Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Préparation des présentations abrégées de drogues nouvelles vétérinaires (médicaments génériques) - Exigences en matière de sécurité clinique et humaine : Exigences cliniques
Sur cette page
- Bioéquivalence
- Études de bioéquivalence in vivo
- Dispense des études de bioéquivalence
- Palatabilité
- Pharmacovigilance
- Liens connexes
Partie 4: Exigences cliniques
4.1 Bioéquivalence
Pour les médicaments génériques, le concept de bioéquivalence est fondamental. L'objectif de l'établissement de la bioéquivalence est de démontrer l'équivalence des paramètres biopharmaceutiques (par exemple, le taux et l'étendue de l'absorption) entre le produit PADN et un produit de référence afin de permettre le rapprochement des données de sécurité et d'efficacité associées au produit de référence. Consultez le site VICH GL52 pour obtenir des informations sur les principes, la conception et la réalisation des études de bioéquivalence.
La bioéquivalence entre deux formulations pharmaceutiquement équivalentes (test et référence) est démontrée lorsque le taux et l'étendue de l'absorption ne présentent pas de différence statistiquement et cliniquement significative. La bioéquivalence doit être démontrée dans des limites admissibles prédéterminées, lors de l'administration de la même dose de l'ingrédient médicinal ou des ingrédients médicinaux et dans des conditions expérimentales similaires.
Lorsqu'il est démontré que le produit testé et le produit de référence sont équivalents sur le plan pharmaceutique et bioéquivalents, ils peuvent être considérés comme équivalents sur le plan thérapeutique.
Études de bioéquivalence in vivo
Des études de bioéquivalence sont réalisées lorsqu'un produit générique proposé ne remplit pas les conditions requises pour bénéficier d'une exemption ou lorsque des données in vivo sont nécessaires. Les études de bioéquivalence sont considérées comme des études pivotales à l'appui d'une PADN pour un médicament générique vétérinaire afin de confirmer l'équivalence thérapeutique avec le produit de référence.
Il est recommandé que les études de bioéquivalence soient menées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et aux bonnes pratiques cliniques (BPC), ainsi qu'aux directives du Conseil canadien de protection des animaux (CCPA). Consultez le guide d'orientation n° 35 du Centre de médecine vétérinaire des États-Unis pour l'industrie « Bioequivalence Guidance » et le guide VICH GL52 « Blood level bioequivalence study » pour plus d'informations.
Les études de concentrations sanguines fournissent la mesure la plus sensible et la plus précise du taux et de l'étendue de l'absorption du médicament. Il convient de noter que pour l'AUC et le Cmax, l'intervalle de confiance à 90 % pour le rapport entre le produit de référence et le produit testé doit être entièrement compris entre 80 % et 125 %. L'élargissement des limites de l'intervalle de confiance à 90 % de 70 % à 143 % pour tenir compte de la variabilité intra-individuelle pourrait être acceptable étant donné que :
- L'élargissement de l'intervalle de confiance a été prédéterminé dans le protocole de l'étude (c'est-à-dire avant la réalisation de l'étude); et
- Une discussion valable, avec des données à l'appui, montrant que la sécurité et l'efficacité ne sont pas affectées par l'élargissement de l'intervalle de confiance, est fournie.
Si vous choisissez ce type d'étude, il est recommandé d'obtenir un examen du protocole avant de mener l'étude (notez qu'un certificat d'études expérimentales (CEE) peut être requis si l'étude est menée au Canada).
Il existe également d'autres options d'études, comme par exemple :
- études des effets pharmacologiques - à utiliser lorsqu'un médicament induit des changements physiologiques dans le temps liés à ses indications d'utilisation et lorsqu'il n'est pas possible de mesurer le taux et l'étendue de l'absorption du médicament dans le sang, ou lorsque les concentrations sanguines ne peuvent pas être utilisées comme effets de substitution pour la démonstration de l'efficacité et de la sécurité du produit pharmaceutique particulier chez l'espèce cible (par exemple, pour un médicament ayant des effets locaux, sans absorption systémique).
- études cliniques - à utiliser lorsque les concentrations sanguines ne peuvent pas être mesurées ou ne sont pas pertinentes, et que les effets pharmacologiques dans le temps ne peuvent pas être surveillés (en utilisant un produit d'essai, un produit de référence et un contrôle négatif)
Si vous avez des questions ou si vous souhaitez obtenir des précisions sur les différentes études de bioéquivalence qui peuvent être menées, contactez-nous : vdd.skmd.so-dgps.dmv.cp@hc-sc.gc.ca
Pour certains médicaments, les études de bioéquivalence in vivo peuvent faire l'objet d'une dispense - voir la section ci-dessous sur les dispenses de bioéquivalence.
4.2 Dispense des études de bioéquivalence
Selon l'article C.08.002.1 du RAD, l'approbation d'un produit générique pour le marché canadien dépend de plusieurs conditions, notamment la confirmation de l'équivalence pharmaceutique et de la bioéquivalence avec le PRC. Pour obtenir des conseils sur les exigences relatives à la démonstration de l'équivalence pharmaceutique telle que définie à l'article C.08.001.1 du règlement, veuillez consulter le site Ligne Directrice à l'intention de l'industrie: préparation des présentations de drogues nouvelles vétérinaires et des présentations de drogues nouvelles abrégées (médicaments nouveaux et génériques) - Exigences de qualité.
La bioéquivalence est généralement démontrée par des études in vivo. Toutefois, dans certaines circonstances, il est possible de renoncer aux études in vivo et d'obtenir une dispense des études de bioéquivalence en démontrant la bioéquivalence à l'aide de tests in vitro.
L'éligibilité d'un produit générique à une la dispense des études de bioéquivalence dépend de multiples critères, tels que la forme de dosage, la formulation, le risque pour la santé, le profil pharmacocinétique, la solubilité de l'ingrédient médicinal et d'autres. L'importance et le poids de chaque critère peuvent varier selon les produits dans la décision d'accorder une dispense des études de bioéquivalence. Il est important de noter que l'équivalence pharmaceutique entre un produit générique et le PRC ne garantit pas une dérogation biologique pour les études de bioéquivalence in vivo.
Éligibilité à une dispense des études de bioéquivalence sur la base de la forme posologique
| Peut bénéficier d'une dispense des études de bioéquivalence | Généralement non éligible à une dispense des études de bioéquivalence |
|---|---|
|
|
Éligibilité à une dispense biologique basée sur l'identité
Il y a identité lorsqu'un produit générique a une formulation identique et essentiellement les mêmes caractéristiques physicochimiques que le PRC. Une formulation identique exige que le produit générique contienne des quantités identiques de l'ingrédient médicinal identique, ainsi que des ingrédients non médicinaux qualitativement et quantitativement identiques.
Les formes de dosage indiquées dans le tableau 2 peuvent bénéficier d'une dispense des études de bioéquivalence si l'on peut démontrer qu'elles sont identiques.
| Formes posologiques UNIQUEMENT éligibles à une dispense des études de bioéquivalence sur la base de l'identité |
|---|
|
Les produits génériques, quelle que soit la forme posologique, fabriqués par le même fabricant du PRC, en utilisant le même processus de fabrication et la même source d'ingrédients médicinaux, peuvent bénéficier d'une dispense des études de bioéquivalence sur la base de l'identité de la formulation avec le PRC.
Non éligible à une dispense des études de bioéquivalence
- Indépendamment de la forme posologique et de l'identité de la formulation, les produits suivants ne peuvent bénéficier d'une dispense des études de bioéquivalence en raison du risque élevé qu'ils présentent pour la santé :
- Produits contenant un ingrédient médicinal ayant une marge thérapeutique étroite chez les animaux (c'est-à-dire une marge de sécurité de 2X ou moins que la dose recommandée sur l'étiquette), tels que la warfarine, la cyclosporine, la théophylline, etc.
- Produits présentant une incidence ou un risque élevé d'effets indésirables chez les animaux
- Produits contenant un ingrédient médicinal à dose critique qui doit être titré pour faire effet (comme la digoxine et le phénobarbital, etc.).
- Produits contenant des nanoparticules ou un système d'administration à l'échelle nanométrique
- Indépendamment de la forme posologique et de l'identité de la formulation, les produits suivants ne sont pas éligibles à une dispense des études de bioéquivalence en raison de leur complexité pharmacocinétique ou pharmacodynamique :
- Produits contenant des ingrédients médicinaux à cinétique non linéaire (tels que l'acépromazine, l'oméprazole et la phénylbutazone).
- Produits dotés de dispositifs d'administration de doses intégrés (tels que les inhalateurs-doseurs)
- Produits contenant un ingrédient médicinal conjugué (comme la conjugaison avec du polyéthylène glycol, des liposomes ou une protéine porteuse immunologique).
- Produits contenant un ingrédient médicinal susceptible d'avoir des interactions in vivo (comme certaines hormones endogènes telles que l'insuline et la lévothyroxine).
- Les personnes suivantes ne sont pas éligibles à une dispense des études de bioéquivalence en raison d'une voie d'administration compliquée/à haut risque :
- Produits intra-mammaires
- Produits intra-utérins
Si votre produit entre dans l'une des catégories ci-dessus, il est recommandé de contacter la DMV pour obtenir des conseils plus spécifiques : vdd.skmd.so-dgps.dmv.cp@hc-sc.gc.ca.
Exigences en matière de données à l'appui d'une dispense des études de bioéquivalence
Pour toutes les demandes de dispense des études de bioéquivalence, les informations suivantes doivent être fournies :
- Une demande écrite de la dispense des études de bioéquivalence pour renoncer aux études in vivo
- Une justification, y compris scientifique, des raisons pour lesquelles le produit est éligible à une la dispense des études de bioéquivalence
- Une comparaison quantitative et qualitative côte à côte des formulations génériques et PRC proposées
- Essais analytiques comparatifs d'au moins deux (2) lots du produit générique et d'au moins un (1) lot du PRC, à l'aide des spécifications du produit pharmaceutique établies pour le produit générique, pour les paramètres suivants :
- Le(s) ingrédient(s) médicinal(aux) et les excipients (si disponibles)
- Profil d'impureté
- Propriétés physicochimiques comparatives pertinentes (voir tableau 3 pour plus d'informations)
- Une copie du certificat d'analyse doit être jointe pour tous les lots de produits génériques testés; et
- Informations permettant d'identifier le PRC utilisé dans les études comparatives menées dans le cadre de la demande (conformément au paragraphe C.08.002.1(2) du RAD), y compris des photos des étiquettes du PRC et du PRE (le cas échéant) du ou des produits achetés qui montrent clairement les informations suivantes : nom de la société, nom de la marque, identifiant du produit (p. ex. DIN, National Drug Code (NDC), etc.), numéro de lot et date d'expiration.
Notes :
- Des informations supplémentaires peuvent être requises dans des circonstances spécifiques, comme indiqué ci-dessous en ce qui concerne les formes de dosage, la formulation du produit, la palatabilité et la pharmacovigilance.
- Il incombe au fabricant du produit générique de s'assurer que le lot de PRC n'est pas périmé au moment de l'analyse. Il est recommandé d'inclure la date d'analyse et la date de péremption dans le certificat d'analyse.
- En cas de divergences entre le PRC et le produit générique, il peut s'avérer nécessaire de tester des lots supplémentaires de PRC.
Les propriétés physicochimiques
Les propriétés ou caractéristiques physicochimiques du produit générique et du PRC doivent être essentiellement les mêmes, de sorte qu'il n'y ait pas de différences de biodisponibilité. C'est pourquoi une comparaison de ces propriétés doit être fournie pour l'octroi d'une dispense des études de bioéquivalence.
En fonction de la forme pharmaceutique, de la voie d'administration ou de considérations cliniques, les caractéristiques physicochimiques pertinentes à tester à des fins de comparaison peuvent varier. Le tableau 3 résume les paramètres physicochimiques comparatifs couramment testés.
Les informations contenues dans ce tableau ont été adaptées à partir du document d'orientation de Santé Canada intitulé « Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Qualité pharmaceutique des solutions aqueuses ». Il comprend des exemples de caractéristiques ou de propriétés physicochimiques à tester pour différentes formes de dosage, mais il n'est pas destiné à couvrir tous les cas possibles. D'autres propriétés physicochimiques peuvent être cliniquement pertinentes, en fonction de la nature de la substance médicamenteuse ou du type de produit pharmaceutique, et nécessiter une comparaison. Si vous avez des questions sur un scénario particulier qui pourrait ne pas être couvert, contactez-nous : vdd.skmd.so-dgps.dmv.cp@hc-sc.gc.ca
| Voie d'administration injectable | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Propriétés physico-chimiques | Solution aqueuse | Solution non aqueuse | Poudre | ||
| pH | √ | -- | √* | ||
| Gravité spécifique/densité | √ | √ | √* | ||
| Osmolalité | √ | √ | √* | ||
| Viscosité | -- | √ | -- | ||
| Possibilité de mise en seringue | -- | √ | -- | ||
| Voie d'administration orale | |||||
| Propriétés physico-chimiques | Solution aqueuse | Solution non aqueuse | Poudre | Granulés | Gel |
| pH | √ | -- | -- | -- | √ |
| Gravité spécifique/densité | √ | √ | -- | -- | √ |
| Viscosité | -- | √ | -- | -- | √ |
| Taille des particules | -- | -- | √ | √ | -- |
| Voie d'administration topique (produits à effets locaux et/ou systémiques) | |||||
| Propriétés physico-chimiques | Solution aqueuse | Solution non aqueuse | Pommade et crème | Gel | Spray et aérosol |
| pH | √ | -- | √ | -- | √ |
| Gravité spécifique/densité | √ | √ | √ | √ | √ |
| Viscosité | -- | √ | √ | √ | -- |
| Taille des particules | -- | √ | √ | √ | √ |
| Tests du dispositif de distribution et/ou de dosage (système de fermeture du conteneur) | |||||
| Taille ou volume des gouttelettes** | √ | √ | √ | √ | √ |
| Distribution de la taille des gouttelettes** | √ | √ | √ | √ | √ |
| Voies d'administration otique, ophtalmique et intranasale | |||||
| Propriétés physico-chimiques | Solution aqueuse | Solution non aqueuse | Pommade et crème | Gel | Spray et aérosol |
| pH | √ | -- | √ | √ | -- |
| Gravité spécifique/densité | √ | √ | √ | √ | √ |
| √ | √ | √ | √ | -- | |
| Viscosité | -- | √ | √ | √ | -- |
| Dispositif de distribution et/ou de dosage (système de fermeture des conteneurs) Tests | |||||
| Taille ou volume des gouttelettes** | √ | √ | √ | √ | √ |
| Distribution de la taille des gouttelettes** | √ | √ | √ | √ | √ |
Légende :
|
|||||
Situations dans lesquelles des données supplémentaires sont nécessaires
Fonction de la forme de dosage ou de la formulation du produit, il peut être nécessaire de soumettre des données supplémentaires.
| Formes posologiques | Données supplémentaires requises |
|---|---|
| Poudres hydrosolubles destinées à être utilisées dans l'eau potable (c'est-à-dire ingrédient médicinal pur) |
|
| Prémélanges de médicaments contenant un ingrédient médicinal soluble dans l'eau |
|
| Poudres hydrosolubles avec excipients dans le produit pharmaceutique final destiné à être utilisé dans l'eau potable | |
| Solutions orales contenant un ingrédient médicinal soluble dans l'eau |
|
| Comprimés et autres formes solides de dosage à libération immédiate |
|
| * ou pH approprié, convenant à l'espèce considérée | |
Formulation du produit
Pour les formes posologiques éligibles à une dispense des études de bioéquivalence autres que celles énumérées dans le tableau 2 (c'est-à-dire lorsqu'il existe une différence dans la quantité et/ou la nature des ingrédients non médicinaux), une différence de formulation entre le produit générique et le PRC est autorisée dans les conditions suivantes :
- Le taux et l'étendue de l'absorption du ou des ingrédients médicinaux ne sont pas modifiés;
- Les caractéristiques physicochimiques sont essentiellement les mêmes; et
- Le profil de sécurité chez l'animal et l'efficacité attendue ne sont pas modifiés.
Lorsqu'il existe des différences d'excipients entre le produit générique et le PRC, la demande de la dispense des études de bioéquivalence doit inclure une justification étayée par des preuves scientifiques qui répondent aux points ci-dessus.
Si la formulation est (ou doit être) identique à celle du PRC (voir Éligibilité à une dispense biologique basée sur l'identité ci-dessus), la soumission doit inclure un tableau comparatif côte à côte démontrant :
- Formulations identiques entre le produit générique et le PRC dans le produit générique final; et
- Caractéristiques physicochimiques pertinentes pour les deux produits afin de démontrer leur identité.
Des données analytiques complémentaires (par exemple, les résultats des tests de déformulation du PRC, les tests analytiques de tous les ingrédients médicinaux et non médicinaux du produit générique) ou une justification (lorsque la formulation du PRC n'est pas accessible au public) doivent être présentées pour expliquer comment la formulation du PRC a été obtenue ou déterminée.
4.3 Palatabilité
Pour les produits innovants dans lesquels la palatabilité fait partie intégrante de l'administration de la forme posologique, le produit générique doit présenter certaines preuves de palatabilité. Le produit générique doit seulement démontrer qu'il est considéré comme palatabilité chez l'espèce cible; la démonstration de la non-infériorité statistique par rapport au PRC n'est pas requise. Différents modèles d'études de palatabilité peuvent être envisagés pour produire des preuves de palatabilité pertinentes. Pour plus de détails sur les études de palatabilité, veuillez contacter la DMV : vdd.skmd.so-dgps.dmv.cp@hc-sc.gc.ca
Pour les produits innovants comportant une allégation implicite de palatabilité (par exemple, solutions, suspensions ou pâtes orales "aromatisées"; "odeur de viande" ou "odeur de poisson"), mais dans lesquels la palatabilité ne fait pas partie intégrante de la forme pharmaceutique, le fabricant du produit générique peut choisir de supprimer toutes les allégations de palatabilité au lieu d'en fournir la preuve. Si le fabricant choisit d'inclure une allégation de palatabilité comparable, la preuve de la palatabilité sera exigée.
4.4 Pharmacovigilance
Pour les produits génériques déjà autorisés/commercialisés dans d'autres juridictions, les rapports périodiques de pharmacovigilance (RPPV) disponibles ou d'autres documents similaires doivent être fournis au moment du dépôt de la PADN.
Liens connexes
- VICH GL52 Bioequivalence : Blood Level Bioequivalence Study (en anglais seulement)
- CVM Guidance for Industry #35 Bioequivalence Guidance (en anglais seulement)
- VICH GL9 (GCP) : Good Clinical Practice (en anglais seulement)
- CCPA lignes directrices
- Qualité pharmaceutique des aqueuses
- Harmonization of Animal Care and Use Guidance (en anglais seulement)
- Ligne directrice : Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparatives
- Ligne directrice - Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives : Forme pharmaceutiques de médicaments effets systémiques
- ICH M9 on biopharmaceutics classification system based on biowaivers – Scientific guideline (en anglais seulement)