Bonnes pratiques de fabrication (BPF) des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA) - (GUI-0104)

Notre mandat :
Gérer et de mettre en œuvre, avec la collaboration de toutes les régions, le programme national de conformité et d’application pour le sang, le sperme, les cellules, les tissus et les organes, les drogues (pour usage humain et vétérinaire), les instruments médicaux et les produits de santé naturels.

Remplace: Nouveau document

Date de publication : Le 6 décembre 2013

Date d'entrée en vigueur : Le 8 novembre 2013

Avis de non responsabilité

Le présent document ne constitue pas une partie de la Loi sur les aliments et drogues (Loi) ou de ses Règlements connexes. En cas de contradiction ou d’incompatibilité entre la Loi ou les Règlements et le présent document, la Loi ou les Règlements auront préséance. Le présent document est un document administratif destiné à faciliter la conformité des parties réglementées à la Loi, aux Règlements et aux politiques administratives applicables.

Table des matières

1. Introduction

Les ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA), les produits intermédiaires à usage pharmaceutique (soit les produits pharmaceutiques, les produits radiopharmaceutiques et les produits biologiques) et les produits servant à la fabrication de drogues pour des essais cliniques sont réglementés aux Titres 1A et 2, Partie C du Règlement sur les aliments et drogues. Le Titre 1A, Partie C du Règlement sur les aliments et drogues, définit les activités pour lesquelles la conformité aux Bonnes pratiques de fabrication (BPF) est requise et doit être démontrée avant la délivrance d'une licence d'établissement (LE) d'IPA. Le Titre 2, Partie C du Règlement sur les aliments et drogues, définit les exigences quant aux BPF s'appliquant aux IPA et aux produits intermédiaires des IPA, dont l'interprétation est donnée dans les présentes lignes directrices.

Les lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA), GUI-0104, ont pour but de faciliter l'application uniforme des exigences réglementaires et de permettre à l'industrie réglementée de mieux se conformer à ces exigences. Il est important de souligner que ces lignes directrices ne couvrent pas les aspects relatifs à la sécurité du personnel chargé de la manufacture, de l'emballage-étiquetage et de l'analyse des IPA, incluant leurs intermédiaires, ni les aspects relatifs à la protection de l'environnement. Ces contrôles sont des responsabilités propres au manufacturier, à l'emballeur-étiqueteur et à l'analyste des IPA.

En plus des présentes lignes directrices, une liste d'autres directives s'appliquant à des domaines précis touchant les IPA et les produits intermédiaires se trouve à l'Annexe C du document. Même si la définition du terme « ingrédients actifs » contenue au Titre 2, Partie C du Règlement sur les aliments et drogues, englobe les IPA et les produits intermédiaires en vrac (PIV), les lignes directrices du GUI-0104 s'appliquent uniquement aux IPA. Les directives concernant la manufacture, l'emballage-étiquetage, l'analyse, la distribution, la vente en gros et l'importation des drogues sous forme posologique et des PIV destinés aux drogues biologiques et radiopharmaceutiques se trouvent dans les Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) - édition 2009, version 2 (GUI-0001). Les directives concernant la manufacture, l'emballage-étiquetage, l'analyse, la distribution et l'importation des gaz médicaux se trouvent dans les Bonnes pratiques de fabrication des gaz médicaux (GUI-0031).

Le contenu du présent document ne doit pas être considéré comme étant la seule interprétation du Règlement sur les BPF; il n'est pas conçu non plus pour couvrir toutes les situations imaginables. D'autres moyens de se conformer au Règlement peuvent être envisagés si une justification scientifique appropriée est fournie. Des approches différentes pourraient devenir nécessaires à mesure que de nouvelles technologies font leur apparition.

Le présent document a été rédigé en vue d'harmoniser les normes de BPF d'autres pays ainsi que celles du Pharmaceutical Inspection Cooperation/Scheme (PIC/S) et de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).

2. But

Le but du présent guide, GUI-0104, est de faciliter l'interprétation du Titre 2, Partie C du Règlement sur les aliments et drogues, relativement à la fabrication des IPA, incluant leurs produits intermédiaires. Les lignes directrices qu'il contient ont pour but de faciliter l'application uniforme des exigences réglementaires et de permettre à l'industrie réglementée de mieux se conformer à celles-ci. Le guide est aussi conçu pour contribuer à ce que les IPA satisfassent aux exigences de qualité et de pureté qui leur sont attribuées ou qui sont alléguées à leur sujet.

3. Portée

Les présentes lignes directrices portent essentiellement sur la fabrication des IPA vendus dans leur contenant final étiqueté et/ou servant à la fabrication de drogues finies destinées à un usage chez l'humain. Toute étape de traitement subséquente après l'étiquetage des IPA dans leur emballage final doit être effectuée conformément au GUI-0001. Les lignes directrices s'appliquent plus précisément à la manufacture, à l'emballage-étiquetage, à l'analyse, à l'importation, à la distribution, à la vente en gros et au remballage-réétiquetage des IPA, incluant leurs produits intermédiaires. Les agents et courtiers d'IPA seront considérés comme étant des grossistes s'ils vendent des IPA selon la définition de « vente » tirée de la Loi sur les aliments et drogues. Un examen plus approfondi peut être requis afin de déterminer si un agent ou un courtier agit en tant que grossiste pour les fins de ce système de réglementation. Ces agents ou courtiers vendant effectivement des IPA doivent se conformer aux exigences définies dans le Titre 2 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues, telles qu'elles s'appliquent.

Toute autre exigence réglementaire que celles définies au Titre 2 qui s'applique ou s'appliquait à une activité ou à un produit donné continue de s'appliquer.

Le présent guide ne s'applique pas aux produits suivants :

  • vaccins, cellules entières, sang total et plasma, dérivés du sang et du plasma (fractionnement du plasma) et IPA pour thérapie génique; le guide s'applique cependant aux IPA qui sont produits à partir de sang ou de plasma;
  • substrats cellulaires (cellules de mammifères, de plantes, d'insectes ou de microbes, tissus ou sources animales, y compris les animaux transgéniques) et premières étapes du processus (même si les produits peuvent être assujettis aux BPF);
  • gaz médicaux;
  • produits médicinaux conditionnés en vrac;
  • aspects de la fabrication ou du contrôle propres aux produits radiopharmaceutiques;
  • instruments médicaux, y compris les instruments médicaux classés comme étant des produits mixtes si le mode d'action principal est un instrument médical.
  • médicaments vétérinaires
  • produits de santé naturels

Bien que les PIV soient définis comme des ingrédients actifs au paragraphe C.01A.001(1) du Titre 1A du Règlement sur les aliments et drogues, le présent guide ne s'applique pas à ces produits. Pour de plus amples renseignements sur la fabrication de PIV, veuillez consulter l'Annexe 3 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues à l'Annexe C (GUI-0026) ainsi que l'Annexe 2 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues visées à l'Annexe D (drogues biologiques) (GUI-0027).

Santé Canada estime que la fabrication, l'emballage-étiquetage et l'analyse des IPA stérilisés non aseptisés après conditionnement constituent la fabrication d'une forme posologique finale. Par conséquent, les présentes lignes directrices s'appliquent uniquement à la fabrication d'IPA stérilisés jusqu'au stade qui précède immédiatement la stérilisation. La stérilisation et le traitement aseptisé des IPA stérilisés ne sont pas couverts par les présentes directives, mais devraient être effectués conformément aux Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) - édition 2009, version 2 (GUI-0001).

Tableau 1 : Règlement sur les BPF (Titre 2) applicable aux activités touchant les IPA Tableau 1 note de bas de page 1
Section Article MTableau 1 note de bas de page 2 É-E A I D GTableau 1 note de bas de page 3

Notes de bas de page du Tableau 1

Tableau 1 note de bas de page 1

Selon le Titre 1A, Partie C du Règlement sur les aliments et drogues, les activités suivantes sont assujetties au régime d'autorisation : manufacture, emballage-étiquetage, analyse et importation des IPA.

Retour à la référence 1 de la note de bas de page du tableau 1

Tableau 1 note de bas de page 2

M : Manufacturier, E-É : emballeur-étiqueteur, A : Analyste, I : importateur, D : distributeur, G : grossiste

Retour à la référence 2 de la note de bas de page du tableau 1

Tableau 1 note de bas de page 3

Il est important de noter que, selon la nouvelle définition de la vente en gros énoncée dans le Titre 1A, Partie C du Règlement sur les aliments et drogues, les agents et courtiers sont considérés comme étant des grossistes et doivent respecter les exigences réglementaires sur les BPF de Santé Canada.

Retour à la référence 3 de la note de bas de page du tableau 1

Tableau 1 note de bas de page X

L'article réglementaire s'applique à l'activité touchant l'IPA

Retour à la premiere référence X de la note de bas de page du tableau 1

Tableau 1 note de bas de page *

Là où applicable selon la nature des activités.

Retour à la premiére référence * de la note de bas de page du tableau 1

Locaux C.02.004 X X X X X
Équipement C.02.005 X X X
Personnel C.02.006 X X X X X X
Hygiène C.02.007 X X
C.02.008 X X
Analyse des matières premières C.02.009 X Tableau 1 note de bas de page *
C.02.010 X Tableau 1 note de bas de page *
Contrôle de la fabrication C.02.011 X X X
C.02.012 X X X X X
Contrôle de la qualité C.02.013 X X X X X
C.02.014 X X X X X
C.02.015 X X X X X X
Analyse du matériel d'emballage C.02.016 X X
C.02.017 X X
Analyse du produit fini C.02.018 X X Tableau 1 note de bas de page * X X X
C.02.019 X
Dossiers C.02.020 X X X X
C.02.021 X X X X X X
C.02.022 X X X
C.02.023 X X X X X
C.02.024 X X X X X
C.02.024.1 X X X X X
Échantillons C.02.025 X
C.02.026 X
Stabilité C.02.027 X Tableau 1 note de bas de page * X
C.02.028 X Tableau 1 note de bas de page * X

Le stade auquel la production de l’IPA commence et à partir duquel la conformité aux BPF doit être appliquée doit être fondé sur la demande soumise à Santé Canada, s’il y a lieu, ou sur d’autres critères, y compris ceux montrés au Tableau 2. Que toutes les étapes d’un type de fabrication montré au Tableau 1 aient été suivies ou non, les présentes directives s’appliquent aux étapes indiquées en bleu. Les exigences des BPF pour la fabrication des IPA devraient être resserrées à mesure que le processus avance, des premières étapes de fabrication des IPA aux étapes finales de purification et de conditionnement.

Tableau 2 Tableau 2 note de bas de page 4 : Application du GUI-0104 à la fabrication des IPA
Type de fabrication Étapes servant à ce type de fabricationTableau 2 note de bas de page a
1 2 3 4 5
Synthèse chimique Production du produit de départ de l'IPA Introduction du produit de départ de l'IPA dans le processusTableau 2 note de bas de page b Production de produit(s) intermédiaire(s)Tableau 2 note de bas de page b Isolement et purificationTableau 2 note de bas de page b Traitement physique et emballageTableau 2 note de bas de page b
IPA issus de sources animales Collecte d'organes, de fluides ou de tissus Coupe, mélange ou transformation initiale Introduction du produit de départ de l'IPA dans le processusTableau 2 note de bas de page b Isolement et purificationTableau 2 note de bas de page b Traitement physique et emballageTableau 2 note de bas de page b
IPA extraits de sources végétales Collecte de plantes Coupe et extraction initiale Introduction du produit de départ de l'IPA dans le processusTableau 2 note de bas de page b Isolement et purificationTableau 2 note de bas de page b Traitement physique et emballageTableau 2 note de bas de page b
Extraits végétaux utilisés comme IPA Collecte de plantes Coupe et extraction initiale Nouvelle extractionTableau 2 note de bas de page b Traitement physique et emballageTableau 2 note de bas de page b
IPA consistant d'herbes triturées ou pulvérisées Collecte ou culture et récolte de plantes Coupe/trituration Traitement physique et emballageTableau 2 note de bas de page b
Biotechnologie : fermentation ou culture de cellules Établissement d'une banque cellulaire maîtresse et d'une banque cellulaire de travail Maintien de la banque cellulaire de travailTableau 2 note de bas de page b Culture de cellules ou fermentationTableau 2 note de bas de page b Isolement et purificationTableau 2 note de bas de page b Traitement physique et emballageTableau 2 note de bas de page b
Fermentation « classique » pour produire un IPA Établissement d'une banque cellulaire Maintien de la banque cellulaire Introduction des cellules à la fermentationTableau 2 note de bas de page b Isolement et purificationTableau 2 note de bas de page b Traitement physique et emballageTableau 2 note de bas de page b

4. Gestion de la qualité

4.1 Principe directeur

Le détenteur d'une licence d'établissement, ou le responsable de toute activité pour laquelle les exigences du Titre 2, Partie C du Règlement sur les aliments et drogues, s'appliquent doit veiller à ce que la manufacture, l'emballage, l'étiquetage, l'analyse, l'importation, la distribution et la vente en gros des IPA répondent à ces exigences et aux spécifications approuvées dans l'autorisation de mise en marché de la drogue sous sa forme posologique et n'exposent le consommateur à aucun risque associé à une sécurité ou à une qualité déficiente.

Les cadres supérieurs sont responsables de l'atteinte de cet objectif de qualité, qui exige la participation et l'engagement du personnel des différents services à tous les échelons de l'établissement ainsi que de ses fournisseurs.

Afin d'assurer la conformité, il est nécessaire de concevoir et de mettre en œuvre adéquatement un système de gestion de la qualité complet faisant appel aux BPF et à des éléments d'assurance et de contrôle de la qualité, de gestion du cycle de vie et des risques suivant le cas, comme la structure organisationnelle, les procédures, les processus et les ressources, ainsi qu'aux activités nécessaires pour garantir que l'IPA sera conforme aux critères de qualité et de pureté attendus. Ce système de gestion de la qualité, y compris toutes les activités touchant la qualité, doit être défini et entièrement documenté; il faut également en contrôler l'efficacité.

4.2 Interdépendance des éléments liés à la qualité

Les concepts de base de l'assurance de la qualité, les BPF et le contrôle de la qualité sont interdépendants. Leur description dans le présent document vise à en souligner l'importance fondamentale pour la production et le contrôle des IPA ainsi que les liens avec ces activités.

4.2.1 Assurance de la qualité

L'assurance de la qualité est un vaste concept qui couvre tous les aspects qui influent individuellement ou collectivement sur la qualité d'un IPA. C'est la somme des mesures organisées prises pour que les IPA aient la qualité voulue selon les fins auxquelles ils sont destinés. L'assurance de la qualité englobe donc les BPF ainsi que d'autres facteurs qui n'entrent pas dans la portée des présentes lignes directrices.

Si un système approprié d'assurance de la qualité pour la fabrication, l'emballage, l'étiquetage, l'analyse, la distribution, l'importation et la vente en gros des IPA est en place :

  1. les IPA sont conçus et mis au point conformément aux exigences des BPF;
  2. tout fabricant doit établir, documenter et mettre en œuvre un système efficace de gestion de la qualité qui demande la participation active de la direction et du personnel du secteur de la fabrication qui est concerné. Les responsabilités de gestion sont clairement définies;
  3. les systèmes, les installations et les procédures sont adéquats et qualifiés, qu'ils soient nouveaux ou modifiés;
  4. les activités de production et de contrôle sont précisées clairement;
  5. les méthodes analytiques et les procédés critiques sont validés;
  6. des ententes sont prises concernant l'approvisionnement et l'utilisation des matières premières et du matériel d'emballage appropriés;
  7. tout le contrôle nécessaire sur les IPA et toute la surveillance en cours de fabrication sont exercés;
  8. les activités exécutées en sous-traitance sont soumises aux contrôles requis et conformes aux exigences des BPF;
  9. la fabrication, l'emballage-étiquetage, l'analyse, la distribution, l'importation et la vente en gros se font conformément aux procédures établies;
  10. les IPA ne sont ni vendus ni fournis pour la fabrication tant que la personne autorisée du service du contrôle de la qualité n'a pas attesté que chaque lot a été produit et contrôlé conformément aux spécifications approuvées;
  11. des ententes satisfaisantes sont prises pour que les IPA soient entreposés, distribués puis manipulés de façon à en préserver la qualité pour toute la durée de conservation ou jusqu'à la date de la réanalyse;
  12. le système de gestion des risques pour la qualité vise à faire en sorte que :
    • l'évaluation du risque pour la qualité est basée sur des connaissances scientifiques et l'expérience avec le processus et prend en compte la protection du patient;
    • le niveau d'effort, de la formalité et de la documentation du processus de gestion des risques pour la qualité est proportionnel au niveau du risque;
  13. l'efficacité, l'applicabilité et l'amélioration continue du système de gestion de qualité sont assurées par l'examen mené régulièrement par la direction et les auto-inspections;
  14. tous les IPA et produits intermédiaires doivent faire l'objet d'un examen annuel de la qualité des produits permettant de vérifier l'uniformité du procédé existant et de d'identifier les améliorations à apporter aux produits et aux procédés;
  15. toutes les activités touchant la qualité doivent être consignées au moment où elles sont exécutées.

4.2.2 Bonnes pratiques de fabrication pour les IPA

Les BPF sont cette partie de l'assurance de la qualité qui garantit que les IPA sont toujours fabriqués et contrôlés selon les normes de qualité applicables pour l'utilisation prévue, comme l'exigent les spécifications approuvées de l'autorisation de mise en marché de la drogue sous forme posologique.

Les exigences de base des BPF sont les suivantes :

  1. les procédés de fabrication sont clairement définis et contrôlés, de manière à être uniformes et conformes aux spécifications approuvées;
  2. les étapes essentielles des procédés de fabrication et les modifications importantes de ces procédés sont validées;
  3. tous les éléments essentiels au respect des BPF sont en place :
    • personnel compétent et bien formé;
    • locaux et installations adéquats;
    • équipement et services publics appropriées;
    • matières, contenants et étiquettes convenables;
    • méthodes et instructions approuvées;
    • entreposage et transport appropriés;
  4. les instructions et procédures écrites sont claires sans ambiguïté;
  5. les opérateurs ont la formation requise pour suivre et consigner les procédures;
  6. toutes les activités touchant la qualité doivent être consignées au moment de l'exécution. Tout écart par rapport aux procédures établies doit être documenté et expliqué. Les écarts critiques doivent faire l'objet d'une enquête et doivent être documentés;
  7. des registres compréhensibles et accessibles sont tenus sur la fabrication, l'emballage, l'étiquetage, l'analyse, la distribution, l'importation et la vente en gros, ce qui permet de remonter toutes les étapes de la fabrication d'un lot;
  8. un contrôle de l'entreposage, de la manipulation et du transport des IPA est exercé pour réduire au minimum les risques pour la qualité de ces produits;
  9. un système de retrait des IPA du marché est en place;
  10. les plaintes au sujet des IPA sont étudiées, les causes de l'altération du produit sont examinées et des mesures permettant de corriger le problème et d'en éviter la répétition sont prises.

4.2.3 Contrôle de la qualité

Le contrôle de la qualité est la partie des BPF qui concerne les procédures relatives à l'échantillonnage, aux spécifications, aux analyses, à la documentation et à la mise en circulation. Il garantit que les analyses nécessaires et pertinentes sont effectuées et que les matières premières, le matériel d'emballage et les IPA ne sont utilisés ou vendus que s'ils sont de qualité satisfaisante. Ce contrôle ne doit pas se limiter aux activités de laboratoire, mais s'intégrer à toutes les activités et décisions en rapport avec la qualité des IPA.

Les exigences de base du contrôle de la qualité sont les suivantes :

  1. On retrouve des installations appropriées, du personnel formé et des méthodes approuvées pour effectuer l'échantillonnage, l'inspection et l'analyse des matières premières, du matériel d'emballage et des IPA et, s'il y a lieu, pour contrôler les conditions environnementales afin d'assurer le respect des BPF :
    • 1.1 le prélèvement d'échantillons de matières premières, de matériel d'emballage et d'IPA est effectué selon les procédures approuvées par le service du contrôle de la qualité;
    • 1.2 les méthodes d'analyse sont validées;
    • 1.3 des registres permettent de prouver que toutes les procédures d'échantillonnage, d'inspection et d'analyse exigées ont été suivies, que tout écart est consigné et que tout écart majeur fait l'objet d'une enquête;
    • 1.4 les résultats du programme d'auto-inspection sont versés dans des dossiers;
    • 1.5 les procédures relatives à la mise en circulation des produits prévoient un examen et une évaluation des documents de production ainsi qu'une évaluation des écarts par rapport aux procédures définies;
    • 1.6 aucun IPA n'est mis en circulation pour être vendu ou fourni pour utilisation ultérieure sans l'approbation préalable du service de contrôle de la qualité;
    • 1.7 un nombre suffisant d'échantillons de matières premières et d'IPA finis sont conservés pour permettre la réalisation d'examens futurs, s'il y a lieu.

5. Interprétation du Règlement

Titre 2 -  Bonnes pratiques de fabrication

Article
C.02.002

Dans le présent Titre,

  • « gaz médical » désigne tout gaz ou mélange de gaz fabriqué ou vendu pour servir de drogue ou présenté comme pouvant servir de drogue (medical gas);
  • « matériel d'emballage » comprend une étiquette (packaging material);
  • « spécifications » s'entend de la description détaillée d'une drogue, de la matière première utilisée dans cette drogue ou du matériel d'emballage de la drogue, y compris :
    1. la liste des propriétés et des qualités de la drogue, de la matière première ou du matériel d'emballage qui ont trait à la fabrication, à l'emballage et à l'emploi de la drogue, y compris l'identité, l'activité et la pureté de la drogue, de la matière première ou du matériel d'emballage;
    2. une description détaillée des méthodes d'analyse et d'examen de la drogue, de la matière première ou du matériel d'emballage;
    3. une indication des tolérances relatives aux propriétés et aux qualités de la drogue, de la matière première ou du matériel d'emballage (specifications).

Article
C.02.002.1

Le présent Titre ne s'applique pas aux activités visant à manufacturer, à emballer et à étiqueter, à analyser, à entreposer ou à importer un agent antimicrobien.

Vente

Article
C.02.003

Il est interdit au distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et à l'importateur de vendre une drogue qui n'a pas été manufacturée, emballée-étiquetée, analysée et entreposée conformément aux exigences du présent Titre.

Article
C.02.003.1

Il est interdit à la personne qui manufacture, emballe-étiquette, analyse ou entrepose une drogue de la vendre à moins d'avoir effectué l'activité conformément aux exigences du présent Titre.

Article
C.02.003.2

  1. Il est interdit d'importer un ingrédient actif au Canada en vue de le vendre à moins qu'une personne ne soit responsable au Canada de sa vente.
  2. Il est interdit à toute personne qui importe un ingrédient actif au Canada d'en vendre un lot ou un lot de fabrication à moins que l'information suivante ne figure sur l'étiquette :
    1. le nom et l'adresse municipale de la personne qui l'importe;
    2. le nom et l'adresse du principal établissement au Canada de la personne responsable de la vente.

Utilisation dans la fabrication

Article
C.02.003.3

Il est interdit d'utiliser dans la manufacture d'une drogue tout ingrédient actif qui n'a pas été manufacturé, emballé-étiqueté, analysé et entreposé conformément aux exigences du présent Titre.

Principe

Les exigences décrites dans les articles qui suivent servent à assurer que les IPA offerts pour la vente à tous les échelons de la chaîne d'approvisionnement ou utilisés dans la manufacture de drogues sous forme posologique sont conformes au présent Titre.

Interprétation

1. Les IPA servant à la manufacture d'une drogue sous forme posologique doivent être manufacturés, emballés-étiquetés, analysés et entreposés conformément aux exigences du présent Titre.

2. Le distributeur d'une drogue à qui appartient le numéro d'identification et l'importateur d'une drogue sous forme posologique doivent s'assurer que l'IPA que la drogue contient répond aux exigences du présent Titre avant de vendre la drogue sous forme posologique.

Locaux

Article
C.02.004

Les locaux dans lesquels un lot ou un lot de fabrication d'une drogue est manufacturé, emballé-étiqueté ou entreposé sont conçus, construits et entretenus de manière :

  1. à permettre l'exécution des opérations d'une façon propre, hygiénique et ordonnée;
  2. à permettre le nettoyage efficace de toutes les surfaces qui s'y trouvent;
  3. à empêcher la contamination de la drogue et l'introduction de toute matière étrangère à la drogue.
Principe

La conception et la construction des établissements d'IPA sont influencées par divers facteurs comme la nature de l'IPA et l'emplacement (régions climatiques). Les établissements d'IPA doivent être conçus et construits de manière à favoriser la propreté et l'ordre ainsi qu'à prévenir la contamination. Un entretien régulier des bâtiments et des installations est également requis afin de prévenir la détérioration des locaux. L'objectif ultime de toutes les étapes de conception et de construction d'un établissement d'IPA est d'obtenir un produit de bonne qualité.

Interprétation

1. La situation géographique, la conception et la construction des bâtiments et des installations servant à la production d'IPA doivent être de nature à faciliter le nettoyage, l'entretien et l'exécution des opérations de manière adaptée au type et au stade de la fabrication. Les installations doivent également être conçues pour réduire au minimum les risques de contamination. Dans les cas où des spécifications microbiologiques ont été établies pour l'IPA, les installations doivent également être conçues de façon à limiter l'exposition aux contaminants microbiologiques indésirables, s'il y a lieu.

2. Les bâtiments servant à la production des IPA doivent être adéquatement entretenus et réparés, et leur propreté doit être assurée.

3. Les bâtiments et les installations doivent avoir un espace adéquat permettant la disposition ordonnée de l'équipement et des matières afin de prévenir les mélanges et la contamination.

4. Il faut prévoir des zones réservées ou d'autres systèmes de contrôle pour les activités suivantes :

  • réception, identification, échantillonnage et mise en quarantaine des matières entrantes ou en attente de leur libération ou rejet;
  • mise en quarantaine avant libération ou rejet des IPA;
  • échantillonnage des IPA;
  • entreposage des matières rejetées avant d'en disposer (p. ex. retour, retraitement ou destruction);
  • entreposage des matières libérées;
  • opérations de production;
  • opérations d'emballage-étiquetage;
  • opérations en laboratoire;

5. Les opérations réalisées en laboratoire doivent normalement se dérouler à l'extérieur des zones de production. Certaines zones de laboratoire, notamment celles servant à la surveillance en cours de fabrication, peuvent être situées dans les zones de production, tant et aussi longtemps que les opérations du procédé de production ne nuisent pas à la précision des mesures de laboratoire et que le laboratoire et ses opérations ne nuisent pas au procédé de production ni à l'IPA.

6. Les drains doivent être d'une taille adéquate et être munis d'une coupure anti-refoulement ou, au besoin, d'un dispositif de prévention du siphonnage.

7. Tous les services publics susceptibles d'influer sur la qualité du produit (p. ex. eau, vapeur, gaz, air comprimé et chauffage, ventilation et climatisation) doivent être qualifiés et surveillés de manière appropriée; en cas de dépassement des limites, il convient de prendre les mesures appropriées. Des dessins des réseaux des services publics doivent être disponibles.

8. S'il y a lieu, il faut prévoir des systèmes de ventilation, de filtration et d'évacuation de l'air adéquats. Ces systèmes doivent être conçus et construits de manière à réduire au minimum les risques de contamination et de contamination croisée et doivent inclure les appareils appropriés de contrôle de la pression d'air, des micro-organismes (au besoin), de la poussière, de l'humidité et de la température selon le stade de fabrication. Une attention particulière doit être accordée aux zones où les IPA sont exposés à l'environnement.

8.1 Si l'air est remis en circulation dans les zones de production, des mesures appropriées doivent être prises pour limiter les risques de contamination et de contamination croisée.

9. Des installations sanitaires adéquates et propres doivent être prévues pour les employés. Ces installations sanitaires doivent être équipées d'eau chaude et d'eau froide selon le cas, de savon ou de détergent, de séchoirs à air ou de serviettes jetables après usage. Les installations sanitaires doivent être séparées des zones de production tout en étant facilement accessibles à partir de ces dernières. Des cabines de douche et des vestiaires doivent également être prévus, au besoin.

10. La circulation des produits et du personnel dans les bâtiments ou les installations doit être organisée de manière à prévenir les mélanges et la contamination.

11. On doit prévoir un éclairage adéquat dans toutes les zones afin de faciliter le nettoyage, l'entretien et le bon déroulement des opérations.

12. Les conduites installées en permanence doivent être identifiées de manière appropriée, notamment par l'identification de chaque tuyau, des documents, des systèmes de contrôle informatisés ou d'autres moyens. Les conduites doivent être situées à des endroits permettant d'éviter les risques de contamination de l'IPA.

13. On doit prévoir des zones de production réservées pouvant inclure les installations, l'équipement de traitement de l'air et/ou l'équipement de transformation pour la fabrication de produits hautement sensibilisants tels que les pénicillines ou les céphalosporines.

14. Des zones de production réservées doivent également être envisagées en présence d'une substance de nature infectieuse ou présentant une toxicité ou une activité pharmacologique élevée (p. ex. certains stéroïdes ou agents anticancéreux cytotoxiques), sauf si des procédures validées d'inactivation et de nettoyage ont été instaurées et respectées.

15. Aucune activité de production (y compris pesage, broyage ou emballage) des matières non pharmaceutiques hautement toxiques comme les herbicides et les pesticides ne doit avoir lieu dans les bâtiments et/ou avec l'équipement servant à la production des IPA. La manutention et l'entreposage de ces matières non pharmaceutiques hautement toxiques doivent s'effectuer séparément des activités visant les IPA.

16. Lorsque l'eau utilisée dans le procédé est traitée par le fabricant pour atteindre un niveau de qualité défini, le procédé de traitement doit être validé et surveillé à l'intérieur des limites d'intervention appropriées.

Équipement

Article
C.02.005

L'équipement servant à manufacturer, à emballer-étiqueter ou à analyser un lot ou un lot de fabrication d'une drogue doit être conçu, fabriqué, entretenu, utilisé et disposé de façon :

  1. à permettre le nettoyage efficace de toutes les surfaces qui s'y trouvent;
  2. à empêcher la contamination de la drogue et l'introduction de toute matière étrangère à la drogue;
  3. à fonctionner selon son usage voulu.
Principe

Le but de ces exigences est de prévenir la contamination des IPA par d'autres IPA, par de la poussière et par des substances étrangères comme la rouille, des lubrifiants et des particules provenant de l'équipement. Les problèmes de contamination peuvent découler d'un mauvais entretien, d'une utilisation inadéquate de l'équipement, d'une surutilisation et de l'utilisation d'appareils usés. La disposition ordonnée de l'équipement permet le nettoyage des aires contiguës et ne nuit pas aux autres opérations de traitement. Elle réduit le va-et-vient du personnel et optimise le déplacement des matières. La fabrication d'IPA d'un niveau de qualité soutenu exige que l'équipement fonctionne selon son usage prévu.

Interprétation

1. La conception, la taille et la situation de l'équipement servant à la fabrication des IPA doivent être adaptées à son utilisation prévue ainsi qu'aux opérations de nettoyage, de désinfection (au besoin) et d'entretien.

2. La construction de l'équipement doit être telle que les surfaces entrant en contact avec les matières premières, les produits intermédiaires ou les IPA n'altèrent pas la qualité de ceux-ci au-delà des spécifications officielles ou d'autres spécifications établies.

3. L'équipement et les ustensiles doivent être nettoyés, entreposés et, au besoin, décontaminés ou stérilisés pour prévenir la contamination ou la recirculation d'une matière qui altérerait la qualité des IPA au-delà des spécifications officielles ou d'autres spécifications établies.

4. Aucune substance associée au fonctionnement de l'équipement, notamment les lubrifiants, les fluides de chauffage ou les réfrigérants, ne doit entrer en contact avec des IPA afin de ne pas altérer leur qualité au-delà des spécifications officielles ou d'autres spécifications établies. Tout écart par rapport à cette règle doit faire l'objet d'une évaluation visant à s'assurer qu'il n'a aucun effet négatif sur l'adaptation du produit à son utilisation prévue. Dans la mesure du possible, il faut utiliser des huiles et des lubrifiants de catégorie alimentaire.

5. S'il convient de le faire, on doit utiliser des pièces d'équipement fermées ou confinées. Lors de l'utilisation d'équipement ouvert ou de l'ouverture de l'équipement, il faut prendre des précautions appropriées pour réduire au minimum le risque de contamination.

5.1 Les fours, autoclaves et autres appareils semblables ne doivent contenir qu'un IPA à la fois, à moins que des précautions ne soient prises pour prévenir la contamination et les mélanges.

6. Les principales pièces d'équipement (p. ex. réacteurs et contenants d'entreposage) et les chaînes de traitement installées de façon permanente qui servent à la fabrication d'un IPA doivent être identifiées de manière appropriée.

7. On doit établir des calendriers, des procédures et des registres (y compris pour l'attribution des responsabilités) pour l'entretien préventif de l'équipement.

8. L'équipement qui ne convient pas à l'usage auquel il est destiné doit être retiré des zones de production. Lorsque l'équipement ne peut être retiré, une étiquette indiquant clairement qu'il ne convient pas à l'usage prévu doit y être apposée.

9. L'équipement de contrôle, de pesée, de mesure, de surveillance et d'essai essentiel pour assurer la qualité des IPA doit être étalonné conformément à des procédures écrites et à un calendrier établi. Les instruments qui ne satisfont pas aux critères d'étalonnage doivent être clairement identifiés et ne doivent pas être utilisés.

9.1 Les étalonnages de l'équipement doivent être effectués à l'aide de produits étalons rattachables à des produits étalons certifiés, s'ils existent; l'état d'étalonnage actuel de l'équipement critique doit être connu et vérifiable.

9.2 Tout écart par rapport aux normes d'étalonnage approuvées pour un instrument critique doit faire l'objet d'une enquête visant à déterminer si celui-ci pourrait avoir eu une incidence sur la qualité des IPA manufacturés à l'aide de cet appareil depuis le dernier étalonnage réussi.

10. Les instruments de pesée et de mesure doivent avoir une précision adéquate pour l'utilisation prévue.

11. L'équipement de production ne doit être utilisé qu'à l'intérieur de sa plage de fonctionnement caractérisée.

12. Les systèmes informatisés liés aux BPF doivent être validés. L'ampleur et la portée de la validation sont fonction de la diversité, de la complexité et du degré d'importance de l'application informatisée.

13. La qualification de l'installation (QI) et la qualification opérationnelle (QO) appropriées doivent démontrer la capacité du matériel informatique et du logiciel de réaliser les opérations assignées.

14. Un logiciel de commerce qui a été qualifié n'exige pas le même niveau d'essai. Si un système existant n'a pas été validé au moment de l'installation, il est possible d'effectuer une validation rétrospective si l'on dispose de la documentation appropriée.

15. Les systèmes informatisés doivent être dotés de contrôles suffisants pour prévenir l'accès ou la modification des données sans autorisation. Il doit exister des contrôles pour prévenir l'omission de données (p. ex. systèmes mis hors tension et données non saisies). Il doit exister un dossier indiquant toute modification apportée aux données, notamment l'entrée précédente, l'auteur de la modification et le moment où celle-ci a été faite.

16. Si une interruption ou une panne du système risque d'entraîner la perte définitive de dossiers, un système de secours doit être prévu. Un moyen d'assurer la protection des données doit être mis en œuvre pour tous les systèmes informatisés.

17. Des procédures écrites doivent régir l'exploitation et la maintenance des systèmes informatisés.

18. La qualification s'effectue généralement par l'entremise des activités suivantes, individuellement ou combinées :

  • qualification de la conception (QC);
  • qualification de l'installation (QI);
  • qualification opérationnelle (QO);
  • qualification du rendement (QR).

Personnel

Article
C.02.006

Chaque lot ou lot de fabrication d'une drogue doit être manufacturé, emballé-étiqueté, analysé et entreposé sous la surveillance d'un personnel qui, sur le plan des fonctions et des responsabilités en cause, a reçu une formation technique, une formation théorique de même que tout autre type de formation que le Directeur juge satisfaisantes dans l'intérêt de la santé du consommateur ou de l'acheteur.

Principe

Il est essentiel que la surveillance de la fabrication et le contrôle des IPA soient assurés par un personnel compétent et qualifié. Les études des employés doivent convenir à la tâche exécutée. À ces études doit s'ajouter une formation ou de l'expérience selon la tâche précisément exécutée. Les études, la formation, les compétences et l'attitude de tous les membres du personnel ont des répercussions directes sur la qualité des produits.

Interprétation

1. Il faut pouvoir compter sur un nombre adéquat d'employés, qualifiés par des études, une formation et une expérience pertinentes, pour exécuter et superviser la manufacture, l'emballage-étiquetage, l'analyse, l'importation, la distribution et l'entreposage des IPA.

2. La personne responsable du service de contrôle de la qualité d'un manufacturier, d'un emballeur-étiqueteur, d'un analyste, d'un importateur, d'un distributeur et d'un grossiste et la personne responsable du service de la fabrication d'un manufacturier ou d'un emballeur-étiqueteur :

2.1 doivent contrôler directement et surveiller personnellement, sur place, chaque quart de travail pendant lequel sont menées les activités dont elles sont responsables;

2.2 peuvent déléguer leurs tâches et responsabilités (p. ex. pour couvrir tous les quarts de travail) à une personne possédant des études, une formation et une expérience pertinentes pour le travail effectué, mais elles demeurent responsables de ces mêmes tâches et responsabilités.

3. Les responsabilités de tous les employés participant à la manufacture, à l'emballage-étiquetage, à l'analyse, à l'importation, à la distribution et à l'entreposage des IPA doivent être précisées par écrit. Par ailleurs, le personnel doit détenir les pouvoirs nécessaires pour s'acquitter de ses responsabilités.

4. Une formation doit être offerte régulièrement par des personnes qualifiées, conformément à un programme écrit.

4.1 La formation doit couvrir, au minimum, les opérations particulières exécutées par l'employé et les BPF qui concernent les fonctions de ce dernier.

4.2 Des registres de formation doivent être gardés à jour.

4.3 La formation et le rendement du personnel doivent faire l'objet d'évaluations périodiques.

4.4 Une formation doit être offerte avant l'application d'une PON nouvelle ou révisée.

4.5 Les personnes travaillant dans les zones où sont manipulés des produits très actifs, toxiques, infectieux ou sensibilisants doivent recevoir une formation spécifique à cet effet.

5. Les consultants et les entrepreneurs prodiguant des conseils sur la fabrication et le contrôle des IPA doivent avoir un niveau de scolarité, de formation et d'expérience suffisant, ou une combinaison adéquate de ces trois éléments, pour formuler des avis sur la question pour laquelle leurs services sont retenus.

6. La responsabilité des activités de production doit être décrite par écrit et doit inclure, sans s'y limiter, les volets suivants :

6.1 préparer, examiner, approuver et distribuer les instructions pour la production des IPA conformément à des procédures écrites;

6.2 produire des IPA et, au besoin, des produits intermédiaires, conformément aux instructions préalablement approuvées;

6.3 examiner tous les dossiers des lots de fabrication et vérifier qu'ils ont été dûment remplis et signés;

6.4 veiller à ce que tous les écarts aux procédures de production soient signalés et évalués et que les écarts critiques fassent l'objet d'une enquête dont les conclusions sont consignées par écrit;

6.5 veiller à la propreté des installations de production et, au besoin, à leur désinfection;

6.6 veiller à ce que les étalonnages nécessaires soient effectués et à ce que des dossiers soient tenus à cet égard;

6.7 s'assurer que les lieux et l'équipement sont bien entretenus et que des dossiers sont tenus à cet égard;

6.8 veiller à ce que les protocoles de validation et les rapports soient examinés et approuvés;

6.9 évaluer les changements proposés touchant les produits, les procédés ou l'équipement;

6.10 veiller à la qualification des locaux et de l'équipement neufs ou, s'il y a lieu, modifiés.

7. Les responsabilités principales des unités de qualité dans un établissement de manufacture et d'emballage-étiquetage ne doivent pas être déléguées. Ces responsabilités doivent être décrites par écrit et doivent inclure à tout le moins les suivantes :

7.1 libérer ou rejeter tous les IPA; dans certains cas, les unités de qualité peuvent déléguer à l'unité de production la responsabilité et le pouvoir de libérer les produits intermédiaires, sauf ceux expédiés à l'extérieur, hors du contrôle de l'entreprise de fabrication;

7.2 établir un système pour libérer ou rejeter les matières premières, les produits intermédiaires et le matériel d'emballage-étiquetage;

7.3 examiner les dossiers complets de contrôle en laboratoire et de production des lots pour les étapes critiques du procédé avant la libération de l'IPA aux fins de distribution;

7.4 veiller à ce que les écarts critiques fassent l'objet d'une enquête et soient corrigés;

7.5 approuver l'ensemble des spécifications et des documents types de production;

7.6 approuver toutes les procédures ayant une incidence sur la qualité des IPA;

7.7 s'assurer que les vérifications internes (auto-inspections) sont effectuées;

7.8 approuver les fabricants en sous-traitance des IPA et des produits intermédiaires;

7.9 approuver les changements susceptibles d'avoir une incidence sur la qualité des IPA;

7.10 examiner et approuver les protocoles de validation et les rapports;

7.11 veiller à ce que les plaintes portant sur la qualité fassent l'objet d'une enquête et soient réglées;

7.12 veiller à ce que l'on utilise des systèmes efficaces pour l'entretien et l'étalonnage de l'équipement critique;

7.13 veiller à ce que les matières soient soumises à des essais appropriés et à ce que les résultats de ces derniers soient communiqués;

7.14 s'assurer de l'existence de données sur la stabilité pour appuyer les dates de réanalyse ou dates limites d'utilisation et les conditions d'entreposage applicables aux IPA, selon le cas;

7.15 procéder à des examens annuels de la qualité du produit;

7.16 veiller à ce que l'équipement de contrôle de la qualité soit adéquat pour l'exécution des activités d'analyse entreprises.

Hygiène

Article
C.02.007

  1. La personne qui manufacture ou emballe-étiquette une drogue doit avoir un programme d'hygiène, mis par écrit, qui est appliqué sous la surveillance d'un personnel compétent.
  2. Le programme d'hygiène visé au paragraphe (1) doit comprendre :
    1. les méthodes de nettoyage des lieux où la drogue est manufacturée ou emballée-étiquetée ainsi que de l'équipement servant à ces fins;
    2. des instructions pour manufacturer ainsi qu'emballer-étiqueter les drogues dans des conditions hygiéniques et pour manutentionner le matériel utilisé à ces fins.
Principe

L'hygiène qui règne dans un établissement d'IPA ainsi que l'attitude du personnel ont une influence sur la qualité des drogues. Une drogue de qualité devrait être manufacturée et emballée dans une zone non contaminée par le milieu ambiant ou par une autre drogue.

Il y a une différence considérable entre l'environnement de production d'un produit fini (processus physique) et l'environnement de production d'un IPA (processus chimique), où des réactifs forts et corrosifs peuvent être employés. Le degré de propreté nécessaire pour l'environnement de production d'un IPA peut varier, selon qu'il s'agit d'un système de production ouvert ou fermé et selon le stade de fabrication. Les systèmes de production ouverts (p. ex. contenants sans couvercle) ou les processus vers la fin de la production (p. ex. purification) requièrent des contrôles environnementaux plus rigoureux pour empêcher ou minimiser la contamination. En général, le programme d'hygiène mis en application sur place devrait réussir à prévenir les conditions non salubres.

Interprétation

1. On doit élaborer des procédures écrites attribuant les différentes responsabilités en matière d'hygiène et décrivant les calendriers de nettoyage ainsi que les méthodes, l'équipement et les matières devant être utilisés pour nettoyer les bâtiments et les installations.

1.1 Un programme de surveillance environnementale comprenant des seuils d'alerte et d'action doit être en place dans les zones où des produits vulnérables sont manufacturés ou emballés, s'il y a lieu.

1.2 La description des responsabilités de tout sous-traitant externe doit être disponible par écrit.

2. Il faut nettoyer l'équipement non réservé entre la production de deux produits différents afin de prévenir la contamination croisée.

3. Les critères d'acceptation relatifs aux résidus et le choix des procédures de nettoyage et des agents nettoyants doivent être définis et justifiés.

4. Les eaux usées, les rejets et les autres déchets (p. ex. sous-produits solides, liquides ou gazeux de fabrication) produits à l'intérieur et au voisinage immédiat des bâtiments doivent être mis au rebut de façon sécuritaire, rapide et hygiénique. Les contenants et/ou les conduites à déchets doivent être clairement identifiés.

5. Les procédures de nettoyage doivent normalement être validées. En général, la validation du nettoyage doit porter principalement sur les situations ou sur les étapes du procédé où la contamination ou la recirculation des matières pose le plus grand risque pour la qualité de l'IPA. Par exemple, au début de la production, il peut être inutile de valider les procédures de nettoyage de l'équipement si les résidus sont éliminés par les étapes subséquentes de purification.

6. On doit utiliser des méthodes analytiques validées assez sensibles pour déceler les résidus ou les contaminants. La limite de détection de chaque méthode analytique doit être assez sensible pour déceler le niveau acceptable établi du résidu ou du contaminant. Le niveau de récupération réalisable de la méthode doit être établi. Les limites de résidus doivent être pratiques, réalisables et vérifiables et doivent être fondées sur les résidus les plus nocifs. Pour établir ces limites, on peut s'appuyer sur l'activité pharmacologique, toxicologique ou physiologique minimale connue de l'IPA ou de son élément le plus nocif. Des directives plus approfondies sont décrites dans le document de Santé Canada intitulé Directive sur la validation des procédés de nettoyage (GUI-0028).

7. Les études de nettoyage/décontamination de l'équipement doivent viser la contamination par les micro-organismes et les endotoxines dans le cas des procédés où il est nécessaire de réduire la numération microbiologique totale ou la teneur en endotoxines dans l'IPA ou pour d'autres procédés où une telle contamination pourrait être préoccupante (p. ex. IPA non stériles utilisés pour fabriquer des produits stériles).

8. Au besoin, des procédures écrites doivent également être élaborées pour le recours à des rodenticides, des insecticides, des fongicides, des fumigants qui conviennent ainsi que pour l'emploi des agents de nettoyage et d'assainissement en vue de prévenir la contamination de l'équipement, des matières premières, du matériel d'emballage-étiquetage, des produits intermédiaires et des IPA.

9. Il faut établir des procédures écrites pour le nettoyage de l'équipement et sa libération subséquente pour fins d'utilisation dans la fabrication des IPA. Les procédures de nettoyage doivent contenir des renseignements assez détaillés pour permettre aux opérateurs de nettoyer chaque type d'équipement de manière reproductible et efficace. Ces procédures doivent porter notamment sur les aspects suivants :

  • attribution des responsabilités pour le nettoyage de l'équipement;
  • calendriers de nettoyage, y compris, au besoin, calendriers de désinfection;
  • description complète des méthodes et des matières, y compris la dilution des agents de nettoyage utilisés pour l'équipement;
  • au besoin, instructions pour le démontage et le remontage de chaque pièce d'équipement de manière à effectuer un nettoyage minutieux;
  • instructions pour supprimer ou effacer l'identification du lot précédent;
  • instructions pour prévenir la contamination de l'équipement propre avant son utilisation;
  • inspection de la propreté de l'équipement immédiatement avant son utilisation, si possible;
  • établissement du délai maximum pouvant s'écouler entre la fin du traitement et le nettoyage de l'équipement, s'il y a lieu.

10. Lorsque l'équipement est affecté à une production continue ou à une production consécutive de lots successifs du même IPA, il doit être nettoyé à une fréquence appropriée pour prévenir l'accumulation et la recirculation des contaminants (p. ex. agents de décomposition ou niveaux indésirables de micro-organismes).

11. Les dossiers concernant l'utilisation, le nettoyage, la décontamination ou la stérilisation et l'entretien des pièces d'équipement majeures doivent indiquer la date, l'heure (s'il y a lieu), le produit et le numéro de lot de fabrication de chaque lot traité dans cet équipement ainsi que le nom de la personne ayant effectué le nettoyage et l'entretien.

12. Les procédures de nettoyage doivent faire l'objet d'une surveillance à une fréquence appropriée après la validation afin de confirmer qu'elles sont efficaces lorsqu'elles sont utilisées dans les conditions normales de production. La propreté de l'équipement peut être surveillée par des essais analytiques et par un examen visuel, lorsque cela est possible. L'inspection visuelle peut permettre de déceler la contamination apparente concentrée dans des surfaces réduites, qui passerait inaperçue lors d'un échantillonnage et/ou d'une analyse.

13. Les opérations qui dégagent de la poussière doivent être effectuées en milieu fermé. Il faut éviter d'utiliser des collecteurs de poussières portatifs dans les aires de production, surtout dans les salles de remplissage, à moins que l'efficacité de leur système de filtration d'échappement n'ait été démontrée et que l'entretien des unités ne se fasse régulièrement conformément à des procédures écrites approuvées.

Article
C.02.008

  1. Le manufacturier et l'emballeur-étiqueteur d'une drogue doivent avoir, par écrit, les exigences minimales relatives à la santé ainsi qu'au comportement en matière d'hygiène et aux vêtements du personnel afin que la drogue soit manufacturée ainsi qu'emballée-étiquetée dans des conditions hygiéniques.
  2. L'accès à une zone où est exposée une drogue à l'étape où elle est manufacturée ou emballée-étiquetée est interdit à la personne :
    1. qui est atteinte ou porteuse d'une maladie transmissible; ou
    2. qui présente une plaie ouverte sur une surface exposée de son corps.
Principe

La santé des employés, leur comportement et leur habillement peuvent contribuer à la contamination du produit. Une mauvaise hygiène personnelle réduira à néant le meilleur programme d'hygiène et augmentera considérablement le risque de contamination du produit.

Interprétation

1. Le personnel et les visiteurs doivent adopter de bonnes habitudes en matière de santé et d'hygiène.

1.1 Les règles concernant les cosmétiques et le port de bijoux doivent être précisées; elles doivent être observées par le personnel.

2. Les employés souffrant d'une maladie infectieuse ou présentant des lésions ouvertes sur une surface exposée du corps ne doivent pas s'adonner à des activités susceptibles de compromettre la qualité des IPA. Tout employé chez qui il est démontré à un moment donné (soit par un examen médical, soit par l'observation d'un superviseur) qu'il souffre d'une maladie apparente ou présente des lésions ouvertes doit être écarté de toute activité dans le cadre de laquelle son état de santé pourrait nuire à la qualité des IPA jusqu'à ce que le problème soit corrigé ou que le personnel médical qualifié ait déterminé que la participation de l'employé est sans danger pour l'innocuité ou la qualité des IPA.

2.1 Les employés doivent recevoir la consigne d'informer leur superviseur de tout problème de santé dont ils sont atteints qui pourrait avoir un effet nuisible sur les IPA.

2.2 Il faut avoir en place une procédure décrivant les mesures à prendre dans l'éventualité où l'on détermine qu'une personne atteinte d'une maladie transmissible a manipulé des matières exposées.

3. Les employés doivent porter des vêtements propres adaptés à l'activité de fabrication à laquelle ils sont affectés et changer de vêtements à une fréquence appropriée. Au besoin, ils doivent porter des vêtements protecteurs additionnels destinés à recouvrir la tête, le visage, les mains et les bras afin de protéger les IPA de toute contamination.

3.1 Les vêtements de travail sales, mais réutilisables, sont déposés après usage dans des récipients fermés prévus à cette fin en attendant d'être lavés et, au besoin, désinfectés ou stérilisés, selon une procédure écrite. Le lavage des vêtements à domicile n'est pas accepté.

4. Les employés doivent éviter tout contact direct avec les IPA.

5. Les employés ne doivent avoir le droit de fumer, de manger, de boire, de mâcher de la gomme et d'entreposer des aliments que dans certaines zones désignées, distinctes des zones de fabrication.

Analyse des matières premières

Article
C.02.009

  1. Un lot ou un lot de fabrication d'une matière première doit être analysé en fonction des spécifications de cette matière première avant d'être utilisé pour manufacturer une drogue.
  2. Un lot ou lot de fabrication d'une matière première ne peut être utilisé pour manufacturer une drogue que s'il est conforme aux spécifications de cette matière première.
  3. Nonobstant le paragraphe (1), l'eau peut, avant la fin de l'analyse visée à ce paragraphe, être utilisée pour manufacturer une drogue.
  4. Si une propriété d'une matière première est susceptible de s'altérer au cours de l'entreposage, aucun lot ni lot de fabrication de cette matière ne peut être utilisé, après avoir été entreposé, pour manufacturer une drogue, à moins que la propriété n'ait été de nouveau analysée après un intervalle approprié et trouvée conforme aux spécifications établies à son égard.
  5. Si les spécifications visées aux paragraphes (1), (2) et (4) ne sont pas prescrites, elles doivent :
    1. être par écrit;
    2. être jugées acceptables par le Directeur, qui tiendra compte des spécifications énoncées dans les publications visées à l'Annexe B de la Loi;
    3. être approuvées par le responsable du service de contrôle de la qualité.
Principe

L'analyse des matières premières, avant leur utilisation, vise trois objectifs : confirmer leur identité, fournir l'assurance que la qualité des IPA ne sera pas modifiée à cause de matières premières altérées et obtenir l'assurance que les matières premières possèdent les caractéristiques nécessaires pour fournir la quantité ou le rendement escompté au cours d'une fabrication donnée.

Interprétation

1. Il faut établir et consigner par écrit des spécifications pour les matières premières, les produits intermédiaires et, au besoin, les IPA. En outre, des spécifications pourraient être appropriées pour certains autres produits, notamment les adjuvants de procédé ou autres matières utilisées durant la production des IPA susceptibles d'avoir une incidence importante sur la qualité. Des critères d'acceptation des contrôles en cours de fabrication doivent être établis et consignés par écrit. Les spécifications sont approuvées et datées par la personne responsable du service de contrôle de la qualité ou par un représentant désigné qui satisfait aux exigences décrites à l'article C.02.006, interprétation 1.

2. Il faut définir des spécifications pour les matières premières en fonction de la conception du processus et de la stratégie de contrôle globale afin de garantir la qualité du produit final.

3. L'achat des matières premières doit respecter des spécifications convenues et se faire auprès de fournisseurs approuvés par les unités de qualité.

4. Il faut démontrer que l'eau utilisée dans la fabrication des IPA est adaptée à son utilisation prévue.

5. Sauf justification contraire, l'eau de procédé doit, au minimum, être conforme aux recommandations de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) sur la qualité de l'eau (potable).

6. Si la qualité de l'eau (potable) ne suffit pas à garantir la qualité de l'IPA et si des spécifications plus rigoureuses en matière de qualité chimique et/ou microbiologique de l'eau s'imposent, on doit établir des spécifications appropriées en ce qui concerne les propriétés physiques et chimiques, les numérations microbiennes totales, les organismes indésirables et/ou les endotoxines.

7. Lorsque le fabricant d'un IPA non stérile le destine à un autre procédé conduisant à la fabrication d'un produit pharmaceutique stérile ou allègue qu'il peut servir à cette fin, l'eau utilisée dans les dernières étapes d'isolement et de purification doit faire l'objet d'une surveillance et d'un contrôle de la numération microbienne totale, de la présence d'organismes indésirables et des endotoxines.

8. Les méthodes analytiques doivent être validées, sauf si la méthode employée fait partie de la pharmacopée pertinente ou d'une autre référence standard reconnue. L'adéquation de toutes les méthodes d'essai utilisées doit néanmoins être vérifiée dans les conditions réelles d'utilisation et être consignée.

9. Les méthodes doivent être validées en fonction des caractéristiques incluses dans les lignes directrices de l'ICH sur la validation des méthodes analytiques. Le degré de validation analytique effectuée doit être fonction de l'objet de l'analyse et du stade du procédé de production de l'IPA.

Remarque : Des directives sur la validation de types particuliers de méthodes d'analyse peuvent être obtenues dans des publications telles que le document de l'ICH intitulé ICH Q2(R1) : Validation des méthodes d'analyse : méthodologie ou dans n'importe quelle norme figurant à l'Annexe B de la Loi sur les aliments et drogues.

10. Au besoin, les matières premières doivent faire l'objet d'une réévaluation visant à déterminer si elles sont propres à l'utilisation (p. ex. après un entreposage prolongé ou une exposition à la chaleur ou à l'humidité).

Article
C.02.010

  1. Les analyses visées à l'article C.02.009 doivent être effectuées sur un échantillon prélevé :
    1. après la réception de chaque lot ou chaque lot de fabrication de matières premières dans les locaux du manufacturier; ou
    2. sous réserve du paragraphe (2), avant la réception de chaque lot ou lot de fabrication de matières premières dans les locaux du manufacturier,
      1. si ce manufacturier
        1. prouve, à la satisfaction du Directeur, que les matières premières qui lui ont été vendues par le fournisseur du lot ou du lot de fabrication sont fabriquées d'une façon constante, selon les spécifications établies pour ces matières, et qu'elles s'y conforment de manière constante, et
        2. effectue des analyses de vérification complètes à une fréquence satisfaisant le Directeur, et
      2. si les matières premières n'ont pas été transportées ni entreposées dans des conditions pouvant modifier leur conformité aux spécifications établies à leur égard.
  2. Chaque lot ou lot de fabrication de matières premières reçu dans les locaux du manufacturier doit être soumis à une analyse d'identité.
Principe

L'article C.02.010 décrit des options possibles quant au moment d'effectuer les analyses prescrites en vertu de l'article C.02.009. L'achat des matières premières est une opération importante qui requiert une connaissance particulière et approfondie des produits et des fournisseurs. Pour assurer une constance dans la fabrication des IPA, il importe que les matières premières proviennent d'un fournisseur fiable.

Interprétation

1. Les fabricants d'IPA doivent disposer d'un système écrit pour évaluer les fournisseurs de matières critiques.

2. Des essais d'identité précis doivent être effectués pour chaque lot de matières premières reçu dans les locaux du fabricant d'IPA, à l'exception des matières décrites ci-après à la section 4. Un certificat d'analyse (CA) du fournisseur peut remplacer la réalisation d'autres essais, dans la mesure où le fabricant dispose d'un système pour évaluer les fournisseurs.

2.1 Pourvu que l'essai d'identité auquel fait référence l'interprétation 2 soit effectué, le lot de matières premières sélectionné pour un essai de confirmation peut servir à la fabrication avant que toutes les analyses n'aient été réalisées, avec l'approbation du service de contrôle de la qualité.

3. L'approbation du fournisseur doit inclure une évaluation écrite fournissant des preuves adéquates (p. ex. antécédents de qualité) établissant que le fabricant peut, de façon constante, fournir des matières conformes aux spécifications. Avant de réduire les essais internes et après des changements majeurs au procédé de fabrication, des analyses de confirmation complètes doivent être effectuées sur au moins trois lots. Toutefois, au moins une analyse de confirmation complète doit être effectuée à des intervalles appropriés et être comparée aux CA. La fiabilité des CA doit être vérifiée à intervalles réguliers.

3.1 Un document est produit indiquant que le fournisseur respecte les critères d'accréditation. Le document est approuvé par le service du contrôle de la qualité et est mis à jour périodiquement.

3.2 Un système écrit visant à aborder les questions liées aux résultats insatisfaisants des analyses et à toute requalification ultérieure du fournisseur doit être en place, si nécessaire.

4. Les adjuvants de procédé, les matières premières dangereuses ou hautement toxiques, les autres matières spéciales ou celles qui sont transférées à une autre unité sous le contrôle de l'entreprise n'ont pas à subir d'essais si un CA du fabricant établissant que ces matières premières sont conformes aux spécifications établies a été obtenu. L'examen visuel des contenants et des étiquettes ainsi que la consignation des numéros de lots devraient aider à établir l'identité de ces matières. L'absence d'essais internes de ces matières doit être justifiée et consignée.

5. Les échantillons doivent être représentatifs du lot de matières duquel ils ont été prélevés. Les méthodes de prélèvement doivent préciser le nombre de contenants et la partie du contenant visée par l'échantillonnage ainsi que la quantité de matières devant être prélevée dans chaque contenant. Le nombre de contenants à échantillonner et la taille de l'échantillon doivent s'appuyer sur un plan d'échantillonnage prenant en considération l'importance de la matière, sa variabilité, les antécédents de qualité du fournisseur et la quantité requise pour l'analyse.

6. Il doit exister des procédures écrites décrivant l'identification et l'analyse des matières.

7. Si le fournisseur d'une matière critique n'en est pas le fabricant, le nom et l'adresse de ce fabricant doivent être connus par le fabricant de l'IPA.

8. Le changement de source d'approvisionnement en matières premières critiques doit respecter les modalités de l'article C.02.015, Contrôle des changements.

9. S'il y a lieu, il faut obtenir les résultats concernant le profil des solvants résiduels. De plus, pour les IPA, une copie du profil d'impureté doit être obtenue.

10. Lorsqu'un courtier ou un grossiste fournit des matières reçues du fournisseur initial sans modifier les étiquettes, l'emballage, le CA et les renseignements généraux existants, alors l'accréditation de la source originale demeure acceptable.

11. Les conditions de transport et d'entreposage doivent prévenir toute altération de la teneur, de la pureté et des caractéristiques physiques des matières premières critiques.

12. Lorsqu'une livraison ou un chargement de matières premières est constitué de différents lots de fabrication, ceux-ci doivent être considérés séparément pour l'échantillonnage, l'analyse et la libération.

13. Lorsqu'un même lot de fabrication d'une matière première est reçu subséquemment, ce lot est aussi considéré séparément pour l'échantillonnage, l'analyse et la libération. Toutefois, l'analyse complète en fonction des spécifications peut ne pas être nécessaire si toutes les conditions suivantes sont remplies :

13.1 une analyse d'identité spécifique a été réalisée;

13.2 la matière première n'a pas été remballée ni réétiquetée;

13.3 la date de la réanalyse de la matière première, fixée par le fournisseur, n'est pas dépassée; et

13.4 il existe des preuves indiquant que toutes les conditions préétablies de transport et d'entreposage ont été respectées s'il y a lieu.

Contrôle de la fabrication

Article
C.02.011

  1. Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur doivent avoir, par écrit, des méthodes établies par un personnel compétent qui garantissent que la drogue est conforme à ses spécifications.
  2. Toute personne tenue d'avoir par écrit les méthodes visées au paragraphe (1) doit veiller à ce que chaque lot ou lot de fabrication soit manufacturé, emballé-étiqueté et analysé selon ces méthodes.
Principe

Cet article exige que des mesures soient prises pour maintenir l'intégrité d'un IPA à partir du moment où les diverses matières premières arrivent dans l'usine jusqu'au moment où l'IPA est libéré pour la vente ou pour une transformation ultérieure. Ces mesures garantissent que tous les procédés de fabrication sont clairement définis, sont révisés à la lumière de l'expérience acquise et se révèlent en mesure de fournir invariablement des IPA de qualité et conformes aux spécifications établies. Voir le Tableau 2 pour savoir à quel stade la production de l'IPA commence et à partir de quel moment la conformité aux BPF doit être appliquée.

Interprétation

1. Seul le personnel désigné a accès aux zones de production.

2. Toutes les activités de manutention des matières premières, des produits et du matériel d'emballage, comme la réception, l'identification, la mise en quarantaine, l'entreposage, l'échantillonnage, l'analyse, l'approbation ou le rejet des matières, la traçabilité, l'étiquetage, l'emballage, le remplissage, le traitement et la distribution, doivent être exécutées conformément à des procédures ou à des instructions écrites et sont consignées dans des dossiers.

3. La validation doit également couvrir les opérations jugées critiques pour la qualité et la pureté de l'IPA.

3.1 L'incidence possible du changement proposé sur la qualité de l'IPA doit être évaluée. Une procédure de classification pourrait faciliter la détermination du niveau d'essai, de validation et de documentation requis pour justifier les changements à un procédé validé. Les changements peuvent être classifiés (p. ex., changements mineurs ou majeurs) selon leur nature et leur étendue ainsi que selon les effets qu'ils pourraient avoir sur le procédé. Une évaluation scientifique devrait déterminer quels essais et quelles études de validation additionnels s'imposent pour justifier un changement à un procédé validé.

Si aucun changement majeur n'a été apporté au système ou procédé et qu'un examen de la qualité confirme que le système ou procédé produit, de façon constante, une matière conforme aux spécifications, il n'est habituellement pas nécessaire de procéder à une revalidation.

4. Un protocole de validation écrit précisant les modalités de validation d'un procédé donné doit être établi. Le protocole doit être examiné et approuvé par les unités de qualité et les autres unités désignées. Voir la section 12 (Validation) du document ICH thème Q7 pour obtenir plus de renseignements à ce sujet.

4.1 Le protocole de validation doit spécifier les étapes critiques du procédé et les critères d'acceptation ainsi que le type de validation devant être effectué (p. ex. rétrospective, prospective, concomitante) et le nombre de cycles du procédé.

4.2 Un rapport de validation renvoyant au protocole de validation doit être préparé et contenir un résumé des résultats obtenus, des commentaires sur tout écart observé et les conclusions appropriées, y compris les changements recommandés pour corriger les lacunes.

4.3 Tout écart par rapport au protocole de validation doit être noté et justifié de façon appropriée.

5. Avant d'entamer les activités de validation du procédé, la qualification appropriée de l'équipement critique et des systèmes auxiliaires devrait être complétée.

6. Tout écart doit être noté et justifié. Tout écart critique (c'est-à-dire susceptible d'influer sur la qualité et/ou la pureté de l'IPA) doit faire l'objet d'une enquête.

7. Les rendements réels doivent être comparés aux rendements escomptés aux étapes désignées du procédé de production. Les rendements escomptés, avec les marges appropriées, doivent être établis d'après les données antérieures obtenues en laboratoire, durant la phase pilote ou lors de la fabrication. Les écarts de rendement associés aux étapes critiques du procédé doivent faire l'objet d'enquêtes visant à déterminer leur incidence ou leur incidence possible sur la qualité finale des lots de fabrication visés.

8. Des matières résiduelles peuvent être transférées aux lots successifs du même IPA tant qu'il existe des contrôles adéquats. Par exemple, dans les cas où des résidus adhèrent à la paroi d'un microniseur, ou s'il subsiste une couche résiduelle de cristaux humides au fond de la centrifugeuse après évacuation du contenu ou lorsque l'évacuation de liquides ou de cristaux d'un récipient de fabrication est incomplète lors du transfert de la matière à l'étape suivante du procédé. Cette recirculation ne doit pas provoquer celle de produits dégradants ou d'une contamination microbienne susceptibles de nuire au profil d'impuretés établi pour l'IPA visé.

9. Les locaux ou l'équipement destinés à la manufacture ou à l'emballage-étiquetage d'IPA ne peuvent servir à la manufacture ou à l'emballage-étiquetage de produits non pharmaceutiques que si les procédures de conversion validées d'un type de produit à un autre ont été mises en application.

10. Les installations de manufacture, d'emballage et d'étiquetage des IPA doivent être inspectées immédiatement avant leur utilisation pour s'assurer que toutes les matières qui ne sont pas nécessaires pour l'opération suivante ont été enlevées. Cet examen doit être consigné dans les dossiers de production du lot, dans le registre de l'installation ou dans un autre système de documentation.

11. Les opérations de production doivent être menées de manière à prévenir la contamination des IPA par d'autres matières.

12. L'échantillonnage en cours de fabrication doit être réalisé conformément aux procédures conçues pour prévenir la contamination du matériel prélevé et des autres IPA. Des procédures doivent être établies pour assurer l'intégrité des échantillons après leur prélèvement.

13. Des procédures écrites doivent être établies pour surveiller l'avancement et contrôler le rendement des étapes de fabrication à l'origine de la variabilité des caractéristiques de qualité des IPA. Les contrôles en cours de fabrication et leurs critères d'acceptation doivent être définis à partir de l'information obtenue durant le stade de développement ou des données historiques.

14. Les critères d'acceptation, le type et l'étendue des essais peuvent varier selon la nature de l'IPA manufacturé, de la réaction ou de l'étape du procédé effectué et du degré de variabilité dans la qualité du produit introduit par le procédé. Des contrôles en cours de fabrication moins rigoureux pourraient être appropriés dans les premières étapes du procédé alors que des contrôles plus serrés seraient plus judicieux dans les dernières étapes (p. ex. étapes d'isolement et de purification).

15. Les contrôles critiques en cours de fabrication (et la surveillance critique du procédé), y compris les points et les méthodes de contrôle, doivent être énoncés par écrit et être approuvés par les unités de qualité.

16. Les contrôles en cours de fabrication peuvent être effectués par le personnel qualifié du service de production, et le procédé peut être ajusté sans l'approbation préalable des unités de qualité si les ajustements sont effectués à l'intérieur des limites préétablies approuvées par ces dernières. Tous les essais et résultats doivent être bien consignés et faire partie du dossier du lot de fabrication.

17. Des procédures écrites doivent décrire les méthodes d'échantillonnage en cours de fabrication des matières, des produits intermédiaires et des IPA. Les plans et les procédures d'échantillonnage doivent s'appuyer sur des méthodes d'échantillonnage scientifiquement éprouvées.

18. Des précautions doivent être prises pour éviter la contamination lors de la manutention des IPA après leur purification.

19. Des opérations de production sur des produits différents peuvent être effectuées dans le même secteur à condition que des mesures et des contrôles adéquats soient en place pour prévenir les mélanges ou la contamination croisée.

19.1 Des mesures appropriées doivent être élaborées et mises en œuvre afin de prévenir la contamination croisée imputable notamment à la circulation des employés et des produits d'une zone réservée à une autre.

19.2 S'il y a lieu, des vérifications doivent être effectuées pour s'assurer que les lignes de transfert et les autres pièces d'équipement amovibles ou interchangeables servant à transférer les produits d'une zone à une autre sont correctement reliées.

20. Le contenu (y compris le nom du produit et le numéro de lot) et le dernier nettoyage de chaque pièce d'équipement ou aire d'opérations distincte doivent être précisés par des moyens appropriés.

21. Le statut des principales pièces d'équipement sur le plan du traitement doit être indiqué soit sur chacune des pièces, soit par une documentation appropriée, par des systèmes de contrôle informatisés ou par d'autres moyens.

22. Les matières rejetées doivent être identifiées et assujetties à un système de quarantaine visant à prévenir leur utilisation non autorisée à des fins de fabrication.

23. Les matières devant être reprises ou retraitées doivent faire l'objet d'un contrôle approprié pour prévenir toute utilisation non autorisée.

24. Sur réception et avant l'acceptation, chaque contenant ou regroupement de contenants de matières doit faire l'objet d'un examen visuel visant à vérifier l'étiquetage (y compris la corrélation entre le nom utilisé par le fournisseur et celui donné à l'interne, s'ils sont différents), le bon état des contenants, l'intégrité du scellement et l'absence de signes d'altération ou de contamination. Il faut vérifier la correspondance de l'information entre le bon de commande, le bon de livraison et l'étiquette du fournisseur sur tous les contenants.

24.1 Les matières doivent être conservées en quarantaine jusqu'à ce qu'elles aient été échantillonnées, examinées ou analysées selon le cas et libérées aux fins d'utilisation.

25. Avant que les matières reçues ne soient mélangées aux réserves existantes (p. ex., solvants ou substances entreposées dans des silos), il faut vérifier qu'elles sont appropriées et les analyser au besoin avant de les libérer. Des procédures doivent être établies pour empêcher le rejet par erreur des matières reçuesdans les réserves existantes.

26. Si des livraisons en vrac sont effectuées dans des réservoirs non réservés, il faut pouvoir garantir avec certitude l'absence de contamination croisée imputable aux réservoirs. Les moyens de fournir cette garantie pourraient inclure au moins l'un des suivants :

  • certificat de nettoyage;
  • analyse des impuretés à l'état de traces;
  • vérification du fournisseur.

27. Les produits intermédiaires conservés aux fins de traitement ultérieur doivent être entreposés dans des conditions appropriées pour assurer leur adaptation à l'utilisation prévue.

28.Le transport des matières critiques doit se dérouler de manière à ne pas avoir de répercussions négatives sur leur qualité.

29. Les conditions d'entreposage ou de transport spéciales applicables à un IPA doivent être spécifiées sur l'étiquette.

30. L'échantillonnage doit être effectué à des endroits définis et conformément à des procédures visant à prévenir la contamination tant de la matière échantillonnée que des autres matières.

31. Les contenants à partir desquels les échantillons sont prélevés doivent être ouverts avec précaution et être bien refermés par la suite. Ils doivent être marqués pour indiquer qu'un échantillon a été prélevé.

32. Les gros contenants d'entreposage ainsi que leurs collecteurs et leurs conduites de remplissage et d'évacuation doivent être identifiés de manière appropriée.

33. Chaque contenant ou regroupement de contenants (lots) où sont entreposées les matières doit être assigné et identifié par un code distinctif ou un numéro de lot ou de réception. Ce numéro d'identification doit être utilisé pour consigner la disposition de chaque lot de fabrication. Un système doit être en place pour permettre de connaître le statut de chaque lot.

34. Les matières doivent être manipulées et entreposées de manière à prévenir la dégradation, la contamination et la contamination croisée.

35.Les fûts, sacs ou boîtes en fibres servant à l'entreposage des matières ne doivent pas être posés sur le sol et, au besoin, doivent être adéquatement espacés pour permettre leur nettoyage et leur inspection.

36. Les matières doivent être entreposées dans des conditions et pendant une période n'ayant pas d'effets défavorables sur leur qualité et doivent normalement faire l'objet d'un contrôle permettant d'utiliser en premier les stocks les plus anciens.

37. Certaines matières peuvent être entreposées à l'extérieur dans des contenants appropriés, , dans la mesure où les étiquettes d'identification demeurent lisibles et où les contenants sont bien nettoyés avant leur ouverture et leur utilisation.

38. Les matières premières servant à la fabrication des IPA doivent être pesées ou mesurées dans des conditions appropriées qui n'altèrent pas leur adaptation à l'utilisation prévue.

39. Les opérations critiques de pesée, de mesure ou de fractionnement doivent être faites devant témoin ou être assujetties à un contrôle équivalent. Avant l'utilisation, le personnel de production doit vérifier que les matières sont celles spécifiées dans le dossier du lot de fabrication correspondant à l'IPA visé.

40. Les autres activités critiques doivent se dérouler devant témoin ou être assujetties à un contrôle équivalent.

41. Toutes les activités liées à la qualité doivent être consignées au moment où elles sont effectuées.

42. Les entrées aux dossiers doivent être effectuées de manière indélébile dans les espaces prévus à cette fin, directement après avoir effectué les activités en question, et l'auteur de l'entrée doit être identifié. Les corrections apportées aux entrées doivent être datées et signées et ne doivent pas masquer l'entrée originale, qui doit demeurer lisible.

43. Tous les documents ayant trait à la fabrication des IPA doivent être préparés, examinés, approuvés et distribués conformément à des procédures écrites.

43.1 Afin d'assurer l'uniformité des lots de fabrication, des instructions-types de production pour chaque IPA doivent être élaborés, datés et signés par une personne puis être vérifiés, datés et signés de manière indépendante par une autre personne appartenant à l'unité de qualité.

Opérations de fabrication

44. Les documents-types de production doivent comprendre :

  • le nom de l'IPA fabriqué, la taille du lot de fabrication et un code de référence d'un document d'identification, s'il y a lieu;
  • une liste complète des matières premières et des produits intermédiaires désignés par des noms ou des codes suffisamment spécifiques pour identifier toute caractéristique de qualité particulière;
  • une description précise de la quantité ou du rapport de chaque matière première ou de chaque produit intermédiaire devant être utilisé, y compris l'unité de mesure. Lorsque la quantité n'est pas fixe, le calcul de la taille ou du taux de production de chaque lot de fabrication doit être précisé. Les variations de quantité doivent être incluses lorsqu'elles sont justifiées;
  • le lieu de production et l'équipement principal utilisé;
  • les procédures de production à utiliser ou des références à ces dernières;
  • les instructions de production détaillées, y compris :
    • les séquences à suivre;
    • les plages des paramètres de procédé à utiliser;
    • les instructions d'échantillonnage et les contrôles en cours de fabrication ainsi que leurs critères d'acceptation, s'il y a lieu;
    • les limites de temps pour chaque étape de traitement individuel et/ou pour le procédé total, s'il y a lieu; et
    • les plages de rendement attendues pour chaque phase du procédé ou à un moment donné;
  • selon le cas, les annotations spéciales et les précautions à prendre, ou les renvois à celles-ci; et
  • les instructions d'entreposage des produits intermédiaires ou des IPA pour assurer leur adaptation à l'utilisation prévue, y compris le matériel d'étiquetage-emballage et les conditions d'entreposage particulières et leur durée limite, s'il y a lieu.

45. Des dossiers de production des lots de fabrication doivent être préparés pour chaque IPA et doivent inclure tous les renseignements concernant la production et le contrôle de chaque lot. Le dossier de production d'un lot de fabrication doit être vérifié avant d'être délivré afin de s'assurer qu'il s'agit de la bonne version et d'une reproduction fidèle et lisible de l'instruction-type de production appropriée. Si le dossier de production de lot de fabrication est produit à partir d'une partie distincte du document-type, ce document doit inclure une référence au document-type de production actuellement utilisé.

46. Les dossiers de production des lots de fabrication doivent être numérotés, à l'aide d'un numéro d'identification ou de lot unique, et datés et signés au moment de leur délivrance. En production continue, le code de produit, la date et l'heure peuvent servir d'identificateur unique jusqu'à l'attribution du numéro final.

47. Les renseignements sur chaque étape importante menée à bien qui sont consignés dans les dossiers de production des lots de fabrication (dossiers de contrôle et de production des lots de fabrication) doivent inclure les suivants :

  • dates et, s'il y a lieu, heures de début et de fin des étapes intermédiaires importantes (mélange, chauffage, etc.) et de la production;
  • nature de l'équipement principal utilisé (p. ex. réacteurs, séchoirs, broyeurs, etc.);
  • identification spécifique de chaque lot de fabrication, y compris poids, mesures et numéros de lot des matières premières, des produits intermédiaires ou de toute matière retraitée utilisée durant la fabrication;
  • résultats réels consignés pour les paramètres de procédé critiques;
  • tout échantillonnage effectué;
  • signatures des personnes ayant effectué et ayant directement supervisé ou vérifié chaque étape critique du procédé;
  • résultats des tests en cours de fabrication et en laboratoire;
  • rendement réel à la fin de certaines phases ou à certains moments;
  • tout écart noté, son évaluation, l'enquête effectuée (s'il y a lieu) ou la référence à cette enquête si elle se trouve dans un dossier distinct; et
  • résultats des essais de libération;
  • signature de la personne responsable des opérations de traitement, une fois ces dernières complétées.

48. Si une matière est fractionnée aux fins d'utilisation ultérieure dans les opérations de production, le contenant la recevant doit être adéquat et indiquer les renseignements suivants, si de tels renseignements sont disponibles :

  • nom de la matière première ou code d'article;
  • numéro de réception ou de contrôle ou code distinct;
  • poids ou mesure de la substance dans le nouveau contenant; et
  • date de réévaluation ou de réanalyse s'il y a lieu.
Mélange

49. Pour les besoins du présent document, le mélange est défini comme étant le procédé consistant à combiner des matières ayant les mêmes spécifications pour produire un IPA homogène. Le mélange, pendant la fabrication, de fractions provenant d'un même lot (p. ex. recueil de plusieurs charges de centrifugation à partir d'un seul lot de cristallisation) ou la combinaison de fractions provenant de lots différents pour traitement ultérieur est considéré comme faisant partie du procédé de production et n'entre pas dans la même catégorie que le mélange.

50. Il ne faut pas mélanger des lots non conformes à d'autres lots pour les rendre conformes aux spécifications. Chaque lot incorporé au mélange doit avoir été fabriqué selon un procédé établi, avoir fait l'objet d'essais individuels et avoir été jugé conforme aux spécifications avant le mélange.

51. Les opérations de mélange acceptables incluent notamment les suivantes :

  • mélange de lots de faible volume pour accroître la taille des lots;
  • mélange des résidus (c.-à-d. quantité relativement faible de matière isolée) à partir de lots du même IPA pour former un seul lot.

52. Les procédés de mélange doivent être adéquatement contrôlés et documentés, et le lot ainsi formé doit subir des essais visant à assurer sa conformité aux spécifications établies, s'il y a lieu.

53. Le dossier de lot du procédé de mélange doit assurer la traçabilité jusqu'aux lots individuels constituant le mélange.

54. Lorsque les caractéristiques physiques de l'IPA sont critiques (p. ex. IPA destinés à entrer dans la composition de formes posologiques orales solides ou de suspensions), les opérations de mélange doivent être validées afin de démontrer l'homogénéité du lot obtenu. La validation doit inclure l'essai des caractéristiques critiques (p. ex. répartition de la taille des particules, masse volumique en vrac et masse volumique après tassement) susceptibles d'être altérées par le procédé de mélange.

55. Si le mélange risque de nuire à la stabilité, un essai de stabilité des lots finaux après mélange doit être effectué.

56. La date limite d'utilisation ou date de réanalyse du lot après mélange doit être fonction de la date de fabrication du lot ou du résidu le plus ancien présent dans le mélange.

Récupération

57. La récupération (p. ex. à partir de la liqueur-mère ou des filtrats) des réactifs, des produits intermédiaires ou de l'IPA est jugée acceptable dans la mesure où existent des procédures approuvées pour cette étape et où les matières récupérées satisfont à des spécifications adaptées à leur utilisation prévue.

58. Les solvants peuvent être récupérés et réutilisés dans les mêmes procédés ou dans des procédés différents, dans la mesure où les procédures de récupération sont contrôlées et surveillées pour s'assurer que les solvants respectent les normes appropriées avant d'être réutilisés ou mélangés à d'autres matières approuvées.

59. Les solvants et les réactifs frais ou récupérés peuvent être combinés si des essais pertinents ont démontré leur adéquation à tous les procédés de fabrication dans lesquels ils pourraient être utilisés.

60. L'utilisation de solvants récupérés, de liqueurs-mères et d'autres matières récupérées doit être adéquatement documentée.

Opérations d'emballage

61. Les opérations d'emballage doivent être exécutées conformément à des spécifications ou à des méthodes écrites complètes et détaillées, qui comprennent l'identification de l'équipement et de la chaîne d'emballage utilisés pour emballer l'IPA ou le produit intermédiaire, l'exclusivité des chaînes d'emballage, si nécessaire, ainsi que les procédures d'élimination du matériel d'emballage imprimé non utilisé. Les fiches d'emballage sont numérotées individuellement.

62. Les opérations d'étiquetage doivent être conçues de manière à prévenir les interversions. Il faut prévoir une séparation physique ou spatiale des opérations portant sur d'autres IPA.

63. L'accès aux aires d'entreposage des étiquettes doit être restreint au personnel autorisé.

64. Il faut inspecter les installations d'emballage-étiquetage immédiatement avant leur utilisation pour s'assurer que toutes les matières qui ne sont pas nécessaires pour l'opération d'emballage suivante ont été enlevées. Cet examen doit être consigné dans les dossiers de production du lot, dans le registre de l'installation ou dans un autre système de documentation.

65. Il doit exister des procédures consignées qui visent à garantir l'utilisation des étiquettes et du matériel d'emballage appropriés.

66. Les dispositifs d'impression utilisés pour imprimer les étiquettes destinées aux opérations d'emballage doivent faire l'objet de contrôles visant à assurer la conformité à l'impression spécifiée dans le dossier de production du lot de fabrication.

67. Les étiquettes imprimées délivrées pour un lot de fabrication donné doivent être examinées attentivement afin de vérifier leur identité et leur conformité aux spécifications dans le document-type de production. Les résultats de cet examen doivent être consignés.

68. Les contenants doivent être propres et, lorsque cela est indiqué en raison de la nature de l'IPA, être décontaminés pour garantir qu'ils conviennent à leur utilisation prévue. Ces contenants ne doivent pas être réactifs, additifs ou absorptifs afin de ne pas altérer la qualité de l'IPA au-delà des limites spécifiées.

69.Si les contenants sont réutilisés, ils doivent être nettoyés conformément aux procédures écrites, et toutes les étiquettes antérieures doivent être enlevées ou oblitérées.

70. Les étiquettes utilisées sur les contenants d'IPA doivent indiquer le nom ou le code d'identification, le numéro de lot de fabrication du produit et les conditions d'entreposage lorsque ces renseignements sont critiques pour assurer la qualité des IPA.

71. Si l'IPA est destiné à être transféré hors du contrôle du système de gestion du matériel du fabricant, l'étiquette doit également indiquer le nom et l'adresse du fabricant, la quantité contenue, les conditions de transport particulières et toute exigence légale spéciale, s'il y a lieu. Dans le cas des IPA ayant une date limite d'utilisation, celle-ci doit être indiquée sur l'étiquette et sur le CA. Dans le cas des IPA ayant une date de réanalyse, celle-ci doit être indiquée sur l'étiquette et/ou le CA.

72.Les contenants d'IPA transportés hors du contrôle du fabricant doivent être scellés de manière à ce que, si le sceau est brisé ou manquant, le destinataire soit alerté de la possibilité que le contenu puisse avoir été altéré.

73. Les IPA emballés et étiquetés doivent être examinés pour s'assurer que les contenants et les emballages du lot portent la bonne étiquette. Cet examen doit faire partie de l'opération d'emballage. Les résultats de l'examen doivent être consignés dans le dossier de contrôle ou de production du lot.

74. Des procédures doivent être suivies pour faire le rapprochement entre les quantités d'étiquettes délivrées, utilisées, détruites et retournées. Tout écart observé entre le nombre de contenants étiquetés et le nombre d'étiquettes délivrées doit faire l'objet d'une enquête approuvée par le(s) unité(s) de qualité.

75. Une fois l'opération d'étiquetage terminée, toutes les étiquettes surnuméraires portant des numéros de lot de fabrication ou d'autres indications liées à un lot doivent être détruites, et le processus de destruction doit être documenté. Les étiquettes retournées doivent être entreposées de manière à prévenir les interversions et à permettre une identification appropriée.

76. Les étiquettes désuètes et périmées doivent être détruites.

77. Tous les IPA qui ont été emballés et étiquetés doivent être mis en quarantaine et identifiés comme tels jusqu'à ce qu'ils soient libérés par le service de contrôle de la qualité.

78. Les renseignements suivants sont ajoutés aux fiches d'emballage (au fur et à mesure de l'avancement des opérations) :

78.1 date(s) et heure(s) des opérations d'emballage;

78.2 identité des personnes qui supervisent ou vérifient les opérations d'emballage et de retrait de drogues en vrac;

78.3 identité des opérateurs chargés des étapes importantes;

78.4 utilisation des bons produits et du bon matériel d'emballage;

78.5 exactitude des données imprimées au cours de l'emballage;

78.6 dans la mesure du possible, des échantillons d'articles d'emballage imprimés utilisés, y compris des spécimens portant le numéro de lot, la date limite d'utilisation et toute inscription additionnelle, sont joints aux fiches d'emballage;

78.7 fonctionnement correct des contrôles de ligne;

78.8 précautions en matière de manutention s'appliquant à un produit partiellement emballé;

78.9 notes portant sur des problèmes particuliers, notamment l'explication détaillée de tout écart par rapport aux instructions d'emballage, avec l'approbation écrite d'un membre du personnel qualifié.

Examen de la qualité du produit

79. Des examens périodiques de la qualité des IPA doivent être effectués par le manufacturier en vue de vérifier la constance du procédé. Ces examens doivent normalement être réalisés et consignés une fois par année et doivent comprendre au minimum :

79.1 un examen des contrôles critiques en cours de fabrication et des résultats des analyses critiques des IPA;

79.2 un examen de tous les lots non conformes aux spécifications établies;

79.3 un examen de tous les écarts critiques, de tous les cas de non-conformité ou de toutes les enquêtes connexes;

79.4 un examen de toute modification apportée aux procédures ou aux méthodes analytiques;

79.5 un examen des résultats du programme de surveillance de la stabilité;

79.6 un examen de tous les retours, plaintes et rappels liés à la qualité;

79.7 un examen de la pertinence des mesures correctives.

80. Il faut évaluer les résultats de cet examen et le bien-fondé d'apporter des mesures correctives ou de revalidation. Les raisons derrière de telles mesures correctives doivent être notées. Les mesures correctives convenues doivent être mises en œuvre de façon opportune.

Article
C.02.012

  1. Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur visé à l'article C.01A.003, l'importateur et le grossiste d'une drogue doivent tenir :
    1. un système de contrôle qui permet le retrait rapide et complet de tout lot ou lot de fabrication de la drogue se trouvant sur le marché;
    2. un programme d'auto-inspection.
  2. Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur et, sous réserve des paragraphes (3) et (4), le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur d'une drogue tiennent un système garantissant que tout lot ou tout lot de fabrication de la drogue manufacturé et emballé-étiqueté ailleurs que dans leurs locaux l'est conformément aux exigences du présent Titre.
  3. Le paragraphe (2) ne s'applique pas au distributeur si la drogue est manufacturée, emballée-étiquetée et analysée au Canada par le titulaire d'une licence d'établissement autorisant ces activités à l'égard de cette drogue.
  4. Le paragraphe (2) ne s'applique pas au distributeur ou à l'importateur si la drogue est manufacturée ou emballée-étiquetée dans un bâtiment reconnu d'un pays participant à un ARM et que les deux conditions ci-après sont réunies :
    1. l'adresse du bâtiment est indiquée dans la licence d'établissement du distributeur ou de l'importateur;
    2. pour chaque lot ou lot de fabrication de la drogue qu'il reçoit, le distributeur ou l'importateur conserve une copie du certificat de lot.
Principe

Le retrait a pour but d'exclure du marché un IPA qui représente un risque inacceptable pour la santé.

Les IPA qui ont quitté les locaux d'un manufacturier, d'un emballeur-étiqueteur, d'un distributeur ou d'un importateur d'IPA peuvent se retrouver dans une variété d'endroits. Selon la gravité du risque pour la santé, il peut être nécessaire de retirer un produit du marché à un niveau ou à un autre. Les manufacturiers, les emballeurs-étiqueteurs, les distributeurs, les importateurs et les grossistes d'IPA doivent pouvoir le faire dans toute la chaîne d'approvisionnement jusqu'au niveau du consommateur, s'il le faut. Il est possible de trouver des renseignements supplémentaires au sujet des retraits dans le document de Santé Canada intitulé Politique sur les retraits/rappels (POL-0016)et dans leGUI-0001.

Le Règlement exige aussi que le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur et l'importateur aient un programme d'auto-inspection. Le programme d'auto-inspection a pour but d'établir la conformité aux BPF sous tous les aspects de la production et du contrôle de la qualité. Le programme d'auto-inspection est conçu pour déceler toute faiblesse dans la mise en œuvre des BPF et pour recommander les mesures correctives ou préventives nécessaires.

Les IPA vendus au Canada, qu'ils soient fabriqués au pays ou importés, doivent satisfaire aux dispositions énoncées dans le Titre 2, Partie C du Règlement sur les aliments et drogues. La production et l'analyse sous contrat doivent être clairement définies et faire l'objet d'une entente et d'un suivi qui permettront d'éviter les malentendus qui pourraient résulter en un produit, un travail ou une analyse de qualité insatisfaisante. Normalement, une entente écrite existe entre les parties impliquées et établit clairement les responsabilités des parties en cause.

Interprétation

1. Il doit exister des procédures permettant d'aviser en temps opportun, les gestionnaires responsables des inspections réglementaires, des manquements graves aux BPF, des défauts du produit et des mesures connexes (p. ex., plaintes liées à la qualité, rappels, mesures réglementaires, etc.).

2. Il doit exister une procédure écrite définissant les circonstances selon lesquelles le rappel d'un IPA doit être envisagé.

3. La procédure de rappel doit préciser les personnes devant participer à l'évaluation de l'information, la façon dont le rappel doit être amorcé, les personnes devant être informées du rappel et les modalités de traitement de la matière rappelée et, plus particulièrement :

3.1 Santé Canada doit être prévenu du retrait du marché;

3.2 les opérations de retrait peuvent être mises en branle en tout temps pendant les heures normales de travail ou à l'extérieur de celles-ci;

3.3 le déroulement et l'efficacité du rappel sont évalués et consignés à intervalles réguliers. Un rapport final (comportant un bilan comparatif) doit être produit.

4. Un système doit être en place pour faire en sorte que la distribution de chaque lot de fabrication d'IPA puisse être facilement localisée de manière à permettre son rappel. Cela s'applique à tout produit en transit, à tout échantillon prélevé par le service du contrôle de la qualité et à tout échantillon professionnel ayant été distribué.

4.1 Une entente écrite décrit clairement les responsabilités de toutes les parties impliquées en ce qui concerne les rappels.

5. Sauf s'il existe un autre système pour prévenir l'utilisation non intentionnelle ou non autorisée de matières en quarantaine, rejetées, retournées ou rappelées, des aires d'entreposage distinctes doivent avoir été prévues pour leur entreposage temporaire jusqu'à ce qu'une décision sur leur utilisation future ait été prise.

6. Tous les établissements canadiens et étrangers ayant pris part à la fabrication, à la distribution ou à l'importation de l'IPA retiré, y compris les agents, courtiers et réemballeurs-réétiqueteurs, doivent être avisés et doivent conserver des registres de tous les rappels et plaintes portés à leur attention.

7. Afin de vérifier la conformité au Titre 2, Partie C du Règlement sur les aliments et drogues, des auto-inspections régulières adaptées au type d'opérations de l'entreprise doivent avoir lieu selon un calendrier approuvé.

7.1 L'équipe d'auto-inspection doit se composer de membres du personnel ayant reçu une formation appropriée et possédant les compétences requises en lien avec les BPF.

8. L'entreprise doit disposer d'une procédure écrite complète qui expose les fonctions du programme d'auto-inspection. Les conclusions des auto-inspections et les mesures correctives ou préventives doivent être notées et portées à l'attention des gestionnaires responsables de l'entreprise. Les mesures correctives ou préventives convenues doivent être mises en œuvre rapidement et efficacement.

9. Tous les établissements canadiens et étrangers ayant pris part à la fabrication, à la distribution ou à l'importation, y compris les agents, courtiers et remballeurs-réétiqueteurs, doivent respecter les BPF définies dans le présent guide.

10. Les fabricants (y compris les laboratoires) en sous-traitance doivent faire l'objet d'une évaluation par le donneur d'ordre visant à vérifier la conformité aux BPF des opérations particulières effectuées chez ceux-ci.

11. Afin de confirmer que les entrepreneurs participant à la manufacture et à l'emballage-étiquetage se conforment aux BPF :

11.1 toutes les ententes conclues en matière de manufacture et d'emballage-étiquetage en sous-traitance doivent être conformes à la réglementation à jour pour l'IPA concerné;

11.2 la manufacture ou l'emballage-étiquetage doit être régi par une entente écrite spécifiant les dispositions prises par les parties concernées. L'entente doit préciser leurs responsabilités respectives en matière de BPF dans la manufacture ou l'emballage-étiquetage et le contrôle de la qualité de l'IPA :

11.2.1 les aspects techniques de l'entente doivent être définis par des personnes qualifiées possédant des connaissances appropriées en technologie pharmaceutique et en BPF;

11.2.2 l'entente doit permettre au donneur d'ordre d'inspecter les installations de l'entrepreneur pour vérifier la conformité aux BPF;

11.2.3 l'entente doit préciser clairement, au minimum, qui est responsable des tâches suivantes :

11.2.3.1 achat, échantillonnage, analyse et mise en circulation des matières;

11.2.3.2 production, contrôle de la qualité et contrôles en cours de fabrication; et

11.2.3.3 validation du procédé;

11.2.4 l'entrepreneur ne doit pas sous-traiter aucune partie du travail sans avoir obtenu l'autorisation écrite du donneur d'ordre et avoir fait approuver l'entente de travail;

11.2.5 l'entente doit préciser de quelle façon le service du contrôle de la qualité du distributeur ou de l'importateur, libérant les lots destinés à la vente doit s'assurer que chaque lot a été manufacturé et emballé-étiqueté conformément aux exigences réglementaires à jour pour l'IPA concerné, s'il y a lieu;

11.2.6 l'entente doit décrire la façon dont les matières premières, le matériel d'emballage, les produits intermédiaires et les IPA doivent être traités s'ils sont rejetés;

11.3 la procédure de retrait du marché ou de plaintes de l'entrepreneur doit préciser que tout dossier pertinent à l'évaluation de la qualité d'une drogue, dans l'éventualité d'une plainte ou de défectuosité présumée, est accessible au distributeur ou à l'importateur;

11.4 le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur ou l'importateur doit communiquer à l'entrepreneur toutes les informations nécessaires à la réalisation correcte des opérations sous contrat, conformément aux exigences réglementaires à jour associées à l'IPA concerné, s'il y a lieu, et à toute autre exigence légale. Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur ou l'importateur doit s'assurer que l'entrepreneur est pleinement conscient de tous les problèmes liés au produit, au travail demandé ou aux analyses, qui pourraient constituer un risque pour les locaux, l'équipement, le personnel ou les autres produits ou matériaux :

11.4.1 aucun changement ne doit être apporté aux procédés, à l'équipement, aux méthodes d'analyse, aux spécifications ou à d'autres exigences contractuelles sans que le donneur d'ordre ne soit informé et donne son autorisation;

11.5 il appartient au manufacturier, à l'emballeur-étiqueteur, au distributeur ou à l'importateur d'évaluer la compétence constante de l'entrepreneur pour ce qui est de réaliser le travail ou les analyses demandés selon les principes des BPF décrits dans les présentes lignes directrices :

11.5.1 les distributeurs d'IPA manufacturés, emballés-étiquetés ou analysés dans des établissements canadiens sont seulement tenus d'avoir une copie de la licence d'établissement canadienne valide pertinente détenue par le manufacturier ou l'emballeur-étiqueteur ou le laboratoire d'analyses canadien;

11.5.2 les importateurs d'IPA manufacturés, emballés-étiquetés ou analysés dans des établissements étrangers doivent répondre aux exigences prévues dans l'avis général aux intervenants -modification du Règlement sur les aliments et drogues concernant les ingrédients actifs.

Service du contrôle de la qualité

Article
C.02.013

  1. Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le grossiste, le distributeur visé à l'article C.01A.003 et l'importateur d'une drogue ont dans leurs locaux au Canada un service du contrôle de la qualité qui est sous la surveillance du personnel visé à l'article C.02.006.
  2. Sauf dans le cas d'un grossiste ou d'un distributeur visé à l'alinéa C.01A.003a), le service du contrôle de la qualité est un service organisationnel distinct qui relève de la direction et fonctionne de façon indépendante des autres services fonctionnels, y compris les services de fabrication, de traitement, d'emballage ou des ventes.
Principe

Le contrôle de la qualité est la partie des BPF qui concerne l'échantillonnage, l'établissement des spécifications et le contrôle ainsi que les procédures d'organisation, de documentation et de libération. Cet article garantit que les analyses nécessaires et appropriées sont réellement effectuées et que les matières premières et le matériel d'emballage ne sont pas libérés en vue de leur utilisation, ni les IPA en vue de la vente ou d'une utilisation ultérieure dans le processus de fabrication, avant que leur qualité n'ait été jugée satisfaisante. Le contrôle de la qualité ne se limite pas aux opérations de laboratoire, mais doit intervenir dans toutes les activités et décisions concernant la qualité de l'IPA.

Le principe voulant que le service du contrôle de la qualité soit sous la responsabilité d'un personnel qualifié est décrit à l'article C.02.006.

Interprétation

1. Les unités de qualité doivent être mises à contribution pour toutes les questions touchant la qualité.

2. L'unité de qualité doit examiner et approuver tous les documents ayant trait à la qualité. Des procédures écrites approuvées doivent exister pour la réception, l'identification, la mise en quarantaine, l'entreposage, la manipulation, l'échantillonnage, l'étiquetage, le remplissage, le traitement, la distribution, l'inspection, l'analyse et l'approbation ou le rejet des matières premières, du matériel d'emballage, des IPA en traitement et des IPA ainsi que pour la consignation et le stockage des données de laboratoire.

3. Pour les manufacturiers et emballeurs-étiqueteurs, il doit y avoir des unités de qualité indépendantes de la production, auxquelles incombent à la fois les responsabilités d'assurance de la qualité (AQ) et de contrôle de la qualité (CQ). Elles peuvent prendre la forme d'unités d'AQ et de CQ distinctes ou d'un seul individu ou d'un groupe unique, selon la taille et la structure de l'organisation.

4. Les unités de qualité doivent avoir accès aux installations, y compris à un laboratoire, à du personnel formé et à de l'équipement, pour s'acquitter de leurs tâches et responsabilités.

Article
C.02.014

  1. Sauf dans le cas du grossiste ou du distributeur visé à l'alinéa C.01A.003a), il est interdit de rendre disponible pour utilisation ultérieure, dans le cadre d'un processus de manufacture, tout lot ou lot de fabrication d'une drogue, ou de mettre en vente un tel lot ou lot de fabrication, sans l'approbation du responsable du service du contrôle de la qualité.
  2. Il est interdit au manufacturier, à l'emballeur-étiqueteur, au grossiste, au distributeur visé à l'article C.01A.003 ou à l'importateur de rendre disponible pour utilisation ultérieure, dans le cadre d'un processus de manufacture, toute drogue qui lui est retournée, ou de remettre en vente une telle drogue, sans l'approbation du responsable du service du contrôle de la qualité.
  3. Il est interdit d'utiliser tout lot ou lot de fabrication de matières premières ou de matériaux d'emballage-étiquetage pour manufacturer ou emballer-étiqueter une drogue sans l'approbation du responsable du service du contrôle de la qualité.
  4. Il est interdit de traiter de nouveau tout lot ou lot de fabrication d'une drogue sans l'approbation du responsable du service du contrôle de la qualité.
Principe

Le service du contrôle de la qualité a la responsabilité d'approuver toutes les matières premières, tout le matériel d'emballage et tous les IPA. Il est très important que ce service effectue des contrôles adéquats de manière à garantir la qualité du produit final.

Pour maintenir ce niveau de qualité, il est également important d'examiner tous les IPA retournés et d'accorder une attention particulière aux IPA qui ont été traités à nouveau.

Interprétation

1. Toutes les décisions prises par le service du contrôle de la qualité en application de l'article C.02.014 doivent être signées et datées par le responsable du service du contrôle de la qualité ou par un remplaçant désigné qui répond aux exigences décrites à l'article C.02.006. Le nom de ces personnes doit être précisé.

2. Aucune matière ne doit être libérée ou utilisée avant d'avoir subi avec succès l'étape de l'évaluation par l'unité de qualité, sauf si des systèmes appropriés sont en place pour autoriser une telle utilisation (p. ex., libération sous quarantaine ou utilisation de matières premières ou de produits intermédiaires en attendant la fin de l'évaluation).

3. L'évaluation pour la mise en circulation des IPA doit tenir compte de tous les facteurs pertinents, notamment les conditions de production, le résultat des contrôles en cours de fabrication, les documents de manufacture et d'emballage, la conformité aux spécifications des IPA, l'examen de l'emballage final et, le cas échéant, la révision des conditions d'entreposage et de transport.

4. Les IPA ne doivent être libérés pour distribution à des tiers qu'après avoir été libérés par les unités de qualité. Les IPA peuvent être transférés sous quarantaine à une autre unité sous le contrôle de l'entreprise, sur autorisation des unités de qualité et si les mesures de contrôle et les documents appropriés sont en place.

5. Le service du contrôle de la qualité doit s'assurer que les matières premières et le matériel d'emballage sont mis en quarantaine, échantillonnés, analysés et libérés avant la manufacture ou l'emballage-étiquetage d'une drogue.

6. Tous les écarts, cas de non-conformité, défaillances ou erreurs, y compris ceux concernant les locaux, l'équipement, l'hygiène et l'analyse (p. ex., des écarts par rapport aux procédures écrites), susceptibles d'avoir une incidence sur la qualité et l'innocuité des lots en attente de libération ou libérés doivent être évalués. Les écarts critiques doivent faire l'objet d'une enquête; l'enquête et ses conclusions doivent être documentées.

7. Les matières rejetées, tels que les IPA qui ne correspondent pas aux spécifications établies, sont clairement identifiées en tant que telles et mises en quarantaine. Elles sont soit retournées au fournisseur, retraitées, reprises ou détruites. Toute mesure prise doit être consignée.

8. Sauf si leur qualité ne fait aucun doute, les IPA ayant fait l'objet d'un retour du marché devraient être détruits. Leur remise en vente ne peut être envisagée qu'après un examen conforme à une procédure écrite. Lors de cet examen, la raison du retour, la nature du produit, les conditions d'entreposage et de transport, l'état et l'historique de l'IPA et le temps écoulé depuis la vente initiale sont pris en compte. Si les conditions d'expédition ou d'entreposage des IPA avant ou pendant le retour ou l'état de leur contenant jettent un doute sur leur qualité, les IPA retournés doivent être retraités, repris ou détruits, suivant le cas. Toute mesure prise doit être consignée.

8.1 Il doit exister des documents justifiant la mise en inventaire de produits retournés afin que ceux-ci soient remis en vente.

Reprise

9. Avant de décider de reprendre des lots de fabrication non conformes aux normes ou aux spécifications établies, une enquête sur les motifs de la non-conformité doit être réalisée.

10. Les lots de fabrication qui ont été repris doivent faire l'objet d'une évaluation, d'une analyse et d'un essai de stabilité appropriés, au besoin; il faut également produire des documents démontrant que le produit repris est de qualité équivalente à celle produite par le procédé original. La validation concomitante est souvent l'approche appropriée pour les procédures de reprise. On dispose ainsi d'un protocole pour définir la procédure de reprise, la manière dont elle sera suivie et les résultats escomptés. Si un seul lot doit être repris, on doit rédiger un rapport et libérer le lot une fois qu'il sera jugé acceptable.

11. Les procédures doivent prévoir la comparaison du profil d'impuretés de chaque lot repris et celui des lots fabriqués par le procédé établi. Lorsque les méthodes analytiques courantes sont inadéquates pour caractériser le lot de fabrication repris, d'autres méthodes doivent être suivies.

Retraitement

12. La réintroduction dans le procédé d'un produit intermédiaire ou d'un IPA, notamment s'il n'est pas conforme aux normes ou aux spécifications, ainsi que son retraitement par la répétition d'une étape de cristallisation ou d'autres étapes appropriées de manipulation chimique ou physique (p. ex. distillation, filtration, chromatographie et broyage) faisant partie du procédé de fabrication établi, sont généralement jugés acceptables. Toutefois, si ce retraitement est appliqué à une majorité de lots de fabrication, il doit être intégré au procédé de fabrication standard.

13. La poursuite d'une étape du procédé après qu'un essai de contrôle en cours de fabrication a montré que l'étape n'a pas été réalisée au complet est considérée comme faisant partie du procédé normal, et non pas du retraitement.

14. La réintroduction d'une matière n'ayant pas réagi dans un procédé et la répétition d'une réaction chimique sont considérées comme étant du retraitement, sauf si ces étapes font partie intégrante du procédé établi. Un tel retraitement doit être précédé d'une évaluation attentive visant à s'assurer que la qualité du produit intermédiaire ou de l'IPA n'en souffrira pas en raison de la formation possible de sous-produits et d'autres matières ayant réagi excessivement.

15. Les documents doivent être disponibles et approuvés par le service du CQ.

Article
C.02.015

  1. Les méthodes et pratiques utilisées pour manufacturer, emballer-étiqueter, analyser, entreposer ou transporter une drogue qui peuvent avoir un effet sur sa qualité doivent être examinées et approuvées par le responsable du service du contrôle de la qualité avant d'être appliquées.
  2. Le responsable du service du contrôle de la qualité veille à ce que toute plainte ou tout renseignement reçu au sujet de la qualité d'une drogue - ou des défauts ou dangers qu'elle comporte - fasse l'objet d'une enquête et à ce que les mesures correctives nécessaires soient prises, dans le cas où la plainte ou le renseignement concerne une activité sur laquelle le service exerce un contrôle de la qualité.
    • 2.1 Dans le cas contraire, il l'achemine au responsable du service du contrôle de la qualité qui exerce un contrôle de la qualité sur l'activité en cause.
  3. Le responsable du service du contrôle de la qualité doit s'assurer que les analyses et les examens exigés dans le présent Titre sont effectués par un laboratoire compétent.
Principe

Les procédés et les produits pharmaceutiques doivent être conçus et développés en tenant compte des exigences des BPF. Les procédures de fabrication et les autres activités de contrôle sont examinées de façon indépendante par le service du contrôle de la qualité. De bonnes conditions d'entreposage, de transport et de distribution des produits et des matières réduisent au maximum les risques de dégradation. Les plaintes peuvent indiquer un problème lié à la qualité des produits. En trouvant leurs causes, on peut définir les mesures correctives qui s'imposent afin de prévenir la récurrence. Les analyses effectuées par un laboratoire compétent permettent d'obtenir l'assurance que les résultats sont authentiques et exacts.

Les ententes écrites à l'intention des consultants doivent décrire les études, la formation et l'expérience de leur personnel et la nature des services fournis et doivent pouvoir être consultées à des fins d'examen ou d'inspection. Les ententes écrites avec des laboratoires contractuels doivent décrire le type de services fournis et leur conformité aux BPF; ces documents doivent être disponibles pour les examens et les inspections.Les activités de ces entrepreneurs doivent être consignées dans des dossiers.

Interprétation

1. Il doit exister des procédures permettant d'aviser en temps opportun les gestionnaires responsables des inspections réglementaires, des manquements graves aux BPF, des défauts du produit et des mesures connexes (p. ex. plaintes liées à la qualité, rappels, mesures réglementaires, etc.).

2. Un système structuré de contrôle des changements doit être établi pour évaluer tous les changements susceptibles d'affecter la production et le contrôle de l'IPA.

3. Des procédures écrites doivent prévoir l'identification, la consignation, l'examen approprié et l'approbation des changements apportés aux matières premières, aux spécifications, aux méthodes analytiques, aux installations, aux systèmes de soutien, à l'équipement (y compris le matériel informatique), aux étapes de fabrication, au matériel d'étiquetage et d'emballage et aux logiciels.

4. Toute proposition de changement liée aux BPF doit être rédigée, examinée et approuvée par les unités organisationnelles appropriées avant d'être examinée et approuvée par les unités de qualité.

5. L'incidence possible du changement proposé sur la qualité de l'IPA doit être évaluée. Une évaluation du risque pourrait faciliter la détermination du niveau d'analyse, de validation et de documentation requis pour justifier les changements à un procédé validé. Les changements peuvent être classifiés (p. ex. changements mineurs ou majeurs) selon leur nature et leur étendue ainsi que selon les effets qu'ils pourraient avoir sur le procédé. Une évaluation scientifique doit déterminer les analyses et les études de validation additionnelles qui s'imposent pour justifier un changement à un procédé validé.

5.1 La possibilité que les changements critiques influent sur les dates limites d'utilisation ou les dates de réanalyse établies doit être évaluée. Au besoin, les échantillons d'IPA produits par le procédé modifié peuvent être assujettis à un programme accéléré de stabilité ou être incorporés au programme de surveillance de la stabilité.

5.2 Une fois le changement apporté, il faut procéder à une évaluation des premiers lots produits ou analysés dans les conditions modifiées.

5.3 Lors de la mise en œuvre de changements approuvés, il faut prendre des mesures pour faire en sorte que tous les documents visés par les changements soient révisés.

6. Les fabricants de la forme posologique actuelle doivent être avertis des changements apportés aux processus de contrôle du procédé et de production établis susceptibles de modifier la qualité de l'IPA.

7. Tous les établissements engagés dans la production, la distribution et l'importation, y compris ceux des agents, des courtiers, des réemballeurs et des réétiqueteurs, doivent mettre en place un système de manière à ce que toutes les plaintes liées à la qualité, reçues de vive voix ou par écrit, soient consignées et fassent l'objet d'une enquête conformément aux procédures écrites.

7.1 Si la situation l'exige, les agents, courtiers, négociants, distributeurs, réemballeurs ou réétiqueteurs doivent examiner la plainte de concert avec le fabricant d'origine de l'IPA afin de déterminer s'il y a lieu de prendre des mesures additionnelles, soit auprès des autres clients ayant reçu cet IPA, soit auprès des autorités réglementaires, soit les deux. La partie appropriée doit procéder à une enquête sur la cause de la plainte ou du rappel et documenter celle-ci.

7.2 Lorsqu'une plainte est référée au fabricant d'origine de l'IPA, le dossier tenu par les agents, courtiers, négociants, distributeurs, réemballeurs ou réétiqueteurs doit contenir toute réponse reçue du fabricant d'origine de l'IPA (y compris la date et l'information fournie).

8. Les dossiers des plaintes doivent être conservés afin de permettre l'évaluation des tendances, des fréquences pour chaque produit et de la gravité de la plainte dans le but de prendre des mesures correctives additionnelles et, au besoin, immédiates. Toutes les décisions et mesures prises à la suite d'une plainte sont consignées.

9. Toutes les spécifications, plans d'échantillonnage et procédures d'essai doivent être scientifiquement valides et appropriés pour assurer la conformité des matières premières, des IPA et du matériel d'étiquetage et d'emballage aux normes de qualité ou de pureté établies. Les spécifications et les procédures d'essai doivent correspondre à celles comprises à l'étape de la présentation. D'autres spécifications peuvent s'ajouter à celles de la présentation. Les spécifications, les plans d'échantillonnage et les procédures d'essai, y compris leurs modifications, doivent être rédigés par l'unité organisationnelle appropriée avant d'être examinés et approuvés par les unités de qualité.

10. Les contrôles en laboratoire doivent être effectués et enregistrés au moment de leur exécution. Tout écart par rapport aux procédures susmentionnées doit être documenté et expliqué.

11. Les dossiers des contrôles en laboratoire doivent contenir toutes les données complètes produites au moyen de tous les essais réalisés pour assurer la conformité aux spécifications et aux normes établies, y compris les examens et les épreuves, à savoir :

11.1 une description des échantillons reçus aux fins d'essai, y compris le nom ou la source du matériel, le numéro de lot de fabrication ou tout autre code distinctif, la date d'échantillonnage et, s'il y a lieu, la quantité d'échantillon et sa date de réception aux fins d'essai;

11.2 la mention de chaque méthode d'essai utilisée ou une référence à celle-ci;

11.3 la mention du poids ou de la mesure de l'échantillon utilisé pour chaque essai, tels qu'ils sont décrits par la méthode; les données sur la préparation et l'essai des étalons de référence, des réactifs et des solutions étalons ou un renvoi à ces données;

11.4 la consignation de toutes les données brutes produites durant chaque essai, en plus des graphiques, des courbes et des spectres obtenus par les instruments de laboratoire, correctement identifiés pour indiquer la matière et le lot de fabrication visés par l'essai;

11.5 la consignation de tous les calculs effectués relativement à l'essai, y compris, par exemple, les unités de mesure, les facteurs de conversion et les facteurs d'équivalence;

11.6 une description des résultats de l'essai et de leur comparaison avec les critères d'acceptation établis;

11.7 la signature de la personne ayant effectué chaque essai et la date à laquelle chaque essai a été effectué;

11.8 la date et la signature d'une seconde personne attestant avoir examiné l'exactitude, l'exhaustivité et la conformité aux normes établies des dossiers originaux.

12. Les réactifs et les solutions étalons doivent être préparés et étiquetés conformément à des procédures écrites. Les dates limites d'utilisation doivent être respectées, s'il y a lieu, pour les réactifs analytiques ou les solutions étalons, et des données appuyant ces dates de péremption ou de réanalyse doivent être disponibles.

13. Les essais doivent être effectués dans un laboratoire qui satisfait à toutes les exigences des BPF pertinentes.

13.1 Les installations de laboratoire sont conçues, équipées et entretenues de façon à ce qu'on puisse y réaliser les essais requis.

13.1.1 Dans le laboratoire de microbiologie, un suivi environnemental est effectué périodiquement. Les cultures microbiologiques et les analyses d'échantillons sont effectuées dans un environnement où les risques de contamination sont réduits au minimum.

13.1.2 Les locaux utilisés pour les essais de stérilité doivent respecter les limites microbiologiques prescrites pour la fabrication de produits stériles qui doit être effectuée sous des conditions locales de classe A dans un environnement général de classe B, ou dans un isolateur de classe A dans un environnement approprié et avec accès limité au personnel non essentiel.

13.2 La personne responsable du laboratoire devrait répondre aux exigences énoncées dans l'article C.02.006 et être subordonnée à une personne ayant ces qualifications.

13.3 Le personnel du laboratoire doit être en nombre suffisant et posséder les compétences nécessaires pour effectuer le travail qu'il entreprend.

13.4 Les appareils et instruments de contrôle du laboratoire doivent être adaptés aux méthodes d'analyse employées. Les appareils sont entretenus et des dossiers sont tenus à cet effet conformément aux interprétations de l'article C02.005.

13.5 Les systèmes informatiques font l'objet d'une validation, et les feuilles de calcul sont qualifiées.

13.6 L'eau servant aux tests microbiens et aux analyses répond aux exigences des tests ou des essais pour lesquels elle est utilisée.

13.7 Tous les réactifs et milieux de culture sont inscrits sur un registre lors de leur réception ou de leur préparation. Les réactifs préparés au laboratoire le sont selon des procédures écrites et sont convenablement étiquetés.

13.7.1 Les milieux préparés sont stérilisés à l'aide de techniques validées et sont conservés à des températures contrôlées.

13.7.2 Une étiquette portant le numéro de lot, la date limite d'utilisation et les renseignements d'identification du milieu est apposée sur chaque milieu de culture préparé. La date limite d'utilisation du milieu est appuyée par les résultats d'un essai de stimulation de la croissance qui montrent que le comportement du milieu répond toujours aux critères d'acceptation jusqu'à cette date limite d'utilisation.

13.7.3 Des tests de stérilité et des essais de stimulation de la croissance sont effectués pour vérifier la qualité des milieux de culture.

13.7.4 Tous les milieux de culture achetés et prêts à être utilisés qui sont reçus, sont accompagnés d'un certificat d'analyse portant une date limite d'utilisation et indiquant les conditions d'entreposage recommandées ainsi que les organismes de contrôle de la qualité utilisés dans les essais de la stimulation de la croissance et les tests de sélectivité effectués sur ces milieux.

13.7.4.1 Des procédures sont en place pour s'assurer que les milieux sont transportés dans des conditions permettant de minimiser la perte d'humidité et de contrôler la température.

13.7.4.2 Les milieux sont entreposés conformément aux directives du fournisseur.

13.7.4.3 Des tests de stérilité et des essais de stimulation de la croissance sont effectués sur les lots reçus, à moins que le fournisseur ne soit accrédité. Il faut procéder périodiquement à des analyses de confirmation sur les milieux prêts à utiliser reçus de chaque fournisseur accrédité.

13.7.4.4 Des registres sont conservés.

13.8 Les étalons de référence se présentent sous la forme des étalons courants figurant à l'Annexe B de la Loi sur les aliments et drogues. Si ceux-ci n'ont pas été établis ou ne sont pas disponibles, des étalons primaires peuvent être utilisés. Les étalons secondaires sont vérifiés à partir d'un étalon de référence figurant à l'Annexe B ou de l'étalon primaire et font l'objet d'une analyse de confirmation complète à des intervalles prédéterminés. Tous les étalons de référence sont entreposés et utilisés de façon à préserver leur qualité. Des dossiers concernant leur analyse, leur entreposage et leur utilisation sont tenus.

13.9 Les résultats d'essais non conformes aux spécifications doivent faire l'objet d'une enquête visant à déterminer la cause de la non-conformité.

13.9.1 Des procédures sont en place pour décrire les mesures à prendre dans le cadre de l'enquête.

13.9.2 Dans le cas d'une erreur statistique ou de laboratoire clairement identifiée, les résultats originaux peuvent être invalidés et l'analyse, répétée. Les résultats originaux doivent être conservés, et une explication doit être consignée dans le registre.

13.9.3 Lorsqu'aucune erreur statistique ou de laboratoire n'est clairement identifiée et que l'analyse est reprise, le nombre de réanalyses à effectuer sur l'échantillon original ou sur un nouvel échantillon ainsi que le traitement statistique des données qui résultent de ces analyses sont précisés d'avance dans la procédure.

13.9.4 Tous les résultats d'analyse valides, qu'ils soient conformes ou suspects, doivent être signalés et pris en considération dans la décision de libérer le lot de fabrication.

13.9.5 Si le résultat original jugé non conforme se révèle valide, il faut effectuer et consigner une enquête complète, notamment du lot de fabrication concerné. L'examen est effectué selon des procédures écrites et devrait inclure une évaluation de la cause fondamentale ainsi qu'une description des mesures correctives et des actions préventives prises et des conclusions.

13.9.6 Les enquêtes en cas de non-conformité ne sont normalement pas nécessaires pour les essais en cours de fabrication réalisés pour surveiller et/ou modifier le procédé.

14. On doit se procurer les étalons de référence primaires requis pour la fabrication des IPA. La source de chaque étalon de référence primaire doit être prise en note. Des dossiers confirmant l'entreposage et l'utilisation conformes aux recommandations du fournisseur de chaque étalon de référence primaire doivent être tenus. Les étalons de référence primaires fournis par une source officiellement reconnue sont normalement utilisés sans essai s'ils sont entreposés dans des conditions conformes aux recommandations du fournisseur.

15. Lorsqu'on ne peut se procurer un étalon de référence primaire auprès d'une source officiellement reconnue, on doit établir un « étalon primaire interne ». Des essais appropriés doivent être effectués pour établir avec certitude l'identité et la pureté de l'étalon de référence primaire. Les résultats de ces essais doivent être consignés adéquatement.

16. Les étalons de référence secondaires doivent être préparés, identifiés, mis à l'essai, approuvés et entreposés de façon appropriée. Le caractère adéquat de chaque lot d'étalons de référence secondaires doit être déterminé avant sa première utilisation en le comparant à un étalon de référence primaire. Chaque lot d'étalons de référence secondaires doit faire l'objet d'une requalification périodique conformément à un protocole écrit.

17. Des dossiers complets doivent également être tenus pour:

17.1 les modifications apportées à une méthode analytique établie;

17.2 l'étalonnage périodique des instruments de laboratoire, des appareils, des jauges et des dispositifs d'enregistrement;

17.3 tous les essais de stabilité effectués sur les IPA; et

17.4 les enquêtes sur les cas de non-conformité.

18. Lorsque les données critiques sont entrées manuellement dans un système informatisé, il doit y avoir un contrôle additionnel de l'exactitude de l'entrée, effectuée soit par un second opérateur, soit par le système lui-même.

19. Les incidents liés aux systèmes informatisés susceptibles d'altérer la qualité des IPA, ou encore la fiabilité des dossiers ou des résultats des essais, doivent être consignés et faire l'objet d'enquêtes.

20. Les changements apportés aux systèmes informatisés doivent être effectués conformément à une procédure établie et doivent être formellement autorisés, consignés et mis à l'essai. Il faut tenir des dossiers de tous les changements, y compris les modifications et les améliorations apportées au matériel informatique, aux logiciels et à tout autre élément critique du système. Ces dossiers doivent démontrer que le système est maintenu dans un état validé.

21. Tous les écarts, les enquêtes et les rapports de non-conformité doivent être examinés dans le cadre de l'examen des dossiers du lot de fabrication avant la libération de chaque lot.

22. Afin de garantir que les entrepreneurs qui effectuent des analyses se conforment aux exigences de la Partie C, Titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues :

22.1 un laboratoire sous-traitant canadien doit être titulaire d'une licence d'établissement valable et valide. Un site d'analyse étranger doit figurer sur la licence d'établissement canadienne, comme l'indique le document de Santé Canada intitulé Guide sur les preuves de conformité aux BPF des médicaments provenant de sites étrangers (GUI-0080);

22.2 toutes les dispositions relatives aux analyses effectuées par un laboratoire externe sont conformes au dépôt réglementaire à jour portant sur l'IPA concerné, s'il y a lieu, y compris l'analyse de produits intermédiaires, de matières premières et de matériel d'emballage et toute autre analyse nécessaire exigée en vertu du Titre 2, Partie C du Règlement sur les aliments et drogues;

22.3 une entente écrite traitant de toutes les activités d'analyse est conclue entre le laboratoire sous-traitant et les parties concernées. L'entente précise les responsabilités de chacun en ce qui concerne tous les aspects de l'analyse.

22.3.1 Le volet technique de l'entente est rédigé par des membres compétents du personnel ayant les connaissances nécessaires en matière d'analyse et de BPF.

22.3.2 L'entente permet la vérification des installations et des activités du laboratoire externe.

22.3.3 L'entente décrit clairement, au minimum, qui est responsable :

22.3.3.1 des conditions selon lesquelles doivent s'effectuer la collecte, le transport et l'entreposage des échantillons avant l'analyse;

22.3.3.2 de la conservation des échantillons des études de stabilité à une température et à un taux d'humidité prédéterminés, s'il y a lieu;

22.3.3.3 des méthodes d'analyse à utiliser, de leurs limites et de leur validation;

22.3.3.4 de la conservation des résultats d'analyse et de la documentation d'appui (des directives supplémentaires sont contenues dans les énoncés d'interprétation de l'article C.02.021).

22.3.4 Aucune tâche ne peut être confiée en sous-traitance sans autorisation écrite.

23. Le fabricant doit s'assurer que l'accepteur sous-traitant (entrepreneur) du transport de l'IPA connaît et respecte les conditions de transport et d'entreposage appropriées.

Analyse du matériel d'emballage

Article
C.02.016

  1. Un lot ou un lot de fabrication de matériel d'emballage doit, avant d'être utilisé pour l'emballage d'une drogue, faire l'objet d'examens ou d'analyses en fonction des spécifications établies pour ce matériel.
  2. Un lot ou un lot de fabrication de matériel d'emballage ne peut être utilisé pour l'emballage d'une drogue que s'il est conforme aux spécifications établies pour ce matériel.
  3. Les spécifications visées aux paragraphes (1) et (2) doivent :
    1. être par écrit;
    2. être jugées acceptables par le Directeur, qui tiendra compte des spécifications énoncées dans les publications visées à l'Annexe B de la Loi;
    3. être approuvées par le responsable du service du contrôle de la qualité.

Article
C.02.017

  1. Les examens ou les analyses visés à l'article C.02.016 doivent être effectués sur un échantillon prélevé :
    1. après la réception de chaque lot ou chaque lot de fabrication de matériel d'emballage dans les locaux de la personne qui emballe une drogue; ou
    2. sous réserve du paragraphe (2), avant la réception de chaque lot ou lot de fabrication de matériel d'emballage dans les locaux de la personne qui emballe une drogue :
      1. si cette personne :
        1. prouve, à la satisfaction du Directeur, que le matériel d'emballage qui lui a été vendu par le fournisseur du lot ou du lot de fabrication est toujours fabriqué selon les spécifications établies pour ce matériel et qu'il s'y conforme de manière constante;
        2. effectue des examens ou des analyses de vérification complets à une fréquence satisfaisant le Directeur;
      2. si le matériel d'emballage n'a pas été transporté ni entreposé dans des conditions pouvant modifier sa conformité aux spécifications établies à son égard.
  2. Sur réception d'un lot ou d'un lot de fabrication de matériel d'emballage dans les locaux de la personne qui emballe la drogue :
  3. le lot ou le lot de fabrication du matériel d'emballage doit être soumis à un examen ou à une analyse d'identité;
  4. les étiquettes doivent être examinées ou analysées pour assurer leur conformité aux spécifications établies à leur égard.
Principe

Le caractère adéquat des IPA pour leur utilisation ultérieure dépend non seulement du procédé de production, mais aussi de la protection de l'IPA contre la contamination et la dégradation avant l'usage. Le contenant doit être choisi avec soin; comme le remplissage des contenants d'IPA solides est souvent une opération qui soulève de la poussière, la façon de remplir et de fermer les contenants influera sur la qualité. Le matériel d'emballage doit être analysé ou examiné avant de servir aux opérations d'emballage afin de s'assurer que du matériel de qualité satisfaisante sert à l'emballage des IPA.

L'identité et la traçabilité de l'emballage intérieur doivent être contrôlées par l'établissement. L'étiquetage, l'entreposage et la distribution sont des opérations qui ont une influence significative sur le caractère adéquat pour l'utilisation finale dans la fabrication des produits médicinaux.

L'article C.02.017 énumère les options quant au moment où les analyses ou examens prévus à l'article C.02.016 doivent être effectués. Tout comme pour les matières premières, l'achat du matériel d'emballage est une opération importante qui requiert un personnel possédant une connaissance approfondie du matériel d'emballage et des fournisseurs.

Le matériel d'emballage provient exclusivement de fournisseurs cités dans les spécifications correspondantes. Il est utile que le manufacturier et le fournisseur discutent ensemble de tous les aspects de la production et du contrôle du matériel d'emballage. Une attention particulière est accordée au matériel d'emballage imprimé; les étiquettes sont examinées ou vérifiées après leur réception dans les locaux de la personne qui emballe un IPA.

Interprétation

1. Il doit exister des procédures écrites décrivant la réception, l'identification, la mise en quarantaine, l'échantillonnage, l'examen ou l'analyse et la libération ainsi que la manipulation du matériel d'emballage et d'étiquetage.

2. Chaque matériel servant à l'emballage-étiquetage d'un IPA est assujetti à des spécifications (telles qu'elles sont définies dans l'article C.02.002) qui sont approuvées et datées par la personne responsable du service du contrôle de la qualité ou par un remplaçant désigné qui répond aux exigences décrites à l'interprétation 1.4 de l'article C.02.006.

2.1 S'il y a lieu, les spécifications doivent être tirées d'une pharmacopée ou l'équivalent et être conformes aux spécifications approuvées dans l'autorisation de mise en marché de la drogue sous forme posologique.

2.2 Le caractère adéquat des analyses ou des méthodes d'examen autres que celles d'une pharmacopée ou son équivalent doit être établi et consigné.

2.3 L'utilisation de matériel recyclé ou remis en condition pour l'emballage primaire ne doit être permise qu'après une évaluation complète des risques encourus, y compris tout effet néfaste sur l'intégrité du produit. Les spécifications doivent prévoir des dispositions spéciales à ce sujet.

2.4 Les contenants ne doivent pas être réactifs, additifs ou absorptifs afin de ne pas altérer la qualité de l'IPA au-delà des limites spécifiées.

2.5 Le matériel d'emballage qui entre en contact direct avec l'IPA doit être au minimum de qualité alimentaire.

3. L'échantillonnage doit se faire dans un environnement approprié, et avec précautions afin de prévenir toute contamination, si nécessaire.

4. L'identification positive de tout le matériel d'emballage et l'examen de toutes les étiquettes et autre matériel d'emballage imprimé sont effectués après la réception de ceux-ci dans les locaux de la personne qui emballe l'IPA.

4.1 Des étiquettes modèles doivent être conservées aux fins de comparaison avec les étiquettes délivrées.

5. Les matériaux d'emballage et d'étiquetage doivent respecter les spécifications établies. Lorsqu'ils ne sont pas conformes aux spécifications établies, ceux-ci doivent être rejetés afin de prévenir leur utilisation dans des opérations pour lesquelles ils sont inadéquats.

6. Seul le matériel d'emballage-étiquetage libéré par le service du contrôle de la qualité doit être utilisé.

7. Les contenants doivent assurer une protection adéquate contre la détérioration ou la contamination de l'IPA susceptible de se produire durant le transport et l'entreposage recommandé.

8. Les contenants doivent être propres et, lorsque cela est indiqué en raison de la nature de l'IPA, être décontaminés pour garantir qu'ils conviennent à leur utilisation prévue.

9. Le matériel d'emballage qui est périmé ou désuet est identifié de façon adéquate et mis à l'écart comme il se doit jusqu'à son élimination.

10. L'analyse ou l'examen est effectué sur un échantillon prélevé après la réception du matériel d'emballage dans les locaux de la personne qui emballe la drogue, à moins que le fournisseur ne soit accrédité. S'il est utilisé, un programme d'accréditation du fournisseur de matériel d'emballage est décrit dans une procédure opératoire normalisée.

10.1 L'approbation du fournisseur doit inclure une évaluation écrite offrant des preuves adéquates (p. ex. antécédents de qualité ou preuves de l'existence d'un système de qualité) établissant que le manufacturier peut, de façon constante, fournir des matières conformes aux spécifications. Avant de réduire les essais internes, des analyses de confirmation doivent être effectuées sur au moins trois lots. Toutefois, au moins une analyse de confirmation doit être effectuée à des intervalles appropriés, soit au moins un lot par année, et être comparée aux certificats d'analyse. La fiabilité des certificats d'analyse doit être vérifiée à intervalles réguliers.

Analyse du produit fini

Article
C.02.018

  1. Tout lot ou lot de fabrication d'une drogue doit, avant d'être rendu disponible pour utilisation ultérieure dans le cadre d'un processus de manufacture ou mis en vente, être analysé en fonction des spécifications établies pour cette drogue.
  2. Il est interdit de rendre disponible pour utilisation ultérieure dans le cadre d'un processus de manufacture ou de mettre en vente, tout lot ou lot de fabrication d'une drogue qui n'est pas conforme aux spécifications établies pour cette drogue.
  3. Les spécifications visées aux paragraphes (1) et (2) doivent :
    1. être par écrit;
    2. être approuvées par le responsable du service du contrôle de la qualité;
    3. être conformes à la Loi et au présent Règlement.
Principe

L'analyse de l'IPA complète les contrôles employés au cours du processus de fabrication. Il incombe à chaque manufacturier, emballeur-étiqueteur, distributeur et importateur de disposer de spécifications et de méthodes d'analyse ou de preuves adéquates qui aideront à garantir que chaque drogue vendue est sûre et satisfait à la norme en vertu de laquelle elle est présentée.

Interprétation

1. Pour chaque lot d'IPA, des essais de laboratoire appropriés doivent être effectués afin de déterminer la conformité aux spécifications.

2. Toutes les spécifications, les procédures d'essai et tous les plans d'échantillonnage doivent être scientifiquement valides et appropriés pour assurer la conformité des IPA aux normes de qualité et/ou de pureté établies. Les spécifications et les procédures d'essai doivent être conformes à celles définies à l'étape de l'homologation/présentation. On peut établir des spécifications en plus de ces dernières. Les spécifications, les plans d'échantillonnage et les procédures d'essai, y compris leurs modifications, doivent être rédigés et approuvés par l'unité organisationnelle concernée avant d'être examinés et approuvés par les unités de qualité.

2.1 Les spécifications devraient être équivalentes ou supérieures à une norme reconnue figurant à l'Annexe B de la Loi sur les aliments et drogues et être conformes aux spécifications.

2.2 Lorsqu'une pharmacopée reconnue (Annexe B de la Loi sur les aliments et drogues) contient une spécification relative à la teneur microbienne, cette exigence est incluse.

3. Des spécifications appropriées doivent être établies pour les IPA conformément aux normes acceptées et au procédé de fabrication. Les spécifications doivent inclure le contrôle des impuretés (p. ex. impuretés organiques, impuretés inorganiques et solvants résiduels). Si une spécification de pureté microbiologique s'applique à l'IPA, il faut établir et respecter des limites d'intervention appropriées pour les dénombrements microbiens totaux et les organismes indésirables. Si une spécification pour les endotoxines s'applique à l'IPA, il faut établir et respecter des limites d'intervention appropriées.

4. Les méthodes analytiques doivent être validées, sauf si la méthode employée fait partie de la pharmacopée pertinente ou d'une autre référence standard reconnue. La pertinence de toutes les méthodes d'essai utilisées doit néanmoins être vérifiée dans les conditions réelles d'utilisation et être consignée.

5. Les méthodes doivent être validées en fonction des caractéristiques incluses dans des publications comme le document de l'ICH intitulé ICH thème Q3(R1) : Validation des méthodes d'analyse : méthodologie. Le degré de validation analytique effectuée doit être fonction de l'objectif de l'analyse et du stade du procédé de production de l'IPA.

6. Toutes les analyses sont effectuées en fonction des spécifications approuvées. Ces analyses peuvent être réalisées par le fabricant ou son laboratoire sous-traitant lorsqu'une entente écrite précise les responsabilités de chaque partie.

7. Normalement, pour chaque IPA, il faut établir un profil d'impuretés décrivant les impuretés identifiées et non identifiées présentes dans un lot typique produit par un procédé de production contrôlé donné. Le profil d'impuretés doit inclure l'identité ou une désignation analytique qualitative quelconque (p. ex. temps de rétention), l'intervalle de concentration de chaque impureté observée et la classification de chaque impureté identifiée (p. ex. inorganique, organique et solvant). Le profil d'impuretés est généralement tributaire du procédé de production et de l'origine de l'IPA. Les profils d'impuretés ne sont normalement pas nécessaires pour les IPA extraits d'un tissu végétal ou animal. Les produits issus de la biotechnologie sont couverts par la ligne directrice Q6B de l'ICH.

8. À une fréquence appropriée, il faut comparer le profil d'impuretés à celui figurant dans la présentation réglementaire ou aux données historiques afin de déceler tout changement à l'IPA découlant des modifications apportées aux matières premières, aux paramètres de fonctionnement de l'équipement ou au procédé de production.

9. Le certificat d'analyse (CA) doit indiquer le nom de l'IPA et, au besoin, son grade, le numéro de lot de fabrication et la date de sa libération. Pour les IPA présentant une date limite d'utilisation, cette dernière doit figurer sur l'étiquette et sur le CA. Pour les IPA présentant une date de réanalyse, cette dernière doit figurer sur l'étiquette et/ou sur le CA.

10. Des CA authentiques doivent être délivrés pour chaque lot de fabrication d'IPA.

11. Sur le CA doivent être énumérés chacun des essais effectués conformément aux exigences officinales ou à celles du client, notamment les limites d'acceptation et les résultats numériques obtenus (si les résultats des analyses sont numériques).

12. Les certificats d'analyse doivent être datés et signés par le personnel autorisé des unités de qualité et doivent indiquer le nom, l'adresse et le numéro de téléphone du fabricant d'origine. Lorsque l'analyse a été effectuée par un réemballeur ou une entreprise de retraitement, le CA doit indiquer le nom, l'adresse et le numéro de téléphone du réemballeur ou de l'entreprise de retraitement et une référence au nom du fabricant d'origine.

13. Advenant la délivrance de nouveaux certificats par les remballeurs ou les entreprises de retraitement, leurs agents ou leurs courtiers, ou en leur nom, ces certificats doivent indiquer le nom, l'adresse et le numéro de téléphone du laboratoire ayant effectué l'analyse. Ils doivent également contenir une référence au nom et à l'adresse du manufacturier d'origine et au certificat du lot d'origine, dont une copie doit être jointe.

14. Tout lot ou lot de fabrication d'un IPA qui n'est pas conforme aux spécifications doit être mis en quarantaine en attendant le processus d'élimination finale, faire l'objet d'une enquête et être consigné selon les procédures, et ne pas être libéré pour la vente.

Article
C.02.019

  1. L'emballeur-étiqueteur d'une drogue, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur d'une drogue autre qu'un ingrédient actif doivent faire l'analyse du produit fini sur un échantillon prélevé :
    1. soit après la réception au Canada, dans ses locaux, du lot ou lot de fabrication de la drogue;
    2. soit avant la réception au Canada du lot ou lot de fabrication dans ses locaux si les conditions suivantes sont réunies :
      1. l'emballeur-étiqueteur, le distributeur ou l'importateur :
        1. établit, à la satisfaction du Directeur, que la drogue qui lui a été vendue par le fournisseur du lot ou lot de fabrication a été fabriquée d'une façon constante selon les spécifications établies pour celle-ci et qu'elle est invariablement conforme à ces spécifications;
        2. effectue des analyses de vérification complètes à une fréquence acceptable selon le Directeur;
      2. la drogue n'a pas été transportée ni entreposée dans des conditions pouvant faire en sorte qu'elle ne soit plus conforme aux spécifications établies à son égard.
  2. Chaque lot ou lot de fabrication d'une drogue reçu au Canada dans les locaux de l'emballeur-étiqueteur, du distributeur ou de l'importateur doit, lorsque la période de vie utile est de plus de 30 jours, être soumis à une analyse d'identité, celle-ci devant être confirmée par l'emballeur-étiqueteur après l'emballage-étiquetage du lot ou lot de fabrication.
  3. Les paragraphes (1) et (2) ne s'appliquent pas au distributeur si la drogue est manufacturée, emballée-étiquetée et analysée au Canada par le titulaire d'une licence d'établissement autorisant ces activités à l'égard de la drogue.
  4. Les paragraphes (1) et (2) ne s'appliquent ni au distributeur, ni à l'importateur si la drogue est manufacturée, emballée-étiquetée et analysée dans un bâtiment reconnu d'un pays participant à un ARM et si les conditions suivantes sont réunies :
    1. l'adresse du bâtiment est indiquée dans la licence d'établissement;
    2. pour chaque lot ou lot de fabrication de la drogue qu'il reçoit, le distributeur ou l'importateur conserve une copie du certificat de lot.
Principe

L'article C.02.019 présente les conditions et les exemptions relatives au moment où les analyses des produits finis (IPA) doivent être effectuées. L'alinéa C.02.019(1)b) expose les exigences à satisfaire si les analyses du produit fini sont effectuées avant que les produits finis n'arrivent dans les locaux de l'emballeur-étiqueteur de la drogue.

Interprétation

1. L'identité de chaque lot ou lot de fabrication de l'IPA est confirmée à l'aide d'un échantillon prélevé après l'emballage.

2 Chaque lot doit être accompagné d'un CA authentique ou d'une copie de ce dernier (une copie électronique avec signature électronique est acceptable) montrant les résultats numériques réels et mentionnant les spécifications du produit et les méthodes d'analyse utilisées.

3 Il doit exister des preuves corroborant que chaque lot ou lot de fabrication reçu a été transporté et entreposé de manière à ne pas altérer la qualité de l'IPA. D'autres exigences sont décrites dans le GUI-0069.

Dossiers

Article
C.02.020

  1. Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur conservent dans leurs locaux au Canada, pour chaque drogue qu'ils fabriquent, emballent-étiquettent, distribuent ou importent, les dossiers suivants :
    1. sauf dans le cas d'un importateur d'IPA, les documents types de production de la drogue;
    2. une preuve attestant que chaque lot ou chaque lot de fabrication de la drogue a été manufacturé, emballé-étiqueté, analysé et entreposé conformément aux méthodes énoncées dans les documents types de production;
    3. une preuve attestant que les conditions dans lesquelles la drogue a été manufacturée, emballée-étiquetée, analysée et entreposée sont conformes aux exigences du présent Titre;
    4. une preuve attestant la période pendant laquelle la drogue demeurera conforme aux spécifications établies à son égard dans le contenant dans lequel elle est mise en vente ou rendue disponible pour utilisation ultérieure dans le cadre du processus de manufacture;
    5. une preuve satisfaisante que les analyses du produit fini prévues à l'article C.02.018 ont été faites, accompagnée des résultats de celles-ci.
  2. Le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur fournissent au Directeur, sur demande, les résultats des analyses des matières premières et des matériaux d'emballage-étiquetage effectuées pour chaque lot ou lot de fabrication d'une drogue qu'ils distribuent ou importent.
  3. Le manufacturier conserve dans ses locaux les spécifications écrites relatives aux matières premières ainsi qu'une preuve satisfaisante des analyses prévues à l'article C.02.009, et les résultats de celles-ci.
  4. La personne qui emballe une drogue conserve dans ses locaux les spécifications écrites du matériel d'emballage ainsi qu'une preuve satisfaisante des examens ou des analyses prévus à l'article C.02.016 et les résultats de ceux-ci.
  5. Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur et l'analyste conservent dans leurs locaux au Canada les spécifications, les plans et devis détaillés de chacun des bâtiments au Canada où la drogue est manufacturée, emballée-étiquetée ou analysée ainsi qu'une description de la conception et de la construction de ces bâtiments.
  6. Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur et l'analyste conservent dans leurs locaux au Canada un dossier sur chaque membre de son personnel qui supervise les opérations visant à manufacturer, à emballer-étiqueter ou à analyser la drogue, notamment son titre, ses responsabilités, ses qualifications, son expérience et sa formation.

Article
C.02.021

  1. Les dossiers et les preuves exigés par le présent Titre qui portent sur les opérations visant à manufacturer, à emballer-étiqueter, à analyser le produit fini aux termes de l'article C.02.018 et à entreposer une drogue dans sa forme posologique doivent être conservés pendant un an après la date limite d'utilisation de la drogue, à moins que la licence d'établissement de l'intéressé ne prévoie une autre période.
  2. Sous réserve du paragraphe (4), les dossiers et les preuves exigés par le présent Titre qui portent sur les opérations visant à manufacturer, à emballer-étiqueter, à analyser le produit fini aux termes de l'article C.02.018 et à entreposer un ingrédient actif doivent être conservés, pour chaque lot ou lot de fabrication de l'ingrédient actif, pendant celle des périodes ci-après qui s'applique, à moins que la licence d'établissement de l'intéressé ne prévoie une autre période :
    1. dans le cas d'un ingrédient actif ayant une date de nouvelle analyse, trois ans après la distribution complète du lot ou du lot de fabrication;
    2. dans les autres cas, un an après la date limite d'utilisation du lot ou lot de fabrication.
  3. Sous réserve du paragraphe (4), les dossiers et les preuves exigés par le présent Titre au sujet de l'analyse des matières premières visée à l'article C.02.009 et des matériaux d'emballage-étiquetage doivent être conservés pendant cinq ans après la dernière utilisation au cours des opérations visant à manufacturer ou à emballer-étiqueter la drogue à moins que la licence d'établissement de l'intéressé ne prévoie une autre date.
  4. Si le manufacturier doit conserver des dossiers et des preuves à l'égard d'un même ingrédient actif aux termes des paragraphes (2) et (3), il les conserve pendant la plus longue période applicable.

Article
C.02.022

  1. Le grossiste, le distributeur visé à l'article C.01A.003 et l'importateur d'une drogue sous forme posologique conservent les dossiers sur la vente de chaque lot ou lot de fabrication de la drogue qui leur permettent de retirer du marché le lot ou le lot de fabrication, pendant un an après sa date limite d'utilisation, à moins que la licence d'établissement de l'intéressé ne prévoie une autre période.
  2. Le distributeur d'un ingrédient actif visé à l'alinéa C.01A.003a) et le grossiste et l'importateur d'un ingrédient actif conservent les dossiers sur la vente de chaque lot ou lot de fabrication de l'ingrédient actif qui leur permettent de retirer du marché le lot ou le lot de fabrication pendant celle des périodes ci-après qui s'applique, à moins que l'intéressé ne détienne une licence d'établissement qui prévoit une autre période :
    1. dans le cas d'un ingrédient actif ayant une date de réanalyse, trois ans après la distribution complète du lot ou du lot de fabrication;
    2. dans les autres cas, un an après la date limite d'utilisation du lot ou du lot de fabrication.

Article
C.02.023

  1. Sur réception d'une plainte ou de renseignements sur la qualité d'une drogue - ou sur des défauts ou dangers qu'elle comporte - le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le grossiste, le distributeur visé à l'article C.01A.003 et l'importateur de la drogue ouvrent un dossier dans lequel ils font état de la plainte ou des renseignements et consignent, selon le cas :
    1. les résultats des enquêtes qu'ils ont menées à cet égard aux termes du paragraphe C.02.015(2) et, le cas échéant, les mesures correctives prises;
    2. le nom et l'adresse du lieu de travail du responsable du service du contrôle de la qualité à qui la plainte ou le renseignement a été acheminé aux termes du paragraphe C.02.015(2.1) et la date de l'acheminement.
  2. Les dossiers visés au paragraphe (1) sont conservés pendant celle des périodes suivantes ci-après qui s'applique, à moins que l'intéressé ne détienne une licence d'établissement qui prévoit une autre période :
    1. dans le cas d'une drogue sous forme posologique, un an après la date limite d'utilisation du lot ou du lot de fabrication de la drogue;
    2. dans le cas d'un ingrédient actif :
      1. s'il a une date de réanalyse, trois ans après la distribution complète du lot ou du lot de fabrication;
      2. dans les autres cas, un an après la date limite d'utilisation du lot ou du lot de fabrication de l'ingrédient actif.

Article
C.02.024

  1. Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le distributeur visé à l'article C.01A.003, l'importateur et le grossiste doivent :
    1. tenir des dossiers sur les résultats du programme d'auto-inspection exigé à l'article C.02.012 et les mesures prises relativement à ce programme;
    2. conserver ces dossiers pendant au moins trois ans.
  2. La personne qui manufacture ou emballe-étiquette une drogue doit :
    1. tenir des dossiers sur l'application du programme d'hygiène exigé à l'article C.02.007;
    2. conserver ces dossiers pendant au moins trois ans.

Article
C.02.024.1

Le distributeur d'un ingrédient actif visé à l'alinéa C.01A.003a) et le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le grossiste et l'importateur d'un ingrédient actif inscrivent ce qui suit dans la documentation qui accompagne l'ingrédient actif, et ce, immédiatement après les renseignements de cette nature que tout autre personne y a déjà inscrits, le cas échéant :

  1. le numéro de sa licence d'établissement, s'il y a lieu, ou ses nom, adresse, numéro de téléphone ainsi que son numéro de télécopieur et son adresse électronique;
  2. le fait qu'il a manufacturé, emballé-étiqueté, distribué, vendu en gros ou importé l'ingrédient actif, selon le cas, et la date à laquelle il a accompli cette activité;
  3. la date limite d'utilisation;
  4. le numéro de lot.
Principe

Une bonne documentation est un élément essentiel du système d'assurance de la qualité et elle doit, par conséquent, couvrir tous les aspects des BPF. Les raisons d'être de la documentation sont les suivantes : définir les spécifications de tous les matériaux et des méthodes de manufacture, d'emballage-étiquetage et de contrôle; garantir que le service du contrôle de la qualité a à sa disposition tous les renseignements nécessaires pour décider si un lot d'IPA peut être mis en vente; permettre de retracer l'historique de vérification de tout lot de fabrication soupçonné d'être défectueux et de faire enquête.

La preuve que les IPA ont été manufacturés, emballés-étiquetés, analysés et entreposés en conformité avec les exigences requises ne peut se faire que si des systèmes de dossiers adéquats ont été préparés à cet effet. Ces preuves et autres renseignements connexes devraient fournir l'assurance que les IPA importés sont manufacturés et emballés-étiquetés de façon semblable à ceux qui sont fabriqués au Canada.

Interprétation

1. Toute documentation exigée par Santé Canada aux fins d'évaluation doit être fournie dans l'une des langues officielles.

2. Les manufacturiers, emballeurs-étiqueteurs, analystes, importateurs, distributeurs et grossistes ont la responsabilité d'obtenir, au besoin, toute l'information sur la qualité ou la réglementation concernant la production des IPA de toute partie offrant des services, y compris (sans s'y limiter) les agents, courtiers, distributeurs, remballeurs ou réétiqueteurs.

3. Pour tous les articles des présentes lignes directrices sur les BPF des IPA, des procédures opérationnelles normalisées (PON) doivent être conservées par écrit à des fins de référence et d'inspection. Ces PON doivent être révisées régulièrement et mises à jour par des personnes qualifiées. Les raisons des modifications apportées doivent être documentées. Un système doit être en place afin de s'assurer que seules les versions courantes des PON sont utilisées.

3.1 La mise en circulation, la révision, le remplacement et le retrait de tous les documents doivent faire l'objet d'un contrôle par la tenue à jour d'un historique des révisions.

3.2 Les PON doivent être passées en revue, approuvées, signées et datées par le service du contrôle de la qualité.

3.3 Les PON ne doivent pas être modifiées sans l'approbation du service du contrôle de la qualité.

3.4 La période de conservation des documents doit être précisée dans les PON applicables. À titre d'exemple, les types de documents qui doivent être conservés sont les rapports d'historique de mise au point, les rapports de mise à l'échelle, les rapports de transfert technique, les rapports de validation des procédés, les dossiers de formation, les registres de production, les registres de contrôle et les registres de distribution.

4. Les spécifications, les instructions, les procédures et les dossiers peuvent être conservés sous forme d'originaux ou de copies réelles telles que photocopies, microfilms et microfiches ou par d'autres moyens de reproduction exacte du dossier d'origine. Ceux-ci peuvent aussi être conservés dans des dossiers électroniques, à condition que des copies de sauvegarde soient également conservées et qu'une copie imprimée des dossiers électroniques puisse être produite rapidement. Pendant la période de conservation, ces dossiers doivent être gardés dans un endroit sécuritaire, et le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur ou l'importateur doit y avoir accès dans un délai de 48 heures suivant une requête d'un inspecteur. Les dossiers qui peuvent être récupérés promptement d'un autre emplacement par des moyens électroniques ou autres sont aussi acceptables.

4.1 Les dossiers de fabrication et de laboratoire doivent être conservés sur les lieux où les activités se déroulent et doivent être facilement accessibles.

5. Si un système électronique est employé pour créer, modifier ou conserver les registres à tenir conformément au Règlement, il doit se qualifier et être testé quant à sa sécurité, à sa validité et à sa fiabilité, et un registre de ces qualifications et tests doit être conservé.

5.1 La signature électronique est acceptable comme solution de rechange à la signature manuscrite, à condition qu'elle soit authentifiée et sécurisée. La validation des systèmes d'identification de signature électronique doit être consignée.

6. Toute modification apportée à un document doit être signée et datée; les corrections apportées permettent la lecture de ce qui était inscrit à l'origine. Le cas échéant, la raison pour laquelle la correction a été apportée est inscrite.

7. Les manufacturiers et emballeurs-étiqueteurs des IPA doivent conserver des preuves que les conditions dans lesquelles l'IPA a été manufacturé, emballé-étiqueté, analysé et entreposé sont conformes aux exigences de la Partie C, Titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues. Tous ces dossiers doivent être conservés pendant (a) trois ans après que le lot ou le lot de fabrication a été complètement distribué dans le cas d'un IPA qui a une date de réanalyse ou (b) un an après la date limite d'utilisation du lot ou du lot de fabrication dans tous les autres cas.

7.1 Des plans et devis détaillés de chaque bâtiment au Canada où des activités de manufacture, d'emballage-étiquetage ou d'analyse ont eu lieu, y compris une description de la conception et de la construction de ces bâtiments, doivent être conservés dans les locaux de l'établissement où les activités relatives aux IPA se sont déroulées. Ces dossiers doivent être conservés pendant au moins un an après la date limite d'utilisation de l'IPA auquel ils s'appliquent.

7.2 Ces preuves comprennent les dossiers produits en vertu du paragraphe C.02.012(2) et des preuves de validation des procédés de fabrication et d'emballage ainsi que des méthodes analytiques.

7.3 Dans les cas où l'on utilise de l'équipement, les dossiers de nettoyage, d'étalonnage, d'entretien et d'utilisation peuvent faire partie du dossier du lot de fabrication ou être distincts de celui-ci.

7.4 Des dossiers sur l'étalonnage de l'équipement doivent être conservés sur place.

7.5 Des dossiers doivent être tenus au sujet de chaque personne employée pour superviser la manufacture, l'emballage-étiquetage et l'analyse des IPA, y compris : des organigrammes; le titre, la description de tâche, les responsabilités, les qualifications, l'expérience et la formation de chaque personne; le nom du ou des suppléants désignés de chaque personne.

7.6 Des dossiers donnant le nom, l'adresse, le type de services fournis et exposant en détail les compétences et l'expérience de tout consultant embauché dans le but d'appliquer les BPF doivent être conservés.

7.7 Des dossiers sur l'exécution du programme d'hygiène doivent être tenus.

7.8 Les dossiers de production des lots de fabrication et les dossiers de contrôle en laboratoire pour les étapes critiques du procédé doivent être examinés et approuvés par les unités de qualité avant la libération ou la distribution de chaque lot d'IPA. Les dossiers de production et de contrôle en laboratoire des étapes non critiques du procédé peuvent être examinés par le personnel de production qualifié ou par d'autres unités conformément aux procédures approuvées par les unités de qualité.

7.9 Des dossiers sur le programme d'auto-inspection, y compris l'évaluation, les conclusions et les mesures correctives appliquées, doivent être conservés.

7.10 Des preuves doivent démontrer que la période pendant laquelle l'IPA est conservé dans le contenant dans lequel il est vendu ou mis à disposition pour utilisation ultérieure en fabrication est conforme aux spécifications pour cet IPA.

7.10.1 Les documents à conserver comprennent le programme écrit de stabilité, les données produites conformément au programme et les conclusions permettant d'établir la période durant laquelle chaque IPA dans son emballage commercial demeure conforme à ses spécifications.

7.11 Des dossiers sur les conditions d'entreposage des matières (p. ex. température et humidité contrôlées, au besoin) doivent être conservés.

8. Des preuves démontrant que chaque lot ou lot de fabrication de l'IPA a été manufacturé, emballé-étiqueté, analysé et entreposé conformément aux procédures décrites dans les documents types de production doivent être conservées. Ces preuves doivent comprendre :

8.1 les procédures écrites suivies pour l'examen et l'approbation des dossiers de production des lots de fabrication et des dossiers de contrôle en laboratoire, y compris l'emballage et l'étiquetage, afin d'établir la conformité de l'IPA aux spécifications établies avant la libération ou la distribution du lot de fabrication visé;

8.2 les dossiers de fabrication, les dossiers d'emballage, les méthodes d'analyse et les résultats des analyses pour les matières premières, le matériel d'emballage et les IPA;

8.3 lorsque l'IPA est manufacturé ou emballé à l'extérieur du Canada ou des locaux de l'importateur, l'importateur doit avoir facilement accès aux documents dans les 48 heures, à la demande de Santé Canada.

9. Les documents décrits ci-dessous, relatifs à toutes les opérations au Canada, doivent être tenus par le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le grossiste (agent, courtier, commerçant et toute autre partie offrant des services), le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003a) et l'importateur d'un IPA. Ces documents doivent être conservés pendant une période donnée : dans le cas d'un IPA qui a une date de réanalyse, trois ans après la distribution complète du lot ou du lot de fabrication; dans tout autre cas, un an après la date limite d'utilisation du lot ou du lot de fabrication.

9.1 Dossiers de distribution de tous les IPA vendus:

9.1.1 Les dossiers sur tous les lots ou lots de fabrication d'un IPA vendus doivent être conservés ou être facilement accessibles de manière à en permettre le rappel complet et rapide.

9.1.2 Les dossiers doivent indiquer que tous les clients qui ont reçu un IPA rappelé ont été avisés.

9.1.3 Des dossiers sur tous les IPA retournés doivent être conservés. Pour chaque retour, la documentation doit comprendre :

  • le nom et l'adresse du consignataire;
  • l'IPA, le numéro de lot ou de lot de fabrication et la quantité retournée;
  • le motif du retour;
  • l'utilisation ou l'élimination de l'IPA retourné.

9.2 Dossiers des plaintes ou renseignements reçus de vive voix ou par écrit au sujet de la qualité, des lacunes ou des risques d'un IPA, ainsi que des enquêtes ultérieures et des mesures correctives adoptées.

9.2.1 Les dossiers de plainte doivent comprendre l'information suivante :

  • le nom et l'adresse du plaignant (s'ils sont disponibles);
  • le nom et le numéro de téléphone de la personne déposant la plainte (s'ils sont disponibles);
  • la nature de la plainte (y compris le nom et le numéro de lot de l'IPA);
  • la date à laquelle la plainte a été reçue;
  • la première mesure prise (y compris la date et l'identité de la personne ayant pris la mesure);
  • les mesures de suivi prises, s'il y a lieu;
  • la réponse fournie au plaignant, si possible (y compris la date à laquelle la réponse a été envoyée);
  • la décision définitive concernant le lot ou le lot de fabrication de l'IPA.

10. Le manufacturier et l'emballeur-étiqueteur doivent tenir les documents ci-dessous dans leurs locaux et les conserver pendant une période minimale de cinq ans après que les matériaux ont été utilisés dans la manufacture ou l'emballage-étiquetage de l'IPA pour la dernière fois, à moins que la licence d'établissement de l'intéressé ne prévoie une autre période.

10.1 Les spécifications écrites s'appliquant aux matériaux.

10.2 Des preuves adéquates de la réception et des sources de chaque envoi de matières pour la fabrication des IPA. L'information suivante devrait être incluse :

  • le nom du manufacturier;
  • la date de réception et le numéro attribué à la réception;
  • l'identification et la quantité de chaque envoi de chaque lot;
  • le nom du fournisseur;
  • le(s) numéro(s) de contrôle du fournisseur, si l'on connaît cette information, ou autre numéro d'identification.

10.3 Des preuves adéquates de l'analyse ou de l'examen de ces matières, conformément aux articles C.02.009 et C.02.016, ainsi que des résultats des analyses. L'information suivante devrait être incluse :

  • documentation de l'examen ou de l'analyse de conformité des matières, y compris les spécifications établies et les conclusions tirées;
  • décision définitive concernant l'approbation ou le rejet des lots;
  • registres de suivi de l'utilisation des matières.

10.3.1 Des dossiers de laboratoire doivent être conservés.

11. Les documents qui suivent doivent être conservés par le manufacturier ou l'emballeur-étiqueteur d'un IPA. Tous ces dossiers doivent être maintenus pendant (a) trois ans après la distribution complète du lot ou du lot de fabrication dans le cas d'un IPA qui a une date de réanalyse ou (b) un an après la date limite d'utilisation du lot ou du lot de fabrication dans tout autre cas.

11.1 Documents-types de production pour chaque IPA.

Les documents-types de production doivent être signés et datés par une personne qualifiée, puis vérifiés, datés et signés de manière indépendante par une personne appartenant à l'unité de qualité. Ces documents doivent comprendre les renseignements suivants :

  • le nom de l'IPA manufacturé et un code de référence de document d'identification, s'il y a lieu;
  • la liste des matières premières utilisées qui sont désignées par des noms ou des codes suffisamment spécifiques pour identifier toute caractéristique de qualité particulière;
  • la quantité précise, décrite par une unité de mesure ou un rapport, de chaque matière première utilisée. Lorsque la quantité n'est pas fixe, le calcul de la taille ou du taux de production de chaque lot de fabrication doit être précisé. Les variations de quantité doivent être incluses lorsqu'elles sont justifiées;
  • le lieu de production et l'équipement principal utilisé;
  • les instructions de production détaillées, y compris les séquences à suivre, les plages des paramètres de procédés à utiliser, les instructions d'échantillonnage et les contrôles en cours de fabrication ainsi que leurs critères d'acceptation (s'il y a lieu), les limites de temps pour chaque étape de traitement ou pour le procédé total (s'il y a lieu) et les plages de rendement attendues à des étapes ou moments appropriés du procédé;
  • selon le cas, les annotations spéciales et les précautions à prendre, ou des renvois à celles-ci;
  • les instructions d'entreposage des IPA pour assurer leur adaptation à l'utilisation prévue, y compris le matériel d'étiquetage et d'emballage et les conditions d'entreposage particulières et leur durée limite, s'il y a lieu.

12. Les emballeurs-étiqueteurs, les importateurs, les agents, les courtiers, les commerçants, les distributeurs, les grossistes doivent assurer la traçabilité complète des IPA qu'ils distribuent. Les documents qui doivent être conservés et disponibles comprennent les renseignements suivants :

12.1 nom et identité du manufacturier et de l'emballeur-étiqueteur d'origine;

12.2 adresse du manufacturier et de l'emballeur-étiqueteur d'origine;

12.3 bons de commande;

12.4 connaissements (documentation de transport);

12.5 documents de réception;

12.6 nom ou désignation de l'IPA ou du produit intermédiaire;

12.7 numéro de lot du manufacturier ou de l'emballeur-étiqueteur;

12.8 registres de transport et de distribution;

12.9 tous les CA authentiques, y compris ceux du manufacturier d'origine;

12.10 date de la réanalyse ou date limite d'utilisation.

13. Le manufacturier, l'emballeur-étiqueteur, le grossiste, le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003a) ou l'importateur d'un IPA (y compris toute partie autre que le manufacturier d'origine qui peut faire le commerce d'un IPA ou en prendre possession, le réemballer, le réétiqueter, le manipuler ou l'entreposer) doit ajouter l'information ci-dessous à la documentation qui accompagne cet IPA :

13.1 le numéro de la licence d'établissement; si l'établissement ne détient pas de licence, la personne doit ajouter son nom, son adresse, son numéro de téléphone, son numéro de télécopieur et son adresse de courriel;

13.2 l'activité, soit la manufacture, l'emballage-étiquetage, la vente en gros, la distribution ou l'importation, ainsi que la date à laquelle cette activité a eu lieu;

13.3 la date limite d'utilisation et/ou de réanalyse;

13.4 le numéro de lot de l'IPA.

Échantillons

Article
C.02.025

  1. Le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur d'une drogue sous forme posologique conservent au Canada un échantillon de chaque lot ou lot de fabrication de la drogue emballée-étiquetée, et ce, pendant au moins un an après la date limite d'utilisation de cette drogue, à moins que leur licence d'établissement ne prévoie une autre période.
  2. Sous réserve du paragraphe (4), le manufacturier d'une drogue sous forme posologique conserve un échantillon de tout lot ou lot de fabrication des matières premières utilisées pour manufacturer la drogue, et ce, pendant au moins deux ans après la dernière date d'utilisation de ces matières, à moins que sa licence d'établissement ne prévoie une autre période.
  3. Sous réserve du paragraphe (4), le manufacturier d'un ingrédient actif conserve les échantillons de chaque lot ou lot de fabrication pendant celle des périodes ci-après qui s'applique, à moins que l'intéressé ne détienne une licence d'établissement prévoyant une autre période :
    1. dans le cas d'un ingrédient actif ayant une date de réanalyse, trois ans après la distribution complète du lot ou du lot de fabrication;
    2. dans tout autre cas, un an après la date limite d'utilisation du lot ou lot de fabrication.
  4. Si le manufacturier doit conserver les échantillons à l'égard d'un même ingrédient actif aux termes des paragraphes (2) et (3), il les conserve pour la plus longue période applicable.

Article
C.02.026

Les échantillons visés à l'article C.02.025 doivent être en quantité suffisante pour permettre de déterminer si la drogue ou les matières premières sont conformes à leurs spécifications respectives.

Principe

Ces exigences contribuent à garantir que les autorités responsables de l'établissement de manufacture et de Santé Canada auront, en cas de problèmes concernant la qualité des produits, facilement accès aux échantillons nécessaires au réexamen.

Interprétation

1. Il faut prélever un échantillon représentatif pour effectuer une réanalyse.

2. Des échantillons de réserve sont emballés et conservés pour faire éventuellement l'objet d'une évaluation ultérieure de la qualité des lots d'IPA, et non pas à des fins d'essais de stabilité futurs.

3. Des échantillons de réserve de chaque lot d'IPA, identifiés de manière appropriée, doivent être conservés par le manufacturier pendant un an après la date limite d'utilisation du lot de fabrication, ou pendant trois ans après la distribution du lot, si cette période est plus longue que la précédente. Pour les IPA présentant une date de réanalyse, des échantillons de réserve similaires doivent être conservés pendant trois ans après la date de distribution complète du lot par le manufacturier.

3.1 Les échantillons peuvent être conservés par un autre site conformément à une entente écrite soulignant clairement les responsabilités précises de chacune des parties.

4. L'échantillon de réserve doit être entreposé dans le même système d'emballage que celui servant à l'entreposage de l'IPA ou dans un système équivalent ou plus protecteur que le système d'emballage commercial. Il faut conserver des quantités suffisantes pour effectuer au moins deux analyses officinales complètes ou, lorsqu'il n'y a pas de monographie de la pharmacopée, deux analyses complètes des spécifications.

5. L'échantillon doit être entreposé conformément aux conditions indiquées sur l'étiquette.

6. Les échantillons de réserve doivent être conservés conformément à une procédure écrite.

Les échantillons de réserve peuvent être conservés par un autre site conformément à une entente écrite soulignant clairement les responsabilités respectives de chacune des parties.

Stabilité

Article
C.02.027

  1. Le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur d'une drogue sous forme posologique déterminent la période durant laquelle la drogue demeurera conforme à ses spécifications dans l'emballage dans lequel elle est mise en vente.
  2. Le manufacturier et l'importateur d'un ingrédient actif déterminent la période durant laquelle la drogue demeurera conforme à ses spécifications dans l'emballage dans lequel elle est mise en vente.
Principe

Le programme écrit de stabilité a pour but de confirmer la date limite d'utilisation ou la date du réanalyse d'un IPA, c'est-à-dire de déterminer la période pendant laquelle les IPA peuvent continuer à être conformes aux spécifications dans les conditions d'entreposage recommandées. La date limite d'utilisation ou la date du réanalyse d'un IPA doit être fondée sur des études de stabilité bien conçues. Les exigences relatives aux études de stabilité sont décrites dans les divers guides de Santé Canada et de l'ICH.

Interprétation

1. Lorsque le produit intermédiaire est destiné à être transféré hors du contrôle du système de gestion du matériel du manufacturier et qu'une date limite d'utilisation ou de réanalyse lui a été attribuée, de l'information confirmant la stabilité (p. ex. données publiées et résultats d'analyse) doit pouvoir être consultée.

2. La date limite d'utilisation ou de réanalyse d'un IPA doit être fondée sur l'évaluation des données issues des études de stabilité. La pratique courante est d'utiliser une date de réanalyse et non une date limite d'utilisation.

3. Les dates préliminaires de limite d'utilisation ou de réanalyse des IPA peuvent être déterminées d'après les lots de fabrication obtenus à l'échelle pilote si (1) les lots à l'échelle pilote ont été produits par une méthode de fabrication et une procédure simulant le procédé final qui sera utilisé à l'échelle de fabrication commerciale et (2) la qualité de l'IPA est représentative de celle du produit qui sera fabriqué à une échelle commerciale.

3.1 Les données obtenues lors des études de stabilité accélérée ne sont considérées que comme des données préliminaires. Elles doivent être appuyées par des analyses à long terme. Lorsque la durée de conservation est fixée selon des données recueillies sous des conditions accélérées et des données extrapolées à long terme, elle doit être vérifiée à l'aide de données supplémentaires sur la stabilité à long terme dès que de telles données sont disponibles.

4. Les échantillons destinés à l'essai de stabilité doivent être entreposés dans des contenants simulant les caractéristiques du contenant commercial. Par exemple, si l'IPA est commercialisé dans des sacs contenus dans des fûts en fibres, les échantillons doivent être emballés dans des sacs faits du même matériau et dans des fûts plus petits de composition matérielle similaire ou identique à celle des fûts commercialisés.

4.1 Les études de stabilité requises pour justifier l'attribution des dates limites d'utilisation ou de réanalyse doivent être effectuées si l'IPA est réemballé dans un type de contenant différent de celui utilisé par le manufacturier d'origine.

5. Normalement, il faut soumettre les trois premiers lots de production commerciale au programme de surveillance de la stabilité afin de confirmer la date de réanalyse ou la date limite d'utilisation. Toutefois, lorsque les données d'études antérieures montrent que l'IPA est en principe stable pendant au moins deux ans, on peut utiliser moins de trois lots.

6. Dans le cas de produits importés, les études de stabilité venant d'établissements étrangers sont acceptables à condition qu'elles satisfassent aux exigences des diverses directives de Santé Canada et de l'ICH à propos de la stabilité et que l'établissement puisse prouver qu'il se conforme aux BPF.

7. S'il y a lieu, les conditions d'entreposage des échantillons doivent respecter les recommandations de l'ICH en matière de stabilité.

8. Les méthodes d'analyse utilisées pour évaluer la stabilité sont validées conformément au document intitulé ICH thème Q2(R1) : Validation des méthodes d'analyse : méthodologie.Les essais doivent indiquer la stabilité (p. ex., ils doivent être suffisamment spécifiques pour permettre la détection et la quantification des produits de dégradation et la distinction entre substances dégradées et substances non dégradées). Des limites sont incluses pour chaque produit de dégradation spécifié, non spécifié et pour l'ensemble des produits de dégradation.

Article
C.02.028

  1. Le distributeur visé à l'alinéa C.01A.003b) et l'importateur d'une drogue sous forme posologique surveillent, dans le cadre d'un programme permanent, la stabilité de la drogue dans l'emballage dans lequel elle est mise en vente.
  2. Le manufacturier et l'importateur d'un ingrédient actif surveillent, dans le cadre d'un programme permanent, la stabilité de la drogue dans l'emballage dans lequel elle est mise en vente.
Principe

Le programme permanent de stabilité écrit a pour but de surveiller de façon continue la validité de la date limite d'utilisation ou la date de réanalyse de l'IPA.

Interprétation

1. Les échantillons destinés à l'essai de stabilité doivent être entreposés dans des contenants simulant les caractéristiques du contenant commercial. Par exemple, si l'IPA est commercialisé dans des sacs contenus dans des fûts en fibres, les échantillons doivent être emballés dans des sacs faits du même matériau et dans des fûts plus petits de composition matérielle similaire ou identique à celle des fûts commercialisés.

2. Un programme d'essais continus et documentés doit être conçu pour surveiller les caractéristiques de stabilité des IPA, dont les résultats doivent servir à confirmer les conditions d'entreposage appropriées et les dates de réanalyse ou de péremption.

3. Il faut soumettre au moins un lot de fabrication d'IPA par an (sauf si aucun n'est produit cette année-là) au programme de surveillance de la stabilité et lui faire subir des essais au moins une fois par année pour confirmer sa stabilité.

4. Les IPA dont la durée de conservation est courte doivent faire l'objet d'essais plus fréquents. Ainsi, pour les IPA pouvant se conserver un an ou moins, il faut prélever des échantillons destinés à l'essai de stabilité et les analyser tous les mois pendant les trois premiers mois, puis tous les trois mois par la suite. Lorsqu'on dispose de données confirmant que la stabilité de l'IPA n'est pas compromise, l'élimination des intervalles d'essais précis (p. ex. essai tous les neuf mois) peut être envisagée.

5 S'il y a lieu, les conditions d'entreposage des échantillons destinés aux essais de stabilité doivent respecter les recommandations de l'ICH sur la stabilité.

6. Toute différence dans le protocole du programme permanent de stabilité et le protocole des études de stabilité officielles doit être scientifiquement justifiée.

7. Les pires cas doivent faire l'objet du programme permanent de stabilité (p. ex. inclusion de lots repris ou retraités).

8. Tout résultat confirmé comme étant non conforme aux spécifications ou toute tendance négative importante pouvant avoir un effet sur la qualité de l'IPA doit faire l'objet d'une évaluation et peut nécessiter d'autres études de stabilité.

9. Dans le cas des IPA importés, les études de stabilité venant d'établissements étrangers sont acceptables, à condition que les données satisfassent aux exigences des diverses directives de Santé Canada et de l'ICH à propos de la stabilité et que l'établissement puisse prouver qu'il se conforme aux BPF. Il incombe à l'importateur d'obtenir et d'actualiser les dossiers relatifs au programme permanent de stabilité.

Produits stériles

Article
C.02.029

Une drogue devant être stérile doit, outre les exigences énoncées dans le présent Titre, être manufacturée et emballée-étiquetée :

  1. dans des locaux distincts et clos;
  2. sous la surveillance d'un personnel ayant reçu une formation en microbiologie;
  3. selon une méthode scientifiquement reconnue pour en assurer la stérilité.

La présente directive s'applique à la fabrication d'IPA stériles uniquement jusqu'au point juste avant que l'IPA ne soit rendu stérile. La stérilisation et le traitement aseptisé des IPA stériles ne sont pas couverts par les présentes lignes directrices, mais devraient être effectués conformément aux Lignes directrices des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) - édition 2009, version 2 (GUI-0001).

Gaz médicaux

Article
C.02.030

La présente directive ne s'applique pas aux gaz médicaux. Les lignes directrices concernant la manufacture, l'emballage, l'étiquetage, la distribution et l'importation des gaz médicaux sont décrites dans la directive Bonnes pratiques de fabrication des gaz médicaux (GUI-0031).

Annexe A

Acronymes

AC
Avis de conformité
BPF
Bonnes pratiques de fabrication
DGPSA
Direction générale des produits de santé et des aliments
DIN
Numéro d'identification du médicament
DTP
Documents-types de production
IA
Ingrédient actif
ICH
Conférence internationale sur l'harmonisation
ICH thème Q7
Ligne directrice sur les bonnes pratiques de fabrication applicables aux ingrédients pharmaceutiques actifs
IPA
Ingrédient pharmaceutique actif
NCS
Non-conformité à une spécification
OMS
Organisation mondiale de la Santé
PIC/S
Pharmaceutical Inspection Cooperation/Scheme

Annexe B

Glossaire

Les définitions données ci-après s'appliquent aux termes utilisés dans les présentes lignes directrices et dans lesannexes, sauf indications contraires dans ces dernières. Les définitions tirées d'autres documents sont désignées par des parenthèses à la fin de la définition.

Accord de reconnaissance mutuelle (ARM) (mutual recognition agreement (MRA)) - « Accord international portant sur la reconnaissance mutuelle en matière de certification de la conformité aux bonnes pratiques de fabrication des drogues. » (C.01A.001)

Adjuvant de procédé (process aids) - Matière, à l'exclusion des solvants, utilisée comme adjuvant dans la fabrication d'un produit intermédiaire ou d'un IPA, mais qui ne participe pas directement à une réaction chimique ou biologique (p. ex., adjuvants de filtration, charbon activé, etc.). (ICH thème 7)

Analyse en cours de fabrication (in-process testing) - Examen ou essai de toute substance ou combinaison de substances au cours de la fabrication. (GUI-0001)

Analyser (test) - Exécuter les analyses, y compris tous les examens, les évaluations et les analyses, tel que décrit au Titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues. (GUI-0001)

Assurance de la qualité (AQ) (quality assurance (QA)) - L'ensemble de toutes les dispositions organisées prises dans le but de s'assurer que tous les IPA présentent la qualité requise pour leur utilisation prévue et que des systèmes qualité sont en place. (ICH thème 7)

Autorisation de mise en marché (marketing authorization) - Document juridique délivré par Santé Canada, autorisant la vente d'une drogue ou d'un instrument médical, et fondé sur les exigences de la Loi sur les aliments et drogues et des règlements connexes en matière de santé et de sécurité. L'autorisation de commercialisation peut prendre la forme d'un avis de conformité (AC), d'une identification numérique de la drogue (DIN), d'une homologation dans le cas des instruments médicaux de classes II, III et IV ou d'un numéro de produit naturel (NPN) ou d'un numéro de remède homéopathique (DIN-HM). (GUI-0001)

Bilan comparatif (reconciliation) - Comparaison des quantités de produits réellement fabriquées ou utilisées et des quantités théoriques, compte tenu des variations normales. (GUI-0001)

Certificat d'analyse (CA) (certificate of analysis (CoA)) - Document comportant le nom et l'adresse du laboratoire ayant effectué la ou les analyses, le nom et les spécifications du ou des ingrédients, la ou les analyses effectuées, la ou les méthodes utilisées, les résultats numériques réels, la ou les dates d'approbation, la signature de la personne ayant donné son approbation et toute autre information technique jugée nécessaire pour son utilisation correcte. (GUI-0001)

Certificat de fabrication (certificate of manufacture) - Document émis par un fournisseur à un distributeur ou à un importateur, qui certifie qu'un lot ou un lot de fabrication spécifique d'une drogue a été produit conformément à ses documents types de production. Ce certificat inclut un sommaire détaillé de la documentation courante du lot de fabrication, ainsi que les références aux dates de modification, de fabrication et d'emballage, et est signé et daté par le service du contrôle de la qualité du fournisseur.

Charge microbienne (bioburden) - Niveau et type (p. ex. indésirables ou non) de micro-organismes pouvant être présents dans les matières premières, les produits de départ des IPA, les produits intermédiaires ou les IPA. La charge microbienne ne doit pas être considérée comme de la contamination, sauf si les niveaux établis sont dépassés ou si des organismes jugés indésirables ont été détectés. (ICH thème 7)

Confinement (containment) - Isolation complète d'une ou de plusieurs étapes du reste du procédé de fabrication afin d'empêcher la contamination croisée du produit, ou du personnel, à partir des autres étapes du procédé de fabrication. (GUI-0001)

Contamination (contamination) - Introduction involontaire d'impuretés de nature chimique ou microbiologique, ou de corps étrangers, dans des matières premières, des produits intermédiaires ou des IPA durant la production, l'échantillonnage, l'emballage ou le réemballage, l'entreposage ou le transport. (ICH thème 7)

Contamination croisée (cross-contamination) - Contamination d'une matière ou d'un produit par une autre matière ou un autre produit. (ICH thème 7)

Contrôle de qualité (CQ) (quality control (QC))- Vérification ou essai visant à s'assurer de la conformité aux spécifications. (ICH thème 7)

Contrôle des changements (change control) - Procédure écrite décrivant la mesure à prendre dans le cas où l'on propose un changement (a) aux installations, aux matériaux, à l'équipement et/ou aux procédés utilisés dans la fabrication, l'emballage et l'analyse des drogues ou (b) tout changement pouvant avoir un effet sur la qualité ou le fonctionnement des systèmes auxiliaires. (GUI-0001)

Contrôle en cours de fabrication (in-process control) - Vérifications effectuées durant la production afin de surveiller et, au besoin, de modifier le procédé ou de s'assurer que le produit intermédiaire ou l'IPA est conforme à ses spécifications. Le contrôle de l'environnement de production ou de l'équipement peut également être considéré comme faisant partie du contrôle en cours de fabrication.

Critères d'acceptation (acceptance criteria) - Intervalles, limites numériques ou autres mesures appropriées servant à l'acceptation des résultats des essais. (ICH thème 7)

Critique (critical) - Décrit une étape ou une condition du procédé, une exigence d'un essai ou tout autre paramètre ou élément pertinent qui doit être contrôlé à l'intérieur de critères prédéterminés pour garantir la conformité de l'IPA à ses spécifications. (ICH thème 7)

Date de réanalyse (retest date) - « Date à laquelle une matière doit être réexaminée pour s'assurer qu'elle est toujours adaptée à son utilisation prévue. » (ICH thème 7)

Date limite d'utilisation (expiry date; expiration date) -

  1. S'agissant d'une drogue sous forme posologique, celle des dates ci-après qui est antérieure à l'autre, indiquée au moins par l'année et le mois :
    1. la date jusqu'à laquelle la drogue conserve l'activité, la pureté et les propriétés physiques précisées sur l'étiquette,
    2. la date après laquelle le fabricant recommande de ne plus utiliser la drogue;
  2. s'agissant d'un ingrédient actif, celle des dates ci-après qui s'applique, indiquée au moins par l'année et le mois :
    1. la date de nouvelle analyse,
    2. la date après laquelle le fabricant recommande de ne plus utiliser l'ingrédient actif.

Directeur (director) - « Le sous-ministre adjoint, Direction générale des produits de santé et des aliments, ministère de la Santé. » (A.01.010)

Distributeur (distributor) ou fabricant (manufacturer) - « Toute personne, y compris une association ou une société de personnes qui, sous son propre nom ou sous une marque de commerce, un dessin-marque, un logo, un nom commercial ou un autre nom, dessin ou marque soumis à son contrôle, vend un aliment ou une drogue. » (A.01.010)

Les Titres 1A et 2 à 4 s'appliquent aux distributeurs suivants (C.01A.003) :

  1. le distributeur d'un ingrédient actif ou d'une drogue sous forme posologique visée à l'Annexe C de la Loi;
  2. le distributeur d'une drogue pour laquelle il détient l'identification numérique.

Documents-types de production (DTP) (master production document (MPD)) - Documents comprenant les spécifications des matières premières et du matériel d'emballage, la formule-type (incluant la composition et les instructions décrites sous formule-type), les procédures d'échantillonnage et les procédures opérationnelles normalisées (PON) traitant des procédés critiques, que l'on fasse référence ou non à ces PON dans la formule-type.

Drogue (drug) - Toute drogue sous forme posologique ou drogue qui constitue un produit intermédiaire en vrac pouvant être employée dans la préparation d'une drogue inscrite à l'Annexe C de la Loi ou à l'Annexe D de la Loi qui est d'origine biologique.

Le terme « drogue » ne comprend pas un prémélange dilué de drogues, ni un aliment médicamenté au sens de l'article 2 du Règlement de 1983 sur les aliments du bétail, ni une drogue utilisée uniquement aux fins d'une étude expérimentale visée par un certificat délivré aux termes de l'article C.08.015, ni une drogue inscrite à l'Annexe H de la Loi. (C.01A.001(2))

Drogue biologique (biological drug) - Drogue visée à l'Annexe D de la Loi sur les aliments et drogues.

Drogues vétérinaire (veterinary drugs) - Médicaments vétérinaires administrés aux animaux producteurs de denrées alimentaires ainsi qu'aux animaux de compagnie. (GUI-0001)

Durée de conservation (shelf life) - Période pendant laquelle une drogue est censée satisfaire aux spécifications approuvées, pourvu qu'elle soit entreposée dans les conditions définies sur l'étiquette et avec le système de fermeture et le contenant proposés. (GUI-0001)

Eau purifiée (purified water) - Telle que définie dans n'importe quelle norme énumérée à l'Annexe B de la Loi sur les aliments et drogues. (GUI-0001)

Écart (deviation) - Déviation par rapport à une instruction approuvée ou une norme établie. (ICH thème 7)

Emballer (package) - « Comme décrit sous emballer-étiqueter, l'action d'emballer consiste à emballer une drogue dans son récipient immédiat. » (C.01A.001)

Emballer-étiqueter (package/label) - « Emballer une drogue dans son récipient immédiat ou apposer l'étiquette intérieure ou extérieure sur la drogue. » (C.01A.001) Cela comprend le réemballage et le réétiquetage des drogues préalablement emballées et étiquetées.

Entrepreneur (contractor) - Entité légale effectuant des activités au nom d'une entreprise conformément à une entente écrite, y compris sur d'autres sites dans la même structure organisationnelle. (GUI-0001)

Étalon de référence primaire (reference standard, primary) - Substance dont on a démontré, par une série exhaustive d'essais analytiques, qu'il s'agissait d'une matière authentique devant présenter une pureté élevée. Cet étalon peut être (1) fourni par une source officiellement reconnue, (2) préparé par synthèse indépendante, (3) obtenu à partir d'une matière de production existante de pureté élevée ou 4) préparé par purification additionnelle d'une matière de production existante. (ICH thème 7)

Étalon de référence secondaire (reference standard, secondary) - Substance de qualité et de pureté établies, par comparaison avec un étalon de référence primaire, utilisée comme étalon de référence pour l'analyse en laboratoire. (ICH thème 7)

Étalonnage (calibration) - Opération démontrant qu'un instrument ou un dispositif particulier produit des résultats se situant à l'intérieur des limites spécifiées par comparaison avec ceux produits par un produit de référence ou un étalon rattachable à l'intérieur d'une gamme de mesures appropriées. (ICH thème 7)

Étiquette (label) - « Sont assimilés aux étiquettes les inscriptions, mots ou marques accompagnant les aliments, drogues, cosmétiques, instruments ou emballages (article 2 de la Loi). Conformément à ce qui est défini sous emballer-étiqueter, l'action d'étiqueter renvoie à apposer l'étiquette intérieure ou extérieure sur la drogue. » (C.01A.001)

Fabricant (manufacturer) ou distributeur (distributor) - Voir la définition de distributeur.

Fabrication (manufacture) - Toutes les opérations de réception des matières, de production, d'emballage, de réemballage, d'étiquetage, de réétiquetage, de contrôle de la qualité, de libération, d'entreposage et de distribution des IPA ainsi que les contrôles associés. (ICH thème 7)

Forme posologique (dosage form) - Drogue qui a été traitée au point d'être maintenant sous une forme pouvant être administrée en doses individuelles. (GUI-0001)

Formule-type (master formula) - Document ou ensemble de documents spécifiant la nature et la quantité des matières premières et du matériel d'emballage et comportant une description détaillée des procédures à appliquer et des précautions à prendre pour produire une quantité donnée d'IPA ainsi que les instructions de fabrication comprenant les contrôles à effectuer au cours de celle-ci.

Fournisseur (vendor/supplier) - Personne ou entreprise qui vend ou fournit un produit ou un service à une autre entreprise.

Gestion des risques à la qualité (quality risk management) - Processus systématique pour l'évaluation, le contrôle, la communication et l'examen des risques à la qualité d'un produit pharmaceutique. Il peut être appliqué proactivement et rétrospectivement. (ICH thème 9)

Grossiste (wholesaler) - « Personne qui n'est pas un distributeur décrit à l'article C.01A.003 et qui vend l'une des drogues ci-dessous dans un contexte autre que celui de la vente au détail :

  1. une drogue sous forme posologique visée à l'Annexe C ou D de la Loi ou à l'Annexe F du Règlement ou une drogue contrôlée définie au paragraphe G.01.001(1);
  2. un ingrédient actif;
  3. un stupéfiant défini dans le Règlement sur les stupéfiants. »(C.01A.001(1))

Selon la nouvelle définition de grossiste présentée au Titre 1A, Partie C, du Règlement sur les aliments et drogues, les agents, courtiers et commerçants sont considérés comme étant des grossistes.

Importer (import) - « Importer une drogue au Canada en vue de la vendre. » (C.01A.001)

Impureté (impurity) - Tout élément présent dans le produit intermédiaire ou l'IPA qui n'est pas l'entité désirée. (ICH thème 7)

Ingrédient actif (active ingredient) - Drogue qui, lorsqu'elle est utilisée comme  matière première dans la manufacture d'une drogue sous forme posologique, lui confère les effets recherchés. (Titre 1A, Partie C, Règlement sur les aliments et drogues)

Ingrédient médicinal (medicinal ingredient) - Voir la définition d'ingrédient pharmaceutique actif.

Ingrédient pharmaceutique actif (active pharmaceutical ingredient) - Ingrédient actif utilisé dans la manufacture d'un produit pharmaceutique. (Titre 1A, Partie C, Règlement sur les aliments et drogues)

IPA en vrac (bulk APIs) - IPA qui n'est pas dans son emballage ni dans sa configuration finale d'expédition.

Licence d'établissement pour les IPA (API establishment licence) - Licence délivrée à une personne au Canada autorisant celle-ci à mener des activités pour lesquelles une licence est nécessaire et ce, dans un bâtiment qui a été inspecté et jugé conforme aux exigences du Titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.

Licence d'établissement pour les produits pharmaceutiques (LEPP) (drug establishment licence) - Licence délivrée à une personne au Canada pour effectuer des activités requérant une licence dans un bâtiment que l'on a inspecté et que l'on a jugé conforme aux exigences des Titres 2, 3 et 4 du Règlement sur les aliments et drogues. (GUI-0001)

Liqueur-mère (mother liquor) - Liquide résiduel qui subsiste à la fin des étapes de cristallisation ou d'isolement. Une liqueur-mère peut contenir des matières n'ayant pas réagi, des produits intermédiaires, de l'IPA et/ou des impuretés. Elle peut être utilisée aux fins de traitement ultérieur. (ICH thème 7)

Lot (lot) - Voir la définition de lot de fabrication. (ICH thème 7)

Lot de fabrication ou lot (batch or lot) - Quantité définie de matière produite par un procédé ou une série de procédés, homogène à l'intérieur de limites déterminées. Dans le cas de production continue, le lot de fabrication peut correspondre à une fraction définie de la production. La taille du lot peut être définie soit par une quantité fixe, soit par la quantité produite à l'intérieur d'un intervalle de temps fixe. (ICH thème 7)

Manufacturer (fabricate) - « Préparer et préserver une drogue en vue de la vendre. » (C.01A.001)

Matériel d'emballage (packaging material) - comprend une étiquette. (C.02.002)

Remarque: Aux fins de ces lignes directrices, cette définition comprend également:

Étiquettes, matériel d'emballage imprimé, tout matériel destiné à protéger un produit intermédiaire ou un IPA durant l'entreposage et le transport et toute composante en contact direct avec l'IPA.

Matière (material) - Terme général utilisé pour désigner les matières premières (matières de départ, réactifs, solvants), les adjuvants de procédé, les produits intermédiaires, les IPA et le matériel d'emballage et d'étiquetage. (ICH thème 7)

Matière première (raw material) - Terme général utilisé pour désigner les produits de départ, les réactifs et les solvants destinés à servir à la production des produits intermédiaires ou des IPA. (ICH thème 7)

Numéro de lot (lot number) - « Toute combinaison de lettres, de chiffres ou de lettres et de chiffres au moyen de laquelle tout aliment ou une drogue peut être retracé au cours de la fabrication et identifié au cours de la distribution ». (A.01.010)

Numéro de lot de fabrication (batch  number) - Combinaison unique de chiffres, de lettres et/ou de symboles qui identifie un lot et à partir de laquelle l'historique de la production et de la distribution peut être établi. (ICH thème 7)

Numéro d'identification d'une drogue (drug identification number) - Le numéro d'identification d'une drogue (DIN) est un numéro de huit chiffres généré par un ordinateur qui est attribué par Santé Canada avant d'être commercialisé au Canada. Le DIN est unique et sert à identifier tous les médicaments vendus dans une forme posologique. Il est inscrit sur l'étiquette d'un médicament de prescription ou d'un médicament sans ordonnance qui ont été évalués et approuvés pour la vente au Canada. Un DIN énumère les caractéristiques du produit: fabricant, le nom du produit, le ou les ingrédients actifs, la concentration des ingrédients actifs, la forme posologique et la voie d'administration. (GUI-0001)

Pays participant à un ARM (MRA country) - « Pays participant à un accord de reconnaissance mutuelle avec le Canada. » (C.01A.001)

Procédure (procedure) - Description documentée des opérations à réaliser, des précautions à prendre et des mesures à appliquer directement ou indirectement liées à la fabrication d'un produit intermédiaire ou d'un IPA. (ICH thème 7)

Procédure de conversion (changeover procedure) - Série logique d'étapes validées assurant un nettoyage adéquat des locaux et de l'équipement avant le traitement d'un produit différent. (GUI-0001)

Procédure opératoire normalisée (PON) (standard operating procedure (SOP) - Procédure écrite indiquant comment exécuter des opérations qui ne s'appliquent pas nécessairement de façon spécifique à un produit ou un matériel donné, mais qui peuvent être de nature plus générale (par exemple : utilisation, entretien et nettoyage de l'équipement, validation, nettoyage des locaux et contrôle de l'environnement, échantillonnage et inspection). Certaines de ces procédures peuvent compléter le document-type et le document de production de lot de fabrication d'un produit déterminé. (GUI-0001)

Production (production) - Ensemble des opérations concernant la préparation d'un IPA, depuis la réception des matières, en passant par leur transformation et leur emballage jusqu'à l'obtention de l'IPA final, incluant l'entreposage.

Production consécutive (campaign production) - Traitement séquentiel de matériel, qu'il s'agisse de plusieurs produits dans un établissement multi-produits ou de plusieurs lots du même produit dans un établissement dédié à ce dernier, pendant une période définie. Des productions consécutives peuvent avoir lieu à n'importe quelle étape d'un procédé où des pièces ou suites et (ou) des équipements sont réutilisées pour plusieurs produits ou lots. (GUI-0001)

Produit de départ de l'IPA (API starting material) - Matière première, produit intermédiaire ou IPA utilisé dans la production d'un IPA et incorporé à titre de fragment structural important à la structure de celui-ci. Un produit de départ d'IPA peut être un article du commerce, une matière achetée à un ou à plusieurs fournisseurs en vertu d'un contrat ou d'une entente commerciale ou être produit par le fabricant lui-même. Les produits de départ des IPA possèdent généralement une structure et des propriétés chimiques définies. (ICH thème 7)

Produit intermédiaire (intermediate) - Matière produite pendant les étapes du traitement d'un IPA qui doit subir d'autres changements moléculaires ou être purifiée avant de devenir un IPA. Les produits intermédiaires peuvent être isolés ou non. (ICH thème 7)

Produit intermédiaire en vrac (bulk process intermediate) - Ingrédient actif utilisé dans la manufacture d'une drogue d'origine biologique visée à l'Annexe C de la Loi ou d'une drogue visée à l'Annexe D de la Loi. (Titre 1A, Partie C, Règlement sur les aliments et drogues)

Produit pharmaceutique (pharmaceutical) - «Toute drogue non visée aux Annexes C et D de la Loi»(C.01A.001)

Profil d'impuretés (impurity profile) - Description des impuretés identifiées et non identifiées présentes dans un IPA. (ICH thème 7)

Pureté (purity) - Critère qui indique dans quelle mesure une matière première ou un IPA fini est exempt de substances chimiques, biologiques ou physiques non souhaitables ou adultérantes tel qu'il est défini dans les spécifications.

Qualification (qualification) - Opération visant à prouver et à indiquer dans les dossiers que l'équipement ou les systèmes secondaires sont correctement installés, fonctionnent bien et produisent réellement les résultats escomptés. La qualification fait partie de la validation, mais les étapes de qualification individuelles ne constituent pas en elles-mêmes une validation du procédé. (ICH thème 7)

Qualification de conception (QC) (design qualification) - Démonstration, documents à l'appui, que la conception proposée pour les installations, l'équipement ou les systèmes est adéquate pour l'usage qu'on veut en faire. (ICH thème 7)

Qualification de l'installation (QI) (installation qualification) - Démonstration, documents à l'appui, que l'équipement ou les systèmes, dans l'état où ils ont été installés ou modifiés, sont conformes à la conception approuvée, aux recommandations du manufacturier et/ou aux exigences des utilisateurs. (ICH thème 7)

Qualification de rendement (QR) (performance qualification) - Démonstration, documents à l'appui, que l'équipement et les systèmes auxiliaires, branchés ensemble, fonctionnent efficacement, d'une façon pouvant être reproduite, selon la méthode de traitement et les spécifications approuvées. (ICH thème 7)

Qualification opérationnelle (QO) (operational qualification) - Démonstration, documents à l'appui, que l'équipement et les systèmes, dans l'état où ils ont été installés ou modifiés, fonctionnent comme prévu dans toutes les situations d'opération anticipées. (ICH thème 7)

Quarantaine (quarantine) - Statut des matières isolées physiquement ou par d'autres moyens efficaces dans l'attente d'une décision quant à leur approbation ou à leur rejet. (ICH thème 7)

Récupération (recovery) - Introduction de la totalité ou d'une partie d'un lot de fabrication de qualité requise dans un autre lot de fabrication, à un stade précis de la fabrication. (GUI-0001)

Réemballer-réétiqueter (repackaging/relabelling) - Remplacement de l'emballage ou de l'étiquetage de produits ayant déjà été emballés et étiquetés. (GUI-0001)

Registre d'emballage de lot de fabrication (packaging batch record) - Registre démontrant que le lot du produit a été emballé conformément aux documents-types de production approuvés. (GUI-0001)

Registre de lot de fabrication (production batch record) - Registre montrant que le lot de l'IPA fini a été fabriqué conformément aux documents-types de production approuvés.

Remplissage (filling) - Opération qui consiste à introduire la drogue en vrac dans son contenant final et à fermer le contenant. (GUI-0001)

Rendement escompté (yield, expected) - Quantité de matières ou pourcentage du rendement théorique prévu à tout stade approprié de la production, d'après les données antérieures obtenues en laboratoire, à l'échelle pilote ou en cours de fabrication. (ICH thème 7)

Rendement théorique (yield, theoretical) - Quantité qui serait produite à tout stade approprié de la production, d'après la quantité de matières à utiliser, en l'absence de toute perte ou erreur dans la production réelle. (ICH thème 7)

Reprise (reworking) - Fait de soumettre un produit intermédiaire ou un IPA non conforme aux normes ou aux spécifications à une ou à plusieurs étapes de traitement différentes du procédé de fabrication établi pour obtenir un produit intermédiaire ou un IPA de qualité acceptable (p. ex. recristallisation à l'aide d'un solvant différent). (ICH thème 7)

Retraitement (reprocessing) - Réintroduction d'un produit intermédiaire ou d'un IPA, y compris s'il n'est pas conforme aux normes ou aux spécifications, dans le procédé et répétition d'une étape de cristallisation ou d'autres étapes appropriées de manipulation chimique ou physique (p. ex. distillation, filtration, chromatographie, broyage) faisant partie du procédé de fabrication établi. La poursuite d'une étape du procédé après qu'un essai de contrôle en cours de fabrication a montré que cette étape était incomplète est considérée comme faisant partie du procédé normal, et non pas comme un retraitement. (ICH thème 7)

Signature (signed) - Attestation qu'un individu a exécuté une action ou un examen en particulier. Il peut s'agir d'initiales, d'une signature manuscrite complète, d'un sceau personnel ou d'une signature électronique authentifiée et sécurisée. (ICH thème 7)

Site alternatif pour la conservation des échantillons (alternate sample retention (ASR) site) - Site alternatif destiné à la conservation des échantillons indiqué dans la licence d'établissement pour les produits pharmaceutiques, conformément à l'article C.02.025 (1) du Règlement sur les aliments et drogues. (GUI-0001)

Solvant (solvent) - Liquide inorganique ou organique utilisé comme véhicule pour la préparation de solutions ou de suspensions dans la fabrication d'un produit intermédiaire ou d'un IPA. (ICH thème 7)

Spécifications (specifications) - « Description détaillée d'une drogue, des matières premières utilisées dans la fabrication d'une drogue, ainsi que du matériel d'emballage de la drogue, y compris :

  1. la liste des propriétés et des qualités de la drogue, des matières premières ou du matériel d'emballage qui ont trait à la fabrication, à l'emballage et à l'emploi de la drogue, y compris l'identité, l'activité et la pureté de la drogue, de la matière première ou du matériel d'emballage;
  2. une description détaillée des méthodes d'analyse et d'examen de la drogue, de la matière première ou du matériel d'emballage;
  3. une indication des tolérances relatives aux propriétés et aux qualités de la drogue, de la matière première ou du matériel d'emballage. » (C.02.002)

Système (system) - Ensemble d'activités et de techniques interagissant les unes avec les autres selon certaines règles et formant un tout organisé. (GUI-0001)

Systèmes informatisés (computerized system) - Comprend tous les composants nécessaires, dont le matériel, les logiciels, le personnel et la documentation nécessaire, pour saisir, traiter, transférer, stocker, afficher et gérer l'information. (GUI-0001)

Teneur (potency) - Activité ou quantité de la fraction active ou toute autre forme de cette fraction déclarée sur l'étiquette. (GUI-0001)

Unité de qualité (quality unit) - Unité organisationnelle indépendante de la production qui assume les responsabilités d'assurance et de contrôle de la qualité. Il peut s'agir d'unités distinctes d'AQ et de CQ, ou encore d'un seul individu ou groupe, selon la taille et la structure de l'organisation. (ICH thème 7)

Validation (validation) - Programme documenté fournissant un degré élevé d'assurance qu'un procédé, une méthode ou un système produira de façon constante un résultat répondant aux critères d'acceptation prédéterminés. (ICH thème 7)

Validation concomitante (concurrent validation) - Processus où  des lots de production courants sont utilisés pour contrôler les paramètres de traitement. Ce processus fournit une garantie pour  le lot à l'étude, mais ne peut donner qu'une garantie limitée de l'uniformité de la qualité d'un lot à l'autre. (GUI-0029)

Validation du procédé (process validation) - Preuve documentée attestant que le procédé, exploité à l'intérieur des valeurs établies, peut permettre de façon efficace et reproductible de produire un intermédiaire ou un IPA conforme aux spécifications et aux attributs de qualité prédéterminés. (ICH thème 7)

Vendre (sell) - « Vendre comprend mettre en vente, exposer pour la vente, avoir en sa possession pour la vente et distribuer, que la distribution soit faite ou non pour une contrepartie. » (Article 2 de la Loi sur les aliments et drogues)

Annexe C

Ligne directrice ICH thème Q7 : Section 18 - Instructions particulières applicables aux IPA fabriqués par un procédé de culture cellulaire/fermentation

18.1 Généralités

18.10 La section 18 vise les contrôles particuliers applicables aux IPA ou aux produits intermédiaires fabriqués par culture cellulaire ou par fermentation à partir d'organismes naturels ou recombinants qui n'ont pas été adéquatement abordés dans les sections précédentes. Cette section ne doit pas être utilisée de façon indépendante. En général, les principes de BPF énoncés dans les autres sections du présent document s'appliquent. Soulignons que les principes de fermentation applicables aux procédés « classiques » de production des petites molécules et aux procédés utilisant des organismes recombinants et non recombinants pour la production de protéines et/ou de polypeptides sont les mêmes, la différence se situant au niveau du degré de contrôle. Dans la mesure du possible, ces différences seront abordées dans la présente section. En général, le degré de contrôle des procédés biotechnologiques utilisés pour produire des protéines et des polypeptides est supérieur à celui des procédés de fermentation classique.

18.11 Le terme « procédé biotechnologique » fait référence à l'utilisation de cellules ou d'organismes qui ont été produits ou modifiés par la technologie de l'ADN recombinant, par la technique des hybridomes ou par une autre technologie dans le but de produire des IPA. Les IPA issus de procédés biotechnologiques sont généralement constitués de substances de poids moléculaire élevé, comme les protéines et les polypeptides, pour lesquelles des instructions particulières sont données dans la présente section. Certains IPA de faible poids moléculaire, comme les antibiotiques, les acides aminés, les vitamines et les hydrates de carbone, peuvent également être produits par la technologie de l'ADN recombinant. Le degré de contrôle applicable à ces types d'IPA est similaire à celui utilisé pour la fermentation classique.

18.12 Le terme « fermentation classique » fait référence aux procédés utilisant les micro-organismes existants à l'état naturel et/ou modifiés par des méthodes traditionnelles (p. ex. irradiation ou mutagenèse chimique) pour produire des IPA. Les IPA issus de la « fermentation classique » sont généralement des produits de faible poids moléculaire, comme les antibiotiques, les acides aminés, les vitamines et les hydrates de carbone.

18.13 La production d'IPA ou de produits intermédiaires par culture cellulaire ou fermentation fait intervenir des procédés biologiques tels que la culture des cellules ou l'extraction et la purification de substances d'organismes vivants. Soulignons qu'il peut exister des étapes de procédé additionnelles, comme les modifications physicochimiques, qui font partie intégrante du procédé de fabrication. Les matières premières utilisées (éléments constitutifs des milieux de culture et des tampons) présentent un risque de croissance de contaminants microbiologiques. Selon la source, la méthode de préparation et l'utilisation prévue de l'IPA ou du produit intermédiaire, le contrôle de la charge microbienne, de la contamination virale et/ou des endotoxines durant la fabrication ainsi que la surveillance du procédé aux étapes appropriées pourraient être nécessaires.

18.14 Des contrôles appropriés doivent être établis à tous les stades de la fabrication pour assurer la qualité du produit intermédiaire et/ou de l'IPA. Si la présente ligne directrice vise les étapes à partir de la culture cellulaire/fermentation, les étapes antérieures (p. ex. constitution de banques de cellules) doivent être encadrées par des contrôles de procédé appropriés. La présente ligne directrice couvre la culture cellulaire/fermentation à partir du moment où l'on sort un flacon de la banque de cellules pour l'utiliser dans la fabrication.

18.15 De l'équipement et des contrôles environnementaux appropriés doivent être utilisés pour réduire au minimum le risque de contamination. Les critères d'acceptation de la qualité de l'environnement et la fréquence de la surveillance doivent être fonction de l'étape de production et de ses conditions (systèmes ouverts, fermés ou confinés).

18.16 En général, les contrôles du procédé doivent prendre en considération :

  • la maintenance de la banque de cellules de travail (s'il y a lieu);
  • l'inoculation et l'expansion appropriées de la culture;
  • le contrôle des paramètres de fonctionnement critiques durant la fermentation/culture cellulaire;
  • la surveillance de la croissance cellulaire, de la viabilité (pour la plupart des procédés de culture cellulaire) et de la productivité, s'il y a lieu;
  • les procédures de récolte et de purification qui éliminent les cellules, les débris cellulaires et les éléments constitutifs des milieux de culture tout en protégeant le produit intermédiaire ou l'IPA de la contamination (notamment de nature microbiologique) et de la dégradation de sa qualité;
  • la surveillance de la charge microbienne et, si nécessaire, des concentrations d'endotoxines aux stades de production appropriés;
  • les risques pour la sécurité d'origine virale, décrits dans ligne directrice de l'ICH Q5A Qualité des produits issus de la biotechnologie : Évaluation de la sécurité virologique des produits issus de la biotechnologie et dérivés de lignées cellulaires d'origine humaine ou animale.

18.17 S'il y a lieu, on doit démontrer l'élimination des éléments constitutifs des milieux de culture, des protéines des cellules hôtes, des autres impuretés liées au procédé ainsi que des contaminants et des impuretés liés au produit.

18.2 Maintenance des banques de cellules et tenue des dossiers

18.20 L'accès aux banques de cellules doit être restreint au personnel autorisé.

18.21 Les banques de cellules doivent être conservées dans des conditions propres à assurer leur viabilité et à prévenir leur contamination.

18.22 On doit tenir des dossiers sur l'utilisation des flacons des banques de cellules et sur les conditions d'entreposage.

18.23 S'il y a lieu, les banques de cellules doivent faire l'objet d'une surveillance périodique visant à déterminer leur caractère adéquat par rapport à l'utilisation.

18.24 Pour de plus amples renseignements sur les banques de cellules, prière de se reporter à la ligne directrice de la Q5D de l'ICH Qualité des produits issus de la biotechnologie : Préparation et caractérisation des substrats cellulaires utilisés pour la production de produits biologiques ou issus de la biotechnologie.

18.3 Culture cellulaire/fermentation

18.30 Lorsque l'addition aseptique de substrats cellulaires, d'un milieu de culture, de tampons et de gaz est nécessaire, on doit utiliser dans la mesure du possible des systèmes fermés ou confinés. Si l'inoculation du récipient initial ou les transferts ou additions subséquents (milieux de culture; tampons) sont effectués dans des récipients ouverts, des contrôles et des procédures doivent être en place pour réduire au minimum le risque de contamination.

18.31 Lorsque la contamination microbienne peut nuire à la qualité de l'IPA, les manipulations des récipients ouverts doivent être effectuées sous une hotte bioconfinée ou dans un environnement contrôlé par des moyens similaires.

18.32 Les employés doivent porter des vêtements appropriés et prendre des précautions spéciales pour manipuler les cultures.

18.33 Les paramètres de fonctionnement critiques (p. ex. température, pH, taux d'agitation, addition de gaz et pression) doivent être surveillés pour assurer le respect du procédé établi. La croissance cellulaire, la viabilité (pour la plupart des procédés de culture cellulaire) et, s'il y a lieu, la productivité doivent également être surveillées. Les paramètres critiques varient d'un procédé à l'autre; dans le cas de la fermentation classique, certains paramètres (p. ex. viabilité cellulaire) n'ont pas nécessairement besoin d'être surveillés.

18.34 L'équipement servant à la culture cellulaire doit être nettoyé et stérilisé après usage. Selon le cas, l'équipement servant à la fermentation doit être nettoyé et décontaminé ou stérilisé.

18.35 Les milieux de culture doivent être stérilisés avant utilisation s'il y a lieu pour protéger la qualité de l'IPA.

18.36 Des procédures appropriées doivent être établies pour permettre de déceler toute contamination et de déterminer les mesures à prendre le cas échéant. Les procédures doivent notamment porter sur la détermination des conséquences de la contamination sur le produit et sur les modalités de décontamination de l'équipement afin de le remettre dans un état permettant de l'utiliser dans les lots subséquents. Les organismes étrangers observés durant les procédés de fermentation doivent être identifiés selon le cas, et l'effet de leur présence sur la qualité du produit doit être évalué si nécessaire. Les résultats de telles évaluations doivent être pris en considération dans l'élimination de la matière produite.

18.37 Des dossiers sur les incidents de contamination doivent être tenus.

18.38 L'équipement partagé (servant à plusieurs produits) pourrait devoir faire l'objet d'essais additionnels après le nettoyage entre plusieurs productions consécutives de produit, selon le cas, afin de réduire au minimum les risques de contamination croisée.

18.4 Récolte, isolement et purification

18.40 Les étapes de récolte, visant soit à éliminer les cellules ou les éléments cellulaires, soit à recueillir les éléments cellulaires après la désintégration des cellules, doivent être réalisées à l'aide d'un équipement et dans des zones conçues pour réduire les risques de contamination.

18.41 Les procédures de récolte et de purification permettant d'éliminer ou d'inactiver l'organisme producteur, les débris cellulaires et les constituants des milieux (tout en réduisant au minimum la dégradation, la contamination et la perte de qualité) doivent être suffisantes pour garantir la récupération du produit intermédiaire ou de l'IPA à un niveau de qualité constant.

18.42 Toutes les pièces d'équipement doivent être adéquatement nettoyées et, au besoin, décontaminées après usage. Le traitement de plusieurs lots successifs sans nettoyage peut être acceptable si la qualité du produit intermédiaire ou de l'IPA n'est pas compromise.

18.43 Si l'on utilise des systèmes ouverts, la purification doit être effectuée dans des conditions environnementales appropriées pour la préservation de la qualité des produits.

18.44 Des contrôles additionnels, comme l'utilisation de résines chromatographiques réservées ou d'autres essais, pourraient être appropriés si l'équipement doit être employé pour plusieurs produits différents.

18.5 Étapes d'élimination/inactivation virale

18.50 Pour de plus amples renseignements, prière de se reporter à la ligne directrice Q5A de l'ICH Qualité des produits issus de la biotechnologie : Évaluation de la sécurité virologique des produits issus de la biotechnologie et dérivés de lignées cellulaires d'origine humaine ou animale.

18.51 Les étapes d'élimination et d'inactivation virale sont des étapes de traitement critiques pour certains procédés et doivent être effectuées dans le respect des paramètres validés.

18.52 Les précautions appropriées doivent être prises pour prévenir la contamination virale possible lors des étapes précédant et suivant l'élimination et l'inactivation. Par conséquent, la fabrication en milieu ouvert doit être effectuée dans des zones séparées de celles des autres activités de traitement et munies d'unités de traitement de l'air distinctes.

18.53 Normalement, le même équipement n'est pas utilisé pour différentes étapes de purification. Toutefois, si le même équipement doit être utilisé, celui-ci doit être nettoyé et décontaminé de manière appropriée avant d'être réutilisé.  Les précautions appropriées doivent être prises pour prévenir tout risque de recirculation du virus (p. ex. par le biais de l'équipement ou de l'environnement) à partir des étapes antérieures.

Ligne directrice ICH thème Q7 : Section 19 - IPA destinés à des essais cliniques

19.1 Généralités

19.10 Ce ne sont pas toutes les mesures de contrôle mentionnées dans les sections précédentes de la présente ligne directrice qui conviennent à la fabrication d'un nouvel IPA utilisé en recherche durant son développement. On trouvera à la section 19 des instructions précises propres à ces circonstances.

19.11 Les contrôles utilisés dans la fabrication des IPA destinés aux essais cliniques doivent être adaptés au stade de développement du produit pharmaceutique auquel l'IPA doit être incorporé. Les procédures de fabrication et d'essai doivent être assez souples pour permettre d'apporter des modifications à mesure que l'on comprend mieux le processus et que les essais cliniques du produit pharmaceutique progressent du stade préclinique au stade clinique. Lorsque le développement du médicament atteint le stade où l'IPA est produit pour fins d'utilisation dans les produits pharmaceutiques destinés aux essais cliniques, les fabricants doivent s'assurer que les IPA sont fabriqués dans des locaux adéquats à l'aide de procédures de production et de contrôle appropriées pour assurer la qualité de l'IPA.

19.2 Qualité

19.20 Des concepts de BPF appropriés doivent être appliqués à la production des IPA destinés aux essais cliniques, en prévoyant un mécanisme adéquat d'approbation de chaque lot de fabrication.

19.21 Une unité de qualité indépendante de la production doit être mise sur pied pour l'approbation ou le rejet de chaque lot de fabrication d'IPA destiné aux essais cliniques.

19.22 Certaines des fonctions d'essai généralement effectuées par les unités de qualité peuvent avoir lieu à l'intérieur d'autres unités organisationnelles.

19.23 Au chapitre des mesures de la qualité, on doit prévoir un système pour l'essai des matières premières, des matériaux d'emballage, des produits intermédiaires et des IPA.

19.24 Les problèmes liés aux procédés et à la qualité doivent être évalués.

19.25 L'étiquetage des IPA destinés aux essais cliniques doit faire l'objet de contrôles appropriés et doit indiquer que le produit est destiné à la recherche.

19.3 Équipement et installations

19.30 Durant toutes les phases du développement clinique, y compris l'utilisation d'installations ou de laboratoires à petite échelle pour fabriquer les lots d'IPA destinés aux essais cliniques, des procédures doivent être en place pour assurer l'étalonnage, la propreté et la pertinence quant à l'utilisation prévue de l'équipement.

19.31 Les procédures applicables à l'utilisation des installations doivent faire en sorte que la manutention des matières réduise au minimum le risque de contamination et de contamination croisée.

19.4 Contrôle des matières premières

19.40 Les matières premières utilisées dans la production des IPA destinés aux essais cliniques doivent être évaluées au moyen d'essais ou être accompagnées à leur réception par une analyse du fournisseur et faire l'objet d'un essai d'identité. Lorsqu'une matière est jugée dangereuse, l'analyse du fournisseur devrait suffire.

19.41 Dans certains cas, la pertinence d'une matière première peut être déterminée avant usage sur la foi de son acceptabilité dans des réactions à petite échelle (p. ex. essais d'utilisation) plutôt que sur celle d'essais analytiques seulement.

19.5 Production

19.50 La production des IPA destinés aux essais cliniques doit être documentée dans des cahiers de laboratoire, des dossiers de lots ou par tout autre moyen approprié. Ces documents doivent comprendre des renseignements sur l'utilisation des matières de production, de l'équipement, du traitement et des observations scientifiques.

19.51 Les rendements escomptés peuvent être plus variables et moins bien définis que ceux utilisés dans les procédés commerciaux. Aucune enquête sur les variations du rendement n'est prévue.

19.6 Validation

19.60 Il est généralement inapproprié de valider le procédé de production des IPA destinés aux essais cliniques lorsqu'un seul lot d'IPA est produit ou que les changements apportés au procédé durant le développement de l'IPA rendent la reproduction des lots difficile ou inexacte. La combinaison des contrôles, de l'étalonnage et, s'il y a lieu, de la qualification de l'équipement assure la qualité de l'IPA durant cette phase de développement.

19.61 La validation du procédé doit être effectuée conformément à la section 12 lorsque les lots sont produits à des fins commerciales, même lorsque ces lots sont produits à une échelle pilote ou réduite.

19.7 Changements

19.70 Les changements font partie du processus de développement, à mesure que l'on acquiert des connaissances et que le niveau de l'échelle de production augmente. Tout changement apporté à la production, aux spécifications ou aux procédures d'essai doit être adéquatement consigné.

19.8 Contrôles de laboratoire

19.80 Même lorsque les méthodes analytiques utilisées pour évaluer un lot d'IPA destinés aux essais cliniques ne sont pas encore validées, elles doivent reposer sur des bases scientifiques solides.

19.81 Un système de conservation d'échantillons de réserve de tous les lots doit être en place. Ce système doit garantir qu'une quantité suffisante de chaque échantillon de réserve sera conservée pendant une période appropriée après l'approbation, la cessation ou l'interruption d'une application.

19.82 L'attribution de dates de péremption et de contre-essai définies à la section 11.6 s'applique aux IPA existants utilisés dans les essais cliniques. Dans le cas des nouveaux IPA, la section 11.6 ne s'applique normalement pas dans les premiers stades des essais cliniques.

19.9 Documentation

19.90 Un système doit être en place pour faire en sorte que l'information acquise durant le développement et la fabrication de l'IPA destiné aux essais cliniques soit consignée et disponible.

19.91 La mise au point et la mise en œuvre des méthodes analytiques utilisées pour appuyer la libération d'un lot d'IPA destiné aux essais cliniques doivent être documentées de la manière appropriée.

19.92 On doit utiliser un système permettant de conserver les dossiers et les documents de production et de contrôle. Ce système doit faire en sorte que les dossiers et les documents soient conservés pendant une période appropriée après l'approbation, la cessation ou l'interruption d'une application.

Annexe E

Annexes à l'édition actuelle des présentes lignes directrices sur les BPF des IPA

Les annexes se trouvent sur le site Web de Santé Canada:

1. Annexe 1 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Certains médicaments de la monographie de la catégorie IV (GUI-0066)

2. Annexe 2 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Drogues visées à l'annexe D, drogues biologiques (GUI-0027)

3. Annexe 3 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Drogues visées à l'annexe C (GUI-0026)

4. Annexe 4 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Médicaments vétérinaires (GUI-0012)

5. Annexe 5 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Bonnes pratiques de fabrication concernant les produits radiopharmaceutiques émetteurs de positrons (PREP) (GUI-0071)

6. PIC/S Annexe 11 : Systèmes informatisés

7. Annexe 13 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Médicaments utilisés dans les essais cliniques (GUI-0036)

8. Annexe 14 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Drogues visées à l'annexe D, sang et composants du sang humain (GUI-0032)

9. Annexe 17 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Lignes directrices sur la libération en fonction de paramètres (GUI-0046)

Références

Justice Canada

Les lois et règlements du Canada peuvent être consultés sur le site Web de la législation.

1. Loi sur les aliments et drogues

2. Règlement sur les aliments et drogues

Santé Canada

Documents d'orientation et questions et réponses relatifs aux Bonnes pratiques de fabrication qui peuvent être consultés sur le site Web de Santé Canada

3. Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication (BPF), édition 2009, version 2 (GUI-0001)

4. Guide sur les preuves de conformité aux BPF des médicaments provenant de sites étrangers (GUI-0080)

5. Annexe 3 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues à l'Annexe C (GUI-0026)

6. Annexe 2 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication Drogues visées à l'Annexe D (drogues biologiques) (GUI-0027)

7. Questions et réponses relatives aux Bonnes pratiques de fabrication

8. Questions et réponses relatives aux ingrédients pharmaceutiques actifs

9. Classification des observations liées aux BPF en fonction du risque (GUI-0023)

10. Lignes directrices concernant le contrôle de la température des médicaments pendant l'entreposage et le transport (GUI-0069)

11. Marche à suivre pour les retraits de produits du marché

12. Directive sur la validation des procédés de nettoyage (GUI-0028)

13. Exigences en matière de documentation relative à la validation et responsabilités des manufacturiers, des emballeurs-étiqueteurs, des distributeurs et des importateurs de médicaments (GUI-0042)

14. Lignes directrices sur la validation de procédés :

  • Stérilisation par la chaleur humide des produits pharmaceutiques (GUI-0010)
  • Stérilisation par irradiation des produits pharmaceutiques (GUI-0009)
  • Stérilisation au gaz des produits pharmaceutiques (GUI-0007)
  • Procédés aseptiques pour les produits pharmaceutiques (GUI-0006)

15. Questions et réponses relatives à l'importation et à l'exportation

16. Lignes directrices concernant les sites alternatifs pour la rétention d'échantillons (GUI-0014)

17. Bonnes pratiques de fabrication des gaz médicaux (GUI-0031)

Documents relatifs à la stabilité qui peuvent être consultés sur le site Web de Santé Canada, dans la section Médicaments, sous Demandes et présentations

18. Essais de stabilité de substances et produits médicamenteux existants (DPT)

Documents d'orientation élaborés par l'ICH et adoptés par Santé Canada qui peuvent être consultés en ligne dans la section Médicaments, sous ICH (International Conference on Harmonisation)

19. ICH thème Q1A(R2) : Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteux

20. ICH thème Q1B : Essais de stabilité : essais de photostabilité des nouveaux produits et substances médicamenteuses

21. ICH thème Q2(R1) : Validation des méthodes d'analyse : méthodologie

22. ICH thème Q7 : Ligne directrice sur les Bonnes pratiques de fabrication applicables aux ingrédients pharmaceutiques actifs

23. ICH thème Q8 : Développement pharmaceutique

24. ICH thème Q9 : Gestion des risques pharmaceutiques

25. ICH thème Q10 : Système de qualité pharmaceutique

Annexe F

Tableau de concordance entre les lignes directrices ICH thème 7 et le GUI-0001
Interprétations du Guide sur les IPA Section des lignes directrices ICH thème 7 Section du GUI-0001
Gestion de la qualité
4.1 2.10, 2.12 4.1
4.2 sans objet 4.2
4.2.1 sans objet 4.2.1
4.2.1.1 sans objet 4.2.1.1
4.2.1.2 2.11 4.2.1.2
4.2.1.3 2.3.10 4.2.1.3
4.2.1.4 sans objet 4.2.1.4
4.2.1.5 sans objet 4.2.1.5
4.2.1.6 2.17 4.2.1.6
4.2.1.7 sans objet 4.2.1.7
4.2.1.8 sans objet 4.2.1.8
4.2.1.9 sans objet 4.2.1.9
4.2.1.10 2.17, partie de 2.14 4.2.1.10
4.2.1.11 sans objet 4.2.1.11
4.2.1.12 sans objet 4.2.1.12
4.2.1.13 sans objet 4.2.1.13
4.2.1.14 sans objet 4.2.1.14
4.2.1.15 2.15 sans objet
4.2.2 sans objet 4.2.2
4.2.2.1 sans objet 4.2.2.1
4.2.2.2 sans objet 4.2.2.2
4.2.2.3 sans objet 4.2.2.3
4.2.2.4 sans objet 4.2.2.4
4.2.2.5 sans objet 4.2.2.5
4.2.2.6 2.16 4.2.2.6
4.2.2.7 sans objet 4.2.2.7
4.2.2.8 sans objet 4.2.2.8
4.2.2.9 sans objet 4.2.2.9
4.2.2.10 sans objet 4.2.2.10
4.2.3 sans objet 4.2.3
4.2.3.1 sans objet 4.2.3.1
4.2.3.1.1 sans objet 4.2.3.1.1
4.2.3.1.2 sans objet 4.2.3.1.2
4.2.3.1.3 sans objet 4.2.3.1.3
4.2.3.1.4 2.41 4.2.3.1.4
4.2.3.1.5 sans objet 4.2.3.1.5
4.2.3.1.6 sans objet 4.2.3.1.6
4.2.3.1.7 sans objet 4.2.3.1.7
C.02.003 - Vente et utilisation dans la fabrication
1. sans objet sans objet
2. sans objet sans objet
C.02.004 - Locaux
1. 4.10 C.02.004 : 1, 11, partie de 3, partie de 3.1, C.02.007 : 2.9, Dossiers : 5.4
2. 4.70 C.02.004 : 1, 2.1-2.4, 9, partie de 3.1, Dossiers : 5.4
3. 4.11 C.02.004 : 2, 2.5, 6.1, 6.2, 11, C.02.005 : 3.3, 3.4
4. 4.14 C.02.004 : partie de 2.2, 2.3, 6.1-6.4, C.02.011 : 48, 49
5. 4.16 C.02.004 : partie de 2.3, 10, C.02.011 : 12
6. 4.24 C.02.004 : 3.5
7. 4.20 C.02.004 : 3.6, 7, C.02.007 : 2.9
8. 4.21 C.02.004 : 3.6, 4
8.1 4.22 sans objet
9. 4.15 C.02.004 :5
10. 4.13 C.02.004 : 6, 11, C.02.005 : 3.3
11. 4.50 C.02.004 : 6.5
12. 4.23 C.02.004 : 8
13. 4.40 C.02.004 : 11, 11.2.1, C.02.005 : 3.6
14. 4.41 C.02.004 : 11, 11.1, 11.2.2, C.02.005 : 3.6
15. 4.43 C.02.004 : 11.2.2, 11.4, C.02.011 : partie de 9
16. 4.33 C.02.005 : 3.7
C.02.005 - Équipement
1. 5.10 C.02.005 : 1, 1.1, 1.3, 3.3, 5, partie de 1.2, partie de 1.5, partie de 4.2, partie de 4.3, partie de 4.4
2. 5.11 C.02.005 : 1, partie de 1.2, 2, 2.1, 2.3, 4.1, 4.4
3. 5.22 C.02.005 : 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 2.4
4. 5.14 C.02.005 : 2.2, 3.2
5. 5.15 C.02.005 : 2.4, 2.5, 3.2
5.1 sans objet C.02.005 : 3.1
6. 5.13 C.02.005 : 3.5
7. 5.16, 5.20 C.02.005 : 4, partie de 4.2
8. sans objet C.02.005 : 5.2
9. 5.30, 5.34 C.02.005 : 5.1, 5.3, 5.4, C.02.011 : 13
9.1 5.31 sans objet
9.2 5.33, 5.35 sans objet
10. Partie de 8.10 C.02.005 : 5.1, C.02.011 : 22
11. 5.12 C.02.005 : 5.2, 5.3, C.02.011 : 35.10
12. 5.40 C.02.005 : 5.3, C.02.015 : partie de 7.5
13. 5.41 C.02.005 : 5.3
14. 5.42 sans objet
15. 5.43 sans objet
16. 5.44, 5.48 sans objet
17. 5.49 sans objet
18. 12.30 C.02.005 : 5.3
C.02.006 - Personnel
1. 3.10 C.02.006 : 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 3, 3.1, 3.2, 4, 4.1, 4.2, 5, 5.1, 5.3
2. sans objet C.02.006 : 1
2.1 sans objet C.02.006 :1.3
2.2 sans objet C.02.006 : 1.4
3. 3.11 C.02.006 : 5.2
4. Partie de 3.12 C.02.006 : 6, 6.1
4.1 Partie de 3.12 C.02.006 : 6
4.2 Partie de 3.12 C.02.006 : 6.4
4.3 Partie de 3.12 C.02.006 : 6.2, 6.6
4.4 sans objet C.02.006 : 6.3
4.5 sans objet C.02.006 : 6.5
5. 3.30 C.02.006 : 7
6. 2.3 C.02.011 : partie de 1
6.1 2.3.1 C.02.011 : partie de 1
6.2 2.3.2 C.02.011 : partie de 23
6.3 2.3.3 C.02.011 : 27.10
6.4 2.3.4 C.02.011 : 5
6.5 2.3.5 C.02.004 : 1, 2, 3, 9, 11
C.02.005 : 1, 3, 4
6.6 2.3.6 C.02.005 : 5.1
Dossiers : 2.3
6.7 2.3.7 C.02.004 : 2
C.02.005 : 4, 5
Dossiers : 2.3, 5.4, 6.4
6.8 2.3.8 C.02.011 : partie de 3
6.9 2.3.9 C.02.011 : 4
6.10 2.3.10 C.02.004 : partie de 7
C.02.005 : partie de 5.3
7 2.22 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.1 2.22.1 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.2 2.22.2 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.3 2.22.3 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.4 2.22.4 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.5 2.22.5 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.6 2.22.6 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.7 2.22.7 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.8 2.22.8 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.9 2.22.9 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.10 2.22.10 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.11 2.22.11 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.12 2.22.12 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.13 2.22.13 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.14 2.22.14 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.15 2.22.15 C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
7.16 sans objet C.02.009 : partie de 1, 7, C.02.011 : 3, 4, 5, 19, C.02.012 : 3.2
C.02.014 : 2, 2.1, 3, C.02.015 : 4, 6, C.02.016 : 1, C.02.018 : partie de 1
C.02.007 - Hygiène
Principe 4.70 C.02.007 : 3
1. 4.71 C.02.007 : 1, 2, 2.1, 2.4, 2.10
1.1 sans objet C.02.007 : 2.9
1.2 sans objet C.02.007 : 2.5
2. 5.24 C.02.007 : 2.3
3. 5.25 C.02.007 : 2.4, 3.2
4. 4.60 C.02.007 : 2.6
5. 12.70 C.02.007 : 3.1
6. 12.74 C.02.007 : 3.2, 3.4
7. 12.75 C.02.007 : 3.3
8. 4.72 C.02.004 : 2
C.02.007 : 2.7, 2.8
9. 5.21 C.02.005 : 1, 1.1, 1.3, 1.4, 1.6, C.02.007 : 1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.10, 3.2, partie de 1.2
10. 5.23 C.02.007 : 2.3, 2.8, 3.5, partie de 2.7
11. 6.20 C.02.005 : 5.5
12. 12.76 sans objet
13. sans objet C.02.007 : 5
C.02.008 - Hygiène
1. 3.20 C.02.008 : 2.1, partie de 1, partie de 2, partie de 2.4, Dossiers : partie de 5.4, 6.4
1.1 sans objet C.02.008 : 2.5
2. 3.24 C.02.008 : 1.3, 1.4
2.1 sans objet C.02.008 : 1.2
2.2 sans objet C.02.008 : 1.5
3. 3.21 C.02.008 : 2.1, 2.7
3.1 sans objet C.02.008 : 2.6
4. 3.22 C.02.008 : 2.2
5. 3.23 C.02.008 : 2.3
C.02.009 - Analyse des matières premières
1. 6.17 C.02.009 : 1, C.02.018 : 1, Dossiers : 5.1
2. sans objet sans objet
3. 7.12 C.02.009 : partie de 1
4. 4.30 C.02.005 : partie de 3.7
5. 4.31 C.02.009 : partie de 4
6. 4.32 C.02.009 : partie de 4, partie de 4.1, partie de 4.2
7. 4.34 C.02.005 : partie de 3.7
8. 12.80 C.02.009 : partie de 5, C.02.018 : 2
9. 12.81 C.02.009 : partie de 5, C.02.018 : 2
10. 7.50 sans objet
C.02.010 - Analyse des matières premières
1. 7.11 C.02.010 : partie de 1
2. 7.30 C.02.010 : partie de 1, C.02.017 : partie de 1
2.1 sans objet C.02.010 : 3
3. 7.31 C.02.010 : partie de 1, partie de 1.3, C.02.017 : partie de 1
3.1 sans objet C.02.010 : 1.7
3.2 sans objet C.02.010 : 1.4
4. 7.32 sans objet
5. 7.33 C.02.009 : partie de 6, C.02.013 : partie de 3, C.02.015 : 4
6. Partie de 7.10 C.02.011 : partie de 1, partie de 17
7. 7.13 Dossiers : 5.3, 6.3
8. 7.14 sans objet
9. sans objet C.02.010 : 1.3
10. sans objet C.02.010 : 1.8
11. sans objet C.02.010 : 4
12. sans objet C.02.010 : 5
13. sans objet C.02.010 : 6
13.1 sans objet C.02.010 : 6.1
13.2 sans objet C.02.010 : 6.2
13.3 sans objet C.02.010 : 6.3
13.4 sans objet C.02.010 : 6.4
C.02.011 - Contrôle de la fabrication
1. sans objet C.02.011 : 8
2. Partie de 7.10 C.02.011 : 1, 17
3. 12.12 C.02.011 : 2
3.1 12.60, 13.13 C.02.011 : 4, C.02.015 : 6
4. 12.20 C.02.011 : 3
4.1 12.21 C.02.011 : partie de 3
4.2 12.22 sans objet
4.3 12.23 sans objet
5. Partie de 12.30 C.02.005 : 5.3
6. 8.15, 8.20 C.02.011 : 5, 19, 35.12, partie de 41
7. 8.14 C.02.011 : 6, 7
8. 8.50 C.02.005 : 2, 3, C.02.011 : partie de 9
9. sans objet C.02.011 : 9
10. 9.44 C.02.011 : 10
11. 8.51 C.02.004 : 3.2, 3.3, 3.4, C.02.011 : 11, 20, partie de 9, Dossiers : 5.4, 6.4
12. 8.35 C.02.011 : 12
13. 8.30 sans objet
14. 8.31 sans objet
15. 8.32 sans objet
16. 8.33 sans objet
17. 8.34 sans objet
18. 8.52 C.02.004 : 3.2, 3.3, 3.4, C.02.011 : partie de 9
19. 4.42 C.02.004 : 1, 2
20. 5.26 C.02.005 : 3.5, C.02.011 : 14
21. 8.16 C.02.005 : 3.5, C.02.011 : 14, 34
22. 7.44 C.02.011 : 15
23. 8.17 C.02.011 : 15
24. 7.20 C.02.011 : 16, 17, 19
24.1 7.20 C.02.011 : 16
25. 7.21 C.02.011 : 16, 17, 19
26. 7.22 C.02.011 : 16, 17, 19
27. 8.21 C.02.011 : 48
28. 10.21 C.02.011 : 48
C.02.015 : 3
29. 10.22 C.02.015 : 3.2
30. 7.34 C.02.004 : 6.4, C.02.011 : 20
31. 7.35 C.02.011 : 17
32. 7.23 C.02.011 : 14
33. 7.24 C.02.010 : 5, 6, 6.1. 6.2, 6.3, 6.4
C.02.011 : 14, 21.5
C.02.017 : 5
34. 7.40 C.02.004 : 4
C.02.011 : 48
C.02.017 : partie de 3, 3.1, 3.2, 3.4, 3.5
35. 7.41 sans objet
36. 7.42 sans objet
37. 7.43 sans objet
38. Partie de 8.10 C.02.005 : 5.1, C.02.011 : 22
39. 8.12 C.02.011 : 22
40. 8.13 sans objet
41. 2.15 C.02.011 : 35.4
42. 6.14 C.02.011 : 35.4
Dossiers : paragraphe d'interprétation
43. 6.10 C.02.011 : 1
43.1 6.40 C.02.011 : 23
44. 6.41, 8.20 C.02.011 : 24, 24.1, 24.3, 24.4, 24.5, 24.7, 24.8, 24.9, 25, 25.1, 25.2, 27, 27.1, 27.3, 27.4, 35.7, partie de 24.6
45. 6.50 C.02.011 : 26, Dossiers : 2.2
46. 6.51 C.02.011 : 26, 27.2, Dossiers : 2.2
47. 6.52 C.02.011 : 27.3 à 27.10, 35, 35.1 à 35.4, Dossiers : 2.2
48. 8.11 C.02.011 : partie de 21, partie de 21.4
49. 8.40 sans objet
50. 8.41 sans objet
51. 8.42 sans objet
52. 8.43 C.02.011 : 28
53. 8.44 sans objet
54. 8.45 sans objet
55. 8.46 sans objet
56. 8.47 C.02.027 : partie de 1.5
57. 14.40 C.02.011 : 28.1
58 14.41 sans objet
59. 14.42 sans objet
60. 14.43 sans objet
61. sans objet C.02.011 : 29
62. 9.41 C.02.011 : 29, 38
63. 9.30 C.02.011 : partie de 43, 43.1
64. 9.44 C.02.011 : 25.4, 31
65. 9.40 C.02.011 : 25.1, 25.5, 29, 35.8, 35.13, 38, 45, 46
C.02.017 : partie de 3, partie de 3.1, partie de 3.2, partie de 3.4, partie de 3.5
66. 9.34 sans objet
67. 9.35 C.02.011 : 43, 47
68. 9.21 C.02.011 : 33
69. 9.22 sans objet
70. 9.42 C.02.011 : 21, 21.1, 21.2, 21.3, 50
71. 9.43 C.02.011 : 21, 21.1 à 21.4, partie de 35.7
72. 9.46 sans objet
73. 9.45 C.02.011 : 25.6, 35.5, 35.6, 35.8
74. 9.31 C.02.011 : 35.14, 42
75. 9.32 C.02.011 : 39
76. 9.33 C.02.011 : 40
77. sans objet C.02.011 : 49
78. sans objet C.02.011 : 35
78.1 sans objet C.02.011 : 35.1
78.2 sans objet C.02.011 : 35.3
78.3 sans objet C.02.011 : 35.4
78.4 sans objet C.02.011 : 35.8
78.5 sans objet C.02.011 : 35.9
78.6 sans objet C.02.011 : 35.10
78.7 sans objet C.02.011 : 35.11
78.8 sans objet C.02.011 : 35.12
78.9 sans objet C.02.011 : 37
79. 2.50 C.02.011 : 51, 51.1, 51.2, 51.3, 51.4, 51.5, 51.6, 51.7
C.02.015 : 4, C.02.028 : 1
80. 2.51 C.02.011 : 55
81. sans objet C.02.011 : 53
82. sans objet C.02.011 : 54
C.02.012 - Contrôle de la fabrication
Principe 17.40 C.02.012 : Paragraphe d'interprétation
1. 2.18 C.02.012 :1.4
2. 15.13 C.02.012 : partie de 1, partie de 1.10, partie de 1.11, 1.2
Dossiers : 3.2
3. 15.14 C.02.012 : 1.3, 1.5, 1.9, partie de 1
Dossiers : 3.2
3.1 sans objet C.02.012 : 1.1
3.2 sans objet C.02.012 : 1.4
3.3 sans objet C.02.012 : 1.10
4. 10.24 C.02.012 : 1.6
Dossiers : 2.1, 2.1.1, 2.1.2
4.1 15.14 C.02.012: 1.8
5. 10.11 C.02.012 : 1.9
6. 17.70 C.02.012 : 1.11
Dossiers : 3.1
7. 2.40 C.02.012 : 2, 2.1, 2.2, 2.4
7.1 sans objet C.02.012 : 2.3
8. 2.41 C.02.012 : 2.1, 2.5, Dossiers : 2.2
9. Partie de 16.10, 17.11 C.02.012 : 3.2.2
10. 16.11 sans objet
11. sans objet C.02.012 : 3.
11.1 sans objet C.02.012 : 3.1
11.2 16.12 C.02.012 : 3.2
11.2.1 sans objet C.02.012 : 3.2.1
11.2.2 16.13 C.02.012 : 3.2.2
11.2.3 sans objet C.02.012 : 3.2.3
11.2.3.1 sans objet C.02.012 : 3.2.3.1
11.2.3.2 sans objet C.02.012 : 3.2.3.2
11.2.3.3 sans objet C.02.012 : 3.2.3.3
11.2.4 16.14 C.02.012 : 3.2.4
11.2.5 sans objet C.02.012 : 3.2.5
11.2.6 sans objet C.02.012 : 3.2.6
11.3 sans objet C.02.012 : 3.3
11.4 sans objet C.02.012 : 3.4
11.4.1 16.16 sans objet
11.5 sans objet C.02.012 : 3.5
11.5.1 sans objet C.02.012 : 3.5.1
11.5.2 sans objet C.02.012 : 3.5.2
C.02.013 - Service du contrôle de la qualité
1. 2.20 C.02.015 : 4
2. 2.21, partie de 7.10, partie de 11.11 C.02.011 : 1, 17
C.02.013 : 3
C.02.014 : 3
C.02.015 : 3
3. 2.13 sans objet
4. 11.10 C.02.013 : 2
C.02.015 : 7, 7.1
C.02.014 - Service du contrôle de la qualité
1. Partie de 2.14, partie de 2.22 C.02.014 : 1
2. 2.17 sans objet
3. 2.22 C.02.014 : 2
4. 10.20 sans objet
5. sans objet C.02.014 : 3
6. 2.16, 6.53 C.02.014 : 2.1, 2.2
7. 14.10, 14.50 C.02.011 : 15
C.02.014 : 5
C.02.018 : 4
8. 14.51 C.02.014 : 4
8.1 sans objet C.02.014 : 4.1
9. 14.30 C.02.014 : 6
10. 14.31 C.02.014 : 6, 6.1 à 6.7
11. 14.32 C.02.014 : 6, 6.1 à 6.7
12. 14.20 C.02.014 : 7, 7.1-7.5, 7.7
13. 14.21 sans objet
14. 14.22 C.02.014 : 7, 7.1 à 7.7
15. sans objet sans objet
C.02.015 - Service du contrôle de la qualité
1. 2.18 C.02.012 : 1.4
2. 13.10 C.02.015 : 5
3. 13.11 C.02.014 :4
C.02.015 : 5
4. 13.12 C.02.015 : 5
5. 13.13 C.02.011 : 4
C.02.015 : 5
5.1 13.16 C.02.015 : partie de 6
5.2 13.15 C.02.015 : partie de 6
5.3 13.14 C.02.015 : partie de 6
6. 13.17 sans objet
7. 15.10 C.02.015 : 4
Dossiers : 3.1, 3.2
7.1 17.71 sans objet
7.2 17.72 sans objet
8. 15.12 C.02.015 : 5
Dossiers : 3.2
9. 11.12 C.02.009 : partie de 2, C.02.015 : partie de 3, C.02.016 : partie de 2, 3, C.02.018 : 1.2
10. 11.14 C.02.015 : 6
11. 6.60 C.02.014 : 1, C.02.015 : 1, Dossiers : 4.2
11.1 6.60 C.02.014 : 1, C.02.015 : 1, Dossiers : 4.2
11.2 6.60 C.02.014 : 1, C.02.015 : 1, Dossiers : 4.2
11.3 6.60 C.02.014 : 1, C.02.015 : 1, Dossiers : 4.2
11.4 6.60 C.02.014 : 1, C.02.015 : 1, Dossiers : 4.2
11.5 6.60 C.02.014 : 1, C.02.015 : 1, Dossiers : 4.2
11.6 6.60 C.02.014 : 1, C.02.015 : 1, Dossiers : 4.2
11.7 6.60 C.02.014 : 1, C.02.015 : 1, Dossiers : 4.2
11.8 6.60 C.02.014 : 1, C.02.015 : 1, Dossiers : 4.2
12. 11.16 sans objet
13. sans objet C.02.015 :7
13.1 sans objet C.02.015 :7.1
13.1.1 sans objet C.02.015 :7.1.1
13.1.2 sans objet C.02.015 :7.1.2
13.2 sans objet C.02.015 :7.2
13.3 sans objet C.02.015 :7.3
13.4 sans objet C.02.015 :7.4
13.5 sans objet C.02.015 :7.5
13.6 sans objet C.02.015 :7.6
13.7 sans objet C.02.015 :7.7
13.7.1 sans objet C.02.015 :7.7.1
13.7.2 sans objet C.02.015 :7.7.2
13.7.3 sans objet C.02.015 :7.7.3
13.7.4 sans objet C.02.015 :7.7.4
13.7.4.1 sans objet C.02.015 :7.7.4.1
13.7.4.2 sans objet C.02.015 :7.7.4.2
13.7.4.3 sans objet C.02.015 :7.7.4.3
13.7.4.4 sans objet C.02.015 :7.7.4.4
13.8 sans objet C.02.015 :7.8
13.9 2.16, 11.15 C.02.015 : 7.9
13.9.1 sans objet C.02.015 : 7.9.1
13.9.2 sans objet C.02.015 : 7.9.2
13.9.3 sans objet C.02.015 : 7.9.3
13.9.4 sans objet C.02.015 : 7.9.4
13.9.5 sans objet C.02.015 : 7.9.5
13.9.6 8.36 sans objet
14. 11.17 C.02.015 : partie de 7.8
15. 11.18 C.02.015 : partie de 7.8
16. 11.19 C.02.015 : partie de 7.8
17. 6.61 Dossiers : 2.3
17.1 6.61 C.02.015 : 6
17.2 6.61 C.02.005 : 5.1
C.02.015 : partie de 7.4
17.3 6.61 Dossiers : partie de 2.4, 2.4.1
17.4 6.61 C.02.015 : partie de 7.9
Dossiers : 2.3
18. 5.45 sans objet
19. 5.46 sans objet
20. 5.47 sans objet
21. 6.72 C.02.015 : 7.9.4
22. sans objet C.02.015 : 7.10
22.1 sans objet C.02.015 : 7.10.1
22.2 sans objet C.02.015 : 7.10.2
22.3 sans objet C.02.015 : 7.10.3
22.3.1 sans objet C.02.015 : 7.10.3.1
22.3.2 sans objet C.02.015 : 7.10.3.2
22.3.3 sans objet C.02.015 : 7.10.3.3
22.3.3.1 sans objet C.02.015 : 7.10.3.3.1
22.3.3.2 sans objet C.02.015 : 7.10.3.3.2
22.3.3.3 sans objet C.02.015 : 7.10.3.3.3
22.3.3.4 sans objet C.02.015 : 7.10.3.3.4
22.3.4 sans objet C.02.015 : 7.10.3.4
23. 10.23 C.02.015 : partie de 3.6
C.02.016 - Analyse du matériel d'emballage et C.02.017 - Analyse du matériel d'emballage
1. 9.10 sans objet
2. sans objet C.02.016 : partie de 1
2.1 sans objet C.02.016 : 2
2.2 sans objet C.02.016 : 3
2.3 sans objet C.02.016 : partie de 1
2.4 9.21 sans objet
2.5. sans objet sans objet
3. sans objet C.02.016 : 7
4. sans objet C.02.017 : 4
4.1 6.31, 9.36 C.02.011 : 25.3, partie de 37
5. 9.11 C.02.016 : partie de 4
6. sans objet C.02.016 : 4
7. 9.20 sans objet
8. 9.21 sans objet
9. sans objet C.02.016 : 5
10. sans objet C.02.017 : 1
10.1 7.31 C.02.010 : 1
C.02.017 : partie de 1
C.02.018 - Analyse du produit fini
1. 11.20 sans objet
2. 11.12, partie de 6.17 C.02.018 : 1
2.1 sans objet C.02.018 : 1.2
3. 11.13, 11.23 C.02.015 : 6
C.02.018 : 1.1
4. 12.80 C.02.018 : 2
5. Partie de 12.81 C.02.018 : partie de 2
6. sans objet C.02.018 : 3
7. 11.21 sans objet
8. 11.22 sans objet
9. 11.41 C.02.011 : partie de 21.4
10. 11.40 sans objet
11. 11.42 sans objet
12. 11.43 sans objet
13. 11.44 sans objet
14. Partie de 11.15 C.02.018 : 4
C.02.019 : partie de 5
C.02.019 - Analyse du produit fini
1. sans objet C.02.019 : 1
2. sans objet sans objet
3. sans objet sans objet
De C.02.020 à C.02.024 - Dossiers
1. sans objet Partie du paragraphe d'interprétation des dossiers
2. 17.60 sans objet
3. sans objet Partie du paragraphe d'interprétation des dossiers
3.1 6.11 sans objet
3.2 Partie de 6.10 Partie du paragraphe d'interprétation des dossiers
3.3 sans objet Partie du paragraphe d'interprétation des dossiers
3.4 6.12 sans objet
4. 6.15, 6.16 Partie du paragraphe d'interprétation des dossiers
4.1 16.15 sans objet
5. sans objet Dossiers : 1
5.1 6.18 Partie du paragraphe d'interprétation des dossiers
6. 6.14 Partie du paragraphe d'interprétation des dossiers
7. sans objet Dossiers : partie de 2.3, 8
7.1 6.13 Dossiers : 5.5
7.2 sans objet Dossiers : 2.3.1
7.3 6.21 sans objet
7.4 5.32 C.02.005 : 5.1
7.5 sans objet Dossiers : 7, 7.1
7.6 3.31 Dossiers : partie de 2.3.2
7.7 sans objet Dossiers : 5.4
7.8 6.71 sans objet
7.9 sans objet Dossiers : 3.2
7.10 sans objet Dossiers : 2.4
7.10.1 sans objet Dossiers : 2.4.1
7.11 10.10 C.02.004 : 4, C.02.015 : 2, C.02.025/C.02.026 : 2.2
8. sans objet Dossiers : 2.2
8.1 6.70 sans objet
8.2 sans objet Dossiers : 2.2.1
8.3 sans objet Dossiers : 2.2.2
9. sans objet Dossiers : 3, 4, 8
9.1 sans objet Dossiers : 3.1
9.1.1 sans objet Dossiers : 3.1.1
9.1.2 sans objet Dossiers : 3.1.2
9.1.3 14.52 sans objet
9.2 Partie de 15.10 Dossiers : 4.1, 4.2
9.2.1 15.11 sans objet
10. sans objet Dossiers : 5, 6
10.1 6.17 Dossiers : 5.1, 6.1
10.2 6.30, 9.12 Dossiers : 2.2.1, 5.3, 6.3
10.3 6.30 Dossiers : 6.2
10.3.1 Partie de 11.11 Dossiers : 2.2.1, 5.2, 6.2
11. 6.13 Dossiers : 2, 10
11.1 6.40, 6.41 Dossiers : 2.1
12. 17.20 sans objet
12.1 17.20 sans objet
12.2 17.20 sans objet
12.3 17.20 sans objet
12.4 17.20 sans objet
12.5 17.20 sans objet
12.6 17.20 sans objet
12.7 17.20 sans objet
12.8 17.20 sans objet
12.9 17.20 sans objet
12.10 17.20 sans objet
13. sans objet sans objet
13.1 sans objet sans objet
13.2 sans objet sans objet
13.3 sans objet sans objet
13.4 sans objet sans objet
C.02.025 et C.02.026 - Échantillons
1. 11.63 sans objet
2. 11.70 sans objet
3. 11.71 sans objet
4. 11.72 C.02.025 : 2.1, 3
5. sans objet C.02.025 : 1.2
6. sans objet C.02.025 : 1.3
C.02.027 - Stabilité
1. 11.60 C.02.027 : 1
2. 11.61 Dossiers : 2.4, 2.4.1, C.02.027 : partie de 1.1
3. 11.62 C.02.027 : partie de 1
3.1 sans objet C.02.027 : 1.1
4. 11.52 C.02.027 : 1.2
4.1 sans objet sans objet
5. 11.53 C.02.027 : partie de 1.3
6. sans objet C.02.027 : 1.4
7. 11.56 C.02.027 : partie de 1.4
8. Partie de 11.51 C.02.027 : 1.7
C.02.028 - Stabilité
1. 11.52 C.02.027 : 1.2
2. 11.50 Dossiers : 2.4, 2.4.1
C.02.028 : 1
3. 11.54 C.02.028 : 1.2
4. 11.55 sans objet
5. 11.56 Paragraphe de principe
6. sans objet C.02.028 : 1.1
7. sans objet C.02.028 : 1.3
8. sans objet C.02.028 : 1.4
9. sans objet C.02.028 : 1.5
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