Ligne directrice : Exigences relatives aux tests sérologiques d’anticorps soumis en vertu de l'arrêté d'urgence concernant la COVID-19

À noter : À mesure que nous en apprenons davantage sur le virus, la maladie et la réponse immunitaire, les exigences de cette ligne directrice peuvent être mises à jour en conséquence.

Date de modification : 2020-04-24
Dernière mise à jour : 2020-04-28

Sur cette page

Contexte

Le présent document a pour but de fournir des directives aux fabricants de tests sérologiques destinés à la détection du SARS-CoV-2, le virus qui cause la COVID-19. Les lignes directrices présentent des recommandations concernant les essais minimaux qui doivent être effectués pour les instruments diagnostiques du SARS-CoV-2 afin d'étayer une demande d'autorisation en vertu de l'arrêté d'urgence concernant l'importation et la vente d'instruments médicaux destinés à être utilisés à l'égard de la COVID-19.

Le 18 mars 2020, la ministre de la Santé a approuvé l'arrêté d'urgence qui est un des moyens les plus rapides pour faire face aux urgences de santé publique à grande échelle. Santé Canada examine toutes les présentations et demandes liées au COVID-19 le plus rapidement possible sans compromettre la sûreté des patients.

En vertu de l'arrêté d'urgence, les fabricants sont tenus de présenter une demande abrégée pour soutenir la sûreté, l'efficacité et la qualité de leur instrument médical. Il n'y a pas de frais associés à une demande par voie d'arrêté d'urgence. De plus, les fabricants qui présentent une demande par cette voie n'ont pas besoin de détenir une certification du programme d'audit unique des matériels médicaux (PAUMM). C'est la voie la plus efficace que les fabricants peuvent suivre pour demander une autorisation.

Santé Canada a élaboré une ligne directrice pour appuyer les demandes présentées en vertu de l'arrêté d'urgence, qui devrait être lu conjointement avec le présent document.

Renseignements sur la qualité, la sûreté, et l'efficacité

L'article 4(1), point g), de l'arrêté d'urgence demande que le demandeur fournisse les renseignements connus en ce qui concerne la qualité, la sûreté et l'efficacité de l'instrument.

Système de gestion de la qualité

Pour les exigences en matière de système de gestion de la qualité, veuillez consulter la ligne directrice intitulée « Demandes relatives aux instruments médicaux visés par l'arrêté d'urgence pour leur utilisation à l'égard de la COVID-19 ».

Attestation pour la surveillance après la mise sur le marché

L'article 4(1), point i), de l'arrêté d'urgence demande la présentation d'une attestation confirmant que des procédures documentées sont en place en ce qui concerne les registres de distribution, le traitement des plaintes, les rapports d'incidents et les rappels.

Estimations concernant la fabrication, l'augmentation de la capacité et la distribution au Canada

Fournir des renseignements sur la capacité de fabrication et le processus d'attribution, y compris des estimations de la distribution au Canada.

Programme de mise en circulation des lots

Fournir une description du programme de mise en circulation des lots en place pour garantir que chaque lot de production répond aux spécifications établies. Les renseignements requis comprennent un protocole détaillé, une description du panel d'essai et une description claire des critères d'acceptation.

Conformité aux normes

Si le test sérologique nécessite l'utilisation d'un instrument, une déclaration de conformité aux normes est requise. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la ligne directrice la Reconnaissance et l'utilisation des normes.

Utilisation prévue

L'utilisation prévue proposée sera finalisée sur la base des données justificatives et des recommandations des autorités de santé publique au moment de l'autorisation. Le texte recommandé est fourni ci-dessous à titre d'exemple pour les tests sérologiques de détection des antigènes du SARS-CoV-2 ou des anticorps dirigés contre le SARS-CoV-2, mais il doit être adapté à l'utilisation spécifique prévue de l'instrument.

L'instrument [nom du test] est [préciser la technologie du test] destiné à la détection des [antigènes ou anticorps (IgM et/ou IgG) dirigés contre le SARS-CoV-2] dans [décrire tous les types d'échantillons] de [décrire la population ciblée].

L'instrument [nom du test] est destiné à être utilisé par [inclure l'utilisateur prévu, par exemple le personnel de laboratoire formé, les professionnels de la santé]. Pour une utilisation en laboratoire uniquement (ET/OU) pour les tests aux points de soin.

Inclure des déclarations qui expliquent l'utilité et les limites des résultats du test.

Les indications proposées seront examinées selon les renseignements cliniques fournis dans la demande.

Limitations liées à l'utilisation prévue des tests sérologiques

Selon les renseignements disponibles à l'heure actuelle, Santé Canada n'autorisera pas les tests destinés à être utilisés à des fins de diagnostic ou d'autotest. À mesure que nous en apprenons davantage sur le virus, la maladie et la réponse immunitaire, les exigences de ctte ligne directrice peuvent être mises à jour en conséquence.

Les déclarations suivantes doivent être incluses en tant que limitations des tests sérologiques :

  • Ce test n'est pas destiné à être utilisé pour le dépistage des patients ou comme aide au diagnostic des patients soupçonnés d'être atteints d'une infection par la COVID-19.
  • Ce test n'est pas destiné aux tests à domicile (ou à l'autotest).
  • Des résultats négatifs n'excluent pas l'infection par le SARS-CoV-2 et ne doivent pas être utilisés comme seule base pour les décisions de prise en charge des patients.
  • Les résultats négatifs doivent être combinés avec les observations cliniques, les antécédents du patient et les informations épidémiologiques.
  • Des résultats faussement négatifs peuvent se produire chez les personnes âgées et les patients immunocompromis.
  • De faux résultats positifs pour les anticorps IgM et IgG peuvent survenir en raison de la réactivité croisée des anticorps préexistants ou d'autres causes possibles.

Description de l'instrument

La description détaillée du test doit comprendre les renseignements suivants :

Caractéristiques de performance

La section suivante décrit les études de validation qui devraient être soumises, le cas échéant, pour étayer la réalisation du test pour l'utilisation prévue. Un résumé détaillé comprenant la discussion et les conclusions de chaque étude doit être fourni.

Résumé détaillé

Le résumé de l'étude de validation doit comprendre suffisamment de renseignements pour permettre une évaluation adéquate. Santé Canada recommande d'utiliser le format proposé à l'annexe 1.

À moins d'indication contraire, pour les tests qui utilisent le sang capillaire comme type d'échantillon, toutes les caractéristiques de performance (c'est-à-dire tous les éléments identifiés dans la section 6 de cette ligne directrice) doivent être validées avec des échantillons de sang capillaire obtenus en utilisant la méthode de collecte d'échantillons recommandée dans les instructions d'utilisation.

Sensibilité analytique

Fournir des résumés détaillés des études disponibles à l'appui de la limite de détection (LdD) du test. Pour les tests ELISA, la sensibilité analytique relative doit être évaluée par une analyse de dilution finale indiquant la dilution du sérum dans lequel les anticorps ne sont plus détectés. Les renseignements contenus dans l'étude clinique (voir la section sur l'évaluation clinique) fourniront les renseignements supplémentaires nécessaires pour démontrer la sensibilité.

Fournir une description détaillée de l'étude de sensibilité analytique. La description doit inclure la description du matériel testé (source d'antigènes/anticorps, sérums de référence, etc.), et la méthodologie utilisée.

Seuil

Pour les tests utilisant un lecteur d'instrument, fournir un résumé détaillé de l'étude de validation de la valeur limite à l'appui de la concentration limite déclarée et/ou de la détection du signal.

Effet crochet

L'effet crochet est observé dans les immunoessais en « sandwich », où, à de très fortes concentrations de l'analyte, le signal de l'essai est saturé. Cela se produit en raison du nombre élevé de molécules de l'analyte qui se lient à la fois à l'anticorps de capture et à l'anticorps de détection, ce qui les empêche de former les complexes « sandwich », et donc le signal qui est détecté. En pratique, la réponse au signal peut diminuer à des concentrations extrêmement élevées, ce qui conduit à une concentration d'analyte inférieure trompeuse.Note de bas de page 1

Pour les immunoessais « sandwich » applicables, il convient de tester trois à cinq échantillons purs ou dopés au-dessus de la gamme dynamique de l'essai. La concentration d'essai la plus élevée sans effet crochet doit être spécifiée dans l'étiquetage.

Matrice de prélèvement

Si plusieurs types d'échantillons sont destinés à des tests cliniques, les caractéristiques de performance du test doivent être établies pour chaque type d'échantillon déclaré. Sinon, une étude d'équivalence de la matrice d'échantillon doit être réalisée.

Les échantillons d'études de matrice doivent fournir des preuves à l'appui de ce qui suit :

Si l'équivalence est démontrée entre deux ou plusieurs types d'échantillons autres que les échantillons capillaires, un type d'échantillon représentatif de ce groupe peut être utilisé pour les autres études analytiques.

Réactivité croisée

Des études de réactivité croisée sont effectuées pour démontrer que le test ne réagit pas avec les anticorps produits contre les agents pathogènes apparentés, les agents de maladies à forte prévalence et la flore normale ou pathogène qui sont raisonnablement susceptibles d'être présents dans l'échantillon clinique.

L'évaluation de la réactivité croisée avec les organismes énumérés dans la liste des organismes dont la réactivité croisée doit obligatoirement être testée doit être effectuée avant la présentation. La réactivité croisée avec les organismes énumérés dans la liste des organismes facultatifs à tester pour la réactivité croisée est facultative et peut être demandée en tant qu'engagement après la mise sur le marché en vertu de l'arrêté d'urgence.

Des efforts visant l’évaluation de la réactivité croisée devraient prévus en utilisant un minimum de 5 échantillons pré-pandémiques positifs pour les IgM et les anticorps IgG dirigés contre les agents pathogènes énumérés ci-dessous.
Consulter Santé Canada en cas de difficulté pour obtenir des échantillons d’anticorps pour mesurer la réactivité croisée.

Liste des organismes obligatoires pour lesquels les anticorps à réaction croisée doivent être testés

Liste des organismes facultatifs pour lesquels des anticorps à réactivité croisée pourraient être testés

Interférence

Les interférents potentiels peuvent provenir des sources endogènes et exogènes suivantes. Les substances susceptibles d'être présentes dans les échantillons des patients doivent être testées en utilisant des échantillons négatifs et faiblement positifs en trois exemplaires. La concentration de l'interférent à mesurer doit être clairement définie, en suivant, le cas échéant, les concentrations recommandées dans le Clinical Laboratory Standards Institute Guidance, CLSI EP-07-A2.

Les études d'interférence pour les tests destinés à être utilisés avec du sang capillaire peuvent être effectuées avec du sang veineux entier au lieu de sang capillaire.

Substances endogènes

Subtances exogènes

Spécificité de classe (pour les tests d'anticorps uniquement)

La réactivité croisée potentielle entre les classes d'anticorps doit être évaluée. Pour les essais d'IgM, un niveau élevé d'IgG du SARS-CoV-2 doit être testé pour déterminer la spécificité. Pour les tests d'IgG, un niveau élevé d'IgM du SARS-CoV-2 doit être testé pour déterminer la spécificité.

Précision

La preuve de la répétabilité doit être fournie.

Séroconversion

Tous les efforts doivent être faits pour tester les panels de séroconversion pour les tests d'anticorps. Si possible, fournir un rapport d'essai complet comprenant des détails sur les panels de séroconversion tels que :

Il est prévu que des panels de séroconversion commerciaux soient disponibles dans un avenir proche. Si elles ne sont pas disponibles au moment de la présentation, des études de séroconversion seront demandées comme condition d'autorisation.

Études de solidité

Les études de solidité doivent être conçues de manière à remettre en question le système dans des conditions de stress. Ces études identifient les déficiences potentielles de l'instrument, y compris les défaillances, lorsqu'il est soumis à des variations faibles mais délibérées des conditions d'utilisation et des procédures d'essai qui peuvent se produire lors de l'utilisation normale de l'instrument.

L'influence des facteurs suivants sur les résultats attendus (tant positifs que négatifs) doit être prise en compte lors de la conception des études de validation :

Si le sang total capillaire est demandé, les études de solidité doivent être menées en utilisant ce type d'échantillon et tout équipement (par exemple, compte-gouttes, pipettes en plastique) qui vient avec le test.

Stabilité

Fournir toutes les preuves actuellement disponibles attestant de la stabilité de l'instrument (durée de conservation, utilisation, expédition). Sinon, soumettre un plan d'études de stabilité en temps réel. Le plan doit inclure une proposition d'échéancier pour les études de stabilité. Santé Canada s'attend à ce que les études de stabilité débutent dès l'autorisation.

Évaluation clinique

Un minimum de 50 échantillons positifs pour chaque immunoglobuline détectée (IgG et/ou IgM) et 200 échantillons négatifs par RT-PCR (amplification en chaîne par polymérase par transcription inverse) provenant de patients symptomatiques doivent être testés.

Pour un test utilisant la méthode ELISA, une étude de la gamme de référence doit être réalisée avec un minimum de 500 échantillons de la population générale (de préférence présentant des symptômes respiratoires) prélevés avant novembre 2019.

La série d'échantillons positifs doit comprendre des échantillons pertinents provenant de la population ciblée pour appuyer l'utilisation prévue déclarée :

Inclure des informations démographiques sur les patients, puisque le groupe testé doit comprendre une représentation adéquate de différents sous-groupes démographiques, tels que le sexe et l'âge.

Essais comparatifs

Les tests RT-PCR de comparaison doivent être autorisés en vertu de l'arrêté d'urgence. En l'absence d'une autorisation de Santé Canada, une autorisation d'utilisation d'urgence de la Food and Drug Administration des États-Unis ou une déclaration d'admissibilité à l'approvisionnement par l'Organisation mondiale de la santé dans le cadre de la procédure d'inscription des utilisations d'urgence (Emergency Use Listing Procedure) sera acceptée.

Vérifier les liens associés pour déterminer si le test RT-PCR de comparaison est éligible pour être utilisé comme comparaison pour l'étude clinique :

Autorisation COVID-19 de Santé Canada

Emergency use authorization from the United States Food and Drug Administration (uniquement disponible en anglais)

World Health Organization under the Emergency Use Listing Procedure (uniquement disponible en anglais)

Analyse des résultats

Les données d'évaluation clinique doivent être présentées en fonction du moment de l'apparition des symptômes et de la gravité de la maladie (symptômes graves et légers, absence de symptômes cliniques).

Les résultats doivent être analysés par rapport à des méthodes de comparaison acceptables en utilisant une analyse statistique adéquate : Un pourcentage d'accord positif [PPA], un pourcentage d'accord négatif [NPA] et une confirmation clinique à 95 % doivent également être fournis. Des orientations supplémentaires sur les valeurs acceptables pour le PPA et le NPA sont fournies dans l'avis sur les valeurs de sensibilité et de spécificité pour les Instruments de dépistage sérologique de la COVID-19

Études concernant les points de soin

Pour les tests destinés à être utilisés dans les points de soins, une étude hors laboratoire, effectuée dans le cadre de l'utilisation prévue, réalisée par les utilisateurs prévus, est requise. L'étude doit être réalisée par un minimum de 9 opérateurs, dans les conditions d'utilisation prévues, et doit comprendre un questionnaire visant à évaluer :

Une étude au point de soin est requise pour tous les tests destinés à être utilisés avec des échantillons de sang capillaire ou des prélèvements de sang capillaire au bout du doigt.

Étiquetage

L'article 4(1), point j), de l'arrêté d'urgence exige que le demandeur fournisse une copie de l'étiquette de l'instrument médical pour la COVID-19. Cette étiquette doit être exprimée de manière lisible, permanente et bien visible, dans des termes facilement compréhensibles par l'utilisateur prévu. En outre, lorsqu'un emballage contenant un instrument médical pour la COVID-19 est trop petit pour afficher tous les renseignements requis conformément à l'article 10 de l'arrêté d'urgence, les instructions d'utilisation doivent accompagner l'instrument, mais il n'est pas nécessaire qu'elles se trouvent à l'extérieur de l'emballage ou qu'elles soient visibles dans des conditions normales de vente.

Une photo de chacune des composantes du test et de l'emballage doit également être présentée, ainsi que tout matériel promotionnel ou prospectus pour l'instrument.

Les instructions d'utilisation (IDU) / la notice d'accompagnement et les étiquettes des réactifs doivent être présentées.

Le cas échéant, les énoncés de limitation suivants doivent être inclus dans les IDU. Ces limitations sont distinctes, et s'ajoutent aux limitations qui sont identifiées dans la déclaration d'utilisation prévue.

Limitations

Les déclarations suivantes doivent être incluses en tant que limitations des tests sérologiques :

  • À utiliser en conjonction avec la stratégie de dépistage définie par les autorités de santé publique de votre région.
  • Des résultats négatifs n'excluent pas l'infection au SARS-CoV-2 et ne doivent pas être utilisés comme seule base pour les décisions de prise en charge des patients. Les anticorps IgM peuvent ne pas être détectés dans les premiers jours de l'infection; la sensibilité du test au début de l'infection est inconnue.
  • Les résultats concernent la détection des anticorps contre le SARS-CoV-2. Les anticorps IgM contre le SARS-CoV-2 sont généralement détectables dans le sang plusieurs jours après l'infection initiale, bien que les niveaux au cours de l'infection ne soient pas bien caractérisés. Les anticorps IgG contre le SARS-CoV-2 deviennent détectables plus tard après l'infection. À l'heure actuelle, on ignore combien de temps les anticorps IgM ou IgG peuvent persister après l'infection initiale.
  • Des résultats positifs pour les IgG et les IgM peuvent survenir après l'infection et peuvent être le signe d'une infection aiguë ou récente [et une réponse immunitaire réussie à un vaccin].
  • Des résultats faussement positifs pour les anticorps IgM et IgG peuvent se produire en raison d'une réactivité croisée avec des anticorps préexistants ou d'autres causes possibles.
  • La présence d'anticorps spécifiques est un signe d'une infection antérieure ou actuelle, et peut également être utilisée pour déterminer l'efficacité du traitement.
  • Les laboratoires sont tenus de signaler tous les résultats positifs aux autorités de santé publique appropriées.
  • Limitations spécifiques aux tests, le cas échéant.

Condition d'autorisation après la mise en marché

À mesure que nous en apprenons davantage sur le virus, la maladie et la réponse immunitaire, les exigences de cette ligne directrice peuvent être mises à jour en conséquence, sur la base des preuves scientifiques disponibles. Compte tenu du manque actuel de preuves, les conditions d'autorisation après la mise en marché suivantes seront imposées afin de pouvoir évaluer l'utilité des tests et leur capacité à fonctionner comme prévu :

Dans un délai d'un mois, présenter à Santé Canada un plan qui permettra d'évaluer la performance de l'instrument lorsqu'il est utilisé dans les sites prévus. Le plan doit comprendre :

La collecte des données cliniques devrait commencer sur les sites canadiens dans les deux semaines suivant l'examen du plan par Santé Canada pour évaluer les performances cliniques.

Une autorisation d'essai expérimental pour ces activités après la mise en marché n'est pas nécessaire. Les fabricants peuvent montrer la condition d'autorisation au site comme preuve que Santé Canada est au courant de l'étude.

Annexe 1 - Format recommandé pour le résumé de l'étude de validations

  1. Titre de l'étude
  2. Objectifs
    • Fournir une brève description de l'objectif de l'étude
  3. Méthodologie
    • Type d'échantillon : description du type d'échantillon
    • Nombre d'échantillons testés (pos & neg)
    • Caractérisation de l'échantillon : Nom de l'essai ou de la méthode utilisée pour caractériser les échantillons, avec description du mesurande (isolat du SARS-CoV-2 ou source d'antigène utilisée pour valider l'essai)
    • Algorithme de test : test du moment, des répliques, de l'exécution, des jours, du site, etc.
  4. Résultats
    • Format tabulaire dans la mesure du possible
    • Analyse statistique
    • Résultats divergents (explication et résolution)
    • Résultats pour chaque milieu et/ou type d'échantillon
    • Si disponible, fournir les résultats par âge, sexe, ethnicité
  5. Discussion et conclusions
    • Discussion concise sur la conception de l'étude, la population sélectionnée, la justification des méthodes de référence ou de non-référence utilisées le cas échéant, la justification des écarts de méthode, etc.
    • Conclusion claire à l'appui des déclarations de performance.

Notes de bas de page

Note de bas de page 1

Sandeep K. Vashist, John H.T. Luong, in Handbook of Immunoassay Technologies, 2018

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