Impuretés de nitrosamine dans les médicaments : Aperçu

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Nouveautés

Le 28 mars 2024 : Une version mise à jour de la liste des limites acceptables établies (Annexe 1 des lignes directrices sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments) a été publiée en ligne pour inclure huit (8) nitrosamines supplémentaires et leurs limites acceptables correspondantes.

Le 27 mars 2024 : Une mise à jour de l'information sur les impuretés de nitrosamine a été distribuée à tous les détenteurs d'une autorisation de mise sur le marché (DAMM). Cette mise à jour de l'information comprend (i) des détails sur certaines impuretés de nitrosamine dont la présence a été confirmée dans le produit pharmaceutique connexe afin de s'assurer que ces impuretés ont été adéquatement prises en compte par les DAMM dans leurs évaluations des risques de présence de nitrosamine, et (ii) des résumés des mises à jour notables des lignes directrices de Santé Canada sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments. Une copie de la lettre de mise à jour des informations peut être demandée en contactant bpsenquiries@hc-sc.gc.ca.

Le 15 mars 2024 : Une mise-à-jour des lignes directrices de Santé Canada sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments a été publiée en ligne.

Plusieurs mises à jour des sujets généraux et des sujets liés à la qualité ont été incorporées dans la ligne directrice, notamment:

• lorsqu'il n'est pas attendue de soumettre les résultats d'essais de confirmation (c'est-à-dire pour les impuretés de nitrosamine de l'annexe 1 (anciennement annexe 2) qui sont classées comme non mutagènes) (numéro 3),
• gérer et soumettre les modifications de l'étape 3 à l'autorisation de mise en marché concernant les mesures d'atténuation des risques, y compris plusieurs modifications supplémentaires qui peuvent être mises en œuvre en tant que niveau III - notifications annuelles (numéro 13 et annexe 2 (anciennement annexe 1)), et
• les limites de quantification acceptables pour les procédures analytiques (numéro 33).

Les sections qui ont été mises à jour par rapport à la version précédente sont identifiées par la mention "mis à jour".

Il convient de noter que le tableau des limites acceptables (LA) établies par Santé Canada (anciennement annexe 2) a été renuméroté à l'annexe 1, retiré de la ligne directrice et placé dans un onglet sur la page Web de Santé Canada sur les nitrosamines. Ces changements visent à permettre une mise à jour plus rapide de la liste des LA établies. En outre, pour faciliter la recherche d'une LA pour une impureté de N-nitrosamine, l'onglet contient un tableau qui peut être filtré et une feuille de calcul qui peut être téléchargée. La mise à jour comprend des limites de LA supplémentaires pour plusieurs nitrosamines considérées comme acceptables par Santé Canada. La liste des LA peut être filtrée par date pour identifier les ajouts les plus récents.

Le 20 octobre 2023 : Une mise-à-jour des lignes directrices de Santé Canada sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments a été publiée en ligne.

La mise à jour de la ligne directrice indique que le délai pour effectuer les modifications nécessaires à l'autorisation de mise en marché (étape 3 de l'appel à l'examen de Santé Canada) a été prolongé jusqu'au 1er août 2025 pour les produits pharmaceutiques contenant des ingrédients pharmaceutiques actifs synthétisés chimiquement et semi-synthétiques, ainsi que pour les produits pharmaceutiques biologiques et radiopharmaceutiques.

Plusieurs sujets généraux liés à la sécurité (annexe 2) et à la qualité (y compris l'annexe 1) ont également été mis à jour. Par exemple, les lignes directrices mises à jour comprennent des recommandations supplémentaires pour la gestion et la soumission des modifications apportées à l'étape 3 de l'autorisation de mise en marché concernant les mesures d'atténuation des risques (section 13), des mises à jour des seuils de déclaration de la présence d'impuretés de nitrosamines dans les produits médicamenteux à Santé Canada (numéros 3 et 15), des limites acceptables (LA) établies pour trois impuretés de nitrosamine supplémentaires et les révisions d'LA pour deux impuretés de nitrosamine.

Les sections qui ont été mises à jour par rapport à la version précédente sont identifiées par la mention "mis à jour".

Le 20 octobre 2023 : Des lots de comprimés d'amitriptyline (32 lots) et d'acyclovir (7 lots) ont été rappelés en août 2023 en raison de la présence d'impuretés de nitrosamines.

Le 24 juillet 2023 : Une mise-à-jour des lignes directrices de Santé Canada sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments a été publiée en ligne. Cette mise-à-jour comprend deux approches importantes récemment finalisées par le ‘Nitrosamines International Technical Working Group’ (NITWG) qui aideront l'industrie et les organismes de réglementation à fixer des limites acceptable (LA) pour les nitrosamines dans les produits pharmaceutiques, à savoir les conditions du test d'Ames amélioré (‘Enhanced Ames Test’) et l'approche de catégorisation de la puissance cancérogène (ACPC). Cette mise à jour du document comprend également l'ajout de LA pour plusieurs nitrosamines considérées comme acceptables par Santé Canada.  L'application de la ACPC a permis de réviser les LA déjà établis pour certaines impuretés de nitrosamine, notamment la N-nitroso-dabigatran, la N-nitroso-tamsulosine, la N-nitroso-rasagiline et la 1-méthyl-4-nitroso-pipérazine (MNP).

Plusieurs sujets généraux et liés à la qualité ont également été mis à jour, comme le moment où Santé Canada doit être informé de la présence d'impuretés de nitrosamine après l'achèvement des tests de confirmation du produit médicamenteux, le moment où les évaluations de risque pour les impuretés de nitrosamine sont attendues dans les soumissions de médicaments pour les changements suite à l’autorisation, un seuil en dessous duquel on ne s’attend pas à ce qu’une impureté de nitrosamine soit incluse dans les spécifications des tests de routine, stratégies de test lorsque plus d'une concentration d'une forme posologique est concernée, et les attentes lorsqu'une impureté de nitrosamine ne peut pas être synthétisée ou isolée et purifiée.

17 avril 2023 : Une mise à jour des Lignes directrices sur les nitrosamines a été publiée en ligne. Le document d'orientation mis à jour comprend des apports acceptables établis pour 5 impuretés de nitrosamine supplémentaires et des conseils supplémentaires sur les informations générales et liées à la qualité. Les sections qui ont été mises à jour depuis la version précédente sont identifiées par le descripteur « mis à jour ».

17 décembre 2022 : Santé Canada a publié le projet de ligne directrice provisoire sur la qualité (chimie et fabrication) : Présentations de drogue nouvelle et présentations abrégées de drogue nouvelle document pour consultation, qui comprend une référence à la ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments et plusieurs autres recommandations pour les informations relatives aux nitrosamines (par exemple, sur l'endroit où les informations doivent être incluses dans ces présentations de médicaments).

1 septembre 2022: Une mise à jour des Lignes directrices sur les nitrosamines a été publiée en ligne. Cette mise à jour est limitée aux sections 2, 19, 24 et 34.

22 juillet 2022: Santé Canada a mis une prolongation pour soumettre les changements à l'autorisation de mise en marché. Des lettres ont été envoyées à tous les détenteurs de DIN et de LEPP.

27 mai 2022: Une mise à jour des Lignes directrices sur les nitrosamines a été publiée en ligne. Cette mise à jour est limitée à la section 24.

5 avril 2022 : Une mise à jour des Lignes directrices sur les nitrosamines (auparavant intitulé document de Q et R sur les nitrosamines) a été publiée en ligne et distribuée à tous les détenteurs d'une identification numérique de drogue (DIN) et de licences d'établissements de produits pharmaceutiques (LEPP).

25 février 2022 : Une lettre de suivi de l'évaluation des risques a été envoyée à tous les détenteurs d'une autorisation de mise en marché de produits biologiques et radiopharmaceutiques. Une copie peut être demandée en contactant brdd.nitrosamines.dmbr@hc-sc.gc.ca

17 novembre 2021 : Un bref résumé du webinaire scientifique et technique du 20 octobre 2021 est disponible ci-dessous

28 juillet 2021 : Une méthode d'analyse supplémentaire pour les produits à base de metformine a été développée par Santé Canada

28 juillet 2021 : Un résumé du webinaire des intervenants du 10 février 2021 est maintenant disponible

14 avril 2021 : Une lettre de suivi de l'évaluation des risques a été envoyée à tous les détenteurs d'autorisation de mise en marché concernés. Une copie peut être demandée en contactant bpsenquiries@hc-sc.gc.ca

1^er avril 2021 : Attentes accrues pour les données sur les nitrosamines dans certaines soumissions préalables à la commercialisation conformément aux Q17 et Q18 du document « Nitrosamine questions et réponses » du 15 décembre 2020

15 décembre 2020 : Version mise à jour du document « Nitrosamine questions et réponses ».

15 décembre 2020 : Le champ d'application des évaluations des nitrosamines s'étend aux entreprises commercialisant des produits biologiques et radiopharmaceutiques. Une lettre a été envoyée à tous les fabricants.

Contexte

À l'été 2018, il y a eu plusieurs rappels de médicaments contenant l'ingrédient actif valsartan au Canada et ailleurs. La raison : une impureté de nitrosamine appelée N-nitrosodiméthylamine (NDMA) a été décelée dans l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA). Les IPA désignent les substances contenues dans les médicaments pharmaceutiques qui sont responsables des effets bénéfiques sur la santé des patients et des consommateurs.

Depuis, la présence de NDMA ou d'autres impuretés de nitrosamine semblables a été détectée dans d'autres médicaments de différents fabricants. Ces autres impuretés sont notamment :

• N-nitrosodiéthylamine (NDEA)
• N-nitrosodisopropylamine (NDIPA)
• Acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutanoïque (NMBA)
• 1-méthyl-4-nitrosopipérazine (MNP)
• N-nitrosoéthylisopropylamine (NEIPA)
• N-nitrosodibutylamine (NDBA)

Pour obtenir la liste actuelle des nitrosamines évaluées par Santé Canada ainsi que les limites acceptables, consultez la dernière version des Lignes directrices sur les nitrosamines.

Au sujet des impuretés de nitrosamines

D'après des études sur les animaux, plus principalement, les impuretés de nitrosamines sont des agents cancérogènes probables pour l'humain. Autrement dit, une exposition à long terme à des concentrations dépassant celles jugées sûres pourrait accroître le risque de cancer.

Aucun risque immédiat pour la santé n'est associé à l'utilisation des médicaments contenant de faibles concentrations d'impuretés de nitrosamines. Des aliments comme la viande, les produits laitiers et les légumes, ainsi que l'eau potable, peuvent aussi contenir de faibles concentrations de nitrosamines.

On ne s'attend pas à ce qu'une impureté de nitrosamine soit nocive lorsque l'exposition est égale ou inférieure au niveau acceptable. Par exemple, on ne s'attend pas à une augmentation du risque de cancer si une exposition à l'impureté de nitrosamine inférieure au niveau acceptable se produit tous les jours pendant 70 ans.

Le risque réel pour la santé varie d'une personne à l'autre et en fonction de plusieurs facteurs, comme :

• la dose quotidienne du médicament
• la durée de la prise du médicament
• la concentration de l'impureté de nitrosamine dans le produit fini

Les patients doivent toujours consulter un professionnel de la santé avant d'arrêter un médicament prescrit. L'absence de traitement d'une maladie peut présenter un risque plus important pour la santé que l'exposition potentielle à une impureté de nitrosamine.

Ce que nous faisons

Santé Canada reconnaît que la question des impuretés de nitrosamines peut soulever des inquiétudes chez les Canadiens. Votre santé et votre sécurité sont notre priorité absolue, et nous continuerons à prendre les mesures nécessaires pour gérer les risques et à vous tenir au courant de toute nouvelle information liée à la sécurité.

Alors que nous continuons à tenir les entreprises responsables de la détermination des causes profondes, nous en apprenons davantage sur la façon dont les impuretés de nitrosamines peuvent se former ou être présentes dans les médicaments. Dans cette optique, nous continuerons à prendre les mesures qui s'imposent pour vérifier et prévenir la présence de concentrations inacceptables de ces impuretés.

Ces mesures peuvent inclure les suivantes :

• évaluer les procédés de fabrication des entreprises
• déterminer le risque pour les Canadiens et les répercussions sur le marché canadien;
• tester des échantillons de produits pharmaceutiques sur le marché ou sur le point d'être mis sur le marché pour détecter la présence de NDMA et d'autres impuretés de nitrosamines
• demander à l'entreprise d'arrêter la distribution à titre de mesure de précaution provisoire pendant que nous recueillons des renseignements supplémentaires
• rendre l'information disponible aux professionnels de la santé et aux patients pour leur permettre de prendre des décisions éclairées concernant les médicaments qu'ils administrent ou prennent

En tant que régulateur fédéral des produits de santé au Canada, nous pouvons aussi :

• demander, confirmer et contrôler l'efficacité des rappels effectués par les entreprises, le cas échéant
• effectuer nos propres tests de laboratoire, si nécessaire, et évaluer si les résultats présentent un risque pour la santé humaine
• procéder à des inspections des sites nationaux et étrangers et restreindre la mise sur le marché de certains produits lorsque des problèmes sont déterminés

Nous communiquons aux entreprises pharmaceutiques canadiennes des renseignements sur les causes profondes potentielles de la présence des nitrosamines identifiées à ce jour dans les médicaments. Nous demandons également aux entreprises de :

• revoir leurs procédés de fabrication et de contrôle
• prendre des mesures pour éviter les impuretés de nitrosamines dans tous les médicaments, le cas échéant
• tester tout produit susceptible de contenir des impuretés de nitrosamines;
• faire part de leurs conclusions à Santé Canada

Pour mieux comprendre cet enjeu mondial, nous échangeons des renseignements avec des organismes de réglementation internationaux et collaborons avec ceux-ci. Voici quelques-uns de nos partenaires :

• Food and Drug Administration des États-Unis
• Agence européenne des médicaments et Direction européenne pour la qualité des médicaments et des soins de santé
• Therapeutic Goods Administration d'Australie
• Ministère de la Santé, du Travail et des Affaires sociales et Agence des produits pharmaceutiques et des instruments médicaux du Japon
• Institut suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic)
• Autorité des sciences de la santé de Singapour
• Agence brésilienne de réglementation de la santé (Anvisa)
• Organisation mondiale de la santé

Nous continuons de travailler avec des entreprises et nos partenaires internationaux en matière de réglementation pour :

• déterminer les causes profondes de ce problème
• vérifier que des mesures adéquates soient prises pour réduire au minimum ou éviter la présence d'impuretés de nitrosamines

Nous communiquons régulièrement de l'information sur les risques pour la santé, des résultats d'analyses, des rappels et d'autres mesures prises. Voici quelques-unes des principales mesures prises et communications transmises :

• Lettre à tous les fabricants (2 octobre 2019) et suivi des évaluations des risques (14 avril 2021) : Santé Canada a publié une communication clé à l'intention de toutes les entreprises qui commercialisent des médicaments d'ordonnance et sans ordonnance destinés à l'usage humain pour demander aux entreprises commercialisant des produits contenant des ingrédients pharmaceutiques actifs synthétisés chimiquement de procéder à des évaluations détaillées de leurs procédés de fabrication et procédures de contrôle pour détecter la présence potentielle de nitrosamines. La lettre donnait des exemples de causes profondes potentielles de la présence de nitrosamines et demandait l'adoption d'une approche par étapes pour effectuer des évaluations des risques et des attentes pour toute mesure qui pourrait s'avérer nécessaire. La lettre a été envoyée à tous les titulaires de DIN et de LEPP. Une copie peut être demandée en contactant : bpsenquiries@hc-sc.gc.ca

  Le 14 avril 2021, Santé Canada a envoyé une lettre à tous les détenteurs d'autorisation de mise en marché touchés pour demander des renseignements sur l'état d'avancement des évaluations des risques et un résumé de haut niveau de tout risque identifié. Une lettre de prolongation a été envoyée le 26 mai 2021. Une copie peut être demandée en contactant bpsenquiries@hc-sc.gc.ca

• La ligne directrice Impuretés de nitrosamines dans les médicaments (auparavant un document Questions et réponses (Q&A)): Santé Canada a publié une ligne directrice sur les questions relatives au contrôle des nitrosamines dans les médicaments. Ce document est envoyé à tous les détenteurs de DIN, de LEPP et de fiches maîtresses (FM) de types I et IV et sera mis à jour périodiquement à mesure que de nouveaux renseignements seront disponibles.

• Webinaire sur les nitrosamines (31 janvier 2020, 10 février 2021 et 20 octobre 2021) : Le but de la séance du 31 janvier 2020 était de permettre une discussion entre Santé Canada et les intervenants.Santé Canada a donné un aperçu de la situation relative aux impuretés de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques, et les intervenants ont eu l'occasion de faire part de leurs expériences, réussites et défis à l'égard du problème de la contamination par les nitrosamines. Le webinaire en ligne a rassemblé environ 500 participants de plus de 18 pays et a fourni de précieux renseignements pour faire face à ce problème mondial.

  Le webinaire des intervenants du 10 février 2021 avait des objectifs similaires et a fourni aux intervenants une mise à jour sur les activités et les développements en cours et émergents de la nitrosamine. Les commentaires recueillis et les réponses aux questions reçues seront utilisés pour aider à mettre à jour notre document de Questions et réponses sur les nitrosamines.

  La séance du 20 octobre 2021 était axée sur les développements scientifiques et techniques de l'industrie et comprenait 7 présentations de Médicaments novateurs Canada et de l'Association canadienne du médicament générique. Les présentations ont mis en évidence les les progrès de l'industrie sur les sujets de sécurité et de qualité qui sont actuellement au premier plan de la question des nitrosamines. Les présentations ont été suivies d'une discussion entre les experts scientifiques de Santé Canada et les présentateurs de l'industrie. Plusieurs intervenants clés, ainsi que des représentants de partenaires réglementaires internationaux, ont assisté à la réunion en tant qu'observateurs.

• Lettres de prolongation du délai (26 mars 2020, 10 août 2020 et 22 juillet 2022) : Santé Canada a accordé des prolongations de délai pour compléter les évaluations des risques, effectuer les tests de confirmation et/ou, soumettre les changements à l'autorisation de mise en marché. Des lettres ont été envoyées à tous les détenteurs de DIN et de LEPP. Une copie de ces lettres peut être demandée à l'adresse suivante : bpsenquiries@hc-sc.gc.ca.

• Lettre à tous les fabricantsde produits biologiques et radiopharmaceutiques (15 décembre 2020) et suivi des évaluations de risques (25 février 2022) : Santé Canada a publié une communication clé demandant aux entreprises commercialisant des produits biologiques et radiopharmaceutiques destinés à l'usage humain (auparavant exemptées de la lettre du 2 octobre 2019) de procéder à des évaluations détaillées de leurs procédés de fabrication et procédures de contrôle pour détecter la présence potentielle de nitrosamines. La lettre donnait des exemples de causes profondes potentielles de la présence de nitrosamines et demandait l'adoption d'une approche progressive pour effectuer des évaluations des risques et des attentes pour toute mesure qui pourrait s'avérer nécessaire. La lettre a été envoyée à tous les titulaires de DIN et de LEPP. Une copie peut être demandée à l'adresse suivante : brdd.ora@hc-sc.gc.ca.

  Le 25 février 2022, Santé Canada a envoyé une lettre à tous les détenteurs d'une autorisation de mise en marché de produits biologiques et radiopharmaceutiques pour demander des informations sur l'état d'avancement des évaluations des risques et un résumé de haut niveau de tout risque identifié. Une copie peut être demandée en contactant brdd.nitrosamines.dmbr@hc-sc.gc.ca

• Attentes en matière de dépôt de soumission avant la mise en marché (1^er avril 2021) : Comme indiqué précédemment dans le guide de questions et réponses sur les nitrosamines, à compter du 1^er avril 2021, tous les PDN, PADN et suppléments (pour les changements de qualité pouvant avoir un impact sur la présence potentielle de nitrosamines dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux) pour les produits pharmaceutiques à usage humain contenant des IPA synthétisés chimiquement devraient inclure un résumé des évaluations des risques pour la formation/l'introduction potentielle de nitrosamines dans l'IPA et le produit médicamenteux. L'évaluation des risques doit être placée dans la section 3.2.P.2, et les résultats des tests de confirmation et la stratégie de contrôle mise à jour (le cas échéant) doivent également être inclus dans la demande de médicament (p. ex., sous les sections 3.2.S.2, 3.2.S.4, 3.2.S.7, 3.2.P.3, 3.2.P.4, 3.2.P.5, 3.2.P.8). Les candidats doivent remplir et inclure une discussion sur les évaluations des risques ainsi que toute information à l'appui. Les sections respectives du sommaire global de la qualité (SGQ) doivent également être mises à jour. Le fait de ne pas inclure ces informations pourrait entraîner des demandes d'informations supplémentaires, des retards dans le processus d'examen et potentiellement l'émission de décisions négatives. Si l'évaluation des risques ne peut pas être localisée pendant l'examen préalable, vous pourriez recevoir une demande de clarification ou un avis d'insuffisance d'examen préalable.

  Cette attente s'étend également aux DDIN avec un composant de chimie et de fabrication, y compris les demandes après l'émission d'une identification numérique de drogue (DIN) pour les changements de qualité qui peuvent avoir un impact sur la présence potentielle de nitrosamines dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux, pour les produits pharmaceutiques humains contenant des IPA synthétisés chimiquement.

Nous continuerons d'informer les Canadiens si un produit fait l'objet d'un rappel.

Liens connexes

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• Inspection et contrôle des produits de santé
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