ARCHIVÉE - Annexe aux Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication Bonnes pratiques de fabrication (BPF) concernant les produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (PREP) (GUI-0071)

(le 15 février 2006)

Nom de l'unité : Unité d'inspection BPF des médicaments
Téléphone : 613-952-9319
Télécopieur : 613-957-6709
Courriel : GMP_questions_BPF@hc-sc.gc.ca

Lettre couverture

Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments
Édifice Graham Spry, 2e étage
250, avenue Lanark
Indice de l'adresse : 2002B
Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Le 15 février 2006

06-101671-686

Destinataires : Associations

La version définitive de l'Annexe aux Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication (BPF) concernant les produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (PREP) se trouve maintenant sur le site Web de Santé Canada, section de la Conformité et application de la loi.

Ces lignes directrices ont été élaborées en consultation avec un groupe de travail d'experts externes, dans le but d'accroître la capacité de Santé Canada d'assurer que les PREP utilisés au Canada sont sécuritaires, efficaces et de qualité supérieure, ainsi que d'offrir aux fabricants plus de détails sur les exigences réglementaires concernant la production de ces produits. La version provisoire de ce document a été publiée sur le site Web de Santé Canada en janvier 2005. Les commentaires et suggestions reçus pendant la période de consultation publique ont été pris en compte lors de la finalisation du document.

Veuillez adresser toute demande de renseignements au sujet du document à l'Unité d'inspection BPF des médicaments, au (613) 952-9319, par télécopieur au (613) 957-6709, ou par courriel à GMP_questions_BPF@hc-sc.gc.ca

Original signé par

Diana Dowthwaite
Directrice, Divsion de la coordination de la
conformité et mise en force

Page couverture

Notre mandat :

Promouvoir une saine alimentation et une utilisation éclairée des médicaments, des aliments et des produits de santé naturels et maximiser la sécurité et l'efficacité des médicaments, des aliments, des produits de santé naturels, des instruments médicaux, des produits biologiques et de biotechnologie connexes disponibles sur le marché canadien et utilisés dans le système de santé.

Inspectorat de la Direction générale des produits de santé et des aliments

Annexe aux Lignes directrices sur les
Bonnes pratiques de fabrication

Guide-0071

Remplace :
Nouveau document

Date de publication :
le 15 février 2006

Date d'entrée en vigueur :
le 30 mars 2006

Table des matières :

Locaux
Article C.02.004

Équipement
Articles C.02.005

Personnel
Articles C.02.006

Hygiène
Articles C.02.007 et C.02.008

Analyse des matières premières
Articles C.02.009 et C.02.010

Contrôle de la production
Articles C.02.011 et C.02.012

Unité responsable du contrôle de la qualité
Articles C.02.013 et C.02.015

Essai des matériaux de conditionnement
Articles C.02.016 et C.02.017

Essai des produits finis
Articles C.02.018 et C.02.019

Dossiers
Articles C.02.020 à C.02.024

Échantillons
Articles C.02.025

Stabilité
Articles C.02.027 et C.02.028

Produits stériles
Articles C.02.029


Introduction

Les produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (PREP) utilisés en tomographie par émission de positrons (TEP) sont des drogues visées à l'annexe C de la Loi sur les aliments et drogues et sont régis par le Règlement sur les aliments et drogues. Les règlements régissant l'utilisation et la vente des drogues visées à l'annexe C se trouvent aux sections 1A, 2, 3, 5 et 8. De plus, l'article 12 de la Loi sur les aliments et drogues interdit la vente de drogues, à moins que les locaux où la drogue a été fabriquée, le procédé et les conditions de fabrication ainsi que le contrôle de la fabrication permettent de s'assurer que la drogue a la qualité exigée et que son utilisation ne présente aucun risque.

L'application de la Section 2 du Règlement sur les aliments et drogues et de l'Annexe aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF) peut être différente pour les drogues visées à l'Annexe C et les PREP à cause des caractéristiques de production unique, de contrôle de la qualité et de manipulation de ces derniers. Par conséquent, cette annexe est consacrée à tous les aspects des BPF qui ont une influence sur cette catégorie de drogues radiopharmaceutiques.

Les produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons sont utilisés en TEP comme agents diagnostiques de même que comme outils de recherche. Outre les impuretés de source chimique, le produit fini (PREP) peut contenir d'autres impuretés d'origine radioactive comme les impuretés radionucléidiques et/ou les impuretés radiochimiques. De telles impuretés peuvent nuire à l'utilité, à la qualité, à la sécurité et à la fiabilité des drogues employées comme agents diagnostiques et, éventuellement, à la dose de rayonnement administrée à un patient.

En raison de la demi-vie relativement courte de la plupart des radionucléides émetteurs de positrons, une grande partie de ceux-ci ont une courte durée de conservation et sont souvent administrés aux patients peu de temps après leur fabrication (production). La mise en marché des PREP avant la réalisation de certains essais de contrôle de la qualité peut être nécessaire pour maintenir la dose radioactive appropriée. C'est pourquoi l'évaluation continue de l'efficacité du programme d'assurance de la qualité est essentielle.

Les directives présentées à la présente annexe, lorsqu'elles sont mises en contexte avec les lignes directrices générales sur les BPF, devraient aider les fabricants, emballeurs, étiqueteurs, distributeurs et importateurs à se conformer à ce qui est prescrit à la Section 2 du Règlement sur les aliments et drogues.

Dans la présente annexe, on a pris en compte les principes et concepts adoptés à l'échelon international concernant les produits radiopharmaceutiques et les PREP (p. ex. par l'Australian Therapeutic Goods Administration [TGA], l'Organisation mondiale de la santé [OMS] et la Food and Drug Administration des États-Unis [FDA]).

Portée

La présente annexe sera appelée « ANNEXE AUX LIGNES DIRECTRICES SUR LES BPF : Bonnes pratiques de fabrication des produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (PREP) ». Les lignes directrices couvertes aux présentes s'appliquent à tous les PREP. De plus, toutes les sections des Lignes directrices principales sur les BPF1 sont applicables à moins d'avis contraire dans la présente annexe. Les interprétations qui figurent dans la présente annexe remplacent et/ou ont préséance sur celles des lignes directrices principales sur les BFP. Les interprétations des lignes directrices principales qui ne s'appliquent pas sont indiquées dans la présente annexe.

Comme dans l'Annexe sur les BPF des drogues visées à l'Annexe C, les exigences en matière de radioprotection ne sont pas couvertes dans la présente annexe. La Commission canadienne de sûreté nucléaire (CCSN) fournit des documents contenant des règlements et des lignes directrices applicables dans ce domaine d'activité. Plus spécifiquement, le Guide de conception pour laboratoires de radio-isotopes élémentaires et intermédiaires de la CCSN s'applique aux sections suivantes de l'Annexe aux BPF : LOCAUX, ÉQUIPEMENT, HYGIÈNE (manutention et entreposage des déchets radioactifs et comportement du personnel) et CONTRÔLE DE LA FABRICATION (rédaction de procédures reliées à la gestion des matières radioactives rejetées).

Les procédures opératoires normalisés (PON) concernant les conditions de transport sont définis dans la partie « ANALYSE DES MATIÈRES PREMIÈRES » des lignes directrices principales sur les BPF et doivent suivre les recommandations de la CCSN. La contamination radioactive de l'environnement dans lequel une drogue est préparée peut directement affecter la qualité de cette dernière. Par conséquent, en plus des exigences de la CCSN, il est essentiel de suivre les lignes directrices sur les BPF énoncées dans la présente annexe pour les PREP.

Dans les présentes lignes directrices, « doit » est employé pour exprimer une exigence, c.-à-d. une prescription que l'utilisateur est obligé de suivre afin de satisfaire aux exigences réglementaires; « devrait » est utilisé pour exprimer une recommandation ou ce qui est conseillé, mais non exigé, et « peut » sert à exprimer un choix ou ce qui est permis dans les limites de des présentes lignes directrices.

Le contenu de la présente annexe ne doit pas être considéré comme la seule interprétation des règlements sur les Bonnes pratiques de fabrication et ne couvre pas tous les cas imaginables. D'autres moyens de respecter ces règlements peuvent être envisagés avec la justification scientifique appropriée. Différentes approches peuvent être requises avec l'émergence de nouvelles technologies.

La numérotation des interprétations dans la présente annexe n'est pas destinée à correspondre à celle des lignes directrices sur les BPF.

Glossaire

DPBTG
Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques
DPBTG
BPF
Bonnes pratiques de fabrication
Bq
Becquerel
Ci
Curie
CCSN
Commission canadienne de sûreté nucléaire
CG
Chromatographie en phase gazeuse
CQ
Contrôle de la qualité
FDA
Food and Drug Administration
GB
q
GigaBecquerel
OMS
Organisation mondiale de la santé
PON
Procédure opératoire normalisée
PREP
Produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons
TEP
Tomographie par émission de positrons
TGA
Therapeutic Goods Administration
URS
Unité de radiosynthèse

Définitions

Les définitions suivantes, qui complètent les définitions du Glossaire des lignes directrices générales sur les BPF, peuvent être utiles aux fabricants, aux emballeurs, aux étiqueteurs, aux distributeurs et aux importateurs de PREP. Les définitions présentées ci-après s'appliquent aux termes employés dans la présente annexe. Ils peuvent avoir des sens différents dans d'autres contextes. Des extraits des articles de la Loi et du Règlement sur les aliments et drogues sont présentés entre crochets.

ACCÉLÉRATEUR (accelerator) - Dispositif pour accélérer des particules chargées d'énergie suivant une trajectoire linéaire ou circulaire au moyen d'un champ de radiofréquences et, dans le cas d'un cyclotron, d'un champ électromagnétique. Les particules accélérées provoquent des réactions nucléaires dans les atomes des cibles placées sur leur trajectoire.

ACTIVITÉ SPÉCIFIQUE (specific activity) - Quantité de radioactivité par unité de masse ou par mole exprimée en mCi/mg, MBq/mg, mCi/mole ou MBq/mole. Becquerel (Bq) ou Curie (Ci).

BOÎTE À GANTS DE CONFINEMENT TOTAL (total containment glove box) - Série d'enceintes totalement fermées, maintenues à pression négative, et dont le rôle principal est de servir d'espace de travail avec des matières radioactives.

CATALYSEUR (catalyst) - Habituellement utilisée en petites quantités par rapport aux réactifs, substance qui modifie et accroît la vitesse de réaction sans être consommée au cours du procédé.

CELLULE CHAUDE (hot cell) - Enceinte de confinement total, aseptique, qui procure un environnement de classe A (à écoulement laminaire) ou de classe B (à écoulement turbulent) et qui est blindée avec du plomb de diverses épaisseurs.

CIBLE (target material) - Substance chimique bombardée par des particules nucléaires afin de produire un radionucléide déterminé.

CONCENTRATION RADIOACTIVE (radioactive concentration) - Quantité de radioactivité par unité de volume tel que mCi/mL ou MBq/mL.

CONTAMINATION CROISÉE (cross-contamination) - Contamination d'une drogue ou d'un radionucléide ou d'une matière première ou d'un intermédiaire réactionnel avec une autre drogue, un autre radionucléide, une autre matière première ou un autre intermédiaire réactionnel. Dans les installations multiproduits, la contamination croisée peut survenir à tout moment au cours du procédé de fabrication.

DEMI-VIE (half-life) - Temps au cours duquel la radioactivité initiale d'un radionucléide diminue de moitié.

« DROGUE » (drug) - Drogue listée à l'Annexe C de la Loi, sous forme posologique, ou drogue qui est un intermédiaire réactionnel en vrac pouvant être utilisée dans la préparation d'une drogue listée à l'Annexe C de la Loi. [C.03.001]

ENTRAÎNEUR (carrier) - Élément stable présent avec un radionucléide du même élément.

ÉTALONNAGE (calibration) - Série d'essais qui confirme, dans des conditions voulues, le rapport entre les valeurs indiquées par un instrument ou un système de mesure, ou entre les valeurs représentées par une mesure matérialisée et les valeurs correspondantes d'un étalon de référence.

ÉTALONNEUR DE DOSES (radionuclide dose calibrator) - Dispositif permettant de mesurer la radioactivité d'un échantillon radioactif en Becquerels (Bq) ou en Curies (Ci).

FABRICATION (manufacture) - Toutes les opérations d'achat de matières et de produits, de production, de contrôle de la qualité, de mise en marché, de stockage et de distribution ainsi que les contrôles connexes.

FORMULE TYPE (master formula) - Document ou ensemble de documents spécifiant la nature et la quantité des matières premières, leur radioactivité et le matériel d'emballage, et comportant la description détaillée des procédures à appliquer et des précautions à prendre pour produire une quantité spécifiée de produit fini, ainsi que les instructions de fabrication, y compris les contrôles à effectuer au cours de celle-ci.

GÉNÉRATEUR DE RADIONUCLÉIDES (radionuclide generator) - Dispositif contenant un élément mère radioactif et un élément de filiation, absorbés sur une colonne échangeuse d'ions ou dissous dans un solvant approprié dans un appareil d'extraction liquide-liquide, où l'élément de filiation est séparé de l'élément mère par élution sur la colonne échangeuse d'ions ou par extraction au solvant. [C.03.001]

LIBÉRATION EN FONCTION DE PARAMÈTRES (parametric release) - Système validé de libération qui permet de s'assurer que le produit a la qualité désirée d'après les renseignements recueillis au cours du procédé de fabrication et que le produit satisfait à des exigences spécifiques en matière de BPF reliées à la libération en fonction de paramètres.

LOT DE FABRICATION (batch) - Quantité définie de produit final fabriqué en un cycle de production, souvent exprimée en unités massiques (mg ou g) ou volumiques (mL ou L), en radioactivité totale (Ci ou GBq) ou en nombre total de flacons ou de doses.

MANIFOLD (manifold) - Dispositif pour raccord cylindrique, à plusieurs voies latérales, permettant de raccorder un tuyau à plusieurs autres, utilisé dans l'unité de radiosynthèse.

PRÉCURSEUR (precursor) - Substance chimique ou molécule qui existe comme ingrédient, réactif, ou intermédiaire et qui est utilisée pour la synthèse chimique ou radiochimique d'un produit fini particulier voulu.

PRODUCTION CONSÉCUTIVE (campaign production) - Traitement séquentiel de matières, soit de produits différents dans une installation multi-produits ou de différents lots d'un même produit dans une installation réservée, sur une période de temps déterminée. Des productions consécutives pourraient avoir lieu à n'importe quelle étape d'un procédé où des pièces ou locaux et/ou pièces d'équipement sont réutilisés pour plusieurs produits ou lots.

PRODUIT DE DÉPART (starting material) - Toute substance entrant dans une installation de production et destinée à être utilisée dans la production d'une drogue.

PRODUIT RADIOPHARMACEUTIQUE (radiopharmaceutical) - Drogue dont le noyau instable subit une désintégration spontanée avec émission de particules nucléaires ou de photons. [C.03.201]

PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES ÉMETTEURS DE POSITRONS (PREP) (position emitting radiopharmaceuticals) - Drogues étiquetées comme contenant des radionucléides qui subissent une transformation spontanée, c.-à-d. que leur noyau instable se désintègre avec rayonnement de positrons.

PURETÉ RADIOCHIMIQUE (pureté radiochimique) - Mesure dans laquelle une drogue est exempte de produits chimiques radioactifs indésirables ou adultérants tel que défini dans les spécifications.

PURETÉ RADIONUCLÉIDIQUE (radionuclidic purity) - Mesure dans laquelle une drogue est exempte de radionucléides indésirables ou adultérants tels que définis dans les spécifications et exprimés en pourcentage de la radioactivité du radionucléide spécifié en rapport avec la radioactivité totale de la source.

RADIOACTIVITÉ (radioactivity) - Désintégration spontanée de noyaux instables quantifiés en nombre de désintégrations par unité de temps et exprimée en unités.

RADIOACTIVITÉ TOTALE (total radioactivity) - Quantité de radioactivité dans le volume total d'une préparation reconstituée ou dans le volume total d'un éluat ou d'une solution, exprimée en mCi ou en MBq.

RADIONUCLÉIDE (radionuclide) - Noyau atomique instable qui subit une transformation spontanée avec émission de particules subatomiques et/ou de photons.

RÉCIPIENT MULTI-DOSES (multiple-dose container) - Récipient permettant le retrait de parties successives du contenu sans modification de la concentration, de la qualité ou de la pureté de la portion restante.

RÉSERVÉ (dedicated) - Installation ou pièce d'équipement utilisée uniquement dans la fabrication d'un produit particulier ou d'un groupe de produits apparentés.

SANS ENTRAÎNEUR AJOUTÉ (no-carrier-added) - Indique l'état d'un échantillon de radionucléide dans lequel aucun atome stable d'un même élément n'a été ajouté à dessein.

UNITÉ DE RADIOSYNTHÈSE (URS) - Dispositif en circuit fermé pour la synthèse de drogues radioactives, qu'on utilise dans la fabrication des PREP. Ce dispositif peut être commandé par des logiciels graphiques.

Locaux

Règlement

Article C.02.004

Interprétation

Nota : L'interprétation 10 de l'article C.02.004 du Règlement, telle qu'elle est présentée dans les lignes directrices principales sur les BPF, ne s'applique pas.

  1. Les PREP et les générateurs de radionucléides émetteurs de positrons doivent être fabriqués, emballés et étiquetés, stockés et doivent subir un contrôle de la qualité de manière à prévenir toute contamination croisée, tout mélange de drogues et/ou de matières radioactives avec des sources indésirables de radioactivité et/ou des drogues, auquel cas il pourrait y avoir contamination chimique, radionucléidique, radiochimique ou radiopharmaceutique.

  2. Les installations servant à la manipulation de matières radioactives doivent être clairement identifiées, et l'accès à celles-ci doit être restreint aux personnes intervenant dans le processus en cours. Bien que le même local ou espace puisse être désigné pour diverses fins comme la synthèse de produits radiochimiques, le contrôle de la qualité, l'emballage et le stockage, chaque fois qu'il est possible de le faire, tous ces espaces doivent être séparés par une barrière physique.

  3. La circulation d'air ne doit pas être la source d'un risque de contamination des produits et doit assurer la protection nécessaire du personnel contre l'exposition à des particules radioactives en suspension durant les opérations critiques.

  4. On doit s'assurer que des aires de travail sont maintenues aseptiques pour la préparation de PREP :

    4.1 en utilisant des zones sous pression pour préparer des produits stériles non identifiés à l'aide d'un marqueur radioactif;

    4.2 en utilisant une pression négative dans des zones spécifiquement conçues pour le confinement des sources de radioactivité;

    4.3 en produisant dans des zones maintenues à pression négative ou dans des enceintes de sécurité (p. ex. cellule chaude, boîte à gants de confinement total, etc.) entourées d'une zone sous pression, permettant de satisfaire aux exigences appropriées sur la qualité de l'air;

    4.4 en réservant des unités de traitement de l'air à des zones spécifiques de préparation; par exemple, pour la préparation de matières radioactives et pour la préparation de matières non radioactives. L'air qui provient des zones d'opérations et qui est chargé de particules radioactives doit passer à travers des filtres appropriés, et l'efficacité de ces filtres doit être vérifiée régulièrement. On doit s'assurer que l'air chargé de particules radioactives n'est pas remis en circulation et que les sorties d'air sont conçues pour éviter la contamination de l'environnement par des particules ou des gaz radioactifs. On doit également s'assurer qu'un système est en place pour prévenir l'entrée d'air dans les zones aseptiques dans l'éventualité d'une défaillance du système d'évacuation d'air; des avertisseurs et des systèmes doivent être mis en place pour avertir de tout changement dans la circulation d'air en cas de défaillance du système d'évacuation d'air;

    4.5 en nettoyant les conduites de transfert de sorte qu'aucun contaminant ne soit introduit dans le produit radiopharmaceutique final.

    4.6 Les matières premières sont stockées et échantillonnées dans une zone ou un récipient de confinement séparé. Si l'échantillonnage est réalisé dans l'aire de stockage, il est fait de manière à prévenir toute contamination ou contamination croisée. Toutes les matières sont clairement marquées, et un registre est tenu pour chacune d'elles.

Équipement

Règlement

Article C.02.005

Interprétation

  1. Cibles pour la production de radionucléides : si un radionucléide émetteur de positrons est produit dans un accélérateur sur place, on doit s'assurer de ce qui suit :

    1.1 les cibles réutilisables sont utilisées de manière à s'assurer que le produit est exempt de tout contaminant résiduel radionucléidique, radiochimique ou chimique;

    1.2 des PON sont disponibles; elles décrivent la responsabilité et la fréquence de nettoyage et d'entretien de la cible;

    Remarque : Pour obtenir des renseignements sur l'analyse des matières premières, on consultera la section consacrée à ce sujet.

  2. Appareillage de radiosynthèse (comprenant les unités de radiosynthèse réservées) : Des PON sont requises pour l'utilisation, l'entretien et le nettoyage de tout l'appareillage de radiosynthèse, y compris les unités de radiosynthèse réservées. Avant sa première utilisation dans la fabrication et la production, le procédé de fabrication doit être validé conformément aux spécifications sur les PREP à fabriquer. En particulier, il doit être démontré qu'un PREP stérile et exempt de pyrogène peut être produit de façon répétée.

    Concernant les URS, on doit s'assurer de ce qui suit :

    2.1 nettoyage/purge de l'URS conformément au manuel de l'utilisateur;

    2.2 raccordement, y compris remplacement (au besoin) des tous les composants suivants : conduites, cuves à réaction; manifold/cartouches, colonnes de purification et flacon pour collecte du produit final, comme requis;

    2.3 fonctionnement adéquat des dispositifs de surveillance et/ou d'enregistrement de divers paramètres importants de synthèse chimique comme la température, la pression, le débit, le temps et la date;

    2.4 le cas échéant, enregistrement correct par les systèmes informatiques et utilisation de paramètres adéquats de programme ou de procédé.

  3. Les PREP et les générateurs de radionucléides émetteurs de positrons doivent être fabriqués, emballés, stockés et testés avec du matériel ne contribuant pas à la contamination - radionucléaire ou chimique, par exemple - des drogues par des sources indésirables de radioactivité.

  4. Le matériel de mesure de la radioactivité doit être protégé ou situé de manière à éviter toute source de rayonnement ionisant naturel.

  5. Tout le matériel doit être régulièrement étalonné pour l'exactitude, la précision et la reproductibilité, et les registres pour ceux-ci doivent être tenus.

  6. Le matériel critique doit être soumis à une vérification pour ce qui est de son installation, de son fonctionnement et de son rendement. Les résultats doivent être documentés.

Personnel

Règlement

Article C.02.006

Interprétation

  1. Dans une installation où l'on fabrique des PREP, qu'il s'agisse d'un hôpital, d'un centre de radiopharmacie, d'un centre ou d'un établissement nucléaire, chez un fabricant industriel, où chez un fabricant à façon, le chef de l'installation doit être une personne compétente dans sa profession qui possède des connaissances générales étendues des PREP et de la TEP. Il est raisonnable de s'attendre à ce que les qualifications de cette personne comprennent de l'expérience dans le domaine des sciences radiopharmaceutiques et/ou de la médecine nucléaire.

  2. Seules des personnes qualifiées en matière de fabrication et de contrôle de la qualité des PREP, qui possèdent une expertise supplémentaire en radiochimie et en radiopharmacie, y compris les BPF, doivent travailler à la division de la fabrication et au contrôle de la qualité chez le fabricant, l'emballeur/étiqueteur et la personne qui effectue les tests.

  3. Au moins deux personnes qualifiées doivent travailler à la production (fabrication) et au contrôle de la qualité des PREP. La production des PREP ne doit être supervisée et autorisée que par une personne ayant une formation adéquate en radiochimie, y compris une formation spécialisée en chimie de la TEP et de l'expérience dans la fabrication des PREP. Le contrôle de la qualité et la libération d'un lot doivent être supervisés et approuvés par une personne ayant des connaissances spécialisées, une formation et de l'expérience/formation pratique en matière de contrôle de la qualité des PREP et des produits radiopharmaceutiques.

  4. Le personnel qui travaille dans des zones où des matières radioactives sont manipulées doit recevoir une formation sur la sécurité en vertu d'autres règlements fédéraux. Les règlements et lignes directrices sur la radioprotection de la Commission canadienne de sûreté nucléaire (CCSN) devraient être consultés.

Hygiène

Règlement

Articles C.02.007 et C.02.008

Interprétation

  1. Le programme d'hygiène doit comprendre des procédures et pratiques conformes aux autres règlements fédéraux applicables. Les règlements et lignes directrices sur la radioprotection de la CCSN doivent être consultés.

  2. Les systèmes d'évacuation spécialisés doivent être adoptés pour les effluents radioactifs conformément à d'autres règlements fédéraux applicables. Les règlements et lignes directrices sur la radioprotection de la CCSN doivent être consultés.

Analyse des matières premières

Règlement

Articles C.02.009 et C.02.010

Interprétation

Nota : Les interprétations 6 et 10 de l'article C.02.009 du Règlement, telles qu'elles sont présentées dans les lignes directrices principales sur les BPF, ne s'appliquent pas.

  1. Pour toutes les matières et les composants, y compris les produits de départ et/ou les précurseurs qui sont utilisés pour la production des PREP et la réalisation d'essais sur ces derniers, on doit conserver des renseignements détaillés concernant notamment la source, l'origine et (le cas échéant) le procédé de fabrication, les données d'essai, les conditions adéquates de stockage et les dates d'expiration, afin de s'assurer qu'on peut les utiliser pour la production ou la réalisation d'essais.

  2. Au besoin, des certificats d'analyse et/ou des données d'essai de contrôle de la qualité doivent être obtenus auprès du fournisseur. Toutefois, si ces certificats et/ou données ne sont pas disponibles ou si la matière est produite sur place, l'installation de fabrication des PREP est responsable d'assurer la disponibilité de toutes les données d'essai et de tous les renseignements sur la matière.

  3. Des essais d'acceptation peuvent être nécessaires pour la matière cible si cette dernière peut avoir un effet sur la pureté du PREP final.

  4. La méthode de recyclage de l'O-18 doit être documentée et les critères/spécifications d'acceptation doivent être bien définis.

  5. À leur arrivée, les colis contenant des matières radioactives, comme dans le cas de l'importation de radionucléides entrant dans la composition de PREP hors site (p. ex. F-18 et Sr-82), doivent être initialement traités conformément à d'autres règlements fédéraux applicables. Les lois et règlements sur la radioprotection de la CCSN doivent être consultés.

  6. L'installation de fabrication des PREP établit la fiabilité du fournisseur par la réalisation d'essais complets en fonction des spécifications du fournisseur, portant sur les trois premiers lots de radionucléides reçus et à des intervalles appropriés ensuite, mais au moins trimestriellement.

  7. Le principal objectif de la présente partie est de confirmer la nature des matières premières avant leur utilisation. Cette exigence fait généralement partie de l'examen de préautorisation. Nonobstant le paragraphe C.02.009 (1), il faut assurer la validation de chaque lot de matières premières contenant un radionucléide dont la demi-vie ne permet pas d'achever les essais dont il est question dans ce paragraphe.

Contrôle de la production

Règlement

Articles C.02.011 et C.02.012

Interprétation

Nota : Les interprétations 23, 24 et 25.1 de l'article C.02.0011 du Règlement, telles qu'elles sont présentées dans les lignes directrices principales sur les BPF, ne s'appliquent pas.

Il faut contrôler la production des produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (PREP) pour s'assurer que l'étiquetage est approprié et afin d'éviter toute confusion et tout problème relatif à la propreté et à la stérilité, car la plupart des essais critiques sont réalisés après coup, et pour concevoir la méthodologie de production de façon à éviter toute contamination croisée. Voici les lignes directrices destinées à assurer le respect des critères énoncés ci-dessus.

  1. Les contenants blindés doivent toujours porter, tout au long du procédé, le nom du contenu ainsi que le numéro de lot.

  2. Dans le cas d'un médicament conditionné, la formule originale comprend également, pour chaque produit (s'il y a lieu), le type et le format du conditionnement, la gamme de radioactivité, la concentration dans le récipient final et le type de radionucléide et de blindage.

  3. Toutes données disponibles peuvent, le cas échéant, être utilisées après coup pour la validation du procédé. Ces données doivent indiquer que le procédé permet de produire régulièrement des lots de fabrication conformes à des spécifications prédéterminées, en particulier celles sur la pureté radionucléidique, la stérilité et les endotoxines. La validation rétrospective doit tenir compte de toute panne subie par le procédé et de tout changement qui y a été apporté.

  4. Même si le contrôle simultané de la stérilité et de la présence d'endotoxines ne convient pas aux PREP, il faut vérifier le filtre à membrane ayant servi à la filtration stérile du produit final pour s'assurer de son intégrité. On peut envisager une nouvelle filtration si le filtre n'a pas l'intégrité qu'exigent les spécifications.

  5. Pour s'assurer que les systèmes informatiques utilisés lors de la production de PREP fonctionnent de la façon prévue, il faut les valider en procédant à un cycle de production. Il faut procéder à une nouvelle validation de tout système informatique auquel des changements ont été apportés, y compris la mise à jour des logiciels.

  6. Lorsque le produit final est fabriqué in situ, il faut valider la propreté et la stérilité pour s'assurer qu'il n'y a eu aucune contamination croisée, de quelque nature que ce soit, telle que contamination radionucléidique, radiochimique ou chimique de la cible ou de la ligne de transfert.

  7. Il faut valider la stérilité et la propreté de l'unité de radiosynthèse (URS) dotée de collecteurs réutilisables.

  8. En général, étant donné que la plupart des radionucléides PREP ont une courte demi-vie physique, la majorité des produits est mise en circulation sans que certains tests aient été réalisés. Comme on l'a déjà signalé, on devrait effectuer les premiers tests de validation ainsi que des essais périodiques par la suite. Dans de telles situations, on devrait évaluer périodiquement l'efficacité du système d'assurance de la qualité, et un système efficace de rappel sera implanté.

  9. Le but d'un système de rappel est de prévenir l'utilisation d'un produit PREP non conforme plutôt que d'en assurer la récupération, car le retour des PREP n'est pas une solution pratique en raison de la nature radioactive du produit. Cependant, au cas où un échantillon serait retourné, on suivra les lignes directrices fédérales relatives au transport (voir les lignes directrices de la CCSN).

Unité responsable du contrôle de la qualité

Règlement

Articles C.02.013 à C.02.015

Interprétation

Nota : Les interprétations 4, 6, 7, 8 et 9 de l'article C.02.015 du Règlement, telles qu'elles sont présentées dans les lignes directrices principales sur les BPF, ne s'appliquent pas.

Les interprétations 1 et 2 de l'article C.02.015 du Règlement, telles qu'elles sont présentées dans les lignes directrices principales sur les BPF, ne s'appliquent pas.

  1. L'unité responsable du contrôle de la qualité constitue l'autorité décisionnelle finale en ce qui concerne la mise en marché d'un produit; la personne responsable de la mise en marché d'un produit n'est pas la même ou les mêmes personnes qui fabriquent, conditionnent/étiquettent ou vendent le même lot.

  2. Parmi les responsabilités de l'unité, on compte la prise de décisions autorisée en matière de mise en marché de lots particuliers de matières premières, de matériaux de conditionnement ou de PREP finis.

  3. Tous les produits finis sont mis en quarantaine (sur place ou en transit) et sont identifiés en conséquence jusqu'à ce que leur mise en marché soit autorisée par l'unité responsable du contrôle de la qualité. Lorsque la stérilité et/ou la présence d'endotoxines sont contrôlées dans des lots particuliers de PREP, la mise en marché de ces lots peut être autorisée avant la réalisation de ces contrôles, à condition que les essais utilisés à cette fin soient validés au préalable et réalisés dès que possible.

  4. Les PREP sont entreposés, transportés et manipulés en stricte conformité à l'autorisation de mise en marché et aux règlements de la CCSN.

Essai des matériaux de conditionnement

Règlement

Articles C.02.016 et C.02.017

Interprétation

  1. La réutilisation d'écrans de plomb dans les générateurs est autorisée uniquement après évaluation complète des risques encourus, y compris les effets nocifs possibles sur l'intégrité des produits. L'autorisation préalable à la mise en marché comporte des dispositions spécifiques à cet égard.

  2. Il faut effectuer des études de compatibilité sur tous les matériaux en contact direct avec les PREP, tels que flacons et bouchons, filtres stériles, tubes, etc. des générateurs de PREP.

Essai des produits finis

Règlement

Articles C.02.018 et C.02.019

Interprétation

Nota : Les interprétations 1 et 7 de l'article C.02.019 du Règlement, telles qu'elles sont présentées dans les lignes directrices principales sur les BPF, ne s'appliquent pas.

Comme la méthode de production peut varier d'un centre à l'autre pour divers PREP, la méthode d'essai utilisée pour évaluer le produit final peut également varier et ne peut être spécifique pour tous les centres. En général, il faut suivre les directives suivantes :

  1. Les spécifications écrites devraient comprendre une description de la drogue dans sa forme posologique, ce qui peut comprendre, sans s'y limiter : la radioactivité totale, l'activité spécifique ou la concentration radioactive, la pureté radiochimique, le pH, l'osmolalité, la pureté radionucléidique, le catalyseur, les solvants résiduels, etc., ainsi que les niveaux de tolérance, et la description de toutes les épreuves ou analyses utilisées pour déterminer ces propriétés et qualités, d'une façon suffisamment détaillée pour en permettre l'exécution par un personnel qualifié. Ces analyses comprennent le contrôle de la pureté, la radioactivité, la concentration radioactive et l'aspect de l'éluat du générateur.

  2. À cause de la courte demi-vie de la plupart des radionucléides et de la courte durée de conservation de la majorité des PREP, les essais préalables à l'autorisation sont basés (en temps réel) sur un nombre restreint d'essais. Les essais restants sont réalisés rétrospectivement. Toutefois, afin de déterminer quels essais seront réalisés rétrospectivement, une analyse raisonnée doit être préparée et documentée.

  3. Des analyses de stérilité et/ou d'endotoxines doivent être menées sur tous les lots de PREP conformément aux spécifications relatives aux produits finis. Des lots de ce genre peuvent être mis en marché avant la réalisation des analyses de stérilité et/ou d'endotoxines, pourvu que ce procédé global ait été validé à l'avance et que ces essais soient réalisés le plus rapidement possible.

Dossiers

Règlement

Articles C.02.020 à C.02.024

Interprétation

Nota : L'interprétation 7.1 de l'article C.02.024 du Règlement, telle qu'elle est présentée dans les lignes directrices principales sur les BPF, ne s'applique pas.

  1. La tenue de dossiers de lots à l'installation de fabrication de PREP est importante pour tous les PREP parce que la plupart d'entre eux sont libérés en fonction de paramètres et font l'objet d'essais rétrospectifs. Les renseignements contenus dans un dossier de lot doivent comprendre ce qui suit :

    1.1 liste des essais menés avant la libération;

    1.2 liste des essais à mener rétrospectivement;

    1.3 résultats pour tous les paramètres d'essai conformément aux spécifications sur le produit;

    1.4 enregistrement de toute déviation et la mention de tout essai supplémentaire réalisé (le cas échéant);

    1.5 enregistrement de la quantité totale de radioactivité par lot à la fin de la synthèse et au moment de l'étalonnage;

    1.6 volume total par lot;

    1.7 activité spécifique et/ou concentration radioactive au moment de l'étalonnage.

  2. En ce qui concerne les PREP importés au Canada, des résumés détaillés de l'autorisation de mise en marché de la production courante, de l'emballage et des méthodes d'essais doivent être conservés par le représentant juridique au Canada.

  3. Pour ce qui est des radionucléides entrant dans la composition des PREP, les renseignements détaillés sur la quantité reçue, la quantité utilisée pour la production et la quantité évacuée sont conservés à l'installation de TEP qui s'approvisionne en radionucléides au Canada ou dans un autre pays.

  4. Un système de rappel efficace doit être mis en place.

  5. On assurera la disponibilité des dossiers nécessaires pour appuyer un système de rappel efficace.

Échantillons

Règlement

Article C.02.025

Interprétation

Nota : L'interprétation 1 de l'article C.02.025 du Règlement, telle qu'elle est présentée dans les lignes directrices principales sur les BPF, ne s'applique pas.

  1. Aucun échantillon de matière radioactive n'est requis.

  2. À moins d'indication contraire sur la licence d'établissement du fabricant, ce dernier doit conserver un échantillon de chaque lot de matière première non radioactive utilisée dans la fabrication d'une drogue pendant une période de trois mois suivant la dernière utilisation du lot dans la fabrication de cette drogue. Les justifications acceptables de la conservation d'échantillons peuvent comprendre une courte demi-vie ou de très petites quantités de matières premières. Ces facteurs sont normalement évalués avant l'autorisation de mise en marché d'un produit donné, sur demande écrite et à condition d'avoir une justification appropriée.

  3. Un échantillon du produit fini doit être conservé pendant au moins trois mois parce que le produit est libéré sous réserve de l'essai rétrospectif des paramètres qu'on n'a pu mesurer avant la mise en marché en raison de la courte demi-vie du radionucléide. La conservation d'échantillons est également utile à des fins d'études lorsqu'un lot ne rencontre pas certaines spécifications, en particulier celles relatives à la stérilité.

Stabilité

Règlement

Articles C.02.027 et C.02.028

Interprétation

Nota : L'interprétation 1 (à l'exception de 1.2) de l'article C.02.027 du Règlement, telle qu'elle est présentée dans les lignes directrices principales sur les BPF, ne s'applique pas.

  1. Les aspects du programme de vérification de stabilité sont déterminés avant la mise en marché et avant l'adoption de changements importants - dans la préparation, dans les procédures de fabrication, ou dans les matériaux d'emballage - pouvant influer sur la durée de conservation de la drogue. Tout changement important dans la source de radionucléide ou tout composant d'emballage en contact direct avec le produit nécessitent une nouvelle évaluation de la stabilité. Les lignes directrices suivantes sur l'évaluation de la stabilité doivent être respectées :

    1.1. La durée de conservation doit être indiquée; elle doit être basée sur l'heure et la date de fabrication de la drogue.

    1.2. L'étude de vérification de la stabilité doit être effectuée de sorte que les données couvrent au moins les pires scénarios comme l'activité spécifique la plus élevée, la radioactivité totale ou concentration radioactive dans le volume total utilisée pour l'acceptation des PREP conformément aux spécifications.

    1.3. Les essais de stabilité doivent comprendre la détermination de la compatibilité du bouchon et du flacon avec le PREP lorsqu'il y a contact direct.

    1.4. Les essais de stabilité portent sur une situation où il y a exposition à des températures extrêmes pendant l'expédition. La stabilité doit être validée durant l'expédition si aucun essai de contrôle de la qualité n'est réalisé chez l'utilisateur en bout de chaîne (p. ex. installations de médecine nucléaire).

  2. Les études de stabilité doivent être réalisées à une température et une humidité bien définies, suivant le cas, et au moins sur trois échantillons d'un même lot. Les paramètres appropriés doivent être mesurés pour établir la stabilité des PREP dans les conditions prévues. Les paramètres d'essai utilisés dans l'étude de stabilité peuvent comprendre la pureté radiochimique, l'aspect, le pH ainsi que la stérilité et la détermination des endotoxines.

  3. Si une drogue est transférée dans un second récipient, sa stabilité pour le temps de stockage dans ce récipient est démontrée. La stabilité est déterminée pour la forme posologique de l'emballage final.

Produits stériles

Règlement

Article C.02.029

Interprétation

Nota : L'interprétation 4 de l'article C.02.029 du Règlement, telle qu'elle est présentée dans les lignes directrices principales sur les BPF, ne s'applique pas.

  1. La synthèse radiochimique ou la préparation des PREP doit se faire dans une cellule chaude.

  2. Les opérations réalisées dans des systèmes/zones aseptiques peuvent comprendre, ce qui suit, sans toutefois s'y limiter :

    Addition aseptique d'un diluant stérile dans un flacon stérile au moyen d'une seringue.

    2.2. Fixation aseptique de composants et dispositifs stériles comme la connexion d'une seringue stérile ou d'un dispositif de filtration stérile à une aiguille stérile; l'insertion d'une aiguille stérile à travers un bouchon aseptisé jusque dans un flacon et toute pénétration ou création d'une voie ouverte dans un dispositif de fermeture hermétique après remplissage, comme il peut y avoir avec certaines techniques d'échantillonnage post-remplissage.

    2.3. L'échantillonnage pour les essais sur le produit final et la séparation des PREP en vrac dans des flacons stériles distincts avant leur libération doivent être réalisés dans une zone de classe A. L'assemblage de manifolds d'URS fermés et de composants de « systèmes ouverts » doit se faire dans un environnement de classe A.

    2.4. La filtration stérile exige une finesse de filtre d'au moins 0,22 ìm. Il faut vérifier l'intégrité du filtre avant de s'en servir et après l'utilisation, au moyen d'une méthode appropriée telle que les essais du point de bouillonnement, de diffusion ou de pression.

  3. La vitesse de l'air dans les zones aseptiques (p. ex. hottes à écoulement laminaire) doit être suffisante pour éloigner les matières particulaires des zones de remplissage et de fermeture. Chaque fois qu'il est possible de le faire, on doit configurer le matériel de manière à ne pas perturber l'écoulement laminaire. Différentes zones, où se déroule le procédé de fabrication, doivent être séparées par des barrières physiques, auxquelles peuvent être ajoutées, au besoin, d'autres barrières physiques partielles (p. ex. rideaux de bulles d'air).

  4. Étant donné que la stérilisation terminale à la vapeur n'est ni possible ni pratique dans le cas des PREP en raison de la courte durée de vie des radionucléides qu'ils contiennent et/ou de l'instabilité thermique du produit, des mesures additionnelles doivent être prises pour réduire au minimum la contamination. De telles mesures peuvent comprendre, sans toutefois s'y limiter, l'utilisation de systèmes de fabrication fermés et la filtration stérile. Ces mesures additionnelles de remplacement doivent être validées, et les opérations subséquentes de remplissage ainsi que toute opération ultérieure faisant intervenir la pénétration dans des récipients fermés et stériles ou l'ouverture de ces derniers sont réalisées dans des conditions d'asepsie.

Références

1. « Annexe 3 : Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication des produits radiopharmaceutiques ». Organisation mondiale de la santé (OMS), série de rapports techniques nº 908, 2003

2. « Guidance : PET Drug Products - Current Good Manufacturing Practice (cGMP) ». Projet de ligne directrice de la FDA, mars 2002

3. « Annexe aux lignes directrices sur les BPF : bonnes pratiques de fabrication concernant les drogues visées à l'annexe C ». Annexe des BPF des drogues visées à l'annexe C, Santé Canada, juin 1999

4. « Guidelines for Good Radiopharmacy Practice ». Document d'orientation publié par le Australia New Zealand Society of Nuclear Medicine Radiopharmacy Special Interest Group (ANZSNM Radiopharmacy SIG), septembre 2001

5. Australian Code of Good Manufacturing Practice for Medicinal Product: Annex 3, Manufacture of Radiopharmaceuticals, août 2002


1 Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication (BPF), édition 2002

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