Lignes directrices : Exigences relatives aux tests sérologiques d’anticorps soumis en vertu de l'arrêté d'urgence concernant la COVID-19

Renseignez-vous sur les exigences relatives à l'autorisation des instruments médicaux au Canada sur la page Instruments médicaux.

Date de modification : 2020-04-24
Dernière mise à jour : 2020-04-01

Sur cette page

• Contexte
• Renseignements sur la qualité, la sûreté, et l’efficacité
  • Système de gestion de la qualité
    • Attestation pour la surveillance après la mise sur le marché
    • Estimations concernant la fabrication, l’augmentation de la capacité et la distribution au Canada
    • Programme de mise en circulation des lots
• Conformité aux normes
• Utilisation prévue
• Description de l’instrument
• Caractéristiques de performance
  • Sensibilité analytique
  • Seuil
  • Effet crochet
  • Matrice de prélèvement
  • Réactivité croisée
    • Liste des organismes dont la réactivité croisée doit obligatoirement être testée
    • Liste des organismes facultatifs à tester pour la réactivité croisée
    • Interférence
    • Spécificité de classe (pour les tests d’anticorps uniquement)
    • Précision
    • Séroconversion
    • Études de solidité
    • Stabilité
    • Évaluation clinique
    • Analyse des résultats
    • Études concernant les points de soin
• Étiquetage
• Condition d’autorisation après la mise en marché
• Annexe 1 - Format recommandé pour le résumé de l’étude de validations

Contexte

Le présent document a pour but de fournir des directives aux fabricants de tests sérologiques destinés à la détection du SARS-CoV-2, le virus qui cause la COVID-19. Les lignes directrices présentent des recommandations concernant les essais minimaux qui doivent être effectués pour les instruments diagnostiques du SARS-CoV-2 afin d’étayer une demande d’autorisation en vertu de l’arrêté d’urgence n° 3 concernant l’importation et la vente d’instruments médicaux destinés à être utilisés à l’égard de la COVID-19.

Le 18 mars 2020, la ministre de la Santé a approuvé le premier Arrêté d’urgence (AU) concernant l’importation et la vente d’instruments médicaux destinés à être utilisés à l’égard de la COVID-19, qui est l’un des moyens les plus rapides pour faire face aux urgences de santé publique à grande échelle. Le premier AU a été remplacé par le deuxième AU le 1er mars 2021, puis par le troisième AU le 21 février 2022. Santé Canada examine toutes les présentations et demandes liées au COVID-19 le plus rapidement possible sans compromettre la sécurité des patients.

En vertu de l’arrêté d’urgence, les fabricants sont tenus de présenter une demande abrégée pour soutenir la sûreté, l’efficacité et la qualité de leur instrument médical. Il n’y a pas de frais associés à une demande par voie d’arrêté d’urgence. De plus, les fabricants qui présentent une demande par cette voie n’ont pas besoin de détenir une certification du programme d’audit unique des matériels médicaux (PAUMM). C’est la voie la plus efficace que les fabricants peuvent suivre pour demander une autorisation.

Santé Canada a élaboré une ligne directrice pour appuyer les demandes présentées en vertu de l’arrêté d’urgence, qui devrait être lu conjointement avec le présent document.

Renseignements sur la qualité, la sûreté, et l’efficacité

L’article 4(1), point g), de l’arrêté d’urgence demande que le demandeur fournisse les renseignements connus en ce qui concerne la qualité, la sûreté et l’efficacité de l’instrument.

Système de gestion de la qualité

Pour les exigences en matière de système de gestion de la qualité, veuillez consulter la ligne directrice intitulée « Demandes relatives aux instruments médicaux visés par l’arrêté d’urgence pour leur utilisation à l’égard de la COVID-19 ».

Attestation pour la surveillance après la mise sur le marché

L’article 4(1), point i), de l’arrêté d’urgence demande la présentation d’une attestation confirmant que des procédures documentées sont en place en ce qui concerne les registres de distribution, le traitement des plaintes, les rapports d’incidents et les rappels.

Estimations concernant la fabrication, l’augmentation de la capacité et la distribution au Canada

Fournir des renseignements sur la capacité de fabrication et le processus d’attribution, y compris des estimations de la distribution au Canada.

Programme de mise en circulation des lots

Fournir une description du programme de mise en circulation des lots en place pour garantir que chaque lot de production répond aux spécifications établies. Les renseignements requis comprennent un protocole détaillé, une description du panel d’essai et une description claire des critères d’acceptation.

Conformité aux normes

Si le test sérologique nécessite l’utilisation d’un instrument, une déclaration de conformité aux normes est requise. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter la ligne directrice la Reconnaissance et l’utilisation des normes.

Utilisation prévue

L’utilisation prévue proposée sera finalisée sur la base des données justificatives et des recommandations des autorités de santé publique au moment de l’autorisation. Le texte recommandé est fourni ci-dessous à titre d’exemple pour les tests sérologiques de détection des antigènes du SARS-CoV-2 ou des anticorps dirigés contre le SARS-CoV-2, mais il doit être adapté à l’utilisation spécifique prévue de l’instrument.

L’instrument [nom du test] est [préciser la technologie du test] destiné à la détection des [antigènes ou anticorps (IgM et/ou IgG) dirigés contre le SARS-CoV-2] dans [décrire tous les types d’échantillons] de [décrire la population ciblée].

L’instrument [nom du test] est destiné à être utilisé par [inclure l’utilisateur prévu, par exemple le personnel de laboratoire formé, les professionnels de la santé]. Pour une utilisation en laboratoire uniquement (ET/OU) pour les tests aux points de soin.

Inclure des déclarations qui expliquent l’utilité et les limites des résultats du test.

Les indications proposées seront examinées selon les renseignements cliniques fournis dans la demande.

Description de l’instrument

La description détaillée du test doit comprendre les renseignements suivants :

• Le type de technologie (essais biologiques immunoabsorbants enzymatiques (méthode ELISA) / immunochromatographie / détection d’antigènes / détection d’anticorps);
• Les composantes comprises dans le test, y compris la composition des réactifs;
• Les composantes nécessaires mais non incluses dans le test;
• Les types d’échantillons (sang total de ponction veineuse / sang capillaire / plasma / sérum / etc.);
• Le volume des spécimens;
• Le cadre prévu (utilisation en laboratoire uniquement / point de soins);
• Les utilisateurs visés (personnel de laboratoire / professionnels de la santé);
• Une description des instruments requis, le cas échéant;
• Le principe du test;
• Une description de la procédure du test;
• La durée du test;
• Les conditions de stockage;
• Une description détaillée de tous les contrôles et étalons, le cas échéant;
• Une description détaillée de tous les réactifs (par exemple, la composition chimique du tampon);
• Une description détaillée des anticorps utilisés dans le test, y compris la manière dont ils ont été conçus et purifiés :
  • Des anticorps monoclonaux ou polyclonaux sont-ils utilisés ?
  • Les anticorps sont-ils fabriqués à l’interne ou achetés commercialement ?
  • Dans quelles espèces les anticorps sont-ils dérivés ?
  • Quel épitope est ciblé par les anticorps utilisés dans le test ?
  • Pour les anticorps commerciaux, identifiez la source et fournissez un certificat d’analyse;
• Une description détaillée des antigènes utilisés dans le test, de leur nature et de leur source, ainsi que de la manière dont ils ont été conçus et purifiés :
  • Identifier le système d’expression des protéines utilisé pour produire l’antigène contre lequel les anticorps ont été créés;
  • Pour les antigènes commerciaux, identifier la source, les spécifications, et fournir un certificat d’analyse;
• Une description détaillée des conjugués : les composantes du conjugué (anticorps et sonde de couleur) et la méthode de conjugaison; et
• L’interprétation des résultats.

Caractéristiques de performance

La section suivante décrit les études de validation qui devraient être soumises, le cas échéant, pour étayer la réalisation du test pour l’utilisation prévue. Un résumé détaillé comprenant la discussion et les conclusions de chaque étude doit être fourni.

À moins d’indication contraire, pour les tests qui utilisent le sang capillaire comme type d’échantillon, toutes les caractéristiques de performance (c’est-à-dire tous les éléments identifiés dans la section 6 de cette ligne directrice) doivent être validées avec des échantillons de sang capillaire obtenus en utilisant la méthode de collecte d’échantillons recommandée dans les instructions d’utilisation.

Sensibilité analytique

Fournir des résumés détaillés des études disponibles à l’appui de la limite de détection (LdD) du test. Pour les tests ELISA, la sensibilité analytique relative doit être évaluée par une analyse de dilution finale indiquant la dilution du sérum dans lequel les anticorps ne sont plus détectés. Les renseignements contenus dans l’étude clinique (voir la section sur l’évaluation clinique) fourniront les renseignements supplémentaires nécessaires pour démontrer la sensibilité.

Fournir une description détaillée de l’étude de sensibilité analytique. La description doit inclure la description du matériel testé (source d’antigènes/anticorps, sérums de référence, etc.), et la méthodologie utilisée.

Seuil

Pour les tests utilisant un lecteur d’instrument, fournir un résumé détaillé de l’étude de validation de la valeur limite à l’appui de la concentration limite déclarée et/ou de la détection du signal.

Effet crochet

L’effet crochet est observé dans les immunoessais en « sandwich », où, à de très fortes concentrations de l’analyte, le signal de l’essai est saturé. Cela se produit en raison du nombre élevé de molécules de l’analyte qui se lient à la fois à l’anticorps de capture et à l’anticorps de détection, ce qui les empêche de former les complexes « sandwich », et donc le signal qui est détecté. En pratique, la réponse au signal peut diminuer à des concentrations extrêmement élevées, ce qui conduit à une concentration d’analyte inférieure trompeuse.^{Note de bas de page 1}

Pour les immunoessais « sandwich » applicables, il convient de tester trois à cinq échantillons purs ou dopés au-dessus de la gamme dynamique de l’essai. La concentration d’essai la plus élevée sans effet crochet doit être spécifiée dans l’étiquetage.

Matrice de prélèvement

Si plusieurs types d’échantillons sont destinés à des tests cliniques, les caractéristiques de performance du test doivent être établies pour chaque type d’échantillon déclaré. Sinon, une étude d’équivalence de la matrice d’échantillon doit être réalisée.

Les échantillons d’études de matrice doivent fournir des preuves à l’appui de ce qui suit :

• L’équivalence entre les types d’échantillons pour toutes les immunoglobulines déclarées (par exemple IgM et/ou IgG
• Validation de tous les anticoagulants déclarés.

Si l’équivalence est démontrée entre deux ou plusieurs types d’échantillons autres que les échantillons capillaires, un type d’échantillon représentatif de ce groupe peut être utilisé pour les autres études analytiques.

Réactivité croisée

Des études de réactivité croisée sont effectuées pour démontrer que le test ne réagit pas avec les anticorps produits contre les agents pathogènes apparentés, les agents de maladies à forte prévalence et la flore normale ou pathogène qui sont raisonnablement susceptibles d’être présents dans l’échantillon clinique.

L’évaluation de la réactivité croisée avec les organismes énumérés dans la liste des organismes dont la réactivité croisée doit obligatoirement être testée doit être effectuée avant la présentation. La réactivité croisée avec les organismes énumérés dans la liste des organismes facultatifs à tester pour la réactivité croisée est facultative et peut être demandée en tant qu’engagement après la mise sur le marché en vertu de l’arrêté d’urgence.

Des efforts visant l’évaluation de la réactivité croisée devraient prévus en utilisant un minimum de 5 échantillons pré-pandémiques positifs pour les IgM et les anticorps IgG dirigés contre les agents pathogènes énumérés ci-dessous.
Consulter Santé Canada en cas de difficulté pour obtenir des échantillons d’anticorps pour mesurer la réactivité croisée.

Liste des organismes obligatoires pour lesquels les anticorps à réaction croisée doivent être testés

• Coronavirus humain 229E
• Coronavirus humain OC43
• Coronavirus humain HKU1
• Coronavirus humain NL63
• Adénovirus (p.ex. C1 Ad. 71)
• Virus parainfluenza 1-4
• Grippe A & B
• Métapneumovirus humain (MPVh)
• Entérovirus (p.ex. EV68)
• Virus respiratoire syncytial
• Rhinovirus
• Virus d’Epstein-Barr (mononucléose infectieuse)

Liste des organismes facultatifs pour lesquels des anticorps à réactivité croisée pourraient être testés

• SARS
• MERS
• Haemophilus influenzae
• Legionella pneumophila
• Mycobacterium tuberculosis
• Streptococcus pneumonia
• Streptococcus pyogenes
• Bordetella pertussis
• HIV
• HBV
• Mycoplasma pneumonia
• Chlamydia pneumonia
• Pneumocystis jiroveci (PJP)
• Candida albicans
• Pseudomonas aeruginosa
• Staphylococcus epidermis
• Staphylococcus salivarius
• HCV
• Norovirus
• T. pallidum

Interférence

Les interférents potentiels peuvent provenir des sources endogènes et exogènes suivantes. Les substances susceptibles d’être présentes dans les échantillons des patients doivent être testées en utilisant des échantillons négatifs et faiblement positifs en trois exemplaires. La concentration de l’interférent à mesurer doit être clairement définie, en suivant, le cas échéant, les concentrations recommandées dans le Clinical Laboratory Standards Institute Guidance, CLSI EP-07-A2.

Les études d’interférence pour les tests destinés à être utilisés avec du sang capillaire peuvent être effectuées avec du sang veineux entier au lieu de sang capillaire.

Substances endogènes

• Hémoglobine
• Bilirubine
• Protéines
• Triglycérides
• Facteur rhumatoïde
• IgG total
• IgM total
• Hématocrite
• Anticorps antinucléaire
• Anticorps développés contre le système d’expression des protéines utilisé pour générer des antigènes recombinés
• Anticorps humains anti-souris.

Subtances exogènes

• Médicaments le plus souvent prescrits dans la population de patients pour laquelle le test est demandé
• Anticoagulants recommandés (voir aussi la section sur les matrices d’échantillons

Spécificité de classe (pour les tests d’anticorps uniquement)

La réactivité croisée potentielle entre les classes d’anticorps doit être évaluée. Pour les essais d’IgM, un niveau élevé d’IgG du SARS-CoV-2 doit être testé pour déterminer la spécificité. Pour les tests d’IgG, un niveau élevé d’IgM du SARS-CoV-2 doit être testé pour déterminer la spécificité.

Précision

La preuve de la répétabilité doit être fournie.

Séroconversion

Tous les efforts doivent être faits pour tester les panels de séroconversion pour les tests d’anticorps. Si possible, fournir un rapport d’essai complet comprenant des détails sur les panels de séroconversion tels que :

• La source;
• La validation des échantillons inclus dans le panel; et
• Le temps écoulé depuis l’infection de chaque échantillon de test (temps de séroconversion).

Il est prévu que des panels de séroconversion commerciaux soient disponibles dans un avenir proche. Si elles ne sont pas disponibles au moment de la présentation, des études de séroconversion seront demandées comme condition d’autorisation.

Études de solidité

Les études de solidité doivent être conçues de manière à remettre en question le système dans des conditions de stress. Ces études identifient les déficiences potentielles de l’instrument, y compris les défaillances, lorsqu’il est soumis à des variations faibles mais délibérées des conditions d’utilisation et des procédures d’essai qui peuvent se produire lors de l’utilisation normale de l’instrument.

L’influence des facteurs suivants sur les résultats attendus (tant positifs que négatifs) doit être prise en compte lors de la conception des études de validation :

• Le volume d’échantillon et de réactif recommandé (le cas échéant);
• La température et l’humidité de fonctionnement; et
• Le temps de lecture et l’éclairage (lectures visuelles).

Si le sang total capillaire est demandé, les études de solidité doivent être menées en utilisant ce type d’échantillon et tout équipement (par exemple, compte-gouttes, pipettes en plastique) qui vient avec le test.

Stabilité

Fournir toutes les preuves actuellement disponibles attestant de la stabilité de l’instrument (durée de conservation, utilisation, expédition). Sinon, soumettre un plan d’études de stabilité en temps réel. Le plan doit inclure une proposition d’échéancier pour les études de stabilité. Santé Canada s’attend à ce que les études de stabilité débutent dès l’autorisation.

Évaluation clinique

Un minimum de 50 échantillons positifs pour chaque immunoglobuline détectée (IgG et/ou IgM) et 200 échantillons négatifs par RT-PCR (amplification en chaîne par polymérase par transcription inverse) provenant de patients symptomatiques doivent être testés.

Pour un test utilisant la méthode ELISA, une étude de la gamme de référence doit être réalisée avec un minimum de 500 échantillons de la population générale (de préférence présentant des symptômes respiratoires) prélevés avant novembre 2019.

La série d’échantillons positifs doit comprendre des échantillons pertinents provenant de la population ciblée pour appuyer l’utilisation prévue déclarée :

• Échantillons au stade précoce de la maladie
• Échantillons au stade intermédiaire de la maladie
• Échantillons en phase de convalescence de la maladie
• Échantillons provenant de patients présentant des symptômes graves
• Échantillons provenant de patients présentant des symptômes légers

Inclure des informations démographiques sur les patients, puisque le groupe testé doit comprendre une représentation adéquate de différents sous-groupes démographiques, tels que le sexe et l’âge.

Analyse des résultats

Les données d’évaluation clinique doivent être présentées en fonction du moment de l’apparition des symptômes et de la gravité de la maladie (symptômes graves et légers, absence de symptômes cliniques).

Les résultats doivent être analysés par rapport à des méthodes de comparaison acceptables en utilisant une analyse statistique adéquate : Un pourcentage d’accord positif [PPA], un pourcentage d’accord négatif [NPA] et une confirmation clinique à 95 % doivent également être fournis. Des orientations supplémentaires sur les valeurs acceptables pour le PPA et le NPA sont fournies dans l’avis sur les valeurs de sensibilité et de spécificité pour les Instruments de dépistage sérologique de la COVID-19

Études concernant les points de soin

Pour les tests destinés à être utilisés dans les points de soins, une étude hors laboratoire, effectuée dans le cadre de l’utilisation prévue, réalisée par les utilisateurs prévus, est requise. L’étude doit être réalisée par un minimum de 9 opérateurs, dans les conditions d’utilisation prévues, et doit comprendre un questionnaire visant à évaluer :

• La clarté des instructions d’utilisation;
• La capacité des utilisateurs à comprendre et à interpréter le résultat;
• La capacité des utilisateurs à faire fonctionner l’instrument; et
• La robustesse de l’instrument.

Une étude au point de soin est requise pour tous les tests destinés à être utilisés avec des échantillons de sang capillaire ou des prélèvements de sang capillaire au bout du doigt.

Étiquetage

L’article 4(1), point j), de l’arrêté d’urgence exige que le demandeur fournisse une copie de l’étiquette de l’instrument médical pour la COVID-19. Cette étiquette doit être exprimée de manière lisible, permanente et bien visible, dans des termes facilement compréhensibles par l’utilisateur prévu. En outre, lorsqu’un emballage contenant un instrument médical pour la COVID-19 est trop petit pour afficher tous les renseignements requis conformément à les articles 10 et 11 de l’arrêté d’urgence, les instructions d’utilisation doivent accompagner l’instrument, mais il n’est pas nécessaire qu’elles se trouvent à l’extérieur de l’emballage ou qu’elles soient visibles dans des conditions normales de vente.

Une photo de chacune des composantes du test et de l’emballage doit également être présentée, ainsi que tout matériel promotionnel ou prospectus pour l’instrument.

Les instructions d’utilisation (IDU) / la notice d’accompagnement et les étiquettes des réactifs doivent être présentées.

Le cas échéant, les énoncés de limitation suivants doivent être inclus dans les IDU. Ces limitations sont distinctes, et s’ajoutent aux limitations qui sont identifiées dans la déclaration d’utilisation prévue.

Condition d’autorisation après la mise en marché

À mesure que nous en apprenons davantage sur le virus, la maladie et la réponse immunitaire, les exigences de cette ligne directrice peuvent être mises à jour en conséquence, sur la base des preuves scientifiques disponibles. Compte tenu du manque actuel de preuves, les conditions d’autorisation après la mise en marché suivantes seront imposées afin de pouvoir évaluer l’utilité des tests et leur capacité à fonctionner comme prévu :

Dans un délai d’un mois, présenter à Santé Canada un plan qui permettra d’évaluer la performance de l’instrument lorsqu’il est utilisé dans les sites prévus. Le plan doit comprendre :

• L’identification d’un minimum de deux sites canadiens où la performance du test sera contrôlée;
• La méthodologie de collecte de données cliniques supplémentaires sur les performances afin d’étayer ou de réviser les déclarations de performances; et
• La présentation d’un rapport avec un résumé des données de performance clinique à Santé Canada tous les trois mois après la mise en œuvre du plan.

La collecte des données cliniques devrait commencer sur les sites canadiens dans les deux semaines suivant l’examen du plan par Santé Canada pour évaluer les performances cliniques.

Une autorisation d’essai expérimental pour ces activités après la mise en marché n’est pas nécessaire. Les fabricants peuvent montrer la condition d’autorisation au site comme preuve que Santé Canada est au courant de l’étude.

Annexe 1 - Format recommandé pour le résumé de l’étude de validations

1. Titre de l’étude
2. Objectifs
   • Fournir une brève description de l’objectif de l’étude
3. Méthodologie
   • Type d’échantillon : description du type d’échantillon
   • Nombre d’échantillons testés (pos & neg)
   • Caractérisation de l’échantillon : Nom de l’essai ou de la méthode utilisée pour caractériser les échantillons, avec description du mesurande (isolat du SARS-CoV-2 ou source d’antigène utilisée pour valider l’essai)
   • Algorithme de test : test du moment, des répliques, de l’exécution, des jours, du site, etc.
4. Résultats
   • Format tabulaire dans la mesure du possible
   • Analyse statistique
   • Résultats divergents (explication et résolution)
   • Résultats pour chaque milieu et/ou type d’échantillon
   • Si disponible, fournir les résultats par âge, sexe, ethnicité
5. Discussion et conclusions
   • Discussion concise sur la conception de l’étude, la population sélectionnée, la justification des méthodes de référence ou de non-référence utilisées le cas échéant, la justification des écarts de méthode, etc.
   • Conclusion claire à l’appui des déclarations de performance.