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Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Préparation des présentations de drogues nouvelles vétérinaires et des présentations abrégées de drogues nouvelles (médicaments nouveaux et génériques) - Exigences de qualité : Substance médicamenteuse

Sur cette page

Contexte

Les termes "ingrédient médicinal" et "substance médicamenteuse" sont considérés comme interchangeables. Les termes "ingrédient médicinal" et "substance médicamenteuse" désignent les matières premières utilisées dans la fabrication d'un produit médicamenteux. Pour de plus amples informations, veuillez-vous référer à l'Avis mis à jour: Politique provisoire sur l'interprétation du terme « ingrédient médicinal » et sur l'évaluation d'un « ingrédient médicinal identique » par Santé Canada.

Fiches maîtresses sur les substances actives

Certaines informations contenues dans la section de la présentation consacrée à la substance médicamenteuse peuvent être considérées comme confidentielles et ne pas être accessibles au promoteur de la PDN ou de la PADN. Dans ce cas, le fournisseur de la substance médicamenteuse peut déposer une demande confidentielle de type I - FM directement auprès de Santé Canada. Le fournisseur est alors considéré comme le titulaire de la fiche maîtresse sur le substance active et les lettres d'accès doivent être fournies avec la demande. Les promoteurs doivent également soumettre les informations non exclusives fournies par le titulaire de la fiche maîtresse sur le substance active (c'est-à-dire la "partie demandeur" de la fiche maîtresse sur le substance active), ainsi que d'autres informations obtenues du domaine public (par exemple, la littérature scientifique, les revues à comité de lecture) ou élaborées par le promoteur, en indiquant les sources de référence.

Pour des recommandations sur le contenu et la procédure de dépôt d'une fiche maîtresse sur le substance active, voir le document d'orientation de HC « Ligne directrice sur les procédures et les exigences administratives relatives aux fiches maîtresses ».

Les informations confidentielles contenues dans la "partie restreinte" de la fiche maîtresse sur le substance active sont examinées dans le cadre de l'examen de la PDN ou de la PADN. Le titulaire de la fiche maîtresse sur le substance active ne sera contacté directement que si des insuffisances sont constatées, et les commentaires concernant les insuffisances seront envoyés directement au titulaire de la fiche maîtresse sur le substance active. Le promoteur du site sera informé par écrit qu'une lettre d'insuffisance a été envoyée au titulaire de la fiche maîtresse sur le substance active, et les commentaires sur les insuffisances observées dans toute autre partie de l'information sur la substance médicamenteuse dans la PDN ou la PADN seront envoyés directement au promoteur de la présentation.

Les références croisées à une fiche maîtresse sur le substance active précédemment déposé auprès de Santé Canada à l'appui d'un médicament pour usage humain sont considérées comme acceptables; toutefois, il incombe au promoteur de la PDN ou de la PADN de s'assurer que le détenteur de la fiche maîtresse sur le substance active est au courant des exigences actuelles de la DMV en ce qui concerne le dépôt de la fiche maîtresse sur le substance active.

Quelles que soient les informations fournies par le fournisseur de la substance médicamenteuse, le fabricant de la forme pharmaceutique est tenu de s'assurer que des spécifications appropriées et des méthodes d'analyse correctement validées ont été élaborées pour la substance médicamenteuse et de fournir les résultats des analyses de lots. Ces spécifications et méthodes doivent être fournies par le site d'essai de libération (c'est-à-dire le site où les essais sont effectués dans le but de libérer la substance médicamenteuse) de la substance médicamenteuse qui sera utilisée dans la fabrication du produit médicamenteux. L'acceptabilité du site d'essai de libération est déterminée par les bonnes pratiques de fabrication (BPF) conformément à la partie C, titre 2 du règlement et relève de la responsabilité de la Direction générale des opérations réglementaires et de l'application de la loi (DGORAL) de SC. Pour plus d'informations sur les BPF, veuillez contacter la Direction de la conformité des produits de santé de SC à l'adresse suivante drug.gmp.questions-bpf.medicaments@hc-sc.gc.ca

Certificats de conformité aux monographies de la Pharmacopée européenne (CEP)

La DMV encourage le dépôt de CEP, lorsqu'ils sont disponibles, pour soutenir l'évaluation des informations sur la chimie et la fabrication d'une substance médicamenteuse.

Si un CEP valide est mentionné dans une présentation de médicament, les informations sur la qualité doivent être soumises comme décrit dans la section 2.2 de la ligne directrice du SC sur « Utilisation de certificats de conformité à titre d'information à l'appui des présentations de drogue ». Le CEP peut être fourni à l'appui partiel de la présentation dans les cas mentionnés à la section 2.3 de la ligne directrice sur le CEP afin d'accélérer l'examen.

S.1 Informations générales

S.1.1 Nomenclature

Les informations suivantes sur la nomenclature de la substance médicamenteuse doivent être incluses (si elles sont pertinentes ou disponibles) :

Lorsqu'une conversion in situ de la substance médicamenteuse se produit ou est susceptible de se produire sur la base de principes chimiques au cours de la fabrication du produit médicamenteux (par exemple, formation d'un sel ou d'un complexe), le composé dans la forme posologique finale du produit médicamenteux doit également être décrit. Si cela n'est pas possible, une justification avec des informations détaillées doit être fournie.

S.1.2 Structure

La formule structurelle, y compris la stéréochimie relative et absolue, l'isomérie géométrique ou un mélange d'isomères, la formule moléculaire et la masse moléculaire relative doivent être indiquées. Pour les substances médicamenteuses existant sous forme de sels et/ou d'hydrates/solvates, la formule moléculaire et la masse moléculaire de la base libre ou de l'acide libre ou de la forme anhydre doivent également être indiquées.

S.1.3 Propriétés générales

Une liste des propriétés physicochimiques et autres propriétés pertinentes de la substance médicamenteuse doit être fournie. Ces informations doivent inclure la description physique (par exemple, forme polymorphe, solvate, hydrate), y compris l'apparence, la couleur et l'état physique. Les formes solides doivent être identifiées comme étant cristallines ou amorphes. Si la substance médicamenteuse peut exister sous plus d'une forme physique, les informations doivent être incluses pour la ou les formes de la substance médicamenteuse qui seront utilisées dans la fabrication du produit médicamenteux ou formées par conversion in situ. Des informations détaillées sur la caractérisation de ces formes physiques et d'autres formes physiques sont fournies dans la section "S.3.1 Élucidation et confirmation de la structure" ci-dessous.

D'autres propriétés générales pourraient également inclure les éléments suivants :

Des renseignements sur les données relatives au polymorphisme et à la distribution de la taille des particules doivent être fournis si ces attributs peuvent influencer la performance du produit médicamenteux. En général, le polymorphisme et la distribution de la taille des particules ne posent pas de problème pour les substances médicamenteuses qui sont considérées comme très solubles (selon la définition de la VICH GL39) dans des tampons aqueux dans la gamme des pH physiologiques (p. ex. 1,2-6,8), ou selon ce qui est approprié pour l'espèce vétérinaire cible, ou qui sont entièrement dissoutes dans la forme posologique finale. Les données sur les propriétés générales qui ne sont pas générées en interne doivent être clairement référencées.

S.2 Fabrication

S.2.1 Fabricant(s)

La demande doit inclure le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les fabricants sous contrat ou les sites d'essai impliqués dans la fabrication, l'emballage, l'étiquetage et l'essai de la substance médicamenteuse. Cela inclut également les installations impliquées dans la manipulation physique (par ex. micronisation/broyage), la stérilisation, la stérilisation de l'équipement ou du composant primaire d'un système de fermeture des contenants (SFC) (par ex. irradiation gamma), et le test des intermédiaires. Si certaines entreprises ne sont responsables que d'étapes spécifiques (par exemple, la mouture de la substance médicamenteuse), cela doit être indiqué. La liste des fabricants doit préciser l'adresse du lieu où l'opération de fabrication ou d'essai pertinente sera effectuée, plutôt que celle des bureaux administratifs.

Les ingrédients pharmaceutiques actifs (substances médicamenteuses) et les produits intermédiaires à usage pharmaceutique sont réglementés par les divisions 1A et 2, partie C du RAD. La conformité aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) est requise et doit être démontrée avant la délivrance d'une licence d'établissement (LE).

Si une fiche maîtresse sur le substance active est déposée auprès de HC et fait l'objet de références croisées pour certaines informations propriétaires (c'est-à-dire une partie restreinte), le numéro FM attribué par HC doit être indiqué dans le SGQ, le DCIP et la partie 1. La référence à un CEP doit également être incluse, le cas échéant.

S.2.2 Description du processus de fabrication et de ses contrôles

Des informations doivent être fournies pour décrire de manière adéquate le processus de fabrication et les contrôles de processus et illustrer l'engagement du promoteur pour la fabrication de la substance médicamenteuse.

Les informations sur la préparation et la purification de la substance médicamenteuse et du réactif de départ de la substance médicamenteuse doivent être fournies de manière à permettre l'évaluation du devenir et de la purge de toutes les impuretés potentielles, y compris les impuretés théoriques, spécifiées non identifiées et identifiées (par exemple, les impuretés isomériques, les impuretés toxiques, les solvants résiduels et les impuretés élémentaires) dans les matières premières de la substance médicamenteuse, les intermédiaires et la substance médicamenteuse.

La demande doit inclure un ou plusieurs diagrammes de flux du ou des processus de synthèse. Les diagrammes doivent également inclure les structures chimiques des matières premières, des intermédiaires et de la substance médicamenteuse, reflétant la stéréochimie et incluant également les réactifs, les solvants et les conditions d'exploitation.

Une description narrative du procédé de fabrication doit être fournie, y compris les quantités de matières premières, de solvants, de catalyseurs et de réactifs reflétant l'échelle de lot représentative pour la fabrication commerciale, l'identification des étapes critiques et tous les contrôles du procédé, l'équipement et les conditions d'exploitation (par exemple, la température, la pression, le pH, la durée). Si une fiche maîtresse sur le substance active référencé comprend une description détaillée du processus de fabrication, le promoteur doit seulement inclure un bref résumé du processus de fabrication avec un diagramme de flux représentant la voie de synthèse dans la PDN/PADN.

Retraitement et remise en état

Les procédés alternatifs, les étapes de retraitement et/ou les étapes de remise en forme, le cas échéant, doivent être justifiés et décrits soit dans la fiche maîtresse sur le substance active référencé, soit dans la PDN/PADN, en utilisant le même niveau de détail que celui utilisé pour le procédé principal. Toute donnée à l'appui de cette justification doit être incluse dans la section S.2.6.

Substances médicamenteuses micronisées/broyées ou compactées

La micronisation ou la mouture est une étape critique pour certaines substances médicamenteuses, par exemple pour une substance médicamenteuse peu soluble utilisée dans un comprimé ou pour garantir la capacité du procédé, et doit être décrite avec suffisamment de détails pour permettre l'évaluation complète de la sécurité et de la qualité de la substance médicamenteuse. Dans de tels cas, il convient de décrire le type d'équipement (par exemple, tamis de fabrication et de broyage) et les paramètres critiques du processus (CPP) ou la procédure utilisée pour établir les paramètres d'un lot (par exemple, réglage de l'équipement et conditions de fonctionnement) nécessaires pour produire des lots présentant une distribution cohérente de la taille des particules. Les mêmes informations doivent être fournies pour les matériaux compactés.

Intermédiaires non isolés

Si un intermédiaire n'est pas isolé, un contrôle en cours de fabrication visant à vérifier l'intégralité des réactions doit être inclus avant de passer à l'étape suivante, sauf justification contraire (par exemple, lorsqu'une réaction aboutissant à un intermédiaire non isolé est cohérente et bien maîtrisée). Les tests de complétude de la réaction sont considérés comme critiques et doivent être inclus dans la section S.2.4, sauf si des données sont fournies pour démontrer que la complétude de la réaction n'est pas critique.

Substances médicamenteuses stériles

Pour les substances médicamenteuses stériles, la demande doit inclure une description complète de la méthode de stérilisation et des contrôles utilisés pour maintenir la stérilité pendant le stockage et le transport. Les résultats des études de validation du procédé de stérilisation doivent être fournis dans la section S.2.5.

Substances médicamenteuses fabriquées par un procédé de fermentation

Pour les substances médicamenteuses produites par fermentation, la description détaillée du procédé de fabrication et des contrôles du procédé doit également inclure, le cas échéant :

Substances médicamenteuses d'origine végétale (botanique)

Pour les substances médicamenteuses d'origine végétale, la demande doit également inclure :

La demande doit indiquer la nature des engrais chimiques, des pesticides, des fongicides, etc. utilisés pendant la culture (le cas échéant). Les informations à soumettre dépendront des contrôles et de la caractérisation du matériel botanique, mais il peut être nécessaire de documenter toutes les étapes de traitement après la récolte (par exemple, l'équipement et la durée du séchage, le traitement du matériel végétal) pour justifier les contrôles. Des limites appropriées pour les résidus résultant d'un tel traitement doivent être incluses dans la spécification de la substance médicamenteuse ou en tant que contrôles en cours de fabrication. Une discussion, y compris des données justificatives, peut être exigée pour démontrer l'absence de métaux toxiques et de radioactivité.

S.2.3 Contrôle des matériaux

Une liste de toutes les matières et l'identification de l'endroit où chaque matière est utilisée dans la fabrication de la substance médicamenteuse ainsi que les spécifications de chacune de ces matières doivent être incluses. Les spécifications doivent répondre aux normes appropriées à l'utilisation prévue et inclure des tests et des critères d'acceptation pour l'apparence, l'identification, les impuretés (spécifiées, non spécifiées et totales) et le dosage, le cas échéant.

Le potentiel d'impuretés isomériques et d'impuretés mutagènes doit être pris en compte, en particulier celles qui pourraient être transportées par la synthèse jusqu'à la substance médicamenteuse. Ces informations peuvent faire l'objet d'un renvoi à une fiche maîtresse sur le substance active; toutefois, le détenteur de la fiche maîtresse sur le substance active devra fournir une attestation pour informer le fabricant du produit médicamenteux en cas de changement de fournisseur du réactif de départ de la substance médicamenteuse ou de la voie de synthèse du réactif de départ de la substance médicamenteuse. En général, les spécifications des matières premières comprennent des tests et des critères d'acceptation pour l'identité, la pureté et l'activité, le cas échéant.

Les spécifications des matériaux critiques et nouveaux utilisés dans les étapes de synthèse, de fermentation, d'extraction, d'isolation et de purification doivent être fournies dans la présentation de drogue. Si des matériaux récupérés (par exemple, des solvants, des intermédiaires) sont utilisés, une brève description de la purification et les spécifications des matériaux récupérés doivent être fournies ou la confirmation que les spécifications sont identiques à celles utilisées pour le matériau frais, ainsi qu'une justification de leur adéquation.

Pour les substances médicamenteuses fabriquées à partir de réactifs ou obtenues à partir de sources susceptibles de contenir des agents de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST), les données justificatives suivantes doivent être soumises :

Des informations évaluant le risque de contamination potentielle par des agents adventices doivent être fournies.

Pour les agents adventices non viraux

Des détails doivent être fournis sur la prévention et le contrôle des agents adventices non viraux (par exemple, les agents de l'encéphalopathie spongiforme transmissible, les bactéries, les mycoplasmes, les champignons). Ces informations peuvent inclure la certification et/ou l'analyse des matières premières et des excipients, ainsi que le contrôle du processus de production en fonction du matériau, du processus et de l'agent. La contamination potentielle par des mycotoxines doit être envisagée pour les produits de fermentation issus de champignons.

Remarque : si des informations sur le contrôle des matériaux sont incluses dans une fiche maîtresse sur le substance active référencé, il convient que la soumission renvoie à la fiche maîtresse sur le substance active plutôt que de fournir les informations dans la soumission.

Réactifs de départ

Les informations sur le processus de fabrication doivent partir de réactifs de substances médicamenteuses bien caractérisées. Une substance médicamenteuse de départ est proposée par le promoteur avec une justification et évaluée par la DMV pour déterminer si les contrôles sur la substance médicamenteuse (par exemple, les impuretés) et le processus de fabrication de la substance médicamenteuse (par exemple, la stratégie de contrôle, les contrôles critiques du processus, les tests intermédiaires) peuvent fournir un contrôle approprié de la qualité. Les principes généraux suivants doivent être pris en compte pour la sélection des matières premières :

Les noms et adresses de chaque site de fabrication d'une substance médicamenteuse de départ doivent être fournis, ainsi que la voie de fabrication de chaque site. Il convient de fournir des spécifications appropriées pour les matières premières en utilisant des procédures analytiques validées. Les spécifications d'un réactif de départ doivent inclure des tests d'identité et de pureté (par exemple, des contrôles des impuretés) et, le cas échéant, des critères d'acceptation pour le dosage, les impuretés spécifiées, non spécifiées et totales, les solvants résiduels, les réactifs, les impuretés élémentaires et les impuretés mutagènes. Une attention particulière doit être accordée aux impuretés isomériques potentielles dans le réactif de départ, car ces contaminants peuvent être transportés par la synthèse jusqu'à la substance médicamenteuse. Une justification des tests inclus dans les spécifications (par exemple, études de purge) doit être fournie.

Dans la plupart des cas, les informations sur la préparation de la substance médicamenteuse de départ (par exemple, organigramme, réactifs, impuretés potentielles) doivent être fournies de manière suffisamment détaillée pour caractériser pleinement le profil d'impureté et justifier les spécifications de la substance médicamenteuse de départ et de la substance médicamenteuse. Dans certains cas, ces informations peuvent précéder la substance de départ de plusieurs étapes du processus de synthèse. Le niveau de détail requis dans la description de la fabrication dépend d'un certain nombre de facteurs, y compris la criticité des paramètres du processus dans la détermination de la qualité du produit.

Il existe un risque accru que les impuretés générées à la suite d'un changement dans le processus de fabrication en amont du réactif de départ ne soient pas détectées ou purgées de manière appropriée si le réactif de départ n'est qu'un petit nombre d'étapes de transformation chimique de la substance médicamenteuse (c.-à-d. <3 étapes). Une justification du réactif de départ proposée doit être fournie, y compris une description complète des facteurs pris en compte pour décider si le processus de fabrication de la substance médicamenteuse est suffisamment détaillé dans la section S.2.2 de la demande pour garantir que ces risques sont atténués de manière appropriée.

Les acides, les bases, les sels, les esters et les dérivés similaires de la substance médicamenteuse et le racémate d'un énantiomère unique de la substance médicamenteuse sont considérés comme des intermédiaires finaux et ne doivent pas être déclarés comme des matières premières de la substance médicamenteuse. Chaque branche d'une synthèse convergente de substance médicamenteuse doit contenir une ou plusieurs matières premières de substance médicamenteuse, sauf si le point de convergence se situe en amont (c'est-à-dire plus tôt dans la synthèse) du réactif de départ de substance médicamenteuse proposée.

S.2.4 Contrôles des étapes critiques et des intermédiaires isolés

Les tests et les critères d'acceptation réalisés à chaque étape critique du processus de fabrication, tels qu'identifiés à la section S.2.2, doivent être accompagnés d'une justification, afin de garantir que le processus est contrôlé de manière adéquate. En outre, les CPP du procédé de fabrication, tels que la température, la durée, les conditions de séchage, les paramètres de micronisation, etc. doivent également être énumérés et justifiés.

Les spécifications des intermédiaires isolés, y compris les tests et les critères d'acceptation pour la description, l'identité, la pureté et l'activité, doivent répondre à des normes appropriées pour l'utilisation prévue. Des contrôles bien définis des impuretés potentielles doivent être inclus, ainsi que des considérations sur les impuretés isomériques et mutagènes potentielles qui pourraient être transportées par la synthèse de la substance médicamenteuse.

Les intermédiaires non isolés, pour lesquels le contrôle de la complétude de la réaction est essentiel, doivent être énumérés dans cette section.

S.2.5 Validation et/ou évaluation des procédés

Pour les substances médicamenteuses stériles, la demande doit inclure des études de validation et/ou d'évaluation des procédés de traitement aseptique et de stérilisation (par exemple, un rapport de validation des étapes de stérilisation). Les fabricants qui choisissent de fabriquer une substance médicamenteuse stérile sans stérilisation terminale (p. ex. traitement aseptique) doivent fournir une justification scientifique et des données à l'appui de la technique de stérilisation proposée. Les informations sur le contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires peuvent faire l'objet d'une référence croisée à la fiche maîtresse sur le substance active si une fiche maîtresse sur le substance active est utilisée à l'appui de la PDN/PADN. Les procédés de fabrication de toutes les substances médicamenteuses doivent être correctement contrôlés et validés avant la distribution commerciale du produit médicamenteux qui en résulte.

Pour les substances médicamenteuses non stériles, il n'est pas nécessaire de fournir des études de validation et/ou d'évaluation des procédés dans une demande d'autorisation.

S.2.6 Développement du processus de fabrication

Il convient de décrire et d'analyser les changements importants apportés au procédé de fabrication et/ou au site de fabrication de la substance médicamenteuse utilisée pour la production de lots non cliniques, pilotes, cliniques, de stabilité, de biodisponibilité comparative, de mise à l'échelle et, le cas échéant, à l'échelle de production.

Il convient de se référer aux données sur les substances médicamenteuses fournies dans la section S.4.4.

Toute différence dans la stéréochimie, la forme polymorphe ou la distribution de la taille des particules de la substance médicamenteuse utilisée au cours du développement par rapport à la substance médicamenteuse utilisée dans le produit commercial doit être discutée en termes d'impact potentiel sur les performances, la sécurité et l'efficacité du produit médicamenteux. Des références à des sections spécifiques du développement pharmaceutique du produit médicamenteux doivent être faites si nécessaire.

S.3 Caractérisation

S.3.1 Élucidation de la structure et d'autres caractéristiques

La confirmation de la structure sur la base de la voie de synthèse et des analyses spectrales doit être fournie. Des informations telles que le potentiel d'isomérie, l'identification de la stéréochimie ou le potentiel de formation de polymorphes doivent également être incluses.

Les spectres, l'attribution des pics et une interprétation détaillée des données pour l'étalon de référence primaire doivent être fournis. Pour les substances médicamenteuses ayant un étalon de référence officinal, il suffit généralement de fournir les spectres infrarouge (IR) et ultraviolet (UV) de la substance médicamenteuse pour chaque source. L'échantillon doit être analysé en même temps qu'un étalon de référence primaire approprié qui peut être obtenu à partir des compendiums de l'annexe B (par ex. USP, Ph. Eur., BP) ou d'un lot de la substance médicamenteuse qui a été entièrement caractérisé (par ex. IR, UV, résonance magnétique nucléaire (RMN), spectres de masse (MS)). Voir la section S.5 pour plus de détails sur les normes et matériaux de référence, y compris les normes de référence primaires et secondaires.

Si des études comparatives avec le PRC sont nécessaires pour établir l'équivalence pharmaceutique (par exemple pour les substances médicamenteuses polymères dans une PADN), les données des études physicochimiques comparatives doivent être fournies.

Les études menées pour élucider et/ou confirmer la structure chimique de nouvelles entités chimiques comprennent normalement des études IR, UV, RMN et MS. D'autres tests peuvent inclure l'analyse élémentaire, la diffraction des rayons X (DRX), l'étude de l'état solide ou la distribution du poids moléculaire, le cas échéant.

Pour les substances médicamenteuses (par exemple, certains antibiotiques, enzymes et peptides) qui peuvent présenter des difficultés en ce qui concerne l'étude structurelle, il convient de mettre davantage l'accent sur la purification et la spécification de la substance médicamenteuse afin de garantir une substance médicamenteuse reproductible.

Si une substance médicamenteuse est constituée de plus d'un composant actif (par exemple, les œstrogènes conjugués), la caractérisation physicochimique des composants et leur rapport doivent être présentés. Si ces informations ne sont pas disponibles, une justification doit être fournie.

Potentiel d'isomérie et identification de la stéréochimie

Lorsqu'une substance médicamenteuse contient un ou plusieurs stéréocentres, l'élucidation structurelle doit confirmer si la substance médicamenteuse est un stéréoisomère spécifique ou un mélange de stéréoisomères ou un méso-isomère. Il convient d'inclure une discussion sur tous les isomères possibles résultant du processus de fabrication, les étapes au cours desquelles ils sont introduits et un résumé des résultats des études menées pour étudier les propriétés physiques, chimiques et biologiques de ces isomères. S'il existe un isomère ou un mélange d'isomères préférés, la spécification de la substance médicamenteuse doit inclure un test visant à garantir l'identité et la pureté de l'isomère. S'il n'y a pas de potentiel d'isomérie basé sur la structure de la substance médicamenteuse, il suffit d'inclure une déclaration à cet effet.

Polymorphes

Le potentiel de polymorphisme doit être étudié et discuté en termes d'impact potentiel sur la performance, la sécurité et l'efficacité du produit médicamenteux. Des références à des sections spécifiques concernant le développement pharmaceutique dans la section P.2 doivent être faites si nécessaire. Les résultats d'une étude portant sur plusieurs lots de la substance médicamenteuse, recristallisée à partir de plusieurs solvants, doivent être fournis afin de déterminer si la substance médicamenteuse existe sous plus d'une forme cristalline. L'étude doit inclure la caractérisation du (des) lot(s) utilisé(s) dans les études cliniques et/ou comparatives de biodisponibilité, à l'aide d'une méthode appropriée (par exemple, diffraction des rayons X (DRX), calorimétrie différentielle à balayage (DSC), spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FTIR)). L'absence de potentiel de polymorphisme peut être confirmée par les résultats d'une recherche bibliographique. Le polymorphisme peut également inclure des produits de solvatation ou d'hydratation (c'est-à-dire des pseudopolymorphes) qui doivent être caractérisés de manière appropriée à l'aide d'études de l'état solide.

Distribution de la taille des particules

La distribution de la taille des particules de la substance médicamenteuse peut avoir un effet sur le comportement in vitro et/ou in vivo (par exemple, l'absorption du médicament par le tractus gastro-intestinal) du produit médicamenteux, en particulier pour les substances médicamenteuses faiblement solubles telles que définies dans la directive VICH GL39, avec un volume de dose/solubilité supérieur à 250 ml dans une gamme de pH de 1,2 à 6,8, ou selon ce qui est approprié pour des espèces vétérinaires spécifiques. La taille des particules peut également être importante pour la performance de la forme de dosage (par exemple, l'administration optimale des produits d'inhalation dans les poumons), l'obtention d'un contenu uniforme dans les comprimés à faible dose, l'obtention d'une suspension lisse pour éviter l'irritation dans les préparations ophtalmiques, ainsi que la stabilité et la redispersabilité des suspensions.

S.3.2 Impuretés

Une évaluation des risques concernant les impuretés potentielles et réelles résultant de la synthèse, de la fabrication et/ou de la dégradation doit être fournie. Les tableaux du modèle SGQ (PDN/PADN) de la DMV peuvent être utilisés pour résumer les informations sur les impuretés (p. ex. noms, structures, origine, résultats). L'origine fait référence à la manière dont l'impureté a été introduite (par exemple, "intermédiaire synthétique de l'étape 4 de la synthèse", "sous-produit potentiel dû à un réarrangement de l'étape 6 de la synthèse"). Il convient également d'indiquer si l'impureté est un métabolite ou un produit de dégradation de la substance médicamenteuse. La discussion sur le devenir de ces impuretés doit aboutir à une conclusion claire sur la nécessité ou non de les contrôler dans la spécification de la substance médicamenteuse. Des études de dopage peuvent être nécessaires pour démontrer la purge.

Les impuretés réelles et potentielles susceptibles d'être présentes dans la substance médicamenteuse doivent être examinées pour détecter les alertes structurelles et être évaluées pour leur potentiel mutagène. Cette évaluation et les stratégies de contrôle proposées par le promoteur pour les impuretés mutagènes ou potentiellement mutagènes identifiées doivent être décrites.

La discussion doit porter sur les isomères qui peuvent résulter du processus de fabrication, les étapes au cours desquelles ils ont été introduits et un résumé des résultats des études menées pour étudier les propriétés physiques, chimiques et biologiques de ces isomères. S'il existe un isomère ou un mélange d'isomères préférés, la spécification de la substance médicamenteuse doit inclure un test visant à garantir l'identité et la pureté de l'isomère.

La liste des impuretés doit inclure à la fois les impuretés liées au médicament (par exemple, les matières premières de la substance médicamenteuse, les sous-produits, les intermédiaires, les impuretés chirales, les produits de dégradation) et les impuretés liées au processus (par exemple, les solvants résiduels, les réactifs, les catalyseurs). Pour les impuretés liées au processus, il convient d'identifier l'étape au cours de laquelle le composé est utilisé ou formé dans une synthèse.

La purge des impuretés provenant du réactif de départ de la substance médicamenteuse et des produits intermédiaires doit être discutée en détail. Pour les impuretés apparentées non mutagènes qui sont présentes dans les produits intermédiaires à des niveaux supérieurs au seuil d'identification de la VICH et qui ne sont pas spécifiées dans les spécifications finales de la substance médicamenteuse, il faut soit démontrer qu'elles sont purgées en dessous de ce seuil dans les étapes en aval, soit que la ou les méthodes analytiques utilisées pour tester la substance médicamenteuse pour les substances apparentées peuvent détecter ces impuretés pour démontrer qu'elles sont contrôlées en tant qu'impuretés non spécifiées. Un concept similaire peut s'appliquer aux réactifs et aux catalyseurs qui ne sont pas détectés par la méthode des substances apparentées.

Le potentiel de présence d'agents adventices, y compris d'agents viraux et bactériens, de protéines résiduelles et d'agents d'EST, ainsi que la probabilité d'élimination par les procédés de fabrication doivent être examinés.

La capacité de la (des) méthode(s) d'analyse des substances apparentées utilisée(s) pour détecter et contrôler les impuretés potentielles (par exemple, les intermédiaires) doit également être discutée, y compris les impuretés potentielles qui seraient contrôlées en tant qu'impuretés non spécifiées dans les spécifications finales de la substance médicamenteuse.

S.4 Contrôle des substances médicamenteuses

S.4.1 Spécifications

La demande doit contenir les spécifications de la substance médicamenteuse de la société responsable de la libération de la substance médicamenteuse pour la fabrication du produit médicamenteux, conformément à l'article C.02.009 (5)(c) du RAD. Le responsable du contrôle de la qualité de l'entreprise responsable doit dater et signer la spécification conformément aux lignes directrices sur les BPF. La soumission doit inclure le numéro de référence de la spécification, la version, la date et le type/la référence de la méthode analytique à des fins de contrôle de la version. Pour les substances médicamenteuses faisant l'objet d'une monographie officinale, la spécification peut inclure une référence aux procédures analytiques officinales dans la version actuelle de la monographie, ainsi que des détails sur les procédures analytiques non officinales à utiliser.

Bien que la spécification de la substance médicamenteuse comprenne normalement des tests d'apparence, d'identité, d'activité et de pureté, des tests supplémentaires (par exemple pour la distribution de la taille des particules, la détermination de la forme cristalline [polymorphisme], la chiralité, les endotoxines bactériennes, etc.) seront nécessaires en fonction des caractéristiques de la substance médicamenteuse et de son utilisation finale (par exemple orale, parentérale).

Déclaration de standard

Si une norme prescrite (par exemple, la norme canadienne sur les médicaments, conformément à la partie C, titre 6 du RAD) est applicable, les spécifications doivent être conformes à cette norme. Si une norme officinale selon l'annexe B de la Loi sur les aliments et drogues (p. ex. USP, Ph. Eur. BP) est déclarée, les spécifications doivent satisfaire à toutes les exigences officinales, y compris les chapitres généraux, conformément à la pharmacopée applicable.

Si une monographie officinale de l'annexe B s'applique à la substance médicamenteuse, le promoteur peut choisir de déclarer une norme du fabricant, ce qui indique que le matériel peut différer à certains égards de la norme officinale.

Essai

Le dosage doit inclure la formule chimique afin que la déclaration de la dose soit claire (c'est-à-dire acide/base libre ou sel).

Forme polymorphe

Si les résultats des études menées sur les propriétés physiques et chimiques des différentes formes cristallines indiquent qu'il existe un polymorphe préféré, une stratégie de contrôle pouvant inclure un essai dans la spécification de la substance médicamenteuse doit être décrite dans la demande. Cette stratégie de contrôle doit garantir l'équivalence polymorphique du matériau commercial avec le(s) lot(s) utilisé(s) dans les études cliniques et/ou les études comparatives de biodisponibilité sur le site. Si la forme polymorphe est instable, les critères d'essai doivent permettre de surveiller la conversion de la forme polymorphe.

En général, les contrôles du polymorphisme sont moins susceptibles d'être nécessaires pour les substances médicamenteuses très solubles, bien que l'impact potentiel du polymorphisme sur la fabricabilité et la stabilité doive être pris en compte. La justification des contrôles proposés ou de l'exclusion des contrôles du polymorphisme doit être fournie et étayée par des données, en particulier pour les substances médicamenteuses à faible solubilité. Lorsque la substance médicamenteuse est un solvant ou un hydrate, les spécifications de la substance médicamenteuse solvatée doivent inclure une fourchette pour le pourcentage en poids du solvant, étayée par des données.

Endotoxines bactériennes

Un test pour les endotoxines bactériennes avec une limite appropriée devrait être inclus dans les spécifications des substances médicamenteuses utilisées dans les produits injectables.

Impuretés

Les noms chimiques ou les désignations non ambiguës des impuretés qui correspondent à la description des structures des impuretés dans la section S.3.2 ou dans la procédure analytique doivent être utilisés dans la spécification de la substance médicamenteuse, dans le résumé des spécifications et dans le DCIP (par exemple, conventions de dénomination USP ou Ph. Eur. ou codes d'entreprise non ambigus).

La demande doit inclure les résultats quantitatifs des impuretés réelles trouvées dans un minimum de trois (3) lots de la substance médicamenteuse, ainsi qu'une justification des critères d'acceptation proposés. Les limites d'impuretés peuvent être qualifiées sur la base de la conformité à une monographie officinale existante, au document d'orientation VICH GL10 ou en comparaison avec le PRC. Les impuretés qui sont des métabolites importants présents dans les études animales et/ou humaines sont généralement considérées comme qualifiées. Le niveau de toute impureté présente dans une nouvelle substance médicamenteuse qui a été testée de manière adéquate dans des études de sécurité et/ou des études cliniques est considéré comme qualifié.

Tableau S.4.1-1 : Seuils VICH GL10 pour les substances médicamenteuses
  Nouvelles substances médicamenteuses vétérinaires non utilisées en médecine humaine Nouveau médicament vétérinaire Substances utilisées en médecine vétérinaire et humaine
Identification 0.20% Conformément à l'ICH
Rapports 0.10% Conformément à l'ICH
Qualification 0.50% 0.50%

Les impuretés non identifiées qui sont spécifiées par le temps de rétention relatif (TRR) à une limite supérieure à 0,20 % doivent être identifiées. Les impuretés identifiées dont la limite est supérieure à 0,50 % doivent être qualifiées. Les limites pour les impuretés spécifiées dans une publication de l'annexe B sont généralement considérées comme acceptables. Les limites de la VICH ne dépassant pas (NMT) 0,20 % pour les impuretés non spécifiées s'appliquent, plutôt que les limites générales pour les impuretés non spécifiées figurant dans la monographie officinale, à moins que les limites officinales ne soient plus strictes. Il est possible que certaines impuretés spécifiées dans la monographie officinale ne soient pas susceptibles d'être présentes dans un médicament générique en raison d'une méthode de synthèse différente. Une justification appropriée doit être fournie pour leur exclusion de la présentation.

Pour les produits de fermentation, bien que la directive VICH GL10 ne traite pas des impuretés dans les produits de fermentation, les principes et les niveaux de déclaration, d'identification et de qualification des impuretés organiques décrits dans la directive sont toujours applicables aux produits de fermentation non complexes et bien caractérisés. Pour les produits de fermentation complexes qui ne sont pas bien caractérisés en termes de structure, de propriétés physicochimiques, d'activité biologique et de pureté, il est recommandé que les niveaux d'impuretés organiques soient déterminés au cas par cas. Une certaine flexibilité peut être appropriée pour les substances médicamenteuses d'origine semi-synthétique telles que celles obtenues par modification chimique d'une molécule précurseur d'origine végétale ou animale ou dérivée d'un processus de fermentation. Une limite de NMT 0,50 % pour les impuretés non spécifiées serait généralement considérée comme appropriée.

Les impuretés classées comme solvants résiduels doivent être conformes aux niveaux spécifiés dans le document VICH GL18 Impurities: Residual Solvents in New Veterinary Medicinal Products, Active Substances and Excipients.

Distribution de la taille des particules

La distribution de la taille des particules des médicaments peu solubles peut affecter les performances in vitro et in vivo du produit médicamenteux. Bien que la distribution de la taille des particules puisse être importante pour d'autres raisons liées à la fabrication et aux performances du produit médicamenteux, telles que l'uniformité du contenu, la préoccupation réglementaire la plus importante concerne son impact possible sur la dissolution et la biodisponibilité.

Pour les médicaments peu solubles, la demande doit caractériser de manière appropriée la distribution de la taille des particules des lots utilisés dans les études cliniques ou de biodisponibilité, et inclure un test dans la spécification de la substance médicamenteuse. Les critères d'acceptation doivent inclure des contrôles de la distribution de la taille des particules afin de garantir la cohérence avec la substance médicamenteuse dans le(s) lot(s) utilisé(s) dans les études pivotales (par exemple, limites pour d10, d50 et d90). Les exemples suivants sont fournis à titre d'illustration des critères d'acceptation possibles pour les limites de taille des particules :

Si la substance médicamenteuse est dissoute au cours du processus de fabrication du produit médicamenteux, le contrôle de la distribution de la taille des particules peut ne pas être nécessaire.

S.4.2 Procédures analytiques

Les procédures analytiques utilisées pour les essais de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse doivent être indiquées. Les procédures analytiques internes utilisées pour les essais de routine doivent être fournies. L'historique de l'élaboration des méthodes et les résumés des changements entre les procédures analytiques actuelles et historiques qui ont été utilisées pendant le développement du médicament, mais qui ne sont pas destinées aux essais de routine, peuvent être fournis dans cette section; toutefois, les informations concernant l'historique de l'élaboration des méthodes doivent être clairement expliquées dans la section "Analyses de lots" ou dans la section "Stabilité", le cas échéant. Pour les procédures analytiques officinales modifiées de l'annexe B, les détails complets des révisions/modifications doivent être décrits - si aucune modification n'est apportée, les procédures analytiques officinales de l'annexe B ne sont pas requises. Il existe des restrictions dans les recueils en ce qui concerne les modifications autorisées des méthodes. Si les procédures officinales sont modifiées au-delà de ce qui est autorisé par les recueils, la méthode doit être déclarée comme méthode du fabricant et tous les détails doivent être fournis.

Bien que la HPLC/UPLC soit considérée comme la méthode standard pour la détermination des impuretés liées aux médicaments, d'autres méthodes chromatographiques telles que la GC et la CCM peuvent également être utilisées si cela est approprié et justifié. Des étalons de référence doivent être préparés pour chacune des impuretés identifiées, en particulier celles qui sont suspectées ou connues pour être toxiques, et la concentration des impuretés doit être quantifiée par rapport à leurs propres étalons de référence. Il est acceptable d'utiliser la substance médicamenteuse comme étalon externe pour estimer les niveaux d'impuretés si cela est justifié (par exemple, si les facteurs de réponse sont supérieurs à 80 % par rapport aux les facteurs de réponse de la substance médicamenteuse). Lorsque le facteur de réponse n'est pas proche de celui de la substance médicamenteuse, il est acceptable d'utiliser la substance médicamenteuse comme étalon externe, à condition qu'un facteur de correction soit appliqué ou que les impuretés soient en fait surestimées. Les impuretés non spécifiées doivent être quantifiées en utilisant une solution de la substance médicamenteuse comme étalon de référence à une concentration correspondant à la limite établie pour les impuretés non spécifiées.

Les tests d'adéquation du système (SST) font partie intégrante des procédures d'analyse chromatographique. Au minimum, les méthodes HPLC, UPLC et GC doivent inclure des SST pour la répétabilité des méthodes de dosage et la répétabilité et la résolution des impuretés. Pour déterminer la répétabilité du contrôle des impuretés liées aux médicaments, on utilise généralement une solution de la substance médicamenteuse dont la concentration correspond à la limite fixée pour les impuretés non spécifiées. Les SST servent à démontrer que le système chromatographique est capable de produire des résultats précis et reproductibles aux concentrations testées. Conformément au chapitre général de l'USP sur la chromatographie, le test de répétabilité doit comprendre 5 ou 6 injections répétées. La résolution des deux pics d'élution les plus proches est généralement recommandée; toutefois, l'utilisation d'autres pics peut être justifiée (par exemple, choix d'une impureté toxique).

Le nombre de plaques théoriques et le facteur de queue peuvent être utilisés comme des SST supplémentaires pour la performance de la colonne ou s'il n'y a pas d'impuretés appropriées pour la détermination de la résolution. Pour les méthodes CCM, les SST doivent vérifier la sensibilité et la capacité du système à séparer les impuretés en appliquant une tache correspondant à la substance médicamenteuse dopée à une concentration correspondant à la limite des impuretés non spécifiées.

Le résumé des procédures analytiques dans le SGQ doit inclure des détails sur les différents paramètres de la méthode. Par exemple, dans le cas d'une méthode HPLC/UPLC pour les impuretés, il convient d'inclure un résumé de la colonne, de la phase mobile, du détecteur, de la préparation de l'échantillon/de la solution de référence et des SST.

Une brève tabulation des données est recommandée, mais lorsque le niveau de détail du résumé des procédures analytiques interrompt le flux du SGQ, les tableaux peuvent être annexés au SGQ. Il faut veiller à clarifier les données décrivant la concentration de la solution, en particulier lorsqu'elles sont exprimées en pourcentage. Une note de bas de page peut être ajoutée pour préciser si les pourcentages correspondent à l'allégation de l'étiquette de la substance médicamenteuse ou s'ils sont exprimés en % (w/w) ou (w/v).

S.4.3 Validation des procédures analytiques

Les informations sur la validation analytique, y compris les données expérimentales pour les procédures analytiques utilisées pour les tests de libération et de stabilité de la substance médicamenteuse, doivent être fournies. Les rapports de validation des procédures analytiques utilisées pour les essais de routine doivent être fournis dans la partie 2. La validation des méthodes actuelles pour démontrer l'équivalence avec les méthodes historiques doit être fournie si les méthodes historiques ont été utilisées pendant les essais cliniques pivots ou pendant les études de stabilité pivots, dans la section des analyses de lots ou de la stabilité, selon le cas.

Différentes sources de la même substance médicamenteuse peuvent présenter des profils d'impuretés différents qui peuvent ne pas avoir été pris en compte lors de l'élaboration de la monographie et l'étendue des études qui doivent être fournies est déterminée par la nouveauté des impuretés. Si les méthodes officinales sont modifiées pour inclure une limite pour les impuretés non spécifiées au seuil d'identification du VICH, la méthode doit être validée pour garantir qu'elle est suffisamment sensible et précise à cette limite inférieure. Si une méthode officinale de l'annexe B est utilisée pour contrôler des impuretés spécifiées qui ne figurent pas dans la monographie, une validation complète est attendue pour ces impuretés spécifiées.

Si une norme officinale de l'annexe B est revendiquée et qu'une norme du fabricant est utilisée à la place de la méthode officinale (par exemple pour le dosage ou pour des impuretés spécifiques), l'équivalence des méthodes de la maison et de la méthode officinale doit être démontrée et justifiée scientifiquement. Cela pourrait être réalisé en effectuant des analyses d'un lot contenant des niveaux significatifs d'impuretés par les deux méthodes et en fournissant des résultats comparatifs de l'étude.

Pour le contrôle des solvants résiduels, les méthodes GC de détermination des solvants résiduels sont considérées comme sensibles, linéaires et reproductibles. Historiquement, les promoteurs utilisent essentiellement la même méthode de chromatographie en phase gazeuse pour déterminer les solvants résiduels dans un certain nombre de substances médicamenteuses. Par conséquent, bien que l'on s'attende à ce qu'un établissement procède initialement à une validation complète des méthodes utilisées pour déterminer les solvants résiduels, il est acceptable que seules des données de validation limitées soient soumises (par exemple, récupération, répétabilité, limite de détection/limite de quantification et sélectivité de la méthode). La récupération et la répétabilité doivent être déterminées à l'aide d'un échantillon de la substance médicamenteuse dopé avec les solvants résiduels à leurs critères d'acceptation.

Le résumé des rapports de validation des procédures analytiques incluses dans le SGQ doit être clair, précis et concis. Il comprendra des détails sur les différents paramètres de validation (par exemple, dans le cas de la validation d'une méthode HPLC/UPLC pour les impuretés, un résumé des résultats pour la spécificité, la linéarité, l'étendue, l'exactitude, la précision (répétabilité, précision intermédiaire), la limite de détection (LOD), la limite de quantification (LOQ), la robustesse, la stabilité des solutions). Une tabulation des données est recommandée pour résumer les données de validation analytique, mais lorsque le niveau de détail du résumé des procédures analytiques interrompt le flux du SGQ, les tableaux peuvent être annexés au SGQ.

Il convient de veiller à clarifier les données décrivant la concentration de la solution, en particulier lorsqu'elle est indiquée en termes d'unités de pourcentage (par exemple, une note de bas de page peut être ajoutée pour préciser si les pourcentages correspondent à l'allégation de l'étiquette de la substance médicamenteuse ou s'ils sont exprimés en % (w/w) ou (w/v)). Des chromatogrammes représentatifs doivent être fournis avec le rapport de validation.

Si la validation des méthodes analytiques n'a pas été effectuée dans une installation conforme aux BPF, le protocole et le rapport de transfert de méthode doivent être fournis. Ce protocole doit inclure des études sur les impuretés, dans lesquelles les impuretés sont présentes à des niveaux proches des limites spécifiées ou sont dopées à ces limites.

S.4.4 Analyses par lots

Une description des lots et des résultats des analyses de lots doit être fournie. Les lots de substances médicamenteuses utilisés pour la fabrication des lots de produits médicamenteux utilisés dans les études cliniques pivotales et ceux soumis dans la demande réglementaire pour établir les spécifications du dosage, de la pureté et de la période de contre-essai doivent être fabriqués et testés selon les principes des BPF afin de garantir la fiabilité des résultats des tests analytiques. Les écarts et les résultats d'essais non conformes aux spécifications doivent être examinés en temps utile et les résultats de l'examen doivent être résumés dans la demande d'autorisation. Des justifications avec données à l'appui doivent être fournies, le cas échéant, pour étayer l'utilisation des lots identifiés en vue d'établir les spécifications réglementaires en matière de libération et de stabilité.

Un résumé tabulé dans le SGQ du numéro de lot, de la taille du lot, de la date et du site de production et de l'utilisation spécifique, y compris les informations sur l'étude clinique/pré-clinique, le site d'essai, etc. doit être fourni pour les lots utilisés à l'appui de la présentation du médicament. Tous les sites d'essai pour les lots essentiels doivent être identifiés. Parmi les lots inclus, les résultats analytiques doivent être fournis pour les lots utilisés dans les études non cliniques, cliniques, de biodisponibilité comparative, in vitro comparative et de stabilité, y compris les lots fabriqués au minimum à l'échelle pilote (par exemple, 1/10e de l'échelle commerciale) par la même voie de synthèse que les lots de production et en utilisant une méthode de fabrication et une procédure qui simulent le processus final à utiliser pour les lots de production. Si l'échelle du lot est inférieure à 1/10e de l'échelle commerciale, il convient de justifier pourquoi la plus petite échelle est représentative. Le nombre de lots doit être suffisant pour étayer la ou les spécifications et évaluer la cohérence de la fabrication. Les résultats d'analyse d'un laboratoire conforme aux BPF doivent être fournis pour au moins trois (3) lots de chaque site de fabrication proposé pour la substance médicamenteuse.

Des certificats d'analyse doivent être fournis pour les lots pivots. Un résumé tabulé des résultats de l'analyse des lots doit être fourni, comprenant des informations sur la fourchette, la moyenne et l'écart-type relatif, le cas échéant, des résultats individuels, les résultats de tous les essais effectués, les résultats quantitatifs de tous les essais, le TRR (ou toute autre désignation spécifique des impuretés) et la quantité de toutes les impuretés non spécifiées supérieure à la limite de déclaration du VICH ou à la LOQ, pour autant que la LOQ soit inférieure ou égale aux limites de déclaration du VICH, et les limites de détection le cas échéant (par exemple, lorsque les impuretés ne sont pas détectées). Les résultats d'essais supplémentaires peuvent être fournis pour justifier l'omission de certains essais dans la spécification.

L'analyse des résultats doit se concentrer sur les observations relatives aux différents tests, plutôt que d'indiquer que "tous les tests sont conformes aux spécifications", et inclure les fourchettes de résultats analytiques et toute tendance observée. Lorsque les résultats sont signalés comme étant "non détectés", "inférieurs à la limite de détection" ou "inférieurs à la limite de qualité", il convient d'inclure une note de bas de page précisant les valeurs de limite de détection et de limite de qualité pour chaque méthode d'analyse ou impureté, le cas échéant. Une discussion et une justification doivent être fournies pour toute analyse incomplète (par exemple, les lots qui n'ont pas été testés conformément à la spécification proposée).

S.4.5 Justification de la spécification

La justification de la spécification de la substance médicamenteuse doit être fournie et doit comprendre une discussion sur l'inclusion ou l'exclusion d'essais, le choix des procédures analytiques, les critères d'acceptation, en tenant compte de toute norme officinale applicable, etc. Cette justification doit également inclure la raison de l'inclusion ou de l'exclusion d'essais, une discussion sur l'élaboration des méthodes et des critères d'acceptation, et la justification des différences par rapport aux essais, méthodes ou critères d'acceptation de la pharmacopée. Certains essais spécifiques sur la substance médicamenteuse peuvent être justifiés par le processus de fabrication du produit médicamenteux qui a été réalisé au cours du développement pharmaceutique, comme la détermination de la taille des particules ou d'autres propriétés physicochimiques uniques.

Si la justification de certains essais, procédures analytiques ou critères d'acceptation a été abordée dans d'autres sections de la demande, des renvois à ces sections sont suffisants.

Impuretés

Si les méthodes officinales de l'annexe B ont été modifiées ou remplacées, il convient d'en faire état. Les limites pour les impuretés spécifiées et identifiées dans une monographie officinale sont considérées comme qualifiées; toutefois, les limites générales dans une monographie officinale pour les impuretés non spécifiées qui dépassent le seuil d'identification VICH applicable ne sont pas considérées comme acceptables. En outre, une limite générale pour des impuretés non spécifiées ne serait pas considérée comme acceptable en tant que qualification pour une impureté nouvellement identifiée si elle dépasse le seuil de qualification applicable du VICH.

Si des impuretés identifiées dans une monographie officinale (par exemple dans une section de transparence de la Ph. Eur.) ne sont pas contrôlées par la méthode analytique de routine proposée, une justification doit être fournie pour leur exclusion des spécifications (par exemple, les impuretés ne sont pas formées par la voie synthétique). Par ailleurs, s'il n'est pas possible de fournir une justification acceptable et qu'un étalon maison est utilisé, il convient de démontrer que l'étalon maison est capable de contrôler les impuretés identifiées dans la monographie officinale à un niveau acceptable en tant qu'impuretés non spécifiées (c.-à-d. avec une limite correspondant au seuil d'identification). Les données relatives à la validation de la méthode sont fournies à la section S.4.3.

En fonction de la nature de la substance médicamenteuse et de l'ampleur des étapes de la modification chimique, les principes généraux du contrôle des impuretés (par exemple, l'identification et la qualification) peuvent également être étendus aux substances médicamenteuses d'origine semi-synthétique. Par exemple, une substance médicamenteuse dont la molécule précurseur est dérivée d'un processus de fermentation ou d'un produit naturel d'origine végétale ou animale, et qui a ensuite subi plusieurs réactions de modification chimique, relèverait généralement de ce champ d'application, alors qu'un médicament dont la seule étape chimique a été la formation d'un sel à partir d'un produit de fermentation ne relèverait généralement pas de ce champ d'application. Il est entendu qu'il peut y avoir une certaine latitude pour ces types de substances médicamenteuses à condition qu'une justification acceptable étayée par un raisonnement et des données scientifiques soit fournie (par exemple, une limite de 0,20 % pour les impuretés non spécifiées, plutôt qu'une limite correspondant au seuil d'identification de la VICH).

Pour un médicament générique, si les niveaux d'impuretés sont supérieurs au seuil de qualification de la VICH, les résultats réels des tests des impuretés/produits de dégradation effectués à l'aide d'une méthode acceptable dans au moins un lot récent d'un échantillon du PRC stocké de manière appropriée peuvent être fournis pour qualifier la limite. Cette section doit inclure des éléments de la stratégie globale de contrôle des substances médicamenteuses et être présentée sous forme de tableau dans le modèle SGQ de la DMV (PDN/PADN).

Les critères d'acceptation pour les impuretés totales doivent être fondés sur les niveaux réels d'impuretés trouvés dans plusieurs lots de la substance médicamenteuse provenant de chaque source, y compris les niveaux trouvés dans les lots utilisés pour les études non cliniques, cliniques, comparatives et de stabilité. Dans les cas où un grand nombre de lots ont été testés, il est acceptable de résumer le nombre total de lots testés avec une gamme de résultats analytiques.

Lorsqu'une limite d'acceptation proposée pour une impureté ou un produit de dégradation dépasse les seuils de qualification applicables de la VICH GL10, le promoteur doit s'assurer que toutes les études toxicologiques requises ou d'autres justifications scientifiquement acceptables, telles que des études sur les métabolites et des données à l'appui de la limite proposée, sont incluses dans la demande. Il est essentiel d'établir le lien entre la limite qualifiée proposée pour une impureté donnée et la ou les études de toxicité dans lesquelles elle a été qualifiée. Une référence claire à l'endroit où les études de qualification peuvent être trouvées dans la partie 4 doit également être incluse à la fois dans le SGQ et dans la partie 2. L'utilisation d'un résumé sous forme de tableau dans le SGQ, comprenant les numéros de lots, les niveaux d'impuretés et les numéros de référence des études de qualification, est fortement encouragée.

Si la justification de certains tests, procédures analytiques et critères d'acceptation a été abordée dans d'autres sections de la présentation de drogue (par exemple, impuretés, taille des particules), des références croisées à l'emplacement de ces sections sont suffisantes.

S.5 Normes de référence

La demande doit inclure les sources des normes de référence ou des matériaux utilisés pour tester la substance médicamenteuse.

Normes de référence primaires

Il n'est pas nécessaire de caractériser davantage les étalons de référence primaires obtenus à partir des monographies officielles de la pharmacopée, telles que décrites dans les publications visées à l'annexe B de la Loi sur les aliments et drogues. La demande doit caractériser entièrement et élucider la structure de tout autre étalon primaire (par exemple, IR, UV, RMN, MS, etc.). Toutes les données étayant l'élucidation de la structure, la résistance et la pureté doivent être soumises. Les données relatives au dosage doivent également être soumises, le dosage étant attribué sur la base d'un bilan de masse ou d'une détermination de la pureté absolue.

Les étalons de référence primaires autres qu'un étalon officinal doivent être hautement purifiés et entièrement caractérisés (par exemple FTIR, UV, RMN, MS). Toutes les données relatives à l'élucidation de la structure, à la résistance et à la pureté doivent être soumises. Les données relatives au dosage doivent également être soumises, le dosage étant attribué sur la base d'un bilan de masse ou d'une détermination de la pureté absolue.

Normes de référence secondaires

Un étalon de référence secondaire ou interne doit être validé par rapport à un étalon de référence primaire approprié. L'étalon secondaire doit être entièrement caractérisé et les spectres IR et UV doivent être soumis pour l'étalon de référence primaire et l'étalon de référence secondaire analysés simultanément. Les données relatives à la pureté et à la caractérisation (par exemple, les chromatographes) ou le certificat d'analyse doivent être fournis.

Si un procédé alternatif est utilisé pour augmenter la pureté de la substance médicamenteuse dans le but de produire un étalon de référence, une brève description du procédé de fabrication de l'étalon de référence secondaire doit être fournie.

S.6 Système de fermeture du conteneur

La demande doit comprendre une description du ou des SFC, y compris l'identité des matériaux utilisés pour les composants de l'emballage primaire, ainsi qu'une brève description de l'emballage secondaire, si cela se justifie. Indiquez si le produit est conditionné sous atmosphère inerte ou si des déshydratants sont ajoutés, le cas échéant. Les matériaux d'emballage doivent protéger la substance médicamenteuse de la lumière et de l'humidité, et être compatibles avec la substance médicamenteuse. Les spécifications des matériaux d'emballage doivent être pertinentes et inclure un test d'identification (par exemple, IR) pour les matériaux d'emballage qui sont en contact avec la substance médicamenteuse. Des méthodes non officinales validées doivent être incluses, le cas échéant.

Pour les composants d'emballage secondaire fonctionnels, des informations relatives à la fonction doivent être fournies (par exemple, capacité de protection contre la lumière). Pour les composants d'emballage secondaire non fonctionnels (c'est-à-dire ceux qui n'offrent pas de protection supplémentaire), une brève description doit être fournie.

L'adéquation doit être discutée en ce qui concerne le choix des matériaux, la protection contre l'humidité et la lumière, la compatibilité des matériaux de construction avec la substance médicamenteuse, y compris la sorption dans le contenant et la lixiviation des composants du contenant, et/ou la sécurité des matériaux de construction. Il peut s'agir, par exemple, de la conformité aux normes USP, Ph. Eur. ou au code des réglementations fédérales (CFR) des États-Unis ou aux règlements de la Commission européenne (CE) concernant les matériaux sans danger pour les aliments. Des certificats de conformité des vendeurs peuvent être fournis pour confirmer l'adéquation de l'utilisation de la SFC pour la substance médicamenteuse proposée.

S.7 La stabilité

S.7.1 Résumé de la stabilité et conclusions

Le but des tests de stabilité est de fournir des preuves de la façon dont la qualité d'une substance médicamenteuse varie dans le temps sous l'influence de divers facteurs environnementaux tels que la température, l'humidité et la lumière, et permet d'établir les conditions de stockage recommandées, la période de re-test ou la durée de conservation (le cas échéant). Des études de stabilité, y compris des études de stabilité sous contrainte, accélérées et à long terme, doivent être menées sur la substance médicamenteuse afin d'établir les conditions d'emballage et de stockage appropriées, ainsi que la période de contre-essai. Des informations sur le type d'études menées, les protocoles utilisés pour les études et les résultats obtenus doivent être fournies. Les données résumées dans le QOS doivent être présentées sous forme de tableaux de manière à étayer clairement la durée de conservation proposée et doivent être condensées de manière à inclure un résumé global des données pertinentes plutôt que des données provenant de lots individuels (par exemple, fourchettes, mettant en évidence toute tendance et/ou variabilité d'un lot à l'autre, le cas échéant).

Remarque : si une fiche maîtresse sur le substance active est utilisé à l'appui de la PDN/PADN, la majorité des informations suivantes peuvent être reproduites ou référencées à partir de la partie du demandeur (partie ouverte). Des informations non concluantes dans la fiche maîtresse sur le substance active peuvent retarder l'approbation de la PDN/PADN.

Études de dégradation forcée (stress)

Les résultats des essais sous contrainte fournissent des informations sur la stabilité intrinsèque de la substance médicamenteuse, les voies de dégradation potentielles, les produits de dégradation probables et le pouvoir d'indication de la stabilité des procédures analytiques. Les études de stress doivent également prendre en compte les modifications potentielles des propriétés physiques telles que le polymorphisme et la distribution de la taille des particules. La nature des essais sous contrainte dépend de la substance médicamenteuse individuelle et du type de produit médicamenteux concerné. Les essais sous contrainte sont normalement effectués sur un lot de la substance médicamenteuse et comprennent généralement l'effet de la chaleur, de l'humidité, de la lumière, de l'oxydation et de l'hydrolyse acide/base. La demande doit présenter les résultats quantitatifs sous forme de tableau, y compris les conditions de traitement. Les résultats d'essais typiques concernent les produits de dosage et de dégradation.

L'objectif de l'étude de stress n'est pas de dégrader complètement la substance médicamenteuse, mais de générer une dégradation suffisante pour atteindre l'objectif visé. Il s'agit généralement d'une perte de 10 à 20 % de la substance médicamenteuse par dosage par rapport au composé non dégradé. Cet objectif est choisi de manière à ce qu'une certaine dégradation se produise, mais qu'elle ne soit pas trop importante pour générer des produits de dégradation secondaires. La dégradation en dehors de cette fourchette doit être scientifiquement justifiée. Le bilan massique peut être utilisé pour démontrer que les méthodes indiquent la stabilité et que tous les produits de dégradation sont détectés par la méthodologie. Le bilan massique doit être démontré en comparant le dosage et la teneur en impuretés sur le même échantillon qui a été soumis à des conditions de stress identiques.

Des tableaux peuvent être utilisés pour résumer les résultats des essais sous contrainte dans le SGQ. Ce résumé doit inclure les conditions de traitement (par exemple, les concentrations des solutions préparées, les températures de stockage et les durées) et les observations pour les différents paramètres de test (par exemple, le dosage, les produits de dégradation) ainsi qu'une discussion des résultats (par exemple, le bilan de masse, l'impact potentiel sur la fabrication du produit médicamenteux, la probabilité de formation d'impuretés dans des conditions à long terme).

Des chromatogrammes représentatifs d'études de stress montrant une dégradation d'environ 10 à 20 % de la substance médicamenteuse doivent être soumis.

Études accélérées et à long terme

La demande doit comprendre des données sur la stabilité d'au moins trois (3) lots de la substance médicamenteuse stockée dans des conditions accélérées et à long terme. Deux des trois lots doivent être au moins à l'échelle pilote. Le tableau S.7.1-1 présente les conditions de stockage recommandées et les données minimales à fournir au moment de la soumission.

Tableau S.7.1-1 : Cas général pour les études de stabilité de la substance médicamenteuse
L'étude Conditions de stockage Période minimale couverte par les données lors de la soumission
Long terme Note de bas de page *

25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR

ou

30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR

 12 mois
IntermédiaireNote de bas de page ** 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR 6 mois
Accéléré 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR 6 mois
Note de bas de page *

Il appartient au promoteur de décider si les études de stabilité à long terme doivent être réalisées à 25 ± 2°C/60% HR ± 5% HR ou à 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR.

Retour à la référence de la note de bas de page *

Note de bas de page **

Si 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR est la condition à long terme, il n'y a pas de condition intermédiaire.

Retour à la référence de la note de bas de page **

Si des études à long terme sont menées à 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR et qu'un "changement significatif" (voir la définition de VICH GL3) se produit à tout moment au cours des 6 mois d'essais dans les conditions de stockage accéléré, des essais supplémentaires dans les conditions de stockage intermédiaire doivent être effectués et évalués en fonction des critères de changement significatif. Les essais dans les conditions de stockage intermédiaire doivent comprendre tous les essais, sauf justification contraire. La demande initiale doit inclure un minimum de six mois de données provenant d'une étude de douze mois dans des conditions de stockage intermédiaire.

D'autres conditions de stockage peuvent être proposées sur la base des conditions de stockage proposées sur l'étiquette. Pour les substances médicamenteuses destinées à être stockées dans un réfrigérateur ou un congélateur, voir les exigences de la VICH GL3.

Pour soutenir les sites alternatifs de fabrication de la substance médicamenteuse qui conservent la même voie de fabrication et les mêmes conditions de traitement, un engagement de stabilité doit être inclus pour que le premier lot commercial du produit médicamenteux fabriqué avec la substance médicamenteuse du site alternatif soit inclus dans le programme de stabilité à long terme. Lorsque la substance médicamenteuse est micronisée ou compactée, les études de stabilité doivent être réalisées avec la substance médicamenteuse micronisée/compactée, sauf justification contraire (par exemple, lorsque la micronisation/compaction est effectuée immédiatement avant l'utilisation par le fabricant du produit médicamenteux). Si la voie de synthèse est modifiée, les résultats d'au moins deux lots à l'échelle pilote avec un minimum de trois mois d'essais à long terme et accélérés (ou intermédiaires, selon le cas) doivent être fournis au moment du dépôt de la demande sur le site. Dans ces cas, il est prévu que les données de stabilité originales soient également disponibles, soit dans la même demande, soit en référence croisée avec une demande précédemment autorisée.

Les informations sur les lots de stabilité comprennent la date de fabrication, le numéro et la taille du lot, l'emballage, les conditions de stockage, les intervalles d'essai réalisés et à réaliser, les essais réalisés et les critères d'acceptation, ainsi que la description et la validation des méthodes d'analyse, si elles diffèrent de celles décrites à la section S.4.2. Les résultats des études de stabilité doivent être présentés sous forme de tableaux, y compris les résultats quantitatifs de tous les essais quantitatifs. La demande doit comporter une analyse des résultats et des conclusions tirées. Les tendances observées dans les données doivent être mises en évidence et discutées. L'analyse statistique des données doit être utilisée si nécessaire pour justifier les conclusions.

Conditions de stockage proposées et période de ré-essai

La demande doit inclure les conditions de stockage et la période de contre-essai proposées pour la substance médicamenteuse, sur la base des résultats des études de stabilité. La période de contre-essais doit commencer à la date de fabrication de la substance médicamenteuse. Les conditions de stockage proposées doivent normalement inclure une plage de températures (par exemple, les limites supérieure et inférieure de température) représentative des conditions de température pour lesquelles des données justificatives ont été fournies.

Lorsque la substance médicamenteuse s'est révélée stable (par exemple, dans les conditions VICH GL3 avec des études à long terme à 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR et des études accélérées à 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR) sans aucune tendance négative, la recommandation de "Stocker à 15°C à 30°C" serait généralement considérée comme acceptable.

Sur la base de l'évaluation des données de stabilité, il convient d'évaluer la nécessité de précautions de stockage supplémentaires et, le cas échéant, d'ajouter des conseils de prudence sur l'étiquette (par exemple "Protéger de la lumière", "Protéger de l'humidité"), mais ces conseils ne sont pas considérés comme un substitut au choix du SFC approprié.

Après la fin de la période de contre-essais établie, un lot de substance médicamenteuse destiné à être utilisé dans la fabrication d'un produit médicamenteux doit être contre-essayé pour vérifier sa conformité à la spécification de la substance médicamenteuse et être utilisé dans les 30 jours suivant la réalisation de l'essai. Pour les substances médicamenteuses connues pour être labiles (par exemple, certains antibiotiques), il est plus approprié d'établir une durée de conservation qu'une période de contre-essai.

Dans certains cas, les informations disponibles dans le domaine public peuvent être suffisantes pour établir une période de contre-essai appropriée, par exemple lorsqu'il existe un ensemble substantiel de preuves établissant que la substance médicamenteuse est intrinsèquement stable.

S.7.2 Protocole de stabilité post-approbation et engagement de stabilité

Le protocole de stabilité post-approbation et l'engagement en matière de stabilité doivent être fournis. Lorsque les données de stabilité à long terme disponibles pour trois (3) lots à l'échelle de production ne couvrent pas la période de contre-essais ou la durée de conservation proposée (le cas échéant) au moment de l'approbation, il convient de s'engager à poursuivre les études de stabilité après l'approbation afin d'établir avec certitude la période de contre-essais ou la durée de conservation. Les études de stabilité à long terme des lots faisant l'objet de l'engagement doivent être menées pendant toute la durée de la période de contre-essais ou de la durée de conservation proposée (et les études accélérées pendant six mois, le cas échéant) sur au moins trois (3) lots de production.

Les protocoles de stabilité pour l'engagement doivent inclure :

Les différences entre les protocoles de stabilité utilisés pour les lots primaires et ceux proposés pour l'engagement doivent être scientifiquement justifiées.

S.7.3 Données de stabilité

Les résultats des études de stabilité (par exemple, études de dégradation forcée et conditions de stress) doivent être présentés sous forme de tableaux (de préférence pour présenter les données brutes des études de stabilité utilisées pour justifier la période de contre-essais ou la durée de conservation proposée), de graphiques ou de textes, selon le cas, avec des informations sur les procédures analytiques utilisées pour produire les données et la validation de ces procédures.

Liens utiles :

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2025-08-07