Guide sur la validation – drogues et activités de soutien (GUI-0029)

Guide sur la validation - drogues et activités de soutien (GUI-0029)

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Organisation : Santé Canada

Date publiée : 29 juin 2021

Avertissement

Le présent document ne constitue pas une partie de la Loi sur les aliments et drogues (la Loi) ou de ses règlements. En cas de contradiction ou d'incompatibilité entre la Loi ou les règlements et le présent document, la Loi ou les règlements auront préséance. Le présent document est un document administratif destiné à faciliter la conformité des parties réglementées à la Loi, aux règlements d'application et aux politiques administratives applicables.

Table des matières

Voici les types de symboles utilisés dans le présent document et leur signification.

Important : renseignement clé ou avertissement que les gens doivent connaître.

Information : renseignements supplémentaires, comme des extraits et des renvois à des documents législatifs.

Conseil : choses à faire ou à comprendre

À propos du présent document

1. Objet

Le présent document s'adresse à toute personne participant à la fabrication, à l'emballage ou à l'étiquetage, à l'analyse, à l'importation, à la distribution et à la vente en gros de drogues.

Il décrit comment qualifier et valider correctement les procédés de fabrication de drogues, les installations, l'équipement, les services publics et les méthodes d'analyse. L'application du présent document variera selon la nature de vos activités.

Le présent document vous aidera vous conformer au Titre 2 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues (le Règlement).

Il a été révisé en vue de l'harmoniser avec les directives actuelles d'autres organismes et organisations de réglementation tels que la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA des É.-U.), l'Agence européenne des drogues (EMA), le Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S), le International Council for Harmonisation (ICH) et l'Organisation mondiale de la Santé (OMS).

2. Portée

Les présentes lignes directrices s'appliquent à ces types de drogues :

  • pharmaceutiques;
  • radiopharmaceutiques;
  • biologiques;
  • vétérinaires.

Le présent document décrit les exigences générales de validation. Des renseignements sur des sujets plus précis (p. ex. produits stériles) sont fournis dans les lignes directrices suivantes de Santé Canada :

Des directives supplémentaires sur les activités liées à la validation de certains drogues vétérinaires à profil de risque plus faible et de drogues de la monographie de la catégorie IV sont présentées dans les documents d'orientation suivants :

Les importateurs et les distributeurs de produits pharmaceutiques doivent disposer de preuves documentées indiquant que leurs fournisseurs satisfont à ces exigences de validation. Consultez les Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001) (section sur les dossiers) pour de plus amples renseignements.

Santé Canada a adopté la ICH thème Q7A : Ligne directrice sur les bonnes pratiques de fabrication applicables aux ingrédients pharmaceutiques actifs. Ce document peut être utilisé comme une orientation supplémentaire facultative pour les activités de validation des ingrédients pharmaceutiques actifs (IPA).

3. Introduction

Les présentes lignes directrices décrivent les exigences des Bonnes pratiques de fabrication (BPF) énoncées au Titre 2 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues. Elles ont été élaborées par Santé Canada en consultation avec des intervenants.

Les documents d'orientation comme celui-ci ont pour but d'aider l'industrie et les professionnels de la santé à comprendre comment se conformer à la réglementation. Ils guident également le personnel de Santé Canada afin que les règles soient appliquées manière équitable, uniforme et efficace dans l'ensemble du Canada.

Santé Canada inspecte les établissements afin d'évaluer leur conformité à la Loi sur les aliments et drogues (la Loi) et aux règlements connexes. Lorsque nous effectuons une inspection, nous nous servons du présent document comme guide pour déterminer si vous vous conformez aux exigences des BPF.

Ces lignes directrices ne sont pas la seule façon dont les règlements sur les BPF peuvent être interprétés, et ne visent pas à couvrir tous les cas possibles. D'autres moyens de se conformer à la réglementation sur les BPF pourront être envisagés si une justification scientifique appropriée est fournie. De plus, d'autres approches deviendront peut-être nécessaires avec l'apparition de nouvelles technologies.

Les documents d'orientation sont de nature administrative et n'ont pas force de loi. Pour cette raison, ils permettent une certaine souplesse sur le plan de l'approches. Utilisez ce guide pour vous aider à établir des approches spécifiques qui répondent à vos besoins particuliers.

Lignes directrices

4. Principes

Un programme efficace de validation des procédés est essentiel pour s'assurer que les procédés de fabrication donneront constamment un produit acceptable et qu'ils sont contrôlés de manière appropriée. Un tel programme permettrait de s'assurer que :

  • les procédés de fabrication sont bien compris;
  • des stratégies de contrôle sont mises en œuvre pour tenir compte de toutes les sources de variabilité identifiées;
  • chaque étape du procédé de fabrication est suffisamment contrôlée pour s'assurer que le produit fini répond constamment aux exigences.

    Validation du procédé - La collecte et l'évaluation de données, depuis la conception du procédé jusqu'à la production commerciale, qui établissent la preuve scientifique qu'un procédé permet d'offrir constamment des produits de qualité. Process Validation : General Principles and Practices, FDA des É.-U (seulement disponible en anglais)

La validation n'est pas une étude unique, elle représente les connaissances cumulées acquises au cours du développement et de la fabrication du produit. La validation du procédé devrait intégrer une approche fondée sur le cycle de vie comprenant :

  • le développement du produit et du procédé;
  • la qualification du procédé de fabrication commerciale;
  • le maintien du procédé dans un état de contrôle pendant la production commerciale courante.

    Qualification - Activités entreprises pour démontrer que les installations, les services publics, l'équipement et les procédés conviennent à l'usage auquel ils sont destinés.

Assurez-vous d'appliquer les principes de gestion des risques liés à la qualité (GRQ) au moment d'établir votre programme de validation et chacune des études de validation. Utilisez ces principes pour déterminer la portée et l'étendue des exigences de l'étude. Documentez et justifiez toutes les décisions prises.

Les documents d'orientation suivants de l'ICH peuvent vous fournir des renseignements supplémentaires lorsque vous établissez votre approche de validation de procédé :

5. Exigences générales de validation

  1. Préparer un plan maître de validation ou un document équivalent comprenant les éléments suivants :
    1. un résumé des politiques, exigences et stratégies de validation et de qualification, y compris la façon dont le cycle de vie et les concepts de GRQ sont appliqués;
    2. la structure organisationnelle liée aux exigences de validation (y compris une description adéquate des rôles et des responsabilités);
    3. un résumé des installations, de l'équipement, des méthodes d'analyse, des systèmes et des procédés sur le site et de leur statut de qualification ou de validation;
    4. des directives concernant l'établissement de critères d'acceptation;
    5. un résumé des politiques sur le contrôle des changements et les écarts pour la qualification et la validation;
    6. un résumé des mesures à prendre pour s'assurer que les procédés demeurent dans un état de contrôle.

      Des directives générales supplémentaires sur la validation et les plans maîtres de validation sont fournies dans les documents suivants du PIC/S (disponibles seulement en anglais) :

  2. Pour les grands projets complexes, vous voudrez peut-être générer un plan maître de validation propre au projet pour vous assurer que :
    • de tels projets sont adéquatement planifiés et contrôlés;
    • l'interrelation entre les divers documents et les études pour de tels projets est clairement définie.
  3. Définir les exigences en matière de rapports dans le système de la qualité. Le personnel chargé de la qualification et de la validation n'a pas nécessairement besoin de se rapporter aux responsables de la qualité. L'élément clé à considérer est qu'il y ait une surveillance de la qualité tout au long du cycle de vie de la validation et une approbation ou une autorisation appropriée pour passer à l'étape suivante lors d'une étude de qualification ou de vérification.
  4. S'assurer que le personnel qui effectue les études de qualification et de validation est formé et qualifié selon les besoins, et qu'il suit les procédures.
  5. S'assurer que tous les documents générés au cours de la qualification et de la validation sont approuvés et autorisés par le personnel approprié et par le service du contrôle de la qualité.
  6. Il est important que les documents et les données fournis par des tiers soient approuvés par le personnel désigné de votre organisation (y compris par la qualité). Les protocoles fournis par des fournisseurs pourraient devoir être complétés par des documents supplémentaires.
  7. Appliquer de bonnes pratiques de documentation tout au long du cycle de vie du produit.
  8. Consigner tout manquement aux critères d'acceptation prédéfinis en tant qu'écart dans votre système de qualité. Toutes conséquences pour les études de validation devraient être abordées dans le rapport final.
  9. Tout changement important apporté au protocole pendant l'exécution devra être entièrement expliqué et justifié. De tels changements devraient être traités conformément au système de gestion de la qualité de l'organisation.
  10. Intégrer des contrôles dans les travaux de qualification et de validation afin de s'assurer de l'intégrité des données obtenues.

6. Approche fondée sur le cycle de vie pour la validation des procédés

La réussite de votre programme de validation dépend de la bonne exécution de chaque phase du cycle de vie du produit :

  1. 6.1 Phase 1 : Conception du procédé
  2. 6.2 Phase 2 : Qualification du rendement du procédé (QRP)
  3. 6.3 Phase 3 : Vérification continue du procédé

6.1 Phase 1 : Conception du procédé

  1. Cette phase comprend l'élaboration et l'optimisation d'un procédé de fabrication qui donne constamment un produit conforme au profil cible de qualité du produit (PCQP) requis.

    • Profil cible de qualité du produit (PCQP) : résumé prospectif des caractéristiques de qualité d'un produit pharmaceutique qui seront idéalement obtenues pour garantir la qualité souhaitée, en tenant compte de l'innocuité et de l'efficacité du produit pharmaceutique.
    • Aspect de qualité essentiel (AQE) : propriété ou caractéristique physique, chimique, biologique ou microbiologique qui devait être comprise dans une limite, une fourchette ou une distribution appropriée afin de garantir la qualité désirée du produit.
    • Paramètre de procédé critique (PPC) : paramètre de procédé dont la variabilité a une incidence sur un aspect de qualité essentiel et, par conséquent, doit faire l'objet d'une surveillance ou d'un contrôle pour assurer la qualité visée du produit.
    • Définitions tirées du document ICH thème Q8(R2): Développement pharmaceutique
  2. Le profil cible de qualité du produit PCQP est normalement défini au début de la phase 1 puisqu'il représente l'objectif du processus de développement. On devrait y doit y faire référence tout au long du cycle de vie du produit et il peut être nécessaire de le modifier à mesure que la compréhension du produit et du procédé s'améliore.
  3. Pour atteindre cet objectif, il faut :

    1. S'assurer que vous comprenez bien le procédé de fabrication, y compris les sources de variabilité possibles et l'impact de cette variabilité sur les aspects de qualité essentiels (AQE) du produit. Effectuer régulièrement des évaluations des risques documentées pour aider à développer cette compréhension à mesure que des connaissances sur le procédé ou le produit sont acquises.
    2. Établir un procédé de fabrication clairement défini ainsi que des stratégies de contrôle appropriées permettant de tenir compte des sources de variabilité identifiées. Les stratégies de contrôle devraient être appliquées en fonction du niveau de risque associé à la ou aux sources de variabilité. « Autrement dit, un degré de contrôle plus élevé est approprié pour les attributs ou paramètres qui présentent un risque plus élevé. » (FDA des É.-U., Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices) (seulement disponible en anglais). La stratégie de contrôle devrait être fondée sur des données scientifiques et devrait être de nature holistique. Des contrôles et une surveillance appropriés doivent être établis pour les matières premières, toutes les étapes de traitement, les paramètres de procédé critiques (PPC) et les AQE. Les stratégies de contrôle devraient également être réévaluées régulièrement. L'identification des PPC et la mise en œuvre de contrôles au cours de la phase 1 forment un élément important des présentations préalables à la mise en marché et de la mise en place d'un procédé adéquatement contrôlé.

      • Stratégie de contrôle : ensemble planifié de contrôles issus de la compréhension actuelle des produits et procédés, qui garantit le rendement des procédés et la qualité du produits. Les contrôles peuvent comprendre des paramètres et des attributs liés aux matières et aux composantes de la substance pharmaceutique et du produit pharmaceutique, aux conditions d'exploitation de l'installation et de l'équipement, aux contrôles en cours de fabrication, aux spécifications relatives au produit fini, ainsi qu'aux méthodes connexes et à la fréquence de surveillance et de contrôle. (Référence: ICH Q10 : Système de qualité pharmaceutique)
      • Vous ne pouvez établir des stratégies de contrôle adéquates que si le procédé de fabrication sous-jacent est adéquat. Discutez de votre choix de procédé de fabrication dans votre présentation préalable à la mise en marché destinée à Santé Canada.

    Des exemples de sources de variation et de stratégies de contrôle possibles sont fournis dans le tableau 1.

    Tableau 1 - Exemples de stratégies de contrôle possibles pour des sources de variation
    Source de variation possible Stratégie de contrôle possible
    Produit sensible à la température, à l'humidité ou à la lumière
    • Optimiser la formulation ou le procédé de fabrication dans le but de réduire les effets des facteurs environnementaux.
    • Resserrer les contrôles environnementaux de la température, de l'humidité et/ou de la lumière.
    • Concevoir des emballages permettant de protéger le produit.
    Périodes de temps irrégulières entre les étapes de fabrication (temps de retenue)
    • Établir des temps de retenue admissibles en se basant sur l'évaluation scientifique et les données expérimentales pour les matières en cours de manufacture et en vrac.
    • Les temps de retenue admissibles du produit devraient être évaluées au moyen d'une approche axée sur les risques en évaluant les données disponibles sur l'impact immédiate et à long terme (c.-à-d. sur l'ensemble de la durée de conservation du produit). En général, il est attendu que des études représentatives du processus commercial soient menées (p. ex. formulation équivalente, procédé, récipients de stockage, conditions, etc.).

    Remarque : la croissance microbienne et les endotoxines peuvent devoir être prises en compte pour déterminer les temps de retenue admissibles pour certains produits.

    Des directives supplémentaires sur les études sur le temps de retenue sont fournies dans les documents suivants :

    Paramètres réglables de fabrication et d'équipement
    • Adopter des paramètres de fabrication basés sur une évaluation et une expérimentation scientifiques axées sur les données.

    Remarque : vous n'avez pas besoin de faire des essais jusqu'au bord de l'échec, mais des données devraient être disponibles pour vérifier que les plages de paramètres de fabrication produisent des résultats conformes aux spécifications. Identifiez et justifiez les paramètres de procédé critiques dans le cadre de votre présentation préalable à la mise en marché destinée à Santé Canada. Évitez les procédés manuels qui ne peuvent pas être validés de manière significative, comme l'utilisation de sacs pour mélanger manuellement les IPA et les excipients.

    Variabilité des matières premières
    • Mettre en œuvre des contrôles appropriés pouvant inclure un programme de sélection ou de certification des fournisseurs ainsi que des spécifications de matières premières améliorées. Il pourrait être nécessaire de disposer de spécifications de matières premières qui vont au-delà des exigences officinales.
  4. Pour réduire la variabilité globale, vous pouvez utiliser la technologie d'analyse de procédé (TAP) comme stratégie de contrôle pour mesurer et contrôler les variables.
  5. La gestion ou le transfert des connaissances est un élément clé de la mise en œuvre réussie d'une approche de validation fondée sur le cycle de vie. Il est important que vous documentiez et justifiez les conclusions sur les sources de variabilité, l'impact de la variabilité et les stratégies de contrôle connexes.
  6. Les études de développement sont souvent menées sur des lots à l'échelle de laboratoire ou à l'échelle préindustrielle. Il importe de s'assurer que des études de mise à l'échelle appropriées sont menées. L'identification des paramètres pouvant être impactés par l'échelle est une considération importante de la phase de développement. Voir le document Ligne directrice : Qualité (chimie et fabrication) : Présentations de drogue nouvelle (PDN) et présentations abrégées de drogue nouvelle (PADN) pour de plus amples directives sur la taille relative des lots à l'échelle préindustrielle.

    Santé Canada s'attend à ce qu'une partie importante de l'information et des connaissances que vous acquérez pendant la phase de conception du procédé fasse partie de votre présentation préalable à la mise en marché.

6.2 Phase 2 : Qualification du rendement du procédé (QRP)

La phase 2 consiste à confirmer que le procédé de fabrication à l'échelle commerciale :

  • fonctionne dans un état de contrôle;
  • donne constamment un produit conforme aux aspects de qualité essentiels.

Le démarrage de l'étude de QRP correspond à la fin du développement et au début de la fabrication commerciale.

  1. Effectuer une évaluation de l'état de préparation pour vérifier que vous êtes prêt à commencer la fabrication de lots pour la QRP. Les éléments à vérifier dans une évaluation de l'état de préparation incluent les suivants :
  2. Fabriquer des lots pour la QRP à l'échelle commerciale, conformément aux exigences des BPF et au procédé de fabrication et à l'étendue des de paramètres établis au cours de la phase 1.
  3. Déterminer si les lots de qualification devraient être intégrés au programme permanent de stabilité. Cela dépendra de l'étendue de la surveillance de la stabilité effectuée au cours de la phase de conception et de l'étendue de la variabilité du procédé (tel que les temps de retenue maximaux, les différents fournisseurs ou lots de matières premières) incorporées dans les lots de qualification.
6.2.1 Protocole

Mener toutes les études de QRP conformément à un protocole préapprouvé. Ce document de protocole devrait inclure les éléments suivants :

  • une brève description du procédé faisant référence au dossier type de fabrication et autres documents justificatifs pertinents;
  • la composition de l'équipe chargée de la validation, ainsi que les rôles et responsabilités;
  • des résumés des AQE à l'étude, des PPC, accompagnés des limites connexes et de tout autre attribut et paramètre non essentiel qui seront à surveiller;
  • les exigences en matière d'échantillonnage et d'analyse des produits intermédiaires et des produits finis; les plans d'échantillonnage et les critères d'acceptation devraient être justifiés;
  • les contrôles d'analyse en cours de manufacture et les critères d'acceptation;
  • le nombre proposé de lots à produire pour la QRP (voir la section 6.2.2 Nombre de lots de qualification du procédé);
  • une description des plans de provocation à inclure (voir la section 6.2.3 Plans de provocation);
  • un résumé de l'évaluation de l'état de préparation du site pour l'étude de qualification tel que décrite ci-dessus.
6.2.2 Nombre de lots de qualification du procédé
  1. Déterminer le nombre de lots à évaluer pour la QRP à l'aide d'une évaluation des risques documentée. Justifier cette décision dans le protocole de qualification. La décision devrait également être basée sur le protocole établi dans les présentations préalables à la mise en marché et sur les connaissances sur le produit et sur le procédé acquises au sujet du produit. Bien qu'un effort de qualification en trois lots soit depuis longtemps la norme de l'industrie, votre évaluation des risques peut aboutir à la recommandation de l'évaluation d'un nombre différent de lots.

    Les éléments à prendre en considération dans l'évaluation des risques incluent :

    • la connaissance globale du procédé;
      • transfert de produit : la comparabilité de l'équipement/procédé de fabrication et le transfert de connaissances entre les sites sont des considérations clés;
      • nouveaux produits : évaluer l'étendue du développement et la confiance à l'égard des études.
    • l'expérience à l'égard du procédé (y compris à l'échelle commerciale) et de produits semblables;
    • la complexité du procédé;
    • la variation potentielle du procédé;
    • la variabilité de l'équipement;
    • le risque inhérent au produit (p. ex. marge thérapeutique étroite, drogues à libération modifiée).
  2. En fonction des résultats de votre évaluation des risques, une stratégie de regroupement pourrait également être adoptée pour l'étude de qualification du procédé. Par exemple, une approche de la méthode des extrêmes pourrait permettre d'évaluer les extrêmes d'une variable unique, comme les diverses teneurs d'un comprimé obtenu à partir d'une même granulation. Une telle stratégie pourrait comprendre des lots supplémentaires de comprimés à la teneur la plus élevée et la plus faible et une évaluation réduite de toutes les teneurs intermédiaires.
  3. Il est attendu de manière générale que vous effectuerez des études de QRP de manière prospective. Les études devraient être complétées, évaluées et jugées réussies avant la distribution commerciale de tout lot.
    1. La validation concomitante pourrait être acceptable dans des circonstances exceptionnelles, par exemple, lorsque le rapport bénéfice-risque est élevé pour le patient. Une validation concomitante pourrait être considérée comme appropriée lorsqu'il s'agit de drogues pour lesquelles il pourrait y avoir une demande limitée (p. ex. médicaments orphelins ou médicaments vétérinaires à usages limités) et de drogues dont les dates limites d'utilisation sont rapprochées (p. ex. produits radiopharmaceutiques, y compris les drogues de tomographie par émission de positrons). Une validation concomitante pourrait également être appropriée, en coordination avec Santé Canada, pour atténuer les pénuries de drogues médicalement nécessaires.
    2. Documenter et justifier la décision de mener l'étude de qualification de manière concomitante.
    3. Résumer les résultats dans un rapport provisoire (ou l'équivalent) pour justifier la libérationdes des lots.
  4. Il est attendu que les lots de QRP soient produits consécutivement.

« Consécutivement » ne signifie pas que les lots doivent être produits immédiatement les uns après les autres. Cela signifie que chaque lot à produire pour la qualification doit être désigné dès le départ comme lot de qualification et doit être produit comme tel. S'il y a une production intermédiaire d'une drogue à l'aide du même équipement pour lequel des problèmes de fabrication liés à la qualité sont identifiés, ces derniers sont signalés et évalués dans le cadre de la validation.

6.2.3 Plans de provocation

Fabriquer des lots de qualification à l'échelle commerciale conformément aux instructions de fabrication approuvées dans des conditions normales de fonctionnement. Les pires cas de tests de provocation liés aux paramètres de procédé ne sont pas toujours pratiques ou requis au cours de l'étape de qualification du procédé. Il est donc important que l'étendue réelle des paramètres de fabrication se base sur de solides données scientifiques et expérimentales (déterminées au cours de la 6.1 Phase 1 : Conception du procédé).

Il peut être approprié de tester les paramètres qui doivent être ajustés pendant la production normale (p. ex. presses à comprimés ou machines de remplissage dont les vitesses peuvent être ajustées par les opérateurs). La décision sera fonction de l'étendue des connaissances acquises sur le procédé au cours de la phase 1 sur le procédé et de si tous les problèmes de mise à l'échelle ont été complètement résolus.

Voici d'autres éléments pouvant être testés dans le cadre de l'étude de qualification du procédé (si cela est pratique et pertinent) :

  • Lots différents d'IPA et d'excipients critiques. Cela peut expliquer les différences d'un lot par rapport à un autre. Remarque : les IPA et les excipients critiques provenant de différents fournisseurs constituent une source potentielle de variabilité et pourraient nécessiter une évaluation ou des analyses supplémentaires.
  • Équipement interchangeable. Des études de qualification pourraient être utilisées pour démontrer que l'utilisation d'équipement interchangeable n'aura pas d'impact sur la qualité. Dans de tels cas, une justification documentée devrait expliquer pourquoi l'équipement peut être considéré comme interchangeable et pourquoi des études distinctes de qualification du procédé ne sont pas nécessaires.
  • Personnel différent. Des efforts devraient être déployés pour faire en sorte que les lots de qualification soient produits par du personnel différent et lors de quarts de travail différents.
  • Interruptions de production. Les interruptions de production, telles que les changements de quart et les périodes d'inactivité, devraient être intégrées à l'étude.
  • Temps de retenue et de traitement. Il faudrait envisager d'évaluer l'impact possible du temps de retenue et des durées de traitement si ces facteurs n'ont pas été adéquatement évalués pendant le développement.
  • Retraitement. Cela signifie de soumettre, en tout ou en partie, un lot à une étape antérieure du procédé. Le retraitement devrait être validé. Cela est parfois nécessaire et est généralement préautorisé dans l'autorisation de mise en marché. Le retraitement est beaucoup plus courant dans la fabrication des IPA que dans les formes posologiques finies. (Voir la définition dans le document Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001))
6.2.4 Exigences des étapes distinctes de fabrication

Souvent, les drogues sont fabriquées en une série d'étapes de traitement très différentes ou distinctes, parfois appelées opérations unitaires. Par exemple, un procédé d'IPA pourrait comprendre plusieurs étapes de réaction et de purification. Vous devez contrôler chacune de ces étapes distinctes de fabrication pour vous assurer que le procédé global de fabrication est cohérent et reproductible. Il faut évaluer les étapes de fabrication comme suit :

  • s'assurer que les paramètres de procédé critiques des lots de qualification et les autres paramètres de fabrication répondent aux exigences de la fiche de lot;
  • évaluer les paramètres de fabrication et les données en cours de manufacture au moyen de techniques statistiques, le cas échéant, pour vérifier que l'opération unitaire fonctionne dans un état de contrôle;
  • vérifier que l'étape de fabrication produit l'intermédiaire souhaité conforme aux critères d'acceptation prédéfinis. Les essais devraient être axés sur les paramètres et attributs connus pour impacter la capacité ou la qualité du procédé en aval.
6.2.5 Exigences du plan d'échantillonnage et d'analyse
  1. Les plans d'échantillonnage et d'analyse doivent être conçus pour démontrer la cohérence des étapes intermédiaires ainsi que du produit final rempli. Pour chaque étape de fabrication évaluée :
    • Les plans d'échantillonnage et d'analyse devraient être axés sur les attributs de qualité les plus susceptibles de démontrer de la variabilité intra et inter lots.
    • Les plans d'échantillonnage et d'analyse et les critères d'acceptation connexes devraient être justifiés adéquatement et fondés sur des statistiques, le cas échéant.
    • Les emplacements d'échantillonnage devraient être choisis de manière à inclure ceux qui présentent le potentiel de variabilité le plus élevé. Ceci est particulièrement important pour les procédés qui produisent des produits à dose unitaire, tels que des comprimés ou des capsules ou ceux qui présentent un potentiel de séparation ou de non-uniformité des matières, tels que le remplissage de suspensions dans des tubes.
    • L'échantillonnage devrait être effectué de manière à représenter l'ensemble du lot dans le but d'évaluer les étapes types des lots telles que le démarrage, l'arrêt, les changements de quart, les temps d'arrêt, les réglages de machine, les remplissages de trémie, etc. Si des études de provocation sont incorporées, l'échantillonnage devrait tenir compte de l'effet de ces tests de provocation sur le procédé.
    • Les plans d'échantillonnage et d'analyse devraient être adaptés au type de matériel produit à cette étape. Par exemple, si une étape de fabrication unitaire produit une vraie solution, l'échantillonnage peut être réduit par rapport à la préparation d'un mélange de poudres ou de suspensions potentiellement moins uniforme.
    • Les méthodes et les outils d'échantillonnage devraient être soigneusement sélectionnés pour fournir des échantillons représentatifs sans nuire à l'homogénéité du matériel environnant.
  2. S'assurer que le protocole de qualification du rendement du procédé (QRP) décrit clairement et justifie toutes les exigences d'échantillonnage et d'analyse (y compris les méthodes d'analyse).
6.2.6 Critères d'acceptation

Les critères d'acceptation de l'étude de QRP devraient démontrer que le procédé de fabrication est adéquatement contrôlé et produit des résultats constants. Les éléments à prendre en considération comme critères d'acceptation incluent les suivants :

  1. Tous les paramètres du procédé se situent dans les plages de fonctionnement normales prédéfinies, en particulier les PPC tels que définis dans la stratégie de contrôle;
  2. Les attributs de qualité du produit répondent aux critères d'acceptation prédéfinis et incluent des critères statistiques le cas échéant. Les analyses de qualité du produit devraient fournir un degré élevé d'assurance que les lots répondront systématiquement aux spécifications. La variabilité intra et inter lots devrait respecter les limites établies dans le protocole de QRP;
  3. De plus, il est attendu que d'autres attributs tels que le rendement ou les délais prévus pour le traitement devraient être examinés à titre d'indicateurs que le procédé se situe dans un état de contrôle.
  • Des résultats d'analyse intra ou inter lots très variables, ou des résultats répondant à peine aux spécifications, peuvent être une indication que le procédé est inadéquatement contrôlé. Cela peut signifier que le procédé de fabrication n'est pas adéquatement compris et nécessite des travaux de développement supplémentaires.
  • Les critères d'acceptation devraient tenir compte de l'attente selon laquelle les drogues doivent être formulées de manière à fournir 100 % de la teneur déclarée sur l'étiquette, comme indiqué dans le Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001). Des exigences supplémentaires concernant les limites de variabilité figurent aux articles C.01.061 et C.01.062 du Règlement sur les aliments et drogues.
6.2.7 Rapport final

Résumer les résultats de l'étude de QRP dans un rapport final. Le rapport devrait inclure (au minimum) les éléments suivants :

  • des références aux études de développement, aux rapports de qualification de l'équipement, aux rapports de validation des méthodes d'analyse et à toute autre information connexe sur l'état de préparation de la validation non incluse dans le protocole;
  • une référence aux documents types de production;
  • les lots de matières premières et les résultats des analyses, le cas échéant (p. ex. IPA ou excipients critiques);
  • les paramètres d'équipement et d'opération, par rapport aux paramètres approuvés;
  • les résultats des analyses aux étapes intermédiaires et en cours de manufacture;
  • les résultats des analyses de produit fini;
  • une discussion sur la variabilité intra et inter lots au moyen d'un examen du traitement statistique des données;
  • les écarts, les résultats non conformes aux spécifications ou hors tendance et les résultats des enquêtes. Les écarts et les résultats non conformes aux spécifications devraient être traités par le biais du système qualité, mais devraient être résumés dans le rapport.

Votre rapport devrait également inclure une conclusion qui indique clairement que le procédé de fabrication est considéré comme étant soit :

  • Qualifié - L'étude de qualification a été réussie. Le rapport peut recommander des améliorations ou un suivi supplémentaire des lots postqualification en fonction des enseignements supplémentaires tirés de l'étude de qualification.
  • Non qualifié - L'étude de qualification n'a pas été réussie. Dans de tels cas, vous devez déterminer la ou les causes de l'échec et mettre en œuvre des mesures correctives appropriées avant de reprendre l'étude de qualification du procédé. Le retravail des lots de qualification ayant échoué dans le but de justifier leur libération n'est généralement pas acceptable.

Il est également généralement inacceptable de modifier les critères d'acceptation du protocole afin de justifier la réussite d'une étude de qualification, sauf s'il peut être démontré que la modification n'a pas d'impact sur la sécurité des patients ou la qualité du produit. Dans de tels cas, il serait important de discuter des raisons pour lesquelles les critères d'origine avaient été fixés tels quels.

6.2.8 Vérification continue des procédés

L'approche traditionnelle de la validation du procédé et de la fabrication pharmaceutique comprend la collecte d'échantillons à des emplacements définis au cours de la production de lots, qui sont ensuite analysés en laboratoire. Cette approche comporte des tests de provocation pour s'assurer que l'échantillon est représentatif (voir la section 6.2.5 Exigences du plan d'échantillonnage et d'analyse) et que les résultats sont générés rapidement.

Une option que vous pouvez utiliser lors de la planification de la qualification du rendement du procédé est la vérification continue des procédés, présentée dans le document ICH thème Q8(R2): Développement pharmaceutique. Il s'agit d'une approche scientifique axée sur les risques permettant de s'assurer qu'un procédé de fabrication fonctionne conformément aux paramètres définis et produit de façon constante du matériel respectant les spécifications. La vérification continue des procédés peut faciliter l'évaluation du procédé de fabrication en fournissant plus d'information sur la variabilité et le contrôle du procédé.

  • La vérification continue des procédés est une autre approche relative à la validation traditionnelle des procédés dans le cadre de laquelle le rendement du procédé de fabrication est continuellement surveillé et évalué ICH thème Q8(R2): Développement pharmaceutique.
  • Remarque : ce terme est différent du terme vérification continue du procédé (continued process verification) utilisé par la FDA des É.-U. dans le document Process Validation: General Principles and Practices (disponible seulement en anglais) pour décrire la phase de surveillance continue après la qualification officielle du rendement du procédé. Le terme utilisé par la FDA des É.-U. correspond à la phase 3 du présent document - Vérification continue du procédé.

Pour réussir la mise en œuvre d'une vérification continue des procédés, il vous faut :

  • de l'information indiquant que le procédé de fabrication permet de produire de façon constante un produit conforme au PCQP;
  • une compréhension approfondie du procédé : la vérification continue des procédés est appropriée lorsqu'une approche de développement améliorée (p. ex. conception de qualité) a été suivie, ou lorsque la fabrication commerciale a permis d'acquérir une connaissance approfondie du procédé;
  • des stratégies de contrôle appropriées : celles-ci peuvent inclure une surveillance « sur la ligne » (on-line), « à la ligne » (at-line) ou « au sein de la ligne » (in-line), qu'il y ait ou non rétroaction vers l'avant ou vers l'arrière. Des outils tels que la technologie d'analyse de procédé et le contrôle statistique procédé à plusieurs variablessont importants à prendre en considération lors de la mise en œuvre de la vérification continue des procédés.

S'assurer que la justification de l'utilisation de la vérification continue des procédés est clairement énoncée et justifiée dans les rapports sur le développement, les documents de présentation et les protocoles de qualification et de surveillance.

Vous devriez déterminer et justifier le nombre de lots à évaluer au moyen de la vérification continue des procédés en utilisant des principes axés sur les risques. Définissez clairement le moment auquel un produit sera considéré comme qualifié et en fonction de quoi cette décision sera prise avant la libération des lots.

Un programme de surveillance devrait être mis en œuvre pour surveiller la qualité et déceler les tendances. Une évaluation des risques devrait être effectuée pour déterminer les paramètres à surveiller et les tendances. Il peut être nécessaire de mettre en œuvre des contrôles supplémentaires pendant un certain temps, lorsqu'on en sait moins sur le procédé ou lorsqu'une tendance défavorable est soupçonnée. Une approche axée sur les risques devrait être utilisée pour ajuster le niveau d'effort consacré à la surveillance. Le niveau d'effort devrait correspondre au niveau de variabilité et au risque de préjudice pour le patient causé par cette variabilité.

Vous pouvez effectuer une vérification continue des procédés en adoptant une approche holistique (procédé de fabrication complet) ou une approche hybride (où elle est appliquée à une partie d'un procédé de fabrication, conjointement à une approche de validation traditionnelle). Cela peut également être introduit à tout moment au cours du cycle de vie d'un produit.

6.3 Phase 3 : Vérification continue du procédé

Bien qu'il soit attendu que l'on s'attende à ce que les entreprises aient acquis une solide compréhension du procédé de fabrication au moment où une étude de QRP est lancée, il est reconnu que la connaissance du produit et du procédé de fabrication s'améliorera tout au long du cycle de vie du produit. Les programmes d'optimisation et d'amélioration continue se basant sur cette connaissance améliorée constituent donc un élément essentiel de tout programme de validation.

De nombreux produits existants n'auront pas été élaborés et qualifiés de la manière décrite dans le présent guide. L'application des principes de la phase 3 à ces produits contribuera à s'assurer que le procédé est dans un état de contrôle adéquat et que la connaissance du procédé s'améliorera à mesure que des lots supplémentaires sont fabriqués.

  1. Un programme de surveillance postqualification devrait être établi pour surveiller la qualité et permettre la détection des tendances potentielles. Les exigences en matière de surveillance, d'échantillonnage et d'analyse des lots à l'étape de postqualification devraient être justifiées, représentatives de l'ensemble du procédé et fondées sur des statistiques (le cas échéant).
  2. En fonction du risque pour le patient, du niveau de variabilité des AQE et de la confiance dans le procédé, il pourrait être souhaitable de surveiller les lots postqualification à un niveau supérieur. Les exigences d'analyse peuvent ensuite être réévaluées une fois que suffisamment de données ont été recueillies pour estimer la variabilité du procédé. Cette information devrait être utilisée pour déterminer les exigences en matière de surveillance, d'échantillonnage et d'analyse des lots en cours.
  3. Un examen régulier des résultats des analyses inter lots et des paramètres de fabrication est déterminant pour démontrer que le procédé de fabrication demeure dans un état de contrôle. Des outils statistiques devraient être utilisés, le cas échéant, pour contribuer à l'analyse des résultats des analyses.
  4. L'étendue et la fréquence de l'examen dépendent du niveau établi de connaissance et de confiance à l'égard du procédé (c.-à-d. les nouveaux produits peuvent nécessiter un examen plus fréquent). Le processus d'examen annuel de la qualité des produits (EAQP) pourrait être suffisant pour les produits ayant des antécédents considérables dont le fonctionnement dans un état de contrôle a été démontré.
  5. La vérification continue devrait être effectuée conformément à une procédure et/ou à un protocole préapprouvé. Les résultats devraient être résumés.
  6. Lorsqu'une requalification périodique planifiée est jugée nécessaire, la fréquence proposée devrait être justifiée.
  7. Des changements dans les résultats et la tendance des résultats devraient être investigués et des mesures devraient être prises, le cas échéant. Un changement dans les résultats peut indiquer une source de variabilité qui n'avait pas été précédemment identifiée, un changement involontaire au procédé ou la nécessité de réviser les stratégies de contrôle.
  8. L'impact d'une défaillance de lot sur le statut de validation d'un produit ou d'un procédé de fabrication devrait être évalué et clairement documenté.

7. Examen des changements

Un système de contrôle des changements est une exigence clé des BPF. Utilisez ce système pour évaluer les changements susceptibles d'avoir une impact sur le statut de validation d'un procédé ou d'un produit (p. ex. changements dans les composants du procédé, l'équipement, les paramètres de fabrication et les méthodes d'analyse). Du point de vue de la validation, la mise en œuvre de tels changements pourrait entraîner la nécessité de mettre à jour les évaluations des risques liés au produit et les stratégies de contrôle et/ou de requalifier le procédé de fabrication.

Remarque : une série de changements mineurs au fil du temps peut représenter un changement majeur nécessitant une qualification supplémentaire.

8. Guide pour la validation ou la qualification des activités de soutien

Cette section offre des directives spécifiques sur les activités de validation et de qualification requises en vertu des BPF. L'application de ces sections variera selon l'activité menée. Par exemple, les grossistes pourraient être concernés par moins d'activités liées à la validation telles que la qualification des installations, de l'équipement, de transport et d'entreposage et des systèmes utilisés. Il est attendu que tous les travaux de validation et de qualification soient effectués conformément aux principes énoncés dans le présent document, c'est-à-dire que les travaux soient effectués selon un protocole élaboré, exécuté et approuvé par du personnel approprié possédant l'expertise nécessaire, que les principes de GRQ soient pris en compte et que toute utilisation future soit envisagée conformément à un système de contrôle des changements et à une approche fondée sur le cycle de vie.

8.1 Qualification des installations, de l'équipement et des services publics

  1. S'assurer que l'ensemble de l'équipement, des installations et des services publics sont adéquatement qualifiés avant d'être utilisés pour la production d'études de qualification ou de validation et/ou de lots commerciaux. Les activités de qualification devraient tenir compte de toutes les étapes de l'approche fondée sur le cycle de vie, depuis le développement des spécifications relatives aux besoins des utilisateurs jusqu'à la fin de l'utilisation de l'équipement, des installations, des services publics ou du système.
  2. La qualification des installations, des services publics et de l'équipement comprend généralement les éléments suivants :
    1. Vérifier que la conception proposée pour les installations, les systèmes et l'équipement est adaptée à l'usage prévu.
    2. Vérifier que la fabrication et les installations sont appropriées et conformes aux dessins et spécifications approuvés.
    3. S'assurer que de l'information claire est disponible concernant les installations, l'exploitation et l'entretien de l'installation, du service public ou de l'équipement. Cette information peut par exemple être présentée sous la forme de manuels, de dessins ou de procédures opératoires normalisées.
    4. S'assurer du respect des exigences en ce qui a trait au bon fonctionnement continu de l'unité ou des installations (p. ex. étalonnage, entretien préventif et formation).
    5. S'assurer d'un fonctionnement conforme à la manière dont le système a été conçu, y compris les exigences liées au procédé et à la procédure. L'effort de qualification devrait clairement démontrer que l'équipement ou les systèmes fonctionnent de manière à répondre aux exigences décrites dans les spécifications relatives aux besoins des utilisateurs et aux exigences fonctionnelles. Les limites de fonctionnement et les pires conditions devraient faire l'objet de tests de provocation.
    6. Des analyses devraient également être effectuées pour démontrer que l'équipement fonctionne comme requis dans les conditions de production réelles (p. ex. en utilisant les matières de production).

  3. Les études de qualification devraient démontrer que les systèmes conviennent à l'usage prévu. Les documents de qualification fournis par le fabricant peuvent ne pas répondre pleinement à ces exigences puisque l'entreprise qui utilise l'équipement connaîtra mieux l'utilisation prévue pour le système.
  4. Les essais effectués pendant l'analyse de préqualification (p. ex. tests d'acceptation usine (TAU)) pourraient ne pas avoir besoin d'être répétés pendant l'étude de qualification si cela est justifié.
  5. En ce qui concerne la qualification ou la validation des installations et des services publics :
    1. des études sont généralement requises pour les systèmes à contact direct (p. ex. systèmes de chauffage, de ventilation et de climatisation (CVC) ou systèmes d'eau) ou les systèmes sans contact présentant un risque élevé;
    2. s'assurer que les études tiennent compte de l'impact potentiel de la variation saisonnière.
  6. Mener des études de qualification conformément à un protocole préapprouvé.
  7. Les événements d'entretien et les changements d'équipement devraient être examinés pour s'assurer qu'ils n'ont pas d'impact sur la fonctionnalité de l'équipement ou la qualité du produit.

8.2 Validation des méthodes d'analyse

  1. Consulter les lignes directrices ICH Q2(R1) : Validation des méthodes d'analyse : Texte et méthodologie et VICH - Validation analytique pour de plus amples renseignements sur la façon de mener des études de validation des méthodes d'analyse. Les méthodes utilisées pour effectuer les analyses relatives à la libération des produits commerciaux devraient être validées.
  2. Mener des études de validation des méthodes d'analyse conformément à un protocole préapprouvé et résumer les résultats dans un rapport final. S'assurer que le rapport comprend une conclusion claire.
  3. Les préoccupations particulières concernant les analyses microbiennes incluent l'exigence de confirmer les points suivants :
    • la formulation du produit n'a pas d'impact sur la récupération des micro-organismes;
    • les agents assainissants résiduels n'ont pas d'impact sur la récupération des micro-organismes (prélèvements de surface pour la surveillance environnementale).

    Dans les deux cas, des agents neutralisants pourraient être nécessaires pour effectuer des analyses microbiologiques efficaces.

8.3 Validation des systèmes informatiques

  1. Les systèmes informatiques devraient être validés pour s'assurer que les systèmes fonctionnent comme prévu et que des contrôles appropriés ont été mis en place pour leur utilisation. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter le document adopté par Santé Canada intitulé ARCHIVÉE - PIC/S Annexe 11 : Systèmes informatisés.
  2. En général, la validation des systèmes informatiques devrait être effectuée selon une méthode fondée sur le cycle de vie dans laquelle :
    • les systèmes sont élaborés de manière contrôlée (p. ex. spécifications relatives aux besoins des utilisateurs, profil des exigences fonctionnelles, spécifications de conception);
    • les essais de qualification sont effectués conformément à un protocole préapprouvé et résumés dans un rapport final. Les tests d'acceptation en usine et les tests d'acceptation sur site peuvent être pris en compte dans l'approche de qualification.
  3. Le fonctionnement continu et la configuration du système devraient être surveillés et examinés à une fréquence définie selon une procédure, p. ex. examiner les événements importants ou les registres d'alarmes, ou l'accès des utilisateurs. Utiliser les principes de GRQ pour déterminer l'étendue et la nature des efforts requis à chaque étape. Le risque associé à un système informatisé provient de deux aspects prédominants :
    • l'utilisation prévue du système;
    • la nature du système. Il convient de noter que les systèmes construits sur mesure sont considérés comme présentant intrinsèquement plus de risques que les systèmes largement répandus offerts sur le marché.
  4. Les essais à l'étape de la qualification devraient démontrer que les systèmes sont adaptés à leur utilisation prévue. Cela nécessite de vérifier que l'installation, la configuration et le fonctionnement du système sont conformes aux exigences prédéfinies. S'assurer que la configuration et les paramètres du système sont clairement documentés.
  5. S'assurer que les exigences en matière de contrôle des données sont incluses dans les études de validation des systèmes informatiques. Le système et les contrôles procéduraux nécessaires doivent être établis pour s'assurer que les données sont conservées et protégées contre toute modification ou suppression inappropriée.

8.4 Validation de l'emballage

  1. Les études de qualification de l'emballage devraient démontrer que le processus d'emballage fonctionne comme prévu et garantit la qualité du produit tout au long de sa durée de conservation.
  2. Dans certains cas, des opérations d'emballage sont essentielles pour garantir l'uniformité d'un produit (p. ex. produits liquides, en poudre et semi-solides). Les études de qualification du rendement du procédé devraient évaluer pleinement les fonctions d'emballage pour de tels produits.
  3. La validation de l'emballage doit également confirmer l'intégrité du contenant, et que l'information essentielle sur les étiquettes telle que l'impression du lot et de la date limite d'utilisation, le bon volume de remplissage ou nombre d'unités, l'insertion de dépliants, etc. peuvent être effectués correctement.
  4. Les plans d'échantillonnage visant l'intégrité de l'emballage et d'autres caractéristiques essentielles de l'emballage devraient être justifiés en se basant sur des sources connues de variation dans le procédé.
  5. La qualification de l'emballage primaire devrait être effectuée dans les plages de fonctionnement minimales et maximales pour démontrer leur efficacité (p. ex. des paramètres tels que la température, la vitesse des machines et la pression de scellage pourraient être évalués pour les machines de conditionnement en plaquettes (thermoformeuses) avec l'impact de la modification de chaque paramètre ajusté). Les études devraient tenir compte des conditions les plus défavorables en combinant plusieurs conditions et plages de fonctionnement telles que la vitesse la plus élevée associée à la température la plus basse et la vitesse la plus basse associée à la température la plus élevée.
  6. Il est courant dans les procédés d'emballage de soumettre le produit emballé aux étapes précédentes du procédé, comme renvoyer des emballages sur la ligne ou répéter l'emballage sous film rétractable. L'impact de la répétition de ces étapes du procédé d'emballage sur la qualité du produit devrait être évaluée, par exemple pour déterminer si l'exposition supplémentaire à la chaleur a un effet sur la qualité du produit.

8.5 Validation des procédés de nettoyage

Des renseignements sur les exigences de validation des procédés de nettoyage sont fournis dans la Directive sur la validation des procédés de nettoyage (GUI-0028).

Annexes

Annexe A : Préoccupations particulières pour les produits à dose solide

La section suivante suppose que la forme posologique finale est un comprimé, mais elle s'applique également à d'autres formes posologiques solides, p. ex. capsules et poudres. Elle s'appliquerait également aux produits en suspension.

Les procédés de fabrication de produits à dose solide devraient être élaborés conformément à l'approche fondée sur le cycle de vie. Il convient de veiller à ce que les paramètres ayant un impact sur la qualité du produit soient compris et contrôlés de manière appropriée.

Les efforts de validation et les études de qualification du rendement du procédé devraient généralement viser à garantir que le produit est uniforme et répond aux exigences des analyses de dissolution. Cela s'ajoute à d'autres aspects de qualité essentiels spécifiques qui peuvent être préoccupants pour le produit en question.

Uniformité

S'assurer qu'un procédé de fabrication produit un mélange uniforme est une considération clé dans une étude de validation de procédé. Les mélanges non uniformes peuvent être causés par un mélange inadéquat et/ou la séparation des composants.

Une conception appropriée du procédé est un aspect essentiel pour garantir l'uniformité.

  1. Les caractéristiques d'un mélange de poudres qui peuvent avoir une incidence sur l'uniformité devraient être comprises et contrôlées. Voici des exemples de stratégies de contrôle possibles pour garantir des caractéristiques de mélange de poudres robustes :
    • mettre en œuvre des contrôles pour s'assurer que les propriétés physiques des matières premières répondent de manière constante aux exigences. Cela pourrait comprendre un programme de sélection des fournisseurs et des spécifications sur les matières appropriées pouvant inclure des exigences non officinales (p. ex. profil de taille des particules);
    • optimiser un processus de granulation de manière à tenir compte de la variabilité des matières premières.
  2. Les problèmes de séparation des matières peuvent être causés par des caractéristiques physiques inadéquates du mélange de poudres, des problèmes d'écoulement (p. ex. débit massique et effet de voûte) et une manipulation excessive. Voici des exemples de stratégies de contrôle possibles pour tenir compte des problèmes potentiels de séparation des matières :
    • améliorer les caractéristiques physiques du mélange;
    • reformuler le mélange pour améliorer les caractéristiques de débit;
    • réorganiser les systèmes pour améliorer le flux des matières (p. ex. modifier les angles, les ouvertures et les matières) et pour minimiser le nombre de manipulations et le mouvement des matières (p. ex. utilisation d'un bac pour éviter le transfert de matière et/ou minimiser la distance entre le bac et la presse).

L'évaluation de l'uniformité du mélange comprend normalement deux étapes : une évaluation de l'uniformité du mélange et une évaluation de l'uniformité du contenu. L'échantillonnage dans les bacs peut également être requis une fois l'étape de déchargement terminée.

  1. Évaluation de l'uniformité du mélange : obtenir des échantillons du mélangeur à la fin du processus de mélange. Évaluer les résultats pour s'assurer que le mélange est bien mélangé et qu'il n'y a aucune différence significative entre les emplacements dans le mélangeur qui pourrait nuire à la qualité du produit. Les critères à évaluer incluent les suivants :
    1. Taille de l'échantillon pour l'uniformité du mélange : les échantillons pour l'uniformité du mélange devraient être d'une à trois fois la taille de la dose minimale évaluée. Vous pouvez utiliser des échantillons de plus grande taille avec justification.
    2. Emplacement d'échantillonnage : les emplacements d'échantillonnage devraient permettre une évaluation complète du mélangeur et inclure les éventuelles zones à problèmes (p. ex. zones mortes). Utiliser des outils statistiques pour déterminer le nombre de réplicats à obtenir et le nombre d'emplacements d'échantillonnage dans le mélangeur.
    3. Méthode d'échantillonnage : les tubes d'échantillonnage demeurent largement utilisées et peuvent, dans de nombreux cas, produire des résultats acceptables. Cependant, elles présentent des inconvénients puisqu'elles provoquent une perturbation du lit et des erreurs d'échantillonnage sont donc possibles. Évaluer la fiabilité de l'échantillonnage dans le cadre du développement de la méthode d'analyse.
    4. Exigences d'analyse : déterminer le nombre d'échantillons répétés à analyser pour chaque emplacement. L'analyse de plusieurs échantillons répétés offre l'avantage de contribuer à déterminer s'il y a une variation d'un emplacement à l'autre ou une variation à l'intérieur d'un même emplacement. Quel que soit le nombre d'échantillons prélevés, chaque échantillon devrait être analysé séparément. La combinaison de doses en tant que composite pour procéder à une détermination analytique unique n'est pas appropriée.
    5. Critères d'acceptation : préétablir des critères d'acceptation fondés sur une analyse statistique.

    Santé Canada recommande d'envisager des approches novatrices pour évaluer si le mélange des poudres est adéquat. Voici certaines méthodes :

    • technologie d'analyse de procédé (TAP);
    • utilisation de contrôles statistiques des procédés.

    Si vous décidez de mettre en œuvre la TAP ou d'autres techniques de surveillance et de contrôle des procédés pour évaluer l'homogénéité d'un mélange de poudres, votre décision devrait être appuyée par des données et une justification appropriées, en utilisant une approche scientifique axée sur les risques.

  2. Évaluation de l'uniformité du contenu : l'uniformité du contenu implique d'obtenir des échantillons de la presse à comprimés (ou de la doseuse). Le protocole de qualification du rendement du procédé devrait définir les éléments suivants :
    • les périodes de prélèvement, en s'assurant que les emplacements les plus défavorables tels que les premiers et les derniers comprimés acceptés soient inclus;
    • le nombre de comprimés ou de capsules à échantillonner pour chaque emplacement;
    • les critères d'acceptation.

    On s'attend à ce qu'il n'y ait aucune différence significative entre les emplacements en cours de manufacture qui pourrait avoir une incidence sur la qualité du produit fini. La variabilité entre les emplacements et au sein d'un même emplacement est un élément critique de la qualité du produit fini et devrait donc être évaluée. Toutes ces évaluations devraient être fondées sur des statistiques et être scientifiquement justifiées. Des exemples de méthodes statistiques acceptables sont présentés dans les publications ASTM E2709 (disponible seulement en anglais) et ASTM E2810 (disponible seulement en anglais.)

    Examinez les résultats d'analyse de l'homogénéité non conformes aux spécifications conformément à la procédure d'enquête sur les écarts de votre entreprise. Discutez d'un tel échec dans le rapport final, et fournissez un résumé des mesures prises pour remédier à la situation et de l'impact global de l'échec sur l'étude de qualification.

Dissolution

Il est important de comprendre les facteurs qui contrôleront la vitesse de dissolution globale avant de commencer l'étude de qualification du rendement du procédé. Par exemple :

  1. Variables de la formulation - S'assurer que les composants de la formulation utilisés pour contrôler les vitesses de dissolution sont compris et bien contrôlés, notamment :
    1. l'impact des niveaux d'excipients tels que désintégrant, liant, lubrifiant, etc.
    2. l'impact des polymères à libération contrôlée ou des enrobages par film fonctionnels. Des contrôles supplémentaires des procédés fonctionnels d'enrobage des comprimés peuvent être nécessaires par rapport à un enrobage par film normal (non fonctionnel).
  2. Variables du procédé de fabrication telles que :
    1. le temps de mélange de lubrification peut avoir un impact sur les vitesses de dissolution, par exemple pour les comprimés à libération immédiate;
    2. la dureté des comprimés peut avoir un impact sur la vitesse de dissolution des comprimés. Mener des études de dureté (où la dureté des comprimés et les vitesses de dissolution sont comparées ou corrélées) dans le cadre du processus de développement. Établir les spécifications de dureté et les paramètres guides de la presse à comprimés (p. ex. type ou vitesse du chargeur, vitesse de compression, force de précompression et force de compression principale) avant d'entamer l'effort de qualification du procédé.

L'impact de toute variabilité de la formulation et des paramètres de fabrication sur les vitesses de dissolution devrait être comprise au cours de la phase 1 et des contrôles appropriés devraient être établis.

Vous devrez peut-être démontrer que le profil de dissolution des lots commerciaux est similaire à celui du lot bio ou du profil de la présentation. Toute approche utilisée pour démontrer la similitude devrait être statistiquement justifiée. Un tel exemple est l'utilisation d'un facteur de similitude (f2), dans lequel une valeur f2 comprise entre 50 et 100 est considérée comme indicative d'un profil de dissolution similaire.

Annexe B : Glossaire

Acronymes

AQE
Aspect de qualité essentiel
BPF
Bonnes pratiques de fabrication
CVC
Chauffage, ventilation et climatisation
EAQP
Examen annuel de la qualité des produits
EMA
Agence européenne des drogues (European Medicines Agency)
TAU
Tests d'acceptation en usine
FDA des É.-U.
Food and Drug Administration des États-Unis
GRQ
Gestion des risques liés à la qualité
ICH
International Council for Harmonisation
IPA
Ingrédient pharmaceutique actif
OMS
Organisation mondiale de la Santé
PCQP
Profil cible de qualité du produit
PIC/S
Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme
PPC
Paramètre de procédé critique
QRP
Qualification du rendement du procédé
TAP
Technologie d'analyse de procédé

Termes

  • Ces définitions expliquent le sens des termes utilisés aux fins du présent document (sauf indication contraire). Dans le cas des définitions directement tirées d'autres documents, la source est indiquée entre parenthèses à la fin de la définition.
  • En cas de divergence avec une définition de la Loi sur les aliments et drogues ou du Règlement sur les aliments et drogues, la définition de la Loi ou du Règlement l'emporte.

Aspect de qualité essentiel - Propriété ou caractéristique physique, chimique, biologique ou microbiologique qui doit être comprise dans une limite, une fourchette ou une distribution appropriée afin de garantir la qualité désirée du produit. (ICH Q8)

Conditions les plus défavorables - Une condition ou un ensemble de conditions englobant la plus haute et la plus basse valeur des limites et des circonstances du processus, encadrés par des procédures opératoires normalisées, qui présentent les plus grandes chances de défaillance du produit ou du procédé par rapport aux conditions idéales. De telles conditions n'entraînent pas nécessairement une défaillance du produit ou du procédé.

Contrôle des changements - Procédure écrite décrivant la mesure à prendre dans le cas où l'on propose un changement (a) aux installations, aux matériaux, à l'équipement ou aux procédés utilisés dans la fabrication, l'emballage et l'analyse des drogues, ou (b) tout changement pouvant avoir un effet sur la qualité ou le fonctionnement des systèmes auxiliaires. (GUI-0001)

Cycle de vie - Toutes les phases de la vie d'un produit, à partir de sa mise au point initiale et de sa commercialisation jusqu'à son abandon. (ICH Q8)

Drogue - Sont compris parmis les drogues les substances ou mélanges de substances fabriqués, vendus ou présentés comme pouvant servir :

  1. au diagnostic, au traitement, à l'atténuation ou à la prévention d'une maladie, d'un désordre, d'un état physique anormal ou de leurs symptômes, chez l'être humain ou les animaux;
  2. à la restauration, à la correction ou à la modification des fonctions organiques chez l'être humain ou les animaux;
  3. à la désinfection des locaux où des aliments sont gardés.

(Article 2 de la Loi sur les aliments et drogues)

De l'article 1 A du Règlement sur les aliments et drogues (C.01A.001) :

  1. (2) Au présent titre et au titre 2, le terme drogue ne vise pas :
    1. le prémélange médicamenteux dilué;
    2. l'aliment médicamenté au sens du paragraphe 2(1) du Règlement de 1983 sur les aliments du bétail;
    3. l'ingrédient actif pour usage vétérinaire qui n'est pas un ingrédient actif pharmaceutique;
    4. l'ingrédient actif pharmaceutique pour usage vétérinaire qui peut être vendu sans ordonnance et qui est également un produit de santé naturel au sens du paragraphe 1(1) du Règlement sur les produits de santé naturels;
    5. la drogue utilisée uniquement pour une étude expérimentale menée conformément au certificat délivré en vertu de l'article C.08.015.

État de contrôle - Condition dans laquelle l'ensemble des contrôles offre systématiquement la garantie d'un rendement des procédés et de la qualité du produit continus. (ICH Q10)

Évaluation des risques - Évaluation du risque estimé en regard de critères de risque donnés, au moyen d'une échelle quantitative ou qualitative permettant de déterminer l'importance du risque. (ICH Q9)

Gestion des risques - Application systématique des politiques, des procédures et des pratiques de gestion de la qualité aux activités d'appréciation, de maîtrise, de communication et de surveillance des risques. (ICH Q9)

Opération unitaire - Étape unique dans un procédé de fabrication.

Paramètre de procédé critique (PPC) - Paramètre de procédé dont la variabilité a une incidence sur un aspect de qualité essentiel et, par conséquent, doit faire l'objet d'une surveillance ou d'un contrôle pour assurer la qualité visée du produit. (ICH Q8)

Profil cible de qualité du produit (PCQP) - Résumé prospectif des caractéristiques de qualité d'un produit pharmaceutique qui seront idéalement obtenues pour garantir la qualité souhaitée, en tenant compte de l'innocuité et de l'efficacité du produit pharmaceutique. (ICH Q8)

Qualification de l'installation - Vérification documentée que les installations, les systèmes et l'équipement tels qu'ils sont installés ou modifiés, sont conformes à la conception approuvée et et aux recommandations du fabricant. (PIC/S Annex 15 - PE 009-14 [Annexes])

Qualification de la conception - Vérification documentée que la conception proposée des installations, des systèmes et de l'équipementest appropriée pour leur utilisation prévue. (PIC/S Annex 15 - PE 009-14 [Annexes])

Qualification du procédé - Confirmation que le procédé de fabrication tel qu'il a été conçu permet une fabrication commerciale reproductible. (Process Validation: General Principles and Practices | FDA des É.-U.) (seulement disponible en anglais)

Qualification du rendement - Vérification documentée du rendement efficace et reproductible des systèmes et de l'équipement, d'après la méthode de procédé et les spécifications de produit approuvées. (PIC/S Annex 15 - PE 009-14 [Annexes])

Qualification opérationnelle - Vérification documentée que les installations, les systèmes et l'équipement, tels qu'installés ou modifiés, fonctionnent tel que prévu à l'intérieur des limites de fonctionnement anticipées. (PIC/S Annex 15 - PE 009-14 [Annexes])

Risque - Combinaison de la probabilité d'un préjudice et de la gravité de ce préjudice. (ICH Q9)

Spécifications relatives aux besoins des utilisateurs - Ensemble des exigences du propriétaire, de l'utilisateur et de l'ingénierie nécessaires et suffisantes pour créer une conception réalisable répondant à l'utilisation prévue du système. (PIC/S Annex 15 - PE 009-14 [Annexes])

Stratégie de contrôle - Ensemble planifié de contrôles issus de la compréhension actuelle des produits et procédés, qui garantit le rendement des procédés et la qualité du produits. Les contrôles peuvent comprendre des paramètres et des caractéristiques liés aux matières et aux composantes de la substance pharmaceutique et du produit pharmaceutique, aux conditions d'exploitation de l'installation et de l'équipement, aux contrôles en cours de fabrication, aux spécifications relatives au produit fini, ainsi qu'aux méthodes connexes et à la fréquence de surveillance et de contrôle. (ICH Q10)

Technologie d'analyse de procédé (TAP) - Système servant à concevoir, à analyser et à contrôler la fabrication au moyen de mesures opportunes (p. ex. pendant la fabrication) des caractéristiques essentielles de la qualité et de la performance des matières premières et des produits en cours de fabrication ainsi que des procédés, afin d'assurer la qualité du produit final. (ICH Q8)

Tendance - Terme statistique désignant l'orientation ou la vitesse de changement d'une ou de plusieurs variables. (ICH Q9)

Validation - Programme documenté fournissant un degré élevé d'assurance qu'un procédé, une méthode ou un système produira de façon constante un résultat répondant aux critères d'acceptation prédéterminés. (ICH Q7)

Validation concomitante - Validation réalisée dans des circonstances exceptionnelles, justifiées par un bénéfice significatif pour le patient, où le protocole de validation est exécuté en parallèle à la commercialisation des lots de validation. (PIC/S Annex 15 - PE 009-14 [Annexes])

Vérification continue des procédés - Autre approche relative à la validation des procédés dans le cadre de laquelle le rendement du procédé de fabrication est continuellement surveillé et évalué. (ICH Q8)

Validation du procédé - La collecte et l'évaluation de données, depuis l'étape de la conception du procédé jusqu'à la production commerciale, qui établissent la preuve scientifique qu'un procédé est capable de fournir constammentdes produits de qualité (Process Validation: General Principles and Practices | FDA des É.-U.) (seulement disponible en anglais)

Validation prospective - Validation réalisée avant la production normale de produits destinés à la vente. (PIC/S Annex 15 - PE 009-14 [Annexes])

Annexe C : Références

Lois et règlements

Loi sur les aliments et drogues
https://laws-lois.justice.gc.ca/fra/lois/f-27/

Règlement sur les aliments et drogues
https://laws-lois.justice.gc.ca/fra/reglements/C.R.C.%2C_ch._870/index.html

Lignes directrices de Santé Canada

Annexe 7 du Guide sur les bonnes pratiques de fabrication – Lignes directrices sur certaines drogues en vente libre
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/conformite-application-loi/bonnes-pratiques-fabrication/documents-orientation/annexe-7-guide-bonnes-pratiques-fabrication-lignes-directrices-concernant-certains-drogues-vente-libre-0066.html

LBonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001)
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/conformite-application-loi/bonnes-pratiques-fabrication/documents-orientation/bpf-lignes-directrices-0001/document.html

Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur la qualité
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/demandes-presentations/lignes-directrices/changements-survenus-apres-avis-conformite/document-qualite.html

Directive sur la validation des procédés de nettoyage (GUI-0028)
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/conformite-application-loi/bonnes-pratiques-fabrication/validation/directive-validation-procedes-nettoyage-guide-0028.html

Qualité (chimie et fabrication) : Présentations de drogue nouvelle (PDN) et présentations abrégées de drogue nouvelle (PADN)
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/demandes-presentations/lignes-directrices/qualite-entites-chimique/ligne-directrice-qualite-chimie-fabrication-presentations-drogue-nouvelle-presentations-abregees-drogue-nouvelle-padn.html

Ligne directrice : Addenda - Qualité (chimie et fabrication) : Questions et réponses
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/demandes-presentations/lignes-directrices/qualite-entites-chimique/ligne-directrice-addenda-qualite-chimie-fabrication-questions-reponses.html

Validation de procédés : Stérilisation au gaz des produits pharmaceutiques (GUI-0007)
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/conformite-application-loi/bonnes-pratiques-fabrication/validation/sterilisation-gaz-produits-pharmaceutiques.html

Validation de procédés : Stérilisation par irradiation des produits pharmaceutiques (GUI-0009)
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/conformite-application-loi/bonnes-pratiques-fabrication/validation/sterilisation-irradiation-produits-pharmaceutiques.html

Validation de procédés : Stérilisation par la chaleur humide des produits pharmaceutiques (GUI-0010)
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/conformite-application-loi/bonnes-pratiques-fabrication/validation/sterilisation-chaleur-humide-produits-pharmaceutiques.html

US FDA guidance

FDA Guidance for Industry - Process Validation : General Principles and Practices (seulement disponible en anglais)
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/process-validation-general-principles-and-practices

FDA Guidance for Industry: SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (November 1995) (seulement disponible en anglais)
www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/supac-ir-immediate-release-solid-oral-dosage-forms-scale-and-post-approval-changes-chemistry

FDA Guidance for Industry: SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (October 1997) (seulement disponible en anglais)
www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/supac-mr-modified-release-solid-oral-dosage-forms-scale-and-postapproval-changes-chemistry

Lignes directrices de l'ICH

ICH Q2(R1) : Validation des méthodes d'analyse : Texte et méthodologie
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/demandes-presentations/lignes-directrices/international-conference-harmonisation/qualite/validation-methodes-analyse-texte-methodologie.html

ICH Q5C : Qualité des produits issus de la biotechnologie: Évaluation de la stabilité des produits biologiques ou issus de la biotechnologie
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/demandes-presentations/lignes-directrices/international-conference-harmonisation/qualite/intention-industrie-qualite-produits-issus-biotechnologie-evaluation-stabilite-produits-biologiques-issus-biotechnologie-theme.html

ICH thème Q7A : Ligne directrice sur les bonnes pratiques de fabrication applicables aux ingrédients pharmaceutiques actifs
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/conformite-application-loi/legislation-modifications-reglementaires/ligne-directrice-intention-industrie-ligne-directrice-bonnes-pratiques-fabrication-applicables-ingredients-pharmaceutiques-actifs-theme.html

ICH thème Q8(R2) : Ligne directrice - Développement Pharmaceutique
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/demandes-presentations/lignes-directrices/international-conference-harmonisation/qualite/developpement-pharmaceutique-theme.html

ICH Q9 : Ligne directrice - Gestion des risques liés à la qualité
"https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/demandes-presentations/lignes-directrices/international-conference-harmonisation/qualite/adoption-international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use-2.html

ICH Q10 : Ligne directrice - Système de qualité pharmaceutique
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/demandes-presentations/lignes-directrices/international-conference-harmonisation/qualite/adoption-international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use-ligne-directrice-systeme-qualite.html

ICH thème Q11 : Ligne directrice - Mise au point et fabrication de substances pharmaceutiques (entités chimiques et entités biotechnologiques ou biologiques)
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/demandes-presentations/lignes-directrices/international-conference-harmonisation/qualite/mise-point-fabrication-substances-pharmaceutiques-entites-chimiques-entites-biotechnologiques-biologiques.html

Ligne directrice de l'Agence européenne des médicaments

EMA Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions (seulement disponible en anglais)
https://www.ema.europa.eu/en/process-validation-finished-products-information-data-be-provided-regulatory-submissions

Autres lignes directrices

ASTM International: ASTM E2500 - 13 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment (seulement disponible en anglais)
https://www.astm.org/Standards/E2500.htm

ASTM International: ASTM E2709 Standard practice for demonstrating capability to comply with an acceptance procedure
www.astm.org/Standards/E2709.htm

ASTM International: ASTM E2810: Standard practice for demonstrating capability to comply with the test for uniformity of dosage units (seulement disponible en anglais)
https://www.astm.org/Standards/E2810.htm

Glossary and Tables for Statistical Quality Control, Fourth Edition, American Society for Quality Control, Statistics Division, ASQ Quality Press, 2004.

Parenteral Drug Association Technical Report 60 Process Validation: A Lifecycle Approach (2013)
https://www.pda.org/publications/pda-publications/pda-technical-reports

ARCHIVÉE - PIC/S Annexe 11 : Systèmes informatisés
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/conformite-application-loi/bonnes-pratiques-fabrication/documents-orientation/annexe-11-systemes-informatises.html

PIC/S GMP Guide - Annex 15 - Qualification and Validation (PE 009-14) (seulement disponible en anglais)
https://www.picscheme.org/en/publications

VICH GL2 : Validation des procédures analytiques : Méthodologie
https://www.vichsec.org/fr/guidelines/pharmaceuticals/pharma-quality/analytical-validation.html

WHO: General Guidance on Hold Time Studies (seulement disponible en anglais)
https://apps.who.int/iris/handle/10665/176954

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