnalité des matières premières.
2. Les changements de la méthode de fabrication sont uniquement ceux qui sont rendus nécessaires par un changement de la taille du lot (par exemple, l'utilisation d'un équipement de taille différente).
3. Le changement n'est pas rendu nécessaire par des événements inattendus, entraînant un non-respect des spécifications, survenant au cours de la fabrication ou en raison de problèmes de stabilité.
4. Aucun changement de niveau I ou II dans les spécifications de la substance médicamenteuse.
5. Augmentation ou diminution jusqu'à un facteur de 10 de l'échelle par rapport à la taille de lot approuvée.
6. Le changement concerne les produits pharmaceutiques contenant des substances médicamenteuses qui sont des entités chimiques distinctes (c'est-à-dire que la substance médicamenteuse n'est pas un polymère ou un complexe polymérique).
7. Le changement ne concerne pas une substance médicamenteuse stérile.

Données justificatives

1. (S.2.2) Brève description narrative des procédés de fabrication proposés.
2. (S.2.5) Pour les substances médicamenteuses stériles, preuve de la validation du procédé de stérilisation.
3. (S.4.4) Description des lots, certificats d'analyse ou rapport d'analyse des lots et résumé des résultats, sous forme de tableau, pour au moins un lot à l'échelle pilote.

8. Changement dans les contrôles des matériaux utilisés dans la fabrication de la substance médicamenteuse ou dans les contrôles effectués à des étapes critiques du procédé

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Changement dans les contrôles des matériaux utilisés dans la fabrication de la substance médicamenteuse (par exemple, matières premières, produits de départ, solvants, réactifs, catalyseurs) Changement des contrôles effectués aux étapes critiques du procédé	Aucune	1 à 4	Préavis de modification
	1 à 3	1, 2, 4	Déclaration annuelle

Conditions

1. Aucun changement de niveau I ou II dans les spécifications de la substance médicamenteuse, par exemple :
   • aucune nouvelle impureté supérieure à 0,1 %
   • aucun changement de la limite d'impureté totale approuvée
2. solvants résiduels dans les limites du VICH
3. Le changement ne modifie pas les procédures de stérilisation d'une substance médicamenteuse stérile.
4. Le changement concerne les produits pharmaceutiques contenant des substances médicamenteuses qui sont des entités chimiques distinctes (c'est-à-dire que la substance médicamenteuse n'est pas un polymère ou un complexe polymérique).

Données justificatives

1. (S.2.3) Information sur la qualité et les contrôles des matières (par exemple, matières premières, produits de départ, solvants, réactifs, catalyseurs) utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse proposée. S'il s'agit d'informations exclusives, il convient de :
   • faire référence à la partie restreinte de la FM
   • ou le fabricant de la substance médicamenteuse peut soumettre les informations exclusives directement à la DMV
   • (S.2.4) Information sur les contrôles effectués aux étapes critiques du procédé de fabrication et sur les produits intermédiaires de la substance médicamenteuse proposée. S'il s'agit d'informations exclusives, il convient de :
   • faire référence à la partie restreinte de la FM
   • ou le fabricant de la substance médicamenteuse peut soumettre les informations exclusives directement à la DMV
   • (S.2.5) Pour les substances médicamenteuses stériles, preuve de la validation du procédé de stérilisation.
   • (S.4.4) Description des lots, certificats d'analyse ou rapport d'analyse des lots et résumé des résultats, sous forme de tableau comparatif, pour au moins un lot pilote à l'échelle de chaque substance médicamenteuse fabriquée selon la méthode actuelle et la méthode proposée.

3.2.S.3 Caractérisation

Il n'y a pas d'exemple de changement de qualité pour cette section à l'heure actuelle qui n'a pas déjà été abordé dans d'autres sections.

3.2.S.4 Contrôle de la substance médicamenteuse

9. Changement concernant la norme déclarée pour la substance médicamenteuse

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Changement de la norme déclarée pour la substance médicamenteuse (par exemple, passage d'une norme de pharmacopée revendiquée à une norme de pharmacopée de l'Annexe B ou d'une norme de l'Annexe B à une norme différente de l'Annexe B).	1 à 3	1 à 4	Déclaration annuelle
Changement dans les spécifications de la substance médicamenteuse pour se conformer à une monographie de pharmacopée de l'Annexe B mise à jour	1, 2	1 à 3	Déclaration annuelle

Conditions

1. Le changement est effectué exclusivement pour se conformer à la pharmacopée.
2. Aucun changement de niveau I ou II aux spécifications (c'est-à-dire propriétés fonctionnelles de la substance médicamenteuse, telles que la distribution de la taille des particules, la forme polymorphe).
3. Aucune suppression ou aucun assouplissement de l'un des essais, des procédures analytiques ou des critères d'acceptation des spécifications approuvées.

Données justificatives

1. (S.4.1) Spécifications de la substance médicamenteuse proposée mises à jour et approuvées par le CQ.
2. (S.4.3) Lorsqu'une méthode d'analyse maison est utilisée et qu'une norme de l'Annexe B est revendiquée, les résultats d'une étude d'équivalence entre la méthode maison et la méthode officinale.
3. (S.4.4) Description des lots, certificats d'analyse ou rapport d'analyse des lots et résumé des résultats, sous forme de tableau, pour au moins un lot si de nouveaux essais ou de nouvelles méthodes d'analyse sont mis en œuvre.
4. (S.4.5) Justification des spécifications de la substance médicamenteuse proposée (par exemple, démonstration de la pertinence de la monographie pour contrôler la substance médicamenteuse, y compris les impuretés).

10. Changement dans les spécifications de la substance médicamenteuse impliquant des essais et des critères d'acceptation

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Pour les substances médicamenteuses stériles, le remplacement du contrôle de stérilité par d'autres méthodes microbiologiques ou par la libération paramétrique du procédé	Aucune	1 à 8	Supplément
Suppression d'un essai	Aucune	2, 7, 8	Préavis de modification
	1, 5	2, 7, 8	Déclaration annuelle
Remplacement d'un test	1 à 7	2 à 5, 7, 8	Déclaration annuelle
Ajout d'un test	1, 3, 4, 6, 7	2 à 5, 7, 8	Déclaration annuelle
Assouplissement d'un critère d'acceptation	Aucune	2, 7, 8	Préavis de modification
	1, 4, 6, 7	2, 7, 8	Déclaration annuelle
Renforcement d'un critère d'acceptation	1, 2, 4, 6, 7	2, 7, 8	Déclaration annuelle

Conditions

1. Le changement n'est pas rendu nécessaire par des événements inattendus, entraînant un non-respect des spécifications, survenant au cours de la fabrication ou en raison de problèmes de stabilité.
2. Le changement se situe dans l'éventail des critères d'acceptation approuvés.
3. Toute nouvelle procédure analytique ne concerne pas une technique nouvelle, non standard, ou une technique standard utilisée de manière nouvelle.
4. Aucun changement dans les profils d'impuretés ayant une incidence sur la sécurité de la substance médicamenteuse. Le critère d'acceptation pour tout solvant résiduel de classe 3 se situe dans les limites du VICH (l'assouplissement d'un critère d'acceptation pour un solvant de classe 1 ou 2 doit faire l'objet d'un préavis de modification).
5. Il a été démontré que l'essai supprimé était redondant par rapport aux autres essais.
6. Le changement ne concerne pas les contrôles de stérilité.
7. Le changement concerne les produits pharmaceutiques contenant des substances médicamenteuses qui sont des entités chimiques distinctes (c'est-à-dire que la substance médicamenteuse n'est pas un polymère ou un complexe polymérique).

Données justificatives

1. (S.2.5) Preuve de la validation du procédé de stérilisation.
2. (S.4.1) Spécifications de la substance médicamenteuse proposée mises à jour et approuvées par le CQ.
3. (S.4.2) Copies ou résumés des procédures analytiques, si de nouvelles procédures analytiques sont utilisées.
4. (S.4.3) Copies ou résumés des rapports de validation, si de nouvelles procédures analytiques sont utilisées.
5. (S.4.3) Lorsqu'une méthode d'analyse maison est utilisée et qu'une norme de l'Annexe B est revendiquée, les résultats d'une étude d'équivalence entre la méthode maison et la méthode officinale.
6. (S.4.4) Description des lots, certificats d'analyse ou rapport d'analyse des lots et résumé des résultats d'un nombre suffisant de lots (au moins 10 lots) pour étayer la dérogation relative aux paramètres du procédé.
7. (S.4.5) Justification des spécifications de la substance médicamenteuse proposée (par exemple, paramètres d'essai, critères d'acceptation ou procédures analytiques). Pour la libération paramétrique des procédés (LPP), il convient de fournir une évaluation approfondie des risques qui détermine les risques liés à la fabrication et à la libération de produits non stériles, ainsi que le plan de gestion proposé. Pour plus d'informations sur les conditions pour l'obtention de l'autorisation pour la LPP, consultez le document de Santé Canada intitulé « Lignes directrices sur la libération en fonction de paramètres - Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme (PIC/S) ».
8. (P.2) Le cas échéant (par exemple, en cas de changement de la taille limite des particules pour une substance médicamenteuse peu soluble), profils de dissolution comparatifs en plusieurs points dans le milieu de libération pour un lot du produit médicamenteux en utilisant du matériel provenant des spécifications approuvées et des spécifications de la substance médicamenteuse modifiée.

11. Changement dans les spécifications de la substance médicamenteuse impliquant des procédures analytiques

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Suppression d'une procédure analytique	Aucune	1, 5	Préavis de modification
	5	1, 5	Déclaration annuelle
Remplacement d'une procédure analytique, autre procédure analytique ou procédure analytique supplémentaire	Aucune	1 à 5	Préavis de modification
	1 à 4	1 à 5	Déclaration annuelle
Passage d'une procédure analytique maison à une procédure analytique de l'Annexe B, passage d'une procédure analytique officinale approuvée à une procédure officinale harmonisée ou passage d'une norme de l'Annexe B à une autre norme de l'Annexe B	Aucune	1, 3 à 5	Déclaration annuelle

Conditions

1. La méthode d'analyse est basée sur la même technique analytique ou le même principe et aucune nouvelle impureté n'est détectée.
2. Les résultats de la validation de la méthode démontrent que la procédure analytique proposée est au moins équivalente à la procédure analytique approuvée.
3. Toute nouvelle procédure analytique ne concerne pas une technique nouvelle, non standard, ou une technique standard utilisée de manière nouvelle.
4. Le changement ne concerne pas les essais de stérilité.
5. La procédure analytique supprimée est une autre méthode et est équivalente.

Données justificatives

1. (S.4.1) Spécifications de la substance médicamenteuse proposée mises à jour et approuvées par le CQ.
2. (S.4.2) Copies ou résumés des procédures analytiques, si de nouvelles procédures analytiques sont utilisées.
3. (S.4.3) Copies ou résumés des rapports de validation de méthode, si de nouvelles procédures analytiques sont utilisées.
4. (S.4.3) Résultats analytiques comparatifs démontrant que les procédures analytiques approuvées et proposées sont équivalentes.
5. (S.4.5) Justification des spécifications de la substance médicamenteuse proposée.

3.2.S.6 Dispositif de fermeture des contenants

12. Changement dans les dispositifs de fermeture des contenants primaires pour le stockage et l'expédition de la substance médicamenteuse

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Changement dans les dispositifs de fermeture des contenants primaires pour le stockage et l'expédition de la substance médicamenteuse	Aucune	1 à 3	Préavis de modification
	1, 2	2, 3	Déclaration annuelle

Conditions

1. Les résultats démontrent que le dispositif de fermeture du contenant proposé est au moins équivalent au dispositif de fermeture du contenant approuvé en ce qui concerne ses propriétés pertinentes (par exemple, y compris les résultats des études de transport ou d'interaction, le cas échéant).
2. La substance médicamenteuse n'est pas stérile, ou le changement ne modifie pas les paramètres de stérilisation d'une substance médicamenteuse stérile.

Données justificatives

1. (S.2.5) Preuve de la validation du procédé de stérilisation, s'il est différent du procédé actuel.
2. (S.6) Information sur le dispositif de fermeture du contenant proposé (par exemple, description, matériaux de construction, spécifications).
3. (S.7.3) Résultats d'au moins 3 mois d'essais accélérés (ou essais intermédiaires selon le cas) et de 3 mois d'essais à long terme de la substance médicamenteuse dans le dispositif de fermeture du contenant proposé.

3.2.S.7 Stabilité

13. Changement de la période de contre-essai (ou de la durée de conservation) pour la substance médicamenteuse

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Prolongation	Aucune	1 à 4	Préavis de modification
	1 à 2	1 à 4	Déclaration annuelle
Réduction	1	1 à 4	Déclaration annuelle

Conditions

1. La substance médicamenteuse est conforme aux spécifications de stabilité approuvées.
2. Des données complètes sur la stabilité à long terme sont disponibles pour la période de contre-essai proposée (ou durée de conservation) et sont basées sur des données de stabilité obtenues à partir d'au moins 3 lots à l'échelle commerciale.

Données justificatives

1. (S.7.1) Résumé des essais de stabilité et de leurs résultats (études réalisées, protocoles utilisés, résultats obtenus).
2. (S.7.1) Conditions de stockage proposées et période de contre-essai (ou durée de conservation, selon le cas).
3. (S.7.2) Protocole de stabilité post-approbation à jour et nouvel engagement en matière de stabilité.
4. (S.7.3) Résultats des études sur la stabilité obtenus sur 2 lots à l'échelle pilote et/ou lots de fabrication commerciale pour supporter la période de péremption (ou la durée de conservation) modifiée.

14. Changement des conditions de stockage de la substance médicamenteuse

Description du changement	Conditions à remplir	Données justificatives	Catégorie de rapport
Ajout/suppression d'une mise en garde ou assouplissement/renforcement d'un critère de température (par exemple, de 15 à 25 °C et de 15 à 30 °C)	Aucune	1	Déclaration annuelle

Conditions

• Aucune

Données justificatives

1. (S.7.3) Le cas échéant, résultats des essais de stabilité justifiant le changement des conditions de stockage sur au moins 2 lots (à l'échelle pilote ou commerciale).