Impuretés de nitrosamine dans les médicaments : aperçu

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Quoi de neuf
Contexte
Au sujet des impuretés de nitrosamines
Ce que nous faisons
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Quoi de neuf

28 juillet 2021 – Une méthode d'analyse supplémentaire pour les produits à base de metformine a été développée par Santé Canada

28 juillet 2021 - Un résumé du webinaire des intervenants du 10 février 2021 est maintenant disponible

14 avril 2021 - Une lettre de suivi de l'évaluation des risques a été envoyée à tous les détenteurs d'autorisation de mise en marché concernés. Une copie peut être demandée en contactant hc.bps.enquiries.sc@canada.ca

1^er avril 2021 – Attentes accrues pour les données sur les nitrosamines dans certaines soumissions préalables à la commercialisation conformément aux Q17 et Q18 du document « Nitrosamine questions et réponses » du 15 décembre 2020

15 décembre 2020 - Version mise à jour du document « Nitrosamine questions et réponses ». Une copie peut être demandée à l'adresse suivante : hc.bps.enquiries.sc@canada.ca

15 décembre 2020 - Le champ d'application des évaluations des nitrosamines s'étend aux entreprises commercialisant des produits biologiques et radiopharmaceutiques. Une lettre a été envoyée à tous les fabricants.

Contexte

À l'été 2018, il y a eu plusieurs rappels de médicaments contenant l'ingrédient actif valsartan au Canada et ailleurs. La raison : une impureté de nitrosamine appelée N-nitrosodiméthylamine (NDMA) a été décelée dans l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA). Les IPA désignent les substances contenues dans les médicaments pharmaceutiques qui sont responsables des effets bénéfiques sur la santé des patients et des consommateurs.

Depuis, la présence de NDMA ou d'autres impuretés de nitrosamine semblables a été détectée dans d'autres médicaments de différents fabricants. Ces autres impuretés sont notamment :

N-nitrosodiéthylamine (NDEA)
N-nitrosodisopropylamine (NDIPA)
Acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutanoïque (NMBA)
1-méthyl-4-nitrosopipérazine (MNP)
N-nitrosoéthylisopropylamine (NEIPA)
N-nitrosodibutylamine (NDBA)

Pour obtenir la liste actuelle des nitrosamines évaluées par Santé Canada ainsi que les limites acceptables, consultez la dernière version du document Questions et réponses (Q et R).

Au sujet des impuretés de nitrosamines

D'après des études sur les animaux, plus principalement, les impuretés de nitrosamines sont des agents cancérogènes probables pour l'humain. Autrement dit, une exposition à long terme à des concentrations dépassant celles jugées sûres pourrait accroître le risque de cancer.

Aucun risque immédiat pour la santé n'est associé à l'utilisation des médicaments contenant de faibles concentrations d'impuretés de nitrosamines. Des aliments comme la viande, les produits laitiers et les légumes, ainsi que l'eau potable, peuvent aussi contenir de faibles concentrations de nitrosamines.

On ne s'attend pas à ce qu'une impureté de nitrosamine soit nocive lorsque l'exposition est égale ou inférieure au niveau acceptable. Par exemple, on ne s'attend pas à une augmentation du risque de cancer si une exposition à l'impureté de nitrosamine inférieure au niveau acceptable se produit tous les jours pendant 70 ans.

Le risque réel pour la santé varie d'une personne à l'autre et en fonction de plusieurs facteurs, comme :

la dose quotidienne du médicament;
la durée de la prise du médicament;
la concentration de l'impureté de nitrosamine dans le produit fini.

Les patients doivent toujours consulter leur professionnel de la santé avant d'arrêter un médicament prescrit. L'absence de traitement d'une maladie peut présenter un risque plus important pour la santé que l'exposition potentielle à une impureté de nitrosamine.

Ce que nous faisons

Santé Canada reconnaît que la question des impuretés de nitrosamines peut soulever des inquiétudes chez les Canadiens. Votre santé et votre sécurité sont notre priorité absolue, et nous continuerons à prendre des mesures nécessaires pour gérer les risques et à vous tenir au courant de toute nouvelle information liée à la sécurité.

Nous avons créé une liste de tous les médicaments connus actuellement pour contenir des impuretés de nitrosamines. Nous continuerons à la mettre à jour, au besoin, à mesure que l'information sera disponible.

Alors que nous continuons à tenir les entreprises responsables de la détermination des causes profondes, nous en apprenons davantage sur la façon dont les impuretés de nitrosamines peuvent se former ou être présentes dans les médicaments. Dans cette optique, nous continuerons à prendre les mesures qui s'imposent pour vérifier et prévenir la présence de concentrations inacceptables de ces impuretés.

Ces mesures peuvent inclure les suivantes :

évaluer les procédés de fabrication des entreprises;
déterminer le risque pour les Canadiens et les répercussions sur le marché canadien;
tester des échantillons de produits pharmaceutiques sur le marché ou sur le point d'être mis sur le marché pour détecter la présence de NDMA et d'autres impuretés de nitrosamines;
demander à l'entreprise d'arrêter la distribution à titre de mesure de précaution provisoire pendant que nous recueillons des renseignements supplémentaires;
rendre l'information disponible aux professionnels de la santé et aux patients pour leur permettre de prendre des décisions éclairées concernant les médicaments qu'ils administrent ou prennent.

En tant que régulateur fédéral des produits de santé au Canada, nous pouvons aussi :

demander, confirmer et contrôler l'efficacité des rappels effectués par les entreprises, le cas échéant;
effectuer nos propres tests de laboratoire, si nécessaire, et évaluer si les résultats présentent un risque pour la santé humaine;
procéder à des inspections des sites nationaux et étrangers et restreindre la mise sur le marché de certains produits lorsque des problèmes sont déterminés.

Nous communiquons aux entreprises pharmaceutiques canadiennes des renseignements sur les causes profondes potentielles de la présence des nitrosamines identifiées à ce jour dans les médicaments. Nous demandons également aux entreprises de :

revoir leurs procédés de fabrication et de contrôle;
prendre des mesures pour éviter les impuretés de nitrosamines dans tous les médicaments, le cas échéant;
tester tout produit susceptible de contenir des impuretés de nitrosamines;
faire part de leurs conclusions à Santé Canada.

Pour mieux comprendre cet enjeu mondial, nous échangeons des renseignements avec des organismes de réglementation internationaux et collaborons avec ceux-ci. Voici quelques-uns de nos partenaires :

Food and Drug Administration des États-Unis
Agence européenne des médicaments et Direction européenne pour la qualité des médicaments et des soins de santé
Therapeutic Goods Administration d'Australie
Ministère de la Santé, du Travail et des Affaires sociales et Agence des produits pharmaceutiques et des instruments médicaux du Japon
Institut suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic)
Autorité des sciences de la santé de Singapour

Nous continuons de travailler avec des entreprises et nos partenaires internationaux en matière de réglementation pour :

déterminer les causes profondes de ce problème;
vérifier que des mesures adéquates soient prises pour réduire au minimum ou éviter la présence d'impuretés de nitrosamines.

Nous communiquons régulièrement de l'information sur les risques pour la santé, des résultats d'analyses, des rappels et d'autres mesures prises. Voici quelques-unes des principales mesures prises et communications transmises :

Lettre à tous les fabricants (2 octobre 2019) et suivi des évaluations des risques (14 avril 2021) : Santé Canada a publié une communication clé à à l'intention de toutes les entreprises qui commercialisent des médicaments d'ordonnance et sans ordonnance destinés à l'usage humain pour demander aux entreprises commercialisant des produits contenant des ingrédients pharmaceutiques actifs synthétisés chimiquement de procéder à des évaluations détaillées de leurs procédés de fabrication et procédures de contrôle pour détecter la présence potentielle de nitrosamines. La lettre donnait des exemples de causes profondes potentielles de la présence de nitrosamines et demandait l'adoption d'une approche par étapes pour effectuer des évaluations des risques et des attentes pour toute mesure qui pourrait s'avérer nécessaire. La lettre a été envoyée à tous les titulaires de DIN et de LEPP. Une copie peut être demandée en contactant : hc.bps.enquiries.sc@canada.ca

Le 14 avril 2021, Santé Canada a envoyé une lettre à tous les détenteurs d'autorisation de mise en marché touchés pour demander des renseignements sur l'état d'avancement des évaluations des risques et un résumé de haut niveau de tout risque identifié. Une lettre de prolongation a été envoyée le 26 mai 2021. Une copie peut être demandée en contactant hc.bps.enquiries.sc@canada.ca
Document de questions et réponses (Q et R) sur les nitrosamines (26 novembre 2019, mis à jour le 12 juin 2020 et le 15 décembre 2020) : Santé Canada a publié un document de questions et de réponses sur les questions relatives au contrôle des nitrosamines dans les médicaments. Ce document sera mis à jour périodiquement à mesure que de nouveaux renseignements seront disponibles. Ce document a été envoyé à tous les détenteurs de DIN, LEPP et FM de types I et IV. Une copie de la dernière version peut être demandée en contactant hc.bps.enquiries.sc@canada.ca
Webinaire sur les nitrosamines (31 janvier 2020 et 10 février 2021) : Le but de la séance du 31 janvier 2020 était de permettre une discussion entre Santé Canada et les intervenants.Santé Canada a donné un aperçu de la situation relative aux impuretés de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques, et les intervenants ont eu l'occasion de faire part de leurs expériences, réussites et défis à l'égard du problème de la contamination par les nitrosamines. Le webinaire en ligne a rassemblé environ 500 participants de plus de 18 pays et a fourni de précieux renseignements pour faire face à ce problème mondial.

Le webinaire des intervenants du 10 février 2021 avait des objectifs similaires et a fourni aux intervenants une mise à jour sur les activités et les développements en cours et émergents de la nitrosamine. Les commentaires recueillis et les réponses aux questions reçues seront utilisés pour aider à mettre à jour notre document de Questions et réponses sur les nitrosamines.
Lettres de prolongation du délai (26 mars 2020 et 10 août 2020) : Santé Canada a publié des avis de prolongation pour les évaluations des risques et les tests de confirmation, ainsi que pour les changements à apporter à l'autorisation de mise en marché. Des lettres ont été envoyées à tous les titulaires de DIN et de LEPP. Une copie de ces lettres peut être demandée à l'adresse suivante : hc.bps.enquiries.sc@canada.ca.
Lettre à tous les fabricants (15 décembre 2020) : Santé Canada a publié une communication clé demandant aux entreprises commercialisant des produits biologiques et radiopharmaceutiques destinés à l'usage humain (auparavant exemptées de la lettre du 2 octobre 2019) de procéder à des évaluations détaillées de leurs procédés de fabrication et procédures de contrôle pour détecter la présence potentielle de nitrosamines. La lettre donnait des exemples de causes profondes potentielles de la présence de nitrosamines et demandait l'adoption d'une approche progressive pour effectuer des évaluations des risques et des attentes pour toute mesure qui pourrait s'avérer nécessaire. La lettre a été envoyée à tous les titulaires de DIN et de LEPP. Une copie peut être demandée à l'adresse suivante : hc.brdd.ora.sc@canada.ca.
Attentes en matière de dépôt de soumission avant la mise en marché (1er avril 2021) : Comme indiqué précédemment dans le guide de questions et réponses sur les nitrosamines, à compter du 1er avril 2021, tous les PDN, PADN et suppléments (pour les changements de qualité pouvant avoir un impact sur la présence potentielle de nitrosamines dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux) pour les produits pharmaceutiques à usage humain contenant des IPA synthétisés chimiquement devraient inclure un résumé des évaluations des risques pour la formation/l'introduction potentielle de nitrosamines dans l'IPA et le produit médicamenteux. L'évaluation des risques doit être placée dans la section 3.2.P.2, et les résultats des tests de confirmation et la stratégie de contrôle mise à jour (le cas échéant) doivent également être inclus dans la demande de médicament (p. ex., sous les sections 3.2.S.2, 3.2.S.4, 3.2.S.7, 3.2.P.3, 3.2.P.4, 3.2.P.5, 3.2.P.8). Les candidats doivent remplir et inclure une discussion sur les évaluations des risques ainsi que toute information à l'appui. Les sections respectives du sommaire global de la qualité (SGQ) doivent également être mises à jour. Le fait de ne pas inclure ces informations pourrait entraîner des demandes d'informations supplémentaires, des retards dans le processus d'examen et potentiellement l'émission de décisions négatives. Si l'évaluation des risques ne peut pas être localisée pendant l'examen préalable, vous pourriez recevoir une demande de clarification ou un avis d'insuffisance d'examen préalable.

Cette attente s'étend également aux DDIN avec un composant de chimie et de fabrication, y compris les demandes après l'émission d'une identification numérique de drogue (DIN) pour les changements de qualité qui peuvent avoir un impact sur la présence potentielle de nitrosamines dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux, pour les produits pharmaceutiques humains contenant des IPA synthétisés chimiquement.

Nous continuerons d'informer les Canadiens si un produit fait l'objet d'un rappel.

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