Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Préparation des présentations de drogues nouvelles vétérinaires et des présentations abrégées de drogues nouvelles (médicaments nouveaux et génériques) - Exigences de qualité : Produit médicamenteux

Sur cette page

P.1 Description et composition du produit
P.2 Développement pharmaceutique
P.3 Fabrication
P.4 Contrôle des excipients
P.5 Contrôle du produit médicamenteux
P.6 Normes ou matériaux de référence
P.7 Système de fermeture des contenants
P.8 Stabilité
P.9 Documentation de production
Liens utiles

P.1 Description et composition du produit

La demande doit comprendre une description détaillée du produit médicamenteux et de sa composition, y compris la forme posologique sous laquelle il doit être vendu au Canada, les concentrations, l'apparence, le type de récipient et le système de fermeture, les conditions de stockage proposées et la période de péremption.

Description de la forme pharmaceutique

La description de la forme de dosage doit inclure la description physique, les dosages disponibles, le mécanisme de libération, ainsi que toute autre caractéristique distinctive.

Composition

Une liste de tous les composants utilisés dans le processus de fabrication et incorporés dans la forme galénique finale (par exemple, les ajusteurs de pH), et leur quantité par unité, y compris les excédents (le cas échéant), la fonction des composants et une référence à leurs normes de qualité (par exemple, USP, Ph. Eur., House). La composition doit indiquer la quantité de chaque composant par unité (par exemple, mg par comprimé, mg par millilitre (ml), mg par flacon) et en pourcentage (par exemple, calculé sur la base du noyau du comprimé (si un enrobage non fonctionnel est appliqué) ou du poids de remplissage de la gélule), y compris le poids total ou la mesure de l'unité de dosage.

La base de la déclaration du dosage doit être évidente dans le résumé de la composition du produit médicamenteux. Si le dosage est basé sur une forme de la substance médicamenteuse différente de celle utilisée dans la formulation (par exemple, si le produit médicamenteux est formulé à l'aide d'un sel ou d'un solvant et que le dosage est déclaré en termes de fraction active), la conversion en ingrédient actif doit être clairement indiquée (par exemple, "1,075 mg de chlorhydrate d'ingrédient actif = 1 mg d'ingrédient actif base").

Les excipients intra- et extra-granulaires doivent être énumérés séparément dans un tableau. La composition qualitative et quantitative doit être fournie pour tous les composants ou mélanges (par exemple, enveloppes de gélules, mélanges de colorants, encres d'impression, arômes). La référence à une FM peut être fournie pour la composition quantitative exclusive; toutefois, la composition qualitative doit être incluse dans la soumission.

La fonction de chaque composant (par exemple diluant/charge, liant, désintégrant, lubrifiant, agent de glissement, solvant de granulation, agent d'enrobage, conservateur antimicrobien) doit être précisée. Lorsqu'un excipient peut avoir plusieurs fonctions, la fonction la plus critique doit être identifiée. Si la fonction la plus critique n'est pas déclarée, des données scientifiques doivent être fournies pour montrer comment l'excipient fonctionne dans la formulation et prouver que l'excipient ne fonctionne pas de manière plus critique. Par exemple, la cellulose microcristalline doit être considérée comme un liant et non comme une charge, à moins que des données ne soient fournies pour démontrer que sa fonction principale n'est pas celle de liant et que d'autres liants sont présents. Si un excipient multifonctionnel est utilisé et que la variation entre les dosages est supérieure à ce qui est autorisé par la politique de Santé Canada sur la "bioéquivalence des formulations proportionnelles : Formes solides de dosage oral", une justification doit être fournie pour la variation proposée (par exemple, distribution de la taille des granules, dureté des comprimés, dissolution).

L'ajustement d'un produit de remplissage à l'étape de la délivrance de la substance médicamenteuse pour tenir compte du dosage tel quel de la substance médicamenteuse est acceptable et doit être clairement documenté.

Le cas échéant, les éléments suivants doivent également être fournis :

Description du (des) diluant(s) de reconstitution qui l'accompagne(nt). Pour les médicaments fournis avec des diluants de reconstitution, les informations sur la chimie et la fabrication des diluants doivent être fournies séparément dans une sous-section de la section appropriée du médicament.
Le type et la description du SFC pour la forme pharmaceutique (et le diluant de reconstitution qui l'accompagne, le cas échéant) doivent être brefs et des détails supplémentaires doivent être fournis sous P.7 Conditionnement (par exemple, "Le produit est disponible en flacons HDPE avec des bouchons en polypropylène et en blisters de doses unitaires en PVC/feuilles d'aluminium").
Description des dispositifs de dosage qui accompagnent le produit. Si le produit doit être administré à l'aide d'un dispositif tel qu'une cuillère de dosage, une seringue, un compte-gouttes, etc., une brève description du dispositif doit être fournie et des détails supplémentaires doivent être fournis à la section P.7.

P.2 Développement pharmaceutique

La section de la demande consacrée au développement pharmaceutique doit contenir des informations sur les études de développement menées pour établir que la forme de dosage, la formulation, le procédé de fabrication, le SFC, les caractéristiques microbiologiques et les instructions d'utilisation sont adaptés à l'usage spécifié dans la demande.

Les études à décrire dans cette section se distinguent des tests de contrôle de routine effectués conformément aux spécifications du produit médicamenteux. En outre, les attributs de la formulation et du procédé (paramètres critiques) qui peuvent influencer la reproductibilité des lots, les performances du produit et la qualité du produit médicamenteux doivent être décrits. Les données et les résultats complémentaires provenant d'études spécifiques ou de la littérature publiée peuvent être inclus dans cette section ou joints en tant que texte narratif. Des données complémentaires peuvent être renvoyées aux sections pertinentes si nécessaire.

La section consacrée au développement pharmaceutique doit comprendre des éléments définissant le profil de qualité du produit cible (QTPP) du médicament en termes de qualité, de sécurité et d'efficacité.

Les attributs de qualité et les paramètres de processus typiques varient en fonction des différentes formes de dosage. Certains attributs peuvent être critiques et doivent être définis par l'entreprise au cas par cas, en fonction de la complexité de la forme galénique et du processus de fabrication du produit.

Informations sur le stockage et l'utilisation - Périodes d'utilisation

Les instructions d'utilisation figurant dans la section Stockage de la notice doivent être étayées par des données acceptables (par exemple, périodes d'utilisation, nombre maximal de ponctions, compatibilité avec les milieux d'administration/diluants répertoriés, uniformité des comprimés sécables, dispersion dans un liquide, utilisation d'une sonde d'alimentation, stockage des mélanges).

P.2.1 Composants du produit médicamenteux

P.2.1.1 Substance médicamenteuse

La discussion sur les caractéristiques physicochimiques de la substance médicamenteuse doit inclure l'influence possible de la solubilité de la substance médicamenteuse, de la taille des particules, de la forme cristalline ou de toute autre caractéristique sur la performance du produit médicamenteux.

Pour les produits médicamenteux qui sont une combinaison de plusieurs substances médicamenteuses, la compatibilité des substances médicamenteuses entre elles doit être examinée. La compatibilité de la substance médicamenteuse avec les excipients utilisés dans la formulation doit être examinée.

Les attributs critiques de qualité (CQA) de la substance médicamenteuse qui peuvent avoir un impact sur la fabricabilité doivent également être identifiés (par exemple, la distribution de la taille des particules). En outre, il convient d'identifier les CQA de la substance médicamenteuse qui peuvent être affectés par les conditions de fabrication et, par conséquent, avoir un impact sur les CQA du produit médicamenteux (par exemple, les CQA relatifs au dosage et aux impuretés en raison de la sensibilité de la substance médicamenteuse à la lumière, à la chaleur, à l'humidité ou à l'environnement).

Conversion in situ

Une substance médicamenteuse peut être convertie en une forme chimique ou physique différente (par exemple, conversion in situ d'une base libre en sel, changement de stéréo-isomère ou de forme polymorphe) au cours du processus de fabrication du produit médicamenteux. Une telle conversion peut être voulue ou involontaire (par exemple, condition de traitement dans un lot commercial). Quoi qu'il en soit, une telle conversion peut avoir un effet négatif sur les performances, la sécurité et l'efficacité du produit médicamenteux. Dans les cas où il existe un potentiel de conversion in situ en raison des propriétés physicochimiques de la substance médicamenteuse ou de la formulation et/ou de la méthode de fabrication du produit médicamenteux, il convient de fournir une justification et des données à l'appui pour établir si une conversion se produit, conduisant à une forme physique ou chimique différente de la substance médicamenteuse contenue dans la forme de dosage finale.

Lorsque l'examen du produit médicamenteux montre que la forme physique (polymorphe, pseudo-polymorphe ou distribution de la taille des particules) ou chimique (acide libre/base vers sel) de la substance médicamenteuse est modifiée au cours du processus de fabrication ou pendant le stockage du produit médicamenteux, la section P.5 doit inclure des informations pertinentes (solubilité, structure cristalline) pour la substance médicamenteuse et autant d'informations que possible sur la forme chimique in situ contenue dans le produit médicamenteux fini. Afin de prendre une décision fondée sur le risque quant à l'acceptabilité de la transformation in situ, les informations sur la forme in situ doivent inclure des informations sur la forme saline si elle était présente en tant que composé isolé (par exemple, la solubilité). Lorsque la caractérisation complète de la forme originale ou in situ n'est pas possible, il convient d'en faire état. La littérature publiée peut également être présentée comme information/donnée à l'appui pour justifier la présence ou l'absence de conversion in situ.

Dans le cas d'un produit générique, si une conversion in situ a lieu vers une forme de la substance médicamenteuse différente de celle contenue dans le PRC, des informations supplémentaires doivent être fournies pour étayer la sécurité et l'efficacité de la forme de la substance médicamenteuse dans la forme de dosage finale.

P.2.1.2 Excipients

Le choix des excipients, leur concentration et leurs caractéristiques susceptibles d'influencer les performances du produit médicamenteux doivent être discutés en fonction de leurs fonctions respectives. Des informations détaillées doivent être fournies pour identifier les excipients (par exemple, catégories, amidon de pomme de terre ou de maïs, excipients d'origines multiples tels que le stéarate de magnésium). Les CQA potentiels des excipients, y compris la sélection de leur type/grade et de leur quantité, ainsi que leur effet sur la délivrance du produit médicamenteux de la qualité souhaitée, doivent être discutés et justifiés. Lorsque les monographies officinales prévoient des critères d'acceptation différents pour les essais portant sur différentes qualités d'excipients, la sélection de la qualité appropriée doit être examinée. Il peut être nécessaire de contrôler un excipient en utilisant des limites plus strictes si la monographie ne permet pas de contrôler les propriétés critiques des excipients (par exemple, la viscosité d'un excipient contrôlant la vitesse).

Étant donné que les modificateurs de l'absorption (par exemple, les exhausteurs, les inhibiteurs) et les auxiliaires tels que les agents tensioactifs peuvent influencer de manière significative la biodisponibilité, leur utilisation doit être justifiée. L'utilisation de nouveaux excipients ou d'excipients à des niveaux plus élevés que ceux couramment utilisés doit être étayée par des preuves documentées de leur sécurité d'utilisation chez l'animal. Aucun des excipients présents dans le produit médicamenteux ne doit figurer sur la liste des colorants interdits figurant dans la Loi et le Règlement canadiens sur les aliments et drogues.

Micro-traceurs dans les prémélanges médicamenteux

Les micro-traceurs sont généralement constitués de particules de fer ou d'acier inoxydable colorées avec des colorants alimentaires. Lorsqu'ils sont formulés dans un prémélange médicamenteux, les micro-traceurs permettent au fabricant d'identifier le prémélange et l'aliment médicamenteux qui le contient comme étant de marque déposée. La présence et la détection des micro-traceurs facilitent également la validation des études de mélange et l'adéquation du nettoyage d'un lot à l'autre.

Les informations concernant un micro-traceur utilisé dans un prémélange médicamenteux doivent comprendre

une description complète du micro-traceur et de sa composition
spécifications et méthodes d'essai pour le traceur
des données analytiques démontrant que la présence du micro-traceur n'interfère pas avec le dosage de l'ingrédient médicinal dans le prémélange et l'aliment médicamenteux, et
les données relatives à la stabilité du prémélange médicamenteux et des aliments médicamenteux contenant le micro-traceur (voir section P.8 Stabilité - Prémélanges médicamenteux)

P.2.2 Produit médicamenteux

P.2.2.1 Développement de la formulation

La formulation et le procédé de fabrication du médicament proposé pour la commercialisation au Canada doivent être les mêmes que ceux utilisés pour le développement (c'est-à-dire les études cliniques pivotales ou les études de biodisponibilité). Toute différence entre les formulations des lots utilisés dans les études cliniques pivotales ou les études comparatives de biodisponibilité et la formulation (c'est-à-dire la composition) décrite à la section P.1 doit être incluse et étayée par des études de rapprochement appropriées. Les résultats d'études comparatives in vitro (par exemple, dissolution, propriétés physicochimiques) ou d'études comparatives in vivo (par exemple, bioéquivalence) doivent être discutés, le cas échéant.

Lors de l'évaluation des éléments de données nécessaires pour les dosages multiples ou les variations de composition entre les lots utilisés dans la biodisponibilité comparative et la formulation commerciale, la politique de SC sur la "bioéquivalence des formulations proportionnelles : Formes solides de dosage oral" doit être consultée. Si une demande de dispense des études de bioéquivalence est proposée, les variations de formulation autorisées doivent être conformes à cette politique. En général, une évaluation minutieuse du rôle des excipients doit être effectuée sur la base de leur seule concentration.

Lorsque des antioxydants sont inclus dans la formulation, l'efficacité de la concentration proposée de l'antioxydant doit être justifiée et vérifiée par des études appropriées.

Lorsqu'un conservateur antimicrobien est inclus dans la formulation, l'efficacité de l'agent doit être démontrée à l'aide d'un lot du produit médicamenteux dont la concentration en conservateur se situe à la limite inférieure des critères d'acceptation proposés pour l'essai. Les tests officinaux de l'annexe B pour les essais d'efficacité antimicrobienne sont considérés comme acceptables. Des références aux résultats des tests d'attributs microbiologiques prévus à la section P.2.5 peuvent être faites le cas échéant. L'utilisation de conservateurs antimicrobiens dans les préparations unidoses n'est pas recommandée.

P.2.2.2 Dépassements

Toute surconsommation dans la ou les formulations décrites dans la demande doit être justifiée. Un excédent dans le seul but de prolonger la durée de conservation du médicament n'est pas acceptable; toutefois, si l'excédent est nécessaire pour compenser une perte validée au cours du processus de fabrication (par exemple, une perte lors du transfert sous vide) ou pour combler un espace vide (par exemple, un excès de solution d'enrobage pour remplir la tubulure), il doit être présenté avec une justification et des données à l'appui de sa nécessité et de sa quantité.

P.2.2.3 Propriétés physicochimiques et biologiques

Les paramètres pertinents pour la performance du produit médicamenteux, tels que le pH, la force ionique, la dissolution, la redispersion, la reconstitution, la distribution de la taille des particules, l'agrégation, le polymorphisme, les propriétés rhéologiques, l'activité biologique ou la puissance, et/ou l'activité immunologique, doivent être pris en compte.

Dans le cas d'un produit générique, il convient de fournir des preuves issues des études physico-chimiques comparatives menées dans le cadre de la demande d'autorisation, selon lesquelles le médicament proposé est pharmaceutiquement équivalent au PRC. Pour plus d'informations sur les principales propriétés physicochimiques des différentes formes de dosage, voir le tableau 4 (Propriétés physicochimiques pertinentes des différentes formes de dosage) figurant dans le document de SC intitulé « Préparation des présentations abrégées de drogues nouvelles vétérinaires (médicaments génériques) - Exigences en matière de sécurité clinique et humaine ».

Un résumé de l'évolution de la dissolution doit également être inclus dans cette section. Pour les recommandations relatives à la réalisation de profils de dissolution comparatifs, voir l'annexe 1. Recommandations pour la réalisation et l'évaluation de profils comparatifs de dissolution dans « Changements survenus après l'avis de conformité [AC] : Lignes directrices sur la qualité des médicaments vétérinaires ».

Comprimés marqués

La conception du score des comprimés doit être confirmée par des tests. Les résultats d'une étude doivent être fournis pour tester l'uniformité des unités de dosage du comprimé et le comprimé doit être divisé comme décrit dans la notice (par exemple, divisé à la main ou à l'aide d'un dispositif tel qu'un diviseur de comprimés). Les données fournies dans la présentation de drogue doivent inclure une description de la méthode d'essai, les valeurs individuelles, la moyenne et l'écart-type relatif (RSD). Les tests d'uniformité (c'est-à-dire l'uniformité du contenu ou la variation de poids, en fonction de la dose présente dans le comprimé fractionné) doivent être effectués sur chaque portion fractionnée à partir d'un minimum de 15 comprimés entiers sélectionnés de manière aléatoire.

La perte de masse des comprimés lors du fractionnement doit être documentée et ne doit pas dépasser 3,0 %. Au moins un lot de chaque résistance doit être testé. L'étude doit couvrir une gamme de valeurs de dureté. Si cette étude n'est pas réalisée au cours du développement, l'acceptabilité de la gamme de dureté doit être confirmée au cours de la validation du procédé en incluant dans le protocole de validation du procédé une étude de fractionnement des comprimés sur des comprimés de dureté élevée et faible. Le test d'uniformité sur les portions fractionnées peut être démontré une seule fois et n'a pas besoin d'être ajouté aux spécifications du produit médicamenteux. Les critères d'acceptation (gamme et variation) doivent être décrits dans les chapitres généraux de la pharmacopée (par ex. chapitre général USP <905>, Ph. Eur. 2.9.40).

Afin d'autoriser une ligne de démarcation sur un comprimé à libération modifiée, la conception de la formulation doit être appropriée (par exemple, le comprimé ne doit pas se désintégrer) et le fractionnement du comprimé ne doit pas compromettre la libération du médicament par les moitiés fractionnées (c'est-à-dire qu'il doit respecter le profil de libération prédéterminé). Pour les produits à libération modifiée avec une ligne de score, outre l'uniformité du contenu, des taux de libération équivalents doivent être démontrés pour les comprimés divisés par rapport aux comprimés entiers.

Si elle est présente, la description du comprimé dans les spécifications du produit médicamenteux et l'étiquetage doivent refléter la présence d'une ligne de séparation. Si les produits à libération immédiate ou modifiée ne peuvent pas être divisés ou si la division des comprimés n'est pas mentionnée dans les instructions de l'étiquetage, il ne doit pas y avoir de ligne de séparation.

Pour un produit générique, des informations supplémentaires doivent être fournies en ce qui concerne sa conception, comme la géométrie du comprimé sécable, la ligne de rupture, la similitude avec le PRC et le choix du processus de fabrication (par exemple, la dureté qui favoriserait la rupture du comprimé).

P.2.3 Développement du processus de fabrication

Un bref résumé décrivant le développement du produit médicamenteux doit être fourni, en tenant compte de la voie d'administration et de l'utilisation proposées. Le choix d'un procédé de fabrication à plus haut risque (par exemple, traitement aseptique au lieu d'une stérilisation terminale, compression directe au lieu d'une granulation) doit être justifié. Tous les CQA et les CPP doivent être identifiés et expliqués. Une stratégie de contrôle doit être proposée pour garantir que les lots répondent aux spécifications prédéterminées.

Les différences entre le(s) procédé(s) de fabrication utilisé(s) pour produire les lots biologiques et le procédé décrit à la section P.3.3 qui peuvent influencer les performances du produit médicamenteux doivent être discutées.

Conformément à l'article C.08.002.1(2)(d) du RAD, les renseignements fournis dans la présentation doivent prouver que tous les lots d'essai de la nouvelle drogue utilisés dans les études menées dans le cadre de la présentation ont été fabriqués et contrôlés d'une manière qui est représentative de la production sur le marché.

Cette section doit brièvement documenter tout changement apporté au processus de fabrication tout au long du cycle de vie du produit médicamenteux couvert par la demande. Il est recommandé de présenter un tableau côte à côte comparant le procédé de fabrication du produit utilisé pour les études pivots au produit actuellement proposé (par exemple, le procédé commercial proposé ou le procédé révisé proposé dans une SPDN ou une PADN). Une discussion sur l'importance des différences doit être incluse, ainsi que toute donnée étayant les changements proposés (par exemple, des tests in vitro ou des études biologiques).

Il est recommandé de présenter un tableau côte à côte comparant le procédé de fabrication du produit utilisé dans les études de bioéquivalence au produit actuellement proposé (par exemple, le procédé commercial proposé ou le procédé révisé proposé dans une SPDN ou une PADN/SPADN). Une discussion sur l'importance des différences doit être incluse, ainsi que toute donnée étayant les changements proposés (par exemple, tests in vitro ou études biologiques).

Le choix des procédés de fabrication, de remplissage et d'emballage, ainsi que des conditions de stockage susceptibles d'influer sur la qualité et les performances du produit médicamenteux, doit être justifié scientifiquement à l'aide des principes de la gestion des risques. Des contrôles appropriés des CQA et des CPP doivent être mis en place pour garantir que le procédé permet de fabriquer le produit médicamenteux de manière cohérente. Le cas échéant, les travaux de développement doivent être examinés afin d'établir des contrôles appropriés pour éviter la détérioration de la substance médicamenteuse au cours du processus de fabrication et de stockage (par exemple, protection contre la chaleur, la lumière (UV ou visible), l'oxygène ou l'humidité).

Lorsque des gammes acceptables prouvées (PAR) ont été revendiquées à la section P.3.3, il convient de décrire les études qui étayent les gammes proposées. Les études menées pour évaluer la criticité des paramètres du processus ou des caractéristiques des matériaux identifiés dans la section P.3.4 doivent également être décrites.

Si des contrôles environnementaux supérieurs aux contrôles de routine sont nécessaires pour garantir la stabilité du produit médicamenteux au cours du processus de fabrication, les contrôles supplémentaires, tels qu'un éclairage réduit ou une source d'éclairage différente, le contrôle de la température et de l'humidité ou l'utilisation d'une atmosphère inerte, doivent être discutés et justifiés dans la demande d'autorisation.

Pour les produits médicamenteux stériles, il convient de fournir les résultats d'études démontrant la compatibilité (par exemple, études sur le temps de maintien, données sur les substances extractibles et lixiviables, évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires) avec le matériel de fabrication (par exemple, récipients revêtus, filtres de stérilisation, tubes de transfert).

Produit médicamenteux intermédiaire

La première étape de traitement de la substance médicamenteuse en présence de toute autre substance serait considérée comme une activité de fabrication d'un produit médicamenteux, soumise au titre 2 de la partie C du RAD, et définirait la date à partir de laquelle la date de péremption du produit médicamenteux serait établie.

Les mélanges de deux substances médicamenteuses sont considérés comme des produits intermédiaires et la date de fabrication est considérée comme la date à laquelle les deux substances médicamenteuses sont mélangées pour la première fois. Si le produit intermédiaire n'est pas utilisé immédiatement et qu'une date de péremption ou de contre-essai est fixée pour le produit intermédiaire, les données de stabilité à l'appui de la durée de conservation (date de péremption) de la forme posologique finie doivent être fondées sur des données provenant de lots de produits médicamenteux qui ont été fabriqués à l'aide du produit intermédiaire juste avant la date de péremption proposée.

Dans certaines circonstances où une alternative à l'interprétation ci-dessus peut s'appliquer - comme l'impossibilité d'isoler la substance médicamenteuse sous une forme pure et stable, ou le mélange avec des excipients à des fins de sécurité ou de stabilité (par exemple la nitroglycérine) - il est conseillé aux promoteurs de consulter la DMV à l'adresse vdd.skmd.so-dgps.dmv.cp@hc-sc.gc.ca pour discuter à l'avance de leur cas et de la justification scientifique de leur projet.

Mise à l'échelle pendant le développement du processus de fabrication

La justification scientifique de la sélection, de l'optimisation et de la mise à l'échelle du procédé de fabrication décrit au point P.3.3 doit être expliquée, en particulier les CPP qui sont liés aux CQA du produit médicamenteux (par exemple, le taux d'ajout du fluide de granulation, le temps de massification, le point final de granulation, le point final de séchage et la plage de contrôle du procédé pour la limite de détection qui déterminent la qualité des granulés). L'équipement critique nécessaire pour garantir la qualité du produit doit être identifié (par exemple, le modèle et le numéro d'article) en fonction des principes de fonctionnement et de la capacité de travail.

La justification de la sélection des procédés de fabrication doit être décrite en détail et la pertinence du procédé de fabrication et de la stratégie de contrôle sélectionnés doit être démontrée sur au moins un lot de taille commerciale de chaque teneur. Ce lot servira de preuve de concept, afin de démontrer l'extensibilité et la commercialisation. La production d'un lot à l'échelle commerciale est recommandée pour tous les produits, en particulier pour les produits à haut risque, comme indiqué ci-dessous :

Lorsque la substance médicamenteuse est un médicament à dose critique et que le produit médicamenteux n'est pas une solution
Lorsque la concentration du produit médicamenteux est égale ou inférieure à 5 mg et/ou que la substance médicamenteuse représente 2 % (p/p) ou moins de la masse totale du contenu du produit médicamenteux, ou
Lorsque le processus de fabrication choisi est :
1. sujettes à la variabilité (par exemple, processus de compression directe pour la fabrication d'un produit à faible dose), ou
2. complexes (par exemple, utilisation d'une technologie d'enrobage pour ajouter la substance médicamenteuse et/ou une fonction de contrôle de la vitesse aux granulés, procédés comprenant la lyophilisation ou la microencapsulation).

Produits médicamenteux stériles

Pour les médicaments stériles, la stérilisation terminale est considérée comme la méthode de choix pour garantir la stérilité du produit final. Par conséquent, les médicaments stériles ne doivent être fabriqués par traitement aseptique que lorsque la stérilisation terminale n'est pas possible. Les fabricants qui choisissent de fabriquer un produit stérile sans stérilisation terminale (p. ex. traitement aseptique) doivent fournir une justification scientifique adéquate et des données à l'appui de la technique de stérilisation proposée. Des preuves doivent être fournies pour confirmer que le processus de stérilisation produira un produit stérile avec un haut degré de fiabilité et que les propriétés physiques et chimiques ainsi que la sécurité du produit médicamenteux ne seront pas affectées. Des détails tels que la plage de F0, la plage de température et le temps de séjour maximal pour un produit médicamenteux et le SFC doivent être fournis. Une justification doit être fournie pour les cycles à température réduite ou les cycles à température élevée avec des temps d'exposition plus courts. Une justification n'est pas nécessaire pour les cycles d'autoclavage standard de 121°C pendant 15 minutes ou plus.

Si l'oxyde d'éthylène est utilisé, des critères d'acceptation doivent être inclus dans les spécifications pour contrôler les niveaux d'oxyde d'éthylène résiduel et de composés apparentés.

L'adéquation des filtres sélectionnés pour la stérilisation doit être établie par des études évaluant la rétention et la viabilité bactériennes, la compatibilité avec le produit pendant le temps de contact maximal, les substances extractibles et lessivables, et l'adsorption de la substance médicamenteuse ou de l'un des composants de la formulation. Le cas échéant, la description et les données d'un programme de rinçage validé doivent être soumises pour démontrer que le filtre est adapté au processus de filtration.

L'adéquation et la compatibilité de l'équipement de fabrication (par exemple, les substances extractibles et lessivables) doivent être démontrées pour les formes de dosage non solides. Des volumes minimaux de rinçage du produit doivent être établis.

Prémélanges de médicaments

Les prémélanges médicamenteux ne peuvent pas être administrés directement aux animaux et sont formulés pour être mélangés à l'alimentation animale avant d'être administrés. À ce titre, des essais supplémentaires sont nécessaires pour évaluer la qualité de l'aliment médicamenteux. Pour garantir la compatibilité et l'homogénéité de l'aliment médicamenteux, il convient de fournir les résultats de l'étude de mélange réalisée au cours du développement pharmaceutique.

Études d'homogénéité

En raison de la très faible teneur en substance médicamenteuse des aliments pour animaux, un mélange adéquat est essentiel dans la fabrication des aliments médicamenteux pour garantir une dispersion uniforme de la substance médicamenteuse dans l'aliment final - des preuves doivent être fournies pour le démontrer. La composition de l'aliment final utilisé pour les études doit être clairement indiquée et être représentative de l'aliment utilisé pour l'espèce cible visée. Pour démontrer l'homogénéité de l'aliment médicamenteux, des échantillons suffisants doivent être prélevés sur trois (3) lots pilotes/d'enregistrement et évalués pour le dosage à partir de différents points du mélangeur (c'est-à-dire le haut, le milieu et le bas du mélange) en suivant le cycle de mélange habituel. La taille des échantillons doit tenir compte de la consommation journalière de l'espèce cible. Outre les données de dosage, il convient d'inclure une discussion sur la taille des particules, les propriétés électrostatiques, le type de mélangeur et le mélange par étapes ou par trituration. Des instructions de mélange spécifiques doivent être incluses dans le mode d'emploi figurant sur les étiquettes des produits, sur la base des résultats des études de mélange.

Études de ségrégation

Étant donné que les aliments médicamenteux sont fréquemment transportés sur de longues distances, il convient, sauf justification contraire, de fournir des preuves démontrant qu'aucune ségrégation de la substance médicamenteuse n'est observée par rapport à l'aliment médicamenteux pendant le transport et qu'il n'y a pas de perte d'homogénéité.

P.2.4 Système de fermeture des conteneurs

L'adéquation du SFC (décrite dans P.7) utilisée pour le stockage, le transport (expédition) et l'utilisation du produit médicamenteux doit être établie. Cela devrait inclure le choix des matériaux, la protection contre l'humidité et la lumière, la compatibilité des matériaux de construction avec la forme de dosage, y compris l'absorption par le contenant et la lixiviation, la sécurité des matériaux de construction et la performance (telle que la reproductibilité de l'administration de la dose par le dispositif lorsqu'il est présenté comme faisant partie du produit médicamenteux).

Les informations à inclure pour la qualification du SFC comprennent le(s) matériau(x) d'emballage qui :

entrer en contact direct avec la forme pharmaceutique (contenant, fermeture, revêtement, déshydratant)
sont utilisés comme barrière protectrice pour garantir la stabilité ou la stérilité
sont utilisés pour l'administration de médicaments
sont nécessaires pour garantir la qualité des médicaments pendant le transport

Le tableau suivant présente les paramètres qui devraient être utilisés pour déterminer l'adéquation du SFC.

Tableau P.2.4-1 : Paramètres permettant d'établir l'adéquation du SFC
Paramètres	Produits oraux et topiques	Produits d'inhalation	Produits stériles (y compris les produits ophtalmiques)
Nom, description physique, dimensions (par exemple, épaisseur, volume, diamètre)	√	√	√
Tests d'identification spécifiques (par exemple, IR) pour les composants qui entrent en contact direct avec la forme de dosage.	√	√	√
Tests de reproductibilité de l'administration de la dose (ou des matériaux d'emballage responsables de l'administration d'une dose)	√ (le cas échéant)	√	√ (le cas échéant)
Composition et dessins de tous les composants nouveaux ou spécifiques à un produit (y compris les revêtements de bouchons, les revêtements de tubes métalliques, les élastomères, les adhésifs, les silicones, etc.)	√	√	√
Description de tout traitement supplémentaire^{Note de bas de page 1}	√	√	√ (stérilisation et dépyrogénation des composés)
USP <661> Systèmes d'emballage en plastique et leurs matériaux de construction (y compris 661.1 et 661.2)	√	√	√ (y compris les tests USP <87> / <88> / <1031>)
USP <671> Conteneurs - Test de performance	√	√	√
USP <381> Fermetures en élastomère pour injections	--	--	√^{Note de bas de page 4} (y compris les tests USP <87> / <88>)
Tests supplémentaires	^{Note de bas de page 2}	^{Note de bas de page 2}	^{Note de bas de page 2}
Compatibilité avec le produit médicamenteux (par exemple, adsorption sur le contenant et les substances apparentées)	√ (Produits oraux liquides et produits topiques liquides ou semi-solides)	√	√
Études sur les substances extractibles et lessivables	√ (produits oraux liquides)^{Note de bas de page 3}	√^{Note de bas de page 3}	√^{Note de bas de page 3}
√ les informations doivent être soumises -- il n'est pas nécessaire de soumettre des informations
Note de bas de page 1 Les traitements peuvent inclure le revêtement des tubes, la siliconisation des bouchons en caoutchouc, le traitement au soufre des ampoules/fioles, la couverture par un gaz inerte. Retour à la référence de la note de bas de page 1 Note de bas de page 2 se référer au document d'orientation Qualité pharmaceutique des solutions aqueuses pour plus de détails sur les tests supplémentaires requis (par exemple, substances extractibles et lixiviables, tests de performance pour l'administration de médicaments en doses mesurées). Retour à la référence de la note de bas de page 2 Note de bas de page 3 se référer aux USP <1663> et <1664> / <1664.1> pour des conseils sur l'analyse des substances extractibles et lixiviables. Ces informations peuvent être fournies dans un fichier principal, le cas échéant. Retour à la référence de la note de bas de page 3 Note de bas de page 4 Pour les injectables multidoses, les conditions utilisées pour les tests de fonctionnalité (par exemple, la taille du calibre de l'aiguille, le nombre de piqûres) doivent être adaptées pour correspondre aux conditions établies comme le scénario le plus défavorable lors des études de stabilité de la période d'utilisation. Retour à la référence de la note de bas de page 4

Les informations sur la composition des emballages utilisés pour les produits parentéraux et liquides/semi-solides doivent être fournies soit dans la présentation du médicament, soit dans une FM. Pour plus d'informations sur les dossiers maîtres, voir le document « Ligne directrice sur les procédures et les exigences administratives relatives aux fiches maîtresses ».

P.2.5 Caractéristiques microbiologiques

Le cas échéant, les caractéristiques microbiologiques de la forme pharmaceutique doivent être discutées, y compris, par exemple, la justification de la non-réalisation de tests de limites microbiennes pour les produits non stériles (voir VICH GL39) et la sélection et l'efficacité des systèmes de conservation dans les produits contenant des conservateurs antimicrobiens, ou l'efficacité antimicrobienne des produits qui sont intrinsèquement antimicrobiens. Pour les produits stériles, l'intégrité du SFC pour prévenir la contamination microbienne doit être prise en compte (c.-à-d. USP <1207>).

Comme indiqué dans les lignes directrices VICH GL3, à des fins de vérification, un seul lot de stabilité primaire du produit médicamenteux doit être testé pour l'efficacité de la conservation antimicrobienne, en plus de la teneur en conservateurs, à la durée de conservation proposée, qu'il y ait ou non une différence entre les critères d'acceptation de la libération et de la durée de conservation en ce qui concerne la teneur en conservateurs. Si ces informations ne sont pas disponibles au moment de la soumission, il convient de s'engager à ce qu'un seul lot de stabilité primaire soit testé pour l'efficacité antimicrobienne à la fin de la durée de conservation proposée.

P.2.6 Compatibilité

Pour les produits reconstitués, la compatibilité du médicament avec le(s) diluant(s) de reconstitution ou les dispositifs de dosage (par exemple, précipitation de la substance médicamenteuse dans la solution, sorption sur les récipients d'injection, stabilité) doit être abordée afin de fournir des informations appropriées et complémentaires pour les étiquettes. Les données provenant de constitution ou des études de dilution réalisées dans le cadre des études de stabilité formelles pour confirmer la qualité du produit tout au long de sa durée de conservation doivent être fournies dans la section P.8.3.

Lorsque des produits stériles reconstitués doivent être dilués davantage, la compatibilité doit être démontrée avec tous les diluants dans la gamme des concentrations de dilution proposées sur les étiquettes. Les résultats des études réalisées doivent être compatibles avec les concentrations indiquées. Ces études doivent être menées sur des échantillons vieillis; voir la section P.2 pour plus d'informations sur les périodes d'utilisation. Lorsque l'étiquetage ne précise pas le type de récipient, la compatibilité avec des paramètres tels que l'apparence, le pH, le dosage, les niveaux de produits de dégradation individuels et totaux, les particules sub-visibles et les substances extractibles des composants de l'emballage doit être démontrée dans le(s) récipient(s) spécifié(s) (par exemple, les récipients en verre, en PVC et en polyoléfine). Si un ou plusieurs conteneurs sont identifiés dans l'étiquetage, la compatibilité des adjuvants doit être démontrée dans les conteneurs spécifiés.

Les études doivent porter sur la durée de conservation indiquée sur l'étiquette (par exemple, 24 heures à température ambiante contrôlée et 72 heures au réfrigérateur).

Lors de la qualification des limites pour les produits de dégradation, le niveau maximal observé pour les impuretés doit être pris en compte dans le produit reconstitué à la fin de la période d'utilisation. Pour les produits génériques, si les niveaux d'impuretés ou d'autres paramètres le justifient, des études de reconstitution doivent être menées parallèlement au PRC afin de qualifier de manière adéquate les limites d'impuretés et d'autres limites proposées dans les spécifications du produit médicamenteux.

Les incompatibilités connues ou potentielles (par exemple, le lactose avec une substance médicamenteuse contenant une amine primaire) doivent également être discutées et les contrôles visant à minimiser l'effet de ces incompatibilités potentielles doivent être identifiés (par exemple, le contrôle des impuretés, la séparation physique par le biais de techniques de fabrication).

Prémélanges médicamenteux proposés pour une utilisation concomitante

Pour les prémélanges médicamenteux recommandés pour une utilisation concomitante, des données de compatibilité devraient être fournies pour démontrer que les substances médicamenteuses sont chimiquement compatibles (c'est-à-dire qu'il n'y a pas d'interactions médicamenteuses ni de dégradations) et stables tout au long de la durée de conservation dans les conditions de stockage recommandées de l'aliment médicamenteux pour animaux. Les facteurs critiques susceptibles d'affecter l'identité et la concentration de l'aliment médicamenteux final doivent être identifiés et contrôlés. La méthode analytique utilisée pour le dosage de chaque substance médicamenteuse doit conserver son exactitude et sa précision en présence des autres substances médicamenteuses. Si les autres substances médicamenteuses interfèrent dans l'analyse, une nouvelle méthode analytique sera nécessaire. En cas d'utilisation simultanée de médicaments dans des aliments liquides, une discussion sur les interactions médicamenteuses et les dégradations doit être fournie.

Les informations suivantes doivent être fournies pour les combinaisons d'aliments secs/liquides :

Données démontrant l'absence d'interférence avec la méthode d'analyse des aliments pour animaux. Des références croisées peuvent être faites à la demande approuvée ou à la littérature publiée. Si une nouvelle méthode d'analyse est nécessaire, un rapport de validation analytique doit être soumis.
Études de mélange sur trois (3) lots à l'échelle de production pour démontrer l'homogénéité et l'absence de ségrégation du mélange d'aliments médicamenteux.
Données relatives à la stabilité du mélange médicamenteux pour aliments des animaux (les exigences sont décrites à la section P.8). La durée de conservation et les conditions de stockage du mélange médicamenteux pour aliments des animaux doivent être établies.

Pour les aliments secs, une référence croisée pourrait être faite à la demande approuvée pour le prémélange individuel avec une justification que l'ajout d'une petite quantité d'un autre prémélange n'est pas susceptible d'avoir un impact sur l'homogénéité et la stabilité du mélange d'aliments pour animaux. Étant donné que la probabilité d'interaction et de dégradation des médicaments est élevée dans une matrice liquide, la référence croisée à des données approuvées ou à la littérature publiée n'est pas acceptable pour les aliments liquides.

P.3 Fabrication

Si une FM est déposée auprès de SC et fait l'objet d'un renvoi pour certaines informations exclusives, indiquer le numéro de FM attribué par SC.

P.3.1 Fabricant(s)

Les activités de fabrication doivent répondre aux exigences des BPF du titre 2, partie C, du RAD. La demande doit inclure le nom, l'adresse et la responsabilité de tous les sites, y compris ceux qui sont sous contrat et qui participent à des activités soumises à licence telles que la fabrication, l'emballage, l'étiquetage, les essais (libération et stabilité), l'importation, le stockage et la distribution du produit médicamenteux. Les entreprises qui ne réalisent que des étapes spécifiques du processus (par exemple, la fabrication d'un produit intermédiaire) doivent être indiquées. Les sites impliqués dans la stérilisation des SFC primaires (par exemple, rayonnement gamma) qui ne sont pas ensuite exposés à la stérilisation terminale doivent être indiqués. L'adresse fournie doit être celle du site où l'activité a lieu et non celle des bureaux administratifs. Les installations de fabrication, d'emballage, d'étiquetage et de test doivent être confirmées par la DGORR de SC comme étant conformes aux BPF. Il est recommandé de confirmer la conformité aux BPF avant de soumettre une demande.

P.3.2 Formule de lot

La demande doit inclure la formule du lot sous forme de tableau pour chaque taille de lot proposée, en indiquant la quantité de chaque composant par lot et la norme de qualité correspondante (par exemple, USP, Ph. Eur., House, etc.). La formule du lot doit inclure tous les composants utilisés dans le processus de fabrication, qu'ils apparaissent ou non dans le produit médicamenteux final (par exemple, solvants, azote, etc.). Si la quantité de substance médicamenteuse ajoutée à la formule du lot ne correspond pas à l'allégation de l'étiquette (par exemple, la substance médicamenteuse est ajoutée sous forme de sel alors que l'allégation de l'étiquette est exprimée sous forme de base), les facteurs de conversion appropriés doivent être indiqués dans une note de bas de page du tableau. S'il existe une étape de granulation utilisant des excipients intra- et extra-granulaires, ceux-ci doivent être répertoriés séparément.

La formule du lot doit être rédigée de manière à fournir 100 % de l'allégation figurant sur l'étiquette, à moins que les excédents n'aient été justifiés de manière adéquate. Tous les excédents doivent être clairement indiqués (par exemple : "Contient 5 kg d'excédents de substance médicamenteuse pour compenser les pertes de fabrication"). Un surplus de suspension d'enrobage peut être justifié dans une note de bas de page du tableau de la formule du lot.

P.3.3 Description du processus de fabrication et de ses contrôles

Organigramme

La demande doit comprendre un organigramme montrant chaque étape du processus et les points d'entrée des matériaux. Les étapes critiques et les points où sont effectués les contrôles du processus, les essais intermédiaires ou les contrôles du produit final doivent être identifiés.

Description narrative

La demande doit comprendre un résumé narratif du processus de fabrication, y compris l'emballage et l'étiquetage décrivant la séquence des étapes, ainsi que l'échelle de l'équipement, le cas échéant. Le résumé doit être basé sur les détails énumérés dans les documents maîtres de production (MPD) pour la taille du lot commercial proposé. Il convient d'indiquer la quantité d'ingrédient ajoutée à chaque étape, le type et la capacité de l'équipement, les paramètres du processus tels que les durées et les vitesses de mélange, les températures de traitement et toutes les précautions nécessaires pour garantir la qualité du produit, telles que le contrôle de l'humidité, de la température, de la lumière et des durées maximales de conservation, le cas échéant. Les valeurs numériques associées peuvent être présentées sous la forme d'une fourchette prévue. Les fourchettes numériques pour les étapes critiques doivent être justifiées. Dans certains cas, les conditions environnementales (par exemple, une faible humidité pour un produit effervescent) doivent être indiquées.

Essais en cours

Les essais en cours de fabrication doivent être indiqués et il est recommandé de les présenter sous forme de tableau, y compris l'étape du processus, l'essai effectué et les critères d'acceptation. Les nouveaux procédés ou technologies et les opérations d'emballage qui ont une incidence directe sur la qualité du produit doivent être décrits de manière plus détaillée. L'équipement doit au moins être identifié par son type (par exemple, mélangeur à tambour, homogénéisateur en ligne) et sa capacité de fonctionnement, le cas échéant.

Paramètres critiques du processus

Les paramètres spécifiques du procédé (par exemple, la vitesse de mélange, le point final de la granulation) doivent être inclus et doivent correspondre à la cible et aux plages de fonctionnement normales (NOR) incluses dans les MPD pour les lots à l'échelle commerciale. Si des données à l'appui d'un espace de conception sont fournies à la section P.3.3, l'espace de conception proposé doit être clairement décrit - un résumé sous forme de tableau des paramètres du procédé et de l'espace de conception est un format recommandé pour présenter ces informations. Lorsque les PAR pour les paramètres discrets du procédé ont été étayés par des données à la section P.2.3, le procédé de fabrication doit être décrit en termes d'objectifs et de NOR identifiés dans les dossiers de lot maîtres. Une combinaison de PAR ne constitue pas un espace de conception et il est attendu que le procédé de fabrication soit conduit dans les NOR pour tous les paramètres du procédé.

Durée du processus de fabrication

Les durées maximales validées du processus de fabrication, y compris les temps d'attente, doivent être indiquées dans les DPP. Sauf indication claire et autorisation, le début de la fabrication aux fins de l'établissement de la durée de conservation du produit médicamenteux est défini comme la date de la première étape de traitement de la substance médicamenteuse en présence de toute autre substance utilisée dans la fabrication du produit médicamenteux.

À moins que des données ne soient disponibles pour justifier des durées de fabrication plus longues, le délai entre le début et la fin de la fabrication ne doit pas être supérieur à 30 jours. Le délai entre la fabrication finale et la fin du conditionnement dans le SFC finale ne doit pas dépasser 60 jours pour les médicaments solides. Sauf si des données sont disponibles pour justifier des temps de fabrication plus longs, le temps écoulé entre le début de la fabrication et la fin du conditionnement dans le SFC final (c'est-à-dire la fin du scellement, y compris les procédures de stérilisation, ou le début du processus de lyophilisation, le cas échéant) ne doit pas être supérieur à 24 heures pour les produits médicamenteux liquides.

Retraitement

Les propositions de retraitement des matières doivent être justifiées et les données à l'appui de cette justification doivent être référencées ou classées dans cette section. Le retraitement des matières n'est pas prévu dans un processus validé et ne sera envisagé que dans des circonstances exceptionnelles (par exemple, la recirculation des fines) - s'il doit être effectué de manière routinière, il doit être soumis dans le cadre du processus de fabrication avec les données justificatives pertinentes. L'acceptabilité d'un tel retraitement des matériaux est déterminée au cas par cas sur la base des données montrant le contrôle du produit médicamenteux.

Produits stériles

Pour les produits médicamenteux stériles, les détails des paramètres de stérilisation validés (p. ex. taille de la charge, programme de l'autoclave, dose de rayonnement gamma, auxiliaires de traitement) et de l'équipement (p. ex. récipients de préparation, filtres de stérilisation, seringues de remplissage) doivent être énumérés pour le produit médicamenteux et toutes les étapes pertinentes du processus de fabrication (p. ex. pour le lavage, la stérilisation et la dépyrogénation des composants de l'emballage). Le cycle de stérilisation doit être décrit lorsque des fabricants sous contrat sont utilisés pour la stérilisation des composants de l'emballage, ou cette information peut être fournie dans une FM (c.-à-d. les fichiers maîtres du système de fermeture des contenants de type II).

Comme indiqué dans les chapitres généraux de la pharmacopée, chaque contenant d'un médicament injectable doit être rempli avec un volume légèrement supérieur au contenu indiqué dans l'étiquetage du produit. Ces volumes excédentaires sont appelés "overfills", à ne pas confondre avec les "overages", et sont destinés à garantir les volumes extractibles minimaux requis pour permettre une administration correcte de la dose. Les documents de fabrication principaux doivent inclure des objectifs de remplissage et des limites de tolérance afin de garantir qu'au moins 100 % de la substance médicamenteuse mentionnée sur l'étiquette sera disponible. Les excédents de remplissage qui dépassent le volume excédentaire recommandé dans les chapitres généraux des pharmacopées (par exemple USP <1151>) doivent être justifiés et étayés par des données.

P.3.4 Contrôles des étapes critiques et des produits intermédiaires

Les essais et les critères d'acceptation doivent être justifiés, y compris par des données expérimentales, et doivent être réalisés aux étapes critiques identifiées au point P.3.3 du processus de fabrication afin de garantir que le processus est contrôlé. Des informations sur la qualité et le contrôle des produits intermédiaires au cours du processus doivent être fournies (par exemple, les coprécipités, les comprimés en vrac et les solutions).

Les tests en cours de fabrication sont effectués pendant la fabrication afin d'ajuster les paramètres du processus à l'intérieur d'une plage de fonctionnement pour s'assurer que l'ensemble du lot répond aux attributs de qualité attendus. Les limites des tests en cours de fabrication peuvent donc être utilisées comme limites d'action. Pour la compression de comprimés, les attributs de qualité testés en cours de fabrication pourraient inclure le poids, la dureté, le temps de désintégration et la friabilité. Tous les contrôles de routine en cours de fabrication doivent être énumérés dans cette section, qu'ils soient critiques ou non. Si un contrôle en cours de fabrication n'est pas critique, il est acceptable d'indiquer qu'il est simplement surveillé. Tous les paramètres du procédé (critiques et non critiques) sont gérés dans le cadre du système de gestion des modifications de la qualité du produit. Le promoteur gère les plages de paramètres critiques comme des engagements réglementaires et tout changement dans les plages critiques serait soumis à une évaluation réglementaire conformément à l'actuel « Changements survenus après l'avis de conformité [AC] : Lignes directrices sur la qualité des médicaments vétérinaires ». Dans les rares cas où une gamme non CPP est modifiée et qu'il s'avère que le changement qui en résulte a un impact sur les CQA d'un produit médicamenteux, la gamme non CPP serait redésignée comme CPP et la DMV en serait informée conformément aux lignes directrices réglementaires en vigueur après l'avis de conformité. Les contrôles en cours de fabrication surveillés uniquement pendant la validation du procédé doivent être décrits à la section P.3.5. La fréquence d'échantillonnage et les critères d'acceptation doivent également être énumérés; il est recommandé d'utiliser un format tabulaire.

Voici quelques exemples de contrôles potentiels en cours de fabrication :

Granulations : humidité, uniformité du mélange, densités apparente et tassée, distribution granulométrique, point final de la granulation.
Produits oraux solides : poids moyen, variation de poids, dureté, épaisseur, friabilité, désintégration, gain de poids pendant l'enrobage.
Semi-solides : viscosité, homogénéité, pH, évaluation de la séparation des phases
Patchs transdermiques : dosage du mélange médicament-adhésif, poids par surface du patch enduit sans support, force d'adhérence, dimensions et tolérances des patchs coupés
Aérosols-doseurs : poids/volume de remplissage, essais d'étanchéité, distribution de la valve, dimensions de sertissage et essais d'étanchéité pour les produits sous pression.
Liquides : pH, gravité spécifique, clarté des solutions, charge biologique
Implants : poids moyen, variation de poids, dureté, épaisseur, friabilité, désintégration, gain de poids pendant l'enrobage, humidité, uniformité du mélange, densités apparente et tapée, distribution de la taille des particules, pH, gravité spécifique, clarté des solutions.
Produits parentéraux : charge biologique avant la stérilisation, inspection visuelle à 100 % (apparence, clarté), pH, volume/poids de remplissage, tests d'intégrité du filtre (déterminés avant et après la filtration à l'aide de méthodes appropriées (par exemple, point de bulle ou écoulement vers l'avant)), matières particulaires, test d'intégrité du dispositif de fermeture du récipient.

Contrôle des variations de poids en cours de fabrication

La norme généralement acceptée pour les limites de variation de poids en cours de fabrication pour les comprimés de base et le poids de remplissage des capsules dures, pour un produit avec un processus robuste utilisant une presse à comprimés et un équipement d'encapsulation modernes, est considérée comme étant de ± 3-5% pour le poids moyen des comprimés et de ± 5% pour le poids individuel des comprimés. Une limite moins stricte est acceptable dans des cas exceptionnels où il est difficile d'obtenir un contrôle plus strict. Une justification par des données est nécessaire si des limites plus larges sont proposées (par exemple, une forme de dosage qui présente des difficultés de fabrication, de très petits comprimés, des comprimés bicouches). Le dosage du ou des ingrédients médicinaux contenus dans un comprimé ou une gélule est affecté par le poids du comprimé ou de la gélule; par conséquent, l'acceptabilité des limites de variation de poids au-delà des limites individuelles et moyennes est déterminée au cas par cas. Des contrôles de l'emballage doivent être prévus lorsqu'ils sont essentiels pour garantir une qualité appropriée (par exemple, tests d'étanchéité et contrôles de l'orientation des flacons ou des bouteilles pour les produits stériles).

P.3.5 Validation et/ou évaluation du processus

La description, la documentation et les résultats des études de validation et/ou d'évaluation doivent être fournis pour les étapes critiques ou les essais critiques utilisés dans le processus de fabrication (par exemple, validation du processus de stérilisation ou du traitement ou du remplissage aseptique). Une évaluation de la sécurité virale doit être fournie, si nécessaire.

Les études prospectives de validation des procédés doivent être menées sur trois (3) lots consécutifs du produit médicamenteux à l'échelle commerciale avant la distribution du produit médicamenteux. Il s'agit d'une approche scientifique planifiée à l'avance qui comprend les étapes initiales du développement de la formulation, du développement du procédé, de l'établissement des spécifications du procédé, du développement des tests en cours de fabrication, des plans d'échantillonnage, de la conception des dossiers de lot, de la définition des spécifications des matières premières, de l'achèvement des essais pilotes, du transfert de la technologie des lots de mise à l'échelle vers les lots de taille commerciale, de l'établissement de la liste des principaux équipements du procédé et des contrôles environnementaux. La validation traditionnelle des procédés est généralement effectuée de manière prospective, en utilisant trois lots consécutifs de taille commerciale. La vérification continue des procédés (CPV) pourrait être appliquée aux produits médicamenteux développés selon les principes de la qualité par la conception (QbD) (ICH Q8). La documentation doit comprendre le rapport de validation du processus (s'il est disponible) et le protocole de validation. Il est également possible de s'engager à achever les études de validation des procédés avant la commercialisation. La validation simultanée est acceptable dans certaines conditions avec une autorisation préalable (par exemple, pour les produits médicamenteux à faible volume).

Les informations suivantes doivent être fournies pour la validation éventuelle du processus :

Le protocole de validation du processus ou le rapport de validation (pour trois (3) lots consécutifs à l'échelle commerciale) spécifique au produit médicamenteux, qui identifie l'équipement critique et les CPP qui peuvent affecter les CQA du produit médicamenteux et définit les paramètres d'essai, les plans d'échantillonnage, les procédures analytiques et les critères d'acceptation (stratégie de contrôle).
Confirmation que trois (3) lots consécutifs à l'échelle de production du produit médicamenteux ont été ou seront soumis à une validation prospective conformément au document d'orientation de Santé Canada intitulé « Guide sur la validation – drogues et activités de soutien (GUI-0029) ». Les approches alternatives à la validation prospective doivent être accompagnées d'une justification détaillée.

Produits non stériles

La soumission doit inclure le protocole de validation du processus, spécifique au produit médicamenteux, et doit :

identifier les étapes critiques, l'équipement et les paramètres du processus qui peuvent affecter la qualité du produit médicamenteux
définir les paramètres d'essai, les plans d'échantillonnage, les procédures analytiques et les critères d'acceptation
confirmer que trois (3) lots consécutifs à l'échelle de production seront soumis à la validation

Si des études de validation des procédés ont déjà été réalisées, la demande doit inclure le rapport de validation des procédés.

Produits stériles

Pour les produits stériles, la validation du processus de stérilisation doit être achevée et les données doivent être fournies dans la demande. La documentation doit comprendre le protocole de validation du procédé et les rapports sur les études de validation.

Stérilisation terminale

La stérilisation terminale, lorsqu'elle est possible, est considérée comme la méthode de choix pour garantir la stérilité du produit médicamenteux. Si une autre méthode de stérilisation est choisie, la demande doit inclure une justification scientifique du choix. Pour la stérilisation terminale, le processus de fabrication doit être validé conformément au document d'orientation de SC intitulé "Process validation : Stérilisation à la chaleur humide pour les produits médicamenteux".

Traitement aseptique

Pour les produits stériles soumis à un traitement aseptique, le processus de fabrication doit être validé conformément au document d'orientation de Santé Canada intitulé « Guide de validation des procédés de stérilisation terminale des drogues (GUI-0074) ». Les résultats des trois (3) remplissages consécutifs de milieux (c'est-à-dire l'étude de simulation du processus aseptique) qui sont suffisamment représentatifs du processus de fabrication commercial proposé doivent être fournis (par exemple en ce qui concerne le type de processus, la taille du lot, la configuration du récipient/de la fermeture, la taille du récipient, le volume à remplir par unité, la vitesse de remplissage, la durée du processus, le nombre d'unités remplies, etc.) Une justification scientifique doit être fournie pour toute différence entre les paramètres du procédé de remplissage du milieu et ceux proposés pour le procédé commercial.

La demande doit également fournir des informations sur les points suivants :

Paramètres du cycle de stérilisation
Capacité de rétention bactérienne, compatibilité des solutions et des substances lixiviables, ainsi que l'intégrité du filtre
Lavage, traitement, stérilisation et dépyrogénisation des conteneurs, des fermetures et de l'équipement
Charge biologique avant stérilisation (NMT 10 CFU/100 mL)
Filtration des solutions
Tests d'intégrité du filtre (avant et après la filtration en utilisant des méthodes appropriées (par exemple, point de bulle ou écoulement vers l'avant).
Le cycle de lyophilisation
Le type et le nombre de filtres de stérilisation, la surface du filtre, le matériau et la taille nominale des pores;
Informations sur les temps d'attente pour chaque étape du traitement (entre le début de la préparation et la filtration, après la filtration (si la solution en vrac est retenue) et avant le remplissage, ainsi que le temps total de filtration et de remplissage).
Test d'intégrité des fermetures de conteneurs remplis et scellés
Inspection finale du produit (par exemple, inspection à 100 % des particules visibles conformément à l'USP<790> Particules visibles dans les injections).

P.4 Contrôle des excipients

P.4.1 Spécifications

La demande doit inclure les spécifications de tous les excipients, y compris les auxiliaires technologiques qui n'apparaissent pas dans le produit médicamenteux (par exemple, les solvants, l'azote, le silicone pour les bouchons, etc.)

Si l'excipient est conforme à une monographie officinale de l'annexe B, il est acceptable que la présentation indique simplement que l'excipient sera testé conformément à cette norme. Si l'excipient n'est pas conforme à une monographie ou s'il est conforme à une monographie avec des tests supplémentaires ou des limites plus strictes, la demande doit inclure la spécification. Si une norme du fabricant est revendiquée, les essais doivent être au moins conformes aux spécifications de la monographie officinale de l'annexe B, s'il en existe une ou plusieurs. Si une norme officinale est revendiquée, la norme doit seulement répondre aux exigences de la monographie appropriée. Les excipients dérivés de sources naturelles doivent faire l'objet de tests et de limites microbiennes appropriés.

Pour les excipients qui sont des mélanges fournis par des fabricants tiers, tels que les arômes, les colorants et les enrobages non fonctionnels, une liste qualitative des ingrédients doit être fournie avec leurs spécifications. Des informations propriétaires supplémentaires sur chaque excipient, le cas échéant, doivent être fournies dans une FM (par exemple, la composition quantitative, les qualités des matériaux utilisés au cours de la fabrication).

Excipient fonctionnel

Les caractéristiques reconnues comme étant des paramètres de contrôle pertinents pour une ou plusieurs fonctions de l'excipient doivent être contrôlées de manière appropriée et des détails doivent être fournis. Si des études de développement montrent qu'une caractéristique particulière est essentielle pour la fonctionnalité (par exemple, la viscosité ou la taille des particules des excipients contrôlant la libération), elle doit être incluse dans les spécifications. Pour les nouveaux excipients, les informations doivent être fournies à l'adresse dans la section P.4.6, ou faire l'objet d'une référence croisée au numéro FM qui contient ces informations complètes.

P.4.2 Procédures analytiques

La demande doit inclure des procédures analytiques, le cas échéant, pour des tests supplémentaires à ceux énumérés dans une monographie de la liste B, ainsi que pour tous les tests figurant dans les spécifications des excipients non inscrits à la liste. Il n'est pas nécessaire de soumettre les procédures analytiques des monographies des pharmacopées de l'annexe B.

P.4.3 Validation des procédures analytiques

Les rapports de validation des méthodes d'essai couramment utilisées (par exemple, les méthodes officinales, l'analyse de la taille des particules par diffraction laser) pour les excipients ne sont normalement pas soumis, mais les rapports doivent être disponibles sur place et fournis à la SC sur demande.

P.4.4 Justification des spécifications

La demande doit comprendre une justification des tests et des critères d'acceptation supplémentaires par rapport à ceux figurant dans une monographie de la liste B, ainsi que de tous les tests figurant dans les spécifications des excipients ne figurant pas dans la liste.

P.4.5 Excipients d'origine animale

Pour les excipients d'origine animale, la demande doit inclure des informations concernant les agents adventices, y compris les sources, les spécifications, les descriptions des tests effectués et les données de sécurité virale. Ces informations doivent inclure la source biologique, le pays d'origine, le fabricant, les méthodes de production et une brève description de la pertinence de son utilisation en fonction des contrôles proposés.

Pour les excipients fabriqués à partir de matières premières obtenues à partir de sources susceptibles de transmettre des agents de l'ESB/EST (par exemple, provenant de ruminants), une lettre d'attestation, contenant des informations sur les méthodes de production utilisées pour garantir l'inactivation des EST, doit être fournie pour attester que l'excipient ne présente pas de risque de transmission de l'ESB/EST. Un certificat d'adéquation en vigueur fourni par la EDQM peut être utilisé comme attestation. Il est également possible de fournir des informations attestant de la sécurité de la source du fournisseur proposé (par exemple, dans une FM enregistré auprès de SC).

P.4.6 Nouveaux excipients

La décision de savoir si un excipient est nouveau est basée sur l'utilisation antérieure de l'excipient dans des produits commercialisés au Canada. Pour les excipients utilisés pour la première fois dans un produit médicamenteux ou par une nouvelle voie d'administration, la demande doit inclure tous les détails de la fabrication et de la caractérisation de l'excipient nouveau. La demande doit également inclure des références croisées à toutes les données cliniques de sécurité à l'appui. Pour les nouveaux excipients, les informations doivent être fournies dans la présentation ou faire l'objet d'une référence croisée au numéro FM qui contient ces informations complètes. Pour les nouveaux excipients pour lesquels une grande quantité d'informations est soumise, un résumé de haut niveau de ces informations doit être fourni. Un résumé des informations toxicologiques présentées à l'appui d'un nouvel excipient ou d'une exposition quotidienne à un excipient doit être répertorié ici. Si l'excipient a été utilisé dans des produits commercialisés dans d'autres juridictions, ces informations peuvent être soumises pour justifier son utilisation.

P.5 Contrôle du produit médicamenteux

P.5.1 Spécification(s)

La demande doit inclure les spécifications du produit médicamenteux. Le concept de "spécifications de libération et de durée de conservation" par opposition aux "critères d'acceptation réglementaires" est décrit dans le document VICH GL39 - l'une ou l'autre approche serait considérée comme acceptable. Des critères d'acceptation de libération plus stricts doivent être proposés afin de garantir que les critères d'acceptation de la durée de conservation sont respectés tout au long de la durée de conservation indiquée sur l'étiquette du produit médicamenteux. Par exemple, des limites d'essai de libération de 93,0-108,0% selon l'étiquette seraient généralement acceptables lorsque les limites d'essai de la durée de conservation sont de 90,0-110,0% et que les niveaux de dégradation du produit augmentent de moins de 2,0% au cours de la durée de conservation.

Les spécifications du produit médicamenteux, conformément aux points C.02.018 et C.02.019 du RAD, doivent être fournies par le site responsable de la libération (par exemple, le fabricant, l'importateur ou le distributeur du produit médicamenteux). Le responsable du contrôle de la qualité de l'entreprise responsable doit dater et signer la spécification conformément aux lignes directrices sur les BPF. La soumission doit inclure le numéro de référence de la spécification, la version et la date à des fins de contrôle de la version. La norme déclarée par le promoteur peut être une norme de la FDA, une norme officinale de l'annexe B, une norme du fabricant, une norme prescrite (par exemple, la norme canadienne sur les médicaments dans le titre 6 du RAD) ou une norme déclarée.

Bien qu'une monographie officinale de l'annexe B puisse exister, un promoteur peut choisir de déclarer une norme du fabricant.

Pour un médicament pour lequel il n'existe pas de norme officinale dans l'annexe B, une norme déclarée est utilisée et l'étiquetage de ces produits ne comporte pas d'allégation de norme.

Les essais relatifs à l'aspect du produit, à son identité (par des essais spécifiques tels que IR, HPLC-UV), au dosage des ingrédients médicinaux et à la détermination des produits de dégradation sont standard pour toutes les formes de dosage. Les autres essais à inclure dans la spécification dépendent de la forme de dosage et de la voie d'administration. L'essai doit inclure la formule chimique afin qu'il soit clair comment la dose est déclarée (c'est-à-dire acide/base libre vs. sel). Les noms chimiques de chaque impureté spécifiée doivent être définis dans une note de bas de page du tableau si des désignations ambiguës telles que des abréviations et/ou des codes de société sont utilisées. Les paramètres de la méthode de dissolution (par exemple l'appareil de dissolution, la vitesse de rotation, le milieu de dissolution et le volume) doivent être indiqués en note de bas de page dans le tableau ou directement dans la description de l'essai.

Pour un produit générique, les limites proposées pour les produits de dégradation qui dépassent le seuil de qualification de la VICH de 1,0 % peuvent être qualifiées par comparaison avec le PRC, comme indiqué dans la section P.5.5 "Impuretés".

Tous les produits doivent satisfaire aux exigences minimales en matière de contrôle microbien, conformément aux chapitres généraux pertinents des pharmacopées (par exemple USP <1111>). Pour certains produits vétérinaires, tels que les formes de dosage orales solides, il est possible de justifier l'omission de tests par rapport aux spécifications des tests de routine de libération des produits, comme le recommande le document VICH GL39. Les produits finis doivent également répondre aux exigences en matière de solvants résiduels conformément à la VICH GL18.

Si les spécifications sont différentes pour les poudres et leurs solutions reconstituées, cette information doit être clairement identifiée.

Un aperçu des essais recommandés et des critères d'acceptation considérés comme généralement applicables à tous les nouveaux médicaments est présenté dans la GL39 de la VICH et dans les chapitres généraux applicables de la Ph. Eur. et de l'USP (par exemple, essais de qualité du produit, essais de performance). Le tableau P.5.1-1 présente d'autres essais spécifiques recommandés.

Tableau P.5.1-1 : Paramètres d'essai spécifiques supplémentaires recommandés ^{Note de bas de page a},^{Note de bas de page b} non couverts par la VICH GL39 et les chapitres généraux pertinents de l'USP
Forme posologique	Tests
Transdermique (c.-à-d. patchs)	Poids moyen par unité de surface
Aérosols	Modèle de pulvérisation
Produits semi-solides (pâtes, gels, crèmes, pommades)".	La livraison et les variations de poids Possibilité de mise en seringue
Suppositoires	Point de fusion
Prémélanges	Teneur en eau Analyse de la taille des particules et des tamis
Trempage des trayons/lavage des mamelles	pH Gravité spécifique Viscosité Tests microbiens
Implants injectables	Diamètre, longueur Dureté, friabilité Taux de libération/dissolution Tests microbiens
Note de bas de page a Le cas échéant. Retour à la référence de la note de bas de page a Note de bas de page b Lorsque les tests applicables sont plus appropriés en tant que tests de développement, ils doivent être mentionnés à la section P.2 Développement pharmaceutique et la justification de leur non-inclusion en tant que tests de routine doit être mentionnée à la section P.5. Retour à la référence de la note de bas de page b

P.5.2 Procédures analytiques

La demande doit contenir les procédures analytiques proposées pour tester le produit médicamenteux. Il n'est pas nécessaire de fournir les procédures analytiques de la pharmacopée de l'annexe B, à moins que les procédures ne soient modifiées.

Toutes les procédures analytiques internes proposées pour les essais de routine doivent être fournies. Il convient de fournir des résumés des méthodes utilisées pour le développement du médicament ou des différences entre ces méthodes et les méthodes de contrôle de qualité de routine (par exemple, celles utilisées pour étayer les résultats des essais dans la demande d'autorisation de mise sur le marché).

Les procédures d'analyse chromatographique (c'est-à-dire les conditions chromatographiques) doivent comprendre des tests d'adéquation du système (SST). Pour les procédures HPLC/UPLC et GC, le SST doit inclure au minimum la résolution et la répétabilité (au moins cinq répétitions), mais peut également inclure des tests tels que le nombre de plaques théoriques et le facteur de queue. La répétabilité est généralement démontrée en utilisant une solution de la substance médicamenteuse à une concentration correspondant à la limite des produits de dégradation non spécifiés. La résolution des deux pics d'élution les plus proches est généralement recommandée comme SST. Toutefois, le choix d'autres pics (par exemple, le choix d'une impureté toxique) ou un autre test approprié pour déterminer la performance de la colonne peut être utilisé avec justification. Pour les procédures CCM, la confirmation de la sensibilité et de la séparation des composants en tant que SST peut être acceptable.

P.5.3 Validation des procédures analytiques

La demande doit inclure les rapports de validation des procédures analytiques proposées pour tester le produit médicamenteux. Les rapports doivent inclure le protocole utilisé, les résultats obtenus pour chaque caractéristique de validation, l'interprétation et la discussion des résultats, ainsi que les conclusions tirées. Le choix des caractéristiques à valider doit être cohérent avec le type de procédure analytique et l'objectif visé.

Pour les méthodes officinales, une confirmation doit être fournie pour indiquer que la vérification des procédures officinales conformément aux chapitres généraux pertinents des pharmacopées (par exemple USP <1226>) a été effectuée avec succès en conformité avec les exigences énoncées dans le compendium pertinent. Une revalidation partielle peut être nécessaire pour les méthodes des monographies officinales de l'annexe B, car la composition du produit utilisé pour la validation des procédures officinales est susceptible d'être différente de celle du produit proposé. Différentes sources de la même substance médicamenteuse ou du même produit médicamenteux peuvent contenir des impuretés et des produits de dégradation qui n'ont pas été pris en compte lors de l'élaboration de la monographie.

Si une procédure interne est utilisée à la place d'une procédure officinale pour le dosage ou la détermination des produits de dégradation, la procédure interne doit être entièrement validée et son équivalence avec la procédure officinale doit être démontrée. Pour ce faire, il convient d'analyser un lot contenant des niveaux significatifs d'impuretés à l'aide des deux méthodes et de fournir les résultats de l'étude.

Prémélanges de médicaments

Les détails des méthodes analytiques validées utilisées pour l'identification et le dosage de la substance médicamenteuse dans l'aliment médicamenteux doivent être fournis.

Si un médicament doit être administré sous forme d'aliment médicamenteux, il convient de fournir une méthode d'analyse acceptable pour le médicament, lorsqu'il est mélangé à des aliments complets typiques au niveau recommandé. La demande doit comprendre les informations suivantes :

une description claire et concise de la méthodologie, y compris une description du médicament, du type d'aliment (par exemple, bouillie, granulés) et du type de techniques d'analyse pour chaque médicament concerné
Normes de performance de la méthode (c'est-à-dire récupération, fourchettes analytiques, limites de quantification et de détection, et coefficients de variation pour la répétabilité).
Points de contrôle critiques
Plans expérimentaux et plans statistiques
Données brutes, chromatogrammes, tracés, résultats calculés, résultats statistiques et contrôle de la qualité des méthodes
Études d'interférence et documentation. Si le produit est un mélange, les différents composants du médicament que la méthode peut déterminer doivent être décrits
Paramètres d'essai indiquant la stabilité
Procédures de familiarisation pour les nouveaux analystes
Autres documents connexes tels que les études de robustesse, les procédures de confirmation et de traçage, les études collaboratives et les références.

P.5.4 Analyses par lots

Une description des lots et des résultats des analyses de lots doit être fournie. Les lots de produits médicamenteux utilisés dans les études de bioéquivalence et ceux présentés dans la demande (par exemple pour établir les spécifications relatives à l'activité, à la pureté, à la dissolution et à la durée de conservation) doivent être fabriqués et testés conformément aux principes des BPF afin de garantir la fiabilité des résultats des tests analytiques. Les écarts et les résultats d'essais non conformes doivent être examinés en temps utile et les résultats de l'examen doivent être résumés dans la demande d'autorisation. Des justifications, accompagnées le cas échéant de données justificatives, doivent être fournies à l'appui de l'utilisation des lots identifiés pour l'établissement des spécifications réglementaires en matière de libération et de stabilité.

Un résumé sous forme de tableau des lots dont il est question dans la demande à l'appui de la sécurité, de l'efficacité, du développement du produit, de la validation du processus et de la stabilité doit être fourni dans le SGQ et doit inclure le numéro de lot, le dosage, le site de fabrication, le processus de fabrication, le site d'essai, la taille du lot, la date de fabrication, le numéro de lot de la substance médicamenteuse et l'utilisation du lot. Les lots utilisés dans les études cliniques pivotales ou les études de bioéquivalence doivent être clairement indiqués. Si des lots ont des numéros de lots multiples (par exemple, différents systèmes de numérotation des lots ou des numéros de lots de fabrication différents des numéros de lots d'emballage), le tableau doit intégrer cette information afin que tous les lots et leurs utilisations puissent être correctement identifiés.

Nombre de lots et taille des lots

Il est prévu qu'au moins trois (3) lots de chaque concentration soient fabriqués au minimum à l'échelle pilote à partir de chaque site de fabrication commerciale proposé, et que des résultats d'analyse complets soient fournis pour ces lots.

Pour les formes de dosage orales solides, l'échelle pilote est généralement, au minimum, un dixième de l'échelle de production complète ou 100 000 comprimés ou gélules, le chiffre le plus élevé étant retenu. Pour les formes de dosage liquides (y compris les poudres lyophilisées destinées à être reconstituées en solution), l'échelle pilote correspond généralement, au minimum, à un dixième de l'échelle de production complète ou à 20 litres, la valeur la plus élevée étant retenue. Si la taille maximale du lot commercial proposé est inférieure à 20 litres, les lots exécutés inclus dans la présentation de drogue doivent être fabriqués à la taille maximale du lot commercial proposé.

En outre, des analyses de lots doivent être fournies pour les lots utilisés dans les études cliniques pivotales ou les études de bioéquivalence, ainsi que pour les lots utilisés pour la qualification des impuretés. Il est possible d'appliquer des fourchettes ou des matrices (par exemple, si les formulations sont un mélange commun) et si cela est scientifiquement justifié par des données comparatives et la compréhension du processus. Si la matrice est appliquée, il convient de fournir des analyses de lots pour un minimum d'un lot de chaque concentration, en veillant à ce que les lots soient fournis à partir d'un minimum de deux lots de mélange commun.

Les certificats d'analyse pour le(s) lot(s) essentiel(s) doivent être fournis. Si les certificats d'autorisation de mise sur le marché de trois (3) lots exécutés de chaque concentration ne sont pas fournis dans la présentation, les informations complètes des certificats doivent être fournies sous forme de tableau. Les résumés présentés sous forme de tableaux dans le SGQ doivent être suffisamment détaillés et inclure la date de fabrication du lot, ainsi que la date et le lieu de l'essai. Les résultats quantitatifs doivent être fournis pour tous les tests effectués, et la fourchette, la moyenne et l'écart-type relatif des résultats individuels doivent être fournis pour l'uniformité du contenu et la dissolution. Le TRR et la quantité de toutes les impuretés non spécifiées supérieures à la limite de déclaration du VICH ou à la LOQ, pour autant que la LOQ soit inférieure ou égale aux limites de déclaration du VICH, doivent être indiqués, ainsi que la LOD le cas échéant (par exemple, lorsque les impuretés du site ne sont pas détectées). Les résultats d'essais supplémentaires peuvent être fournis ici ou à la section P.5.6 pour justifier l'omission de certains essais dans la spécification.

P.5.5 Caractérisation des impuretés

Des informations sur la caractérisation des impuretés doivent être fournies, si elles ne l'ont pas déjà été dans la section "S.3.2 Impuretés". Ces informations doivent inclure, s'il y a lieu, les produits de dégradation (p. ex. résultant de l'interaction de la substance médicamenteuse avec les excipients ou le SFC) et les solvants utilisés dans le processus de fabrication du produit médicamenteux.

P.5.6 Justification des spécifications

La justification de la spécification doit inclure la raison de l'inclusion ou de l'exclusion d'essais, la discussion de l'élaboration de méthodes et de critères d'acceptation, et la justification des différences par rapport aux essais, méthodes ou critères d'acceptation officinaux. Une évaluation complète des risques liés aux impuretés élémentaires doit être réalisée pour démontrer la conformité avec la monographie générale 2619 de Ph. Eur. General Monograph 2619. La justification des spécifications doit être basée sur les recommandations décrites dans les documents VICHGL39, GL11, GL18, GL51 et autres documents d'orientation pertinents.

Dissolution ou libération de médicaments in vitro

Un test de dissolution est un important test d'indication des performances pour les formes de dosage orales (par exemple, les comprimés, les gélules, les suspensions orales) et les formes de dosage non orales (par exemple, transdermiques, suppositoires, prémélanges), et est souvent utilisé pour relier les changements dans le produit à différents stades de son cycle de vie. Son utilité en tant que test important pour prendre des décisions clés dépend de la pertinence du test pour la performance du produit et de son pouvoir discriminatoire.

Les résultats de dissolution doivent être soumis pour tous les lots exécutés pertinents, y compris les lots utilisés pour les études de pharmacocinétique et de biodisponibilité (lots cliniques pivots). Les résultats des lots cliniques pivots doivent être utilisés comme base pour établir la spécification et fournir un lien avec le QTPP du produit. Dans les cas où le lot clinique (pivot) a expiré (par exemple pour justifier un changement après l'avis de conformité), un lot commercial plus récent qui représente le lot pivot peut être utilisé comme référence si des essais simultanés sont nécessaires. Cela doit être justifié par le fait que le lot de référence satisfait au QTTP. Toute différence dans la formulation et/ou le processus de fabrication doit également être expliquée et la preuve doit être apportée que les changements n'ont pas affecté la performance de la dissolution.

Les résultats des études justifiant le choix des conditions de dissolution in vitro ou de libération du médicament (c'est-à-dire appareil, vitesse de rotation, milieu) doivent être fournis. Des données doivent également être présentées pour démontrer si la méthode est sensible aux changements dans les procédés de fabrication et/ou aux changements dans les qualités et/ou les quantités d'excipients critiques. La méthode de dissolution doit être sensible à toute modification du produit qui entraînerait une modification d'un ou de plusieurs paramètres pharmacocinétiques. L'utilisation de paramètres de dissolution provenant d'une méthode de dissolution incluse dans une monographie de produit médicamenteux de la pharmacopée ou des méthodes de dissolution recommandées par la FDA doit être justifiée et il doit être démontré que les conditions sont pertinentes pour le produit médicamenteux en cours d'évaluation. L'arbre de décision n° 7 du VICH GL39 doit être consulté pour établir les critères d'acceptation de la libération des médicaments.

Pour les médicaments à libération immédiate, l'utilisation d'un test en un seul point ou d'une gamme de dissolution doit être justifiée sur la base de la solubilité et/ou de la classification biopharmaceutique du médicament. Pour les médicaments à dissolution lente ou à faible solubilité, il peut être nécessaire de procéder à des essais à d'autres points dans le temps afin de démontrer une dissolution adéquate pour caractériser la qualité du produit. Par exemple, si le temps nécessaire pour atteindre ≥85% dépasse 30 minutes, un test en deux points doit être envisagé. Les tests de dissolution et, par conséquent, les spécifications des produits médicamenteux en matière de dissolution sont des tests spécifiques à la formulation et au produit médicamenteux.

Pour un produit générique, les spécifications doivent être représentatives de la libération du (des) biolot(s); il peut donc être nécessaire de définir des critères d'acceptation plus stricts que ceux cités dans les monographies officinales.

Les formes de dosage à libération modifiée doivent faire l'objet d'un test de vitesse de libération (dissolution) in vitro significatif, utilisé pour le contrôle de qualité de routine. De préférence, ce test doit présenter une corrélation in vivo - in vitro. Les résultats démontrant l'effet du pH sur le profil de dissolution doivent être soumis s'ils sont appropriés pour le type de forme posologique. Idéalement, les conditions d'essai doivent être fixées de manière à couvrir l'ensemble de la période de libération in vivo prévue (par exemple, libération en 12 heures, deux fois par jour), à moins qu'un délai plus court ne soit justifié (par exemple, au moyen d'études cliniques, de bioéquivalence ou de pharmacocinétique).

Le développement et la validation de la méthode ne doivent pas se limiter à la validation de la méthode utilisée pour la quantification (par exemple UV, HPLC/UPLC, etc.), mais doivent inclure la capacité de la méthode à distinguer les variables de formulation et de fabrication et la justification du choix du type d'appareil de dissolution, de la vitesse de l'agitateur (RPM), du volume et du pH du milieu de dissolution, etc. Si un agent de surface est utilisé, le choix de l'agent de surface et sa concentration doivent être justifiés. Si l'utilisation d'un agent tensioactif est justifiée, il convient de sélectionner la concentration minimale d'agent tensioactif nécessaire pour atteindre les conditions de puits. Le RSD pour la dissolution à des points temporels au-delà du point temporel initial doit être inférieur à 10 %. La preuve que la méthode est discriminatoire doit également être incluse dans la section P.5.3.

Adhésion des timbres transdermiques

L'adhérence du patch doit être testée afin d'évaluer la propriété adhésive du patch (également appelée test de pelage ou test de cisaillement). Il s'agit d'une valeur numérique obtenue à partir d'un test in vitro, qui permet de détecter toute anomalie de fabrication et sert d'indice pour contrôler la stabilité. La méthode in vitro pour tester l'adhérence d'un patch est généralement peu corrélée à sa propriété d'adhérence sur les animaux. Par conséquent, les valeurs d'adhésion proposées dans la spécification doivent être liées à l'adhésion observée dans les études cliniques.

P.6 Normes ou matériaux de référence

Les informations sur les normes ou les matériaux de référence utilisés pour tester le produit médicamenteux doivent être fournies, si elles ne l'ont pas déjà été dans la section S.5.

P.7 Système de fermeture des conteneurs

Pour les exigences relatives au système de fermeture du conteneur, se référer à la section S.6 pour plus d'informations.

Une description et des spécifications doivent être fournies pour les composants de l'emballage qui :

entrer en contact direct avec la forme pharmaceutique (contenant, fermeture (par exemple, bouchons en caoutchouc), revêtement, déshydratant)
sont utilisés comme barrière protectrice pour garantir la stabilité ou la stérilité (par exemple, l'espace de tête de l'azote)
sont utilisés pour l'administration de médicaments (par exemple, seringue, compte-gouttes, gobelet gradué)
sont nécessaires pour garantir la qualité des médicaments pendant le transport

Si une FM est déposé auprès de Santé Canada et fait l'objet d'un renvoi pour certaines informations exclusives (par exemple, la composition), indiquez le numéro FM attribué par Santé Canada. Si des agents de traitement (p. ex. silicone pour les bouchons) sont appliqués par le vendeur, ils doivent être mentionnés dans cette section. Inclure tous les contenants commerciaux proposés et les contenants utilisés pour le stockage en vrac. Les informations à fournir dans le SFC dépendent de la forme galénique et de la voie d'administration. Le tableau suivant présente les recommandations générales pour les tests de routine pour les différentes formes de dosage.

Tableau P.7-1 : Essais à inclure systématiquement dans les spécifications des composants du système récipient-fermeture pour diverses formes de dosage
Spécifications pour les tests de routine :	Voie orale et topique	Inhalation	Produits stériles (y compris ophtalmiques)
Nom, description physique, dimensions (par exemple, épaisseur)	√	√	√
Tests d'identification spécifiques (par exemple, IR) pour les composants qui entrent en contact direct avec la forme de dosage ou qui sont des composants de l'emballage primaire.	√	√	√
Caractéristiques de performance nécessaires à la livraison du produit	√ (le cas échéant)	√	√
Extractibles et lessivables^{Note de bas de page 1}	√ (le cas échéant)	√	√
Note de bas de page 1 Se référer à l'USP <1664> pour des conseils sur l'approche basée sur le risque à prendre en considération. Retour à la référence de la note de bas de page 1

Les résultats des études sur l'extractibilité et la lixiviabilité doivent être fournis pour les composants en contact avec des solutions aqueuses. Les essais doivent porter sur l'extraction aqueuse (et d'autres solvants applicables) du plastique afin de caractériser ou de déterminer la présence d'impuretés ou de substances extractibles. Si possible, les milieux d'extraction doivent également inclure le véhicule médicamenteux à utiliser. Les tests doivent répondre aux exigences des chapitres généraux de l'USP <87/88> Réactivité biologique. Des résultats supplémentaires d'études d'extraction et/ou de lixiviation peuvent être justifiés en fonction des caractéristiques du produit médicamenteux et des composants primaires du SFC (par exemple, risque de délamination du verre).

Les certificats de conformité, le cas échéant, peuvent être fournis par le vendeur ou le fabricant du produit médicamenteux.

P.8 Stabilité

Les résultats des tests de stabilité doivent être fournis pour déterminer comment la qualité du produit médicamenteux varie dans le temps sous l'influence de facteurs environnementaux tels que la température, l'humidité et la lumière. Les conditions de stockage et la durée de conservation recommandées doivent être établies sur la base de ces études. Des informations sur les procédures analytiques utilisées pour générer les données et la validation de ces procédures doivent être incluses.

Les essais de photostabilité doivent être effectués sur au moins un (1) lot primaire du produit médicamenteux, le cas échéant. Les conditions standard pour les essais de photostabilité sont décrites dans le document VICH GL5.

Les résultats des études de stress réalisées doivent montrer une dégradation du produit médicamenteux afin de démontrer que les procédures analytiques utilisées pour les tests de pureté et d'activité sont indicatrices de stabilité avec un équilibre de masse (c'est-à-dire le processus d'addition de la valeur du dosage et des niveaux des produits de dégradation pour obtenir une somme proche de 100 %). Des chromatogrammes représentatifs d'études de stress montrant une dégradation de 10 à 20 % de la substance médicamenteuse doivent être soumis.

Des tests de stress supplémentaires pour certains types de formes posologiques peuvent être appropriés (par exemple, études de gel-dégel cyclique pour les liquides, orientation du SFC (par exemple, inversée), semi-solides et patchs transdermiques).

Prémélanges de médicaments

Des études de stabilité doivent être menées pour étayer la durée de conservation proposée pour l'aliment médicamenteux. D'autres études de stabilité relatives au conditionnement et à la granulation, à la ségrégation et à l'homogénéité peuvent également être requises.

Les études doivent être menées en utilisant des lots de l'aliment médicamenteux à l'échelle de production. Des échelles pilotes (au moins 10 % de l'échelle de production de l'aliment médicamenteux et généralement au moins 50 kg) peuvent être utilisées pour générer des données pertinentes dans les cas où l'échelle de production de l'aliment médicamenteux n'est pas disponible pendant le développement du produit.

Des données de stabilité devraient être fournies pour le prémélange médicamenteux après son incorporation dans un aliment typique, pour l'espèce visée, en suivant les instructions de préparation, telles qu'elles sont décrites sur les étiquettes du produit, afin d'étayer la durée de conservation proposée pour l'aliment médicamenteux. Le choix des aliments utilisés dans l'étude doit tenir compte du fait que les aliments contiennent des additifs, des vitamines, des minéraux, des oligo-éléments, des liants et des conservateurs. Une liste des substances présentant des incompatibilités chimiques connues avec la substance médicamenteuse doit être incluse.

Le type, la nature et la qualité des aliments pour animaux dans lesquels le prémélange sera incorporé doivent être clairement décrits sur les étiquettes. Les niveaux d'incorporation du prémélange dans l'aliment pour animaux doivent être indiqués et une description doit être fournie pour décrire la manière dont le prémélange est incorporé dans l'aliment pour animaux.

Il convient de fournir au minimum les résultats de trois (3) mois d'essais de stabilité portant sur au moins trois (3) lots d'aliments médicamenteux au niveau recommandé sous forme de purée ou de granulés, préparés à partir d'au moins deux lots différents du prémélange médicamenteux, à 25 °C ± 2 °C / 60 % ± 5 % HR (essais à long terme) et à 40 °C ± 2 °C / 75 % ± 5 % HR (essais accélérés). Les informations sur les études de stabilité doivent inclure des détails tels que les conditions de stockage, la concentration, le numéro de lot, la taille du lot, la date de fabrication, le type de SFC et les intervalles d'essais réalisés. Le dosage est généralement le seul test requis. Les tests doivent être effectués initialement, puis à intervalles d'un mois. Si le prémélange doit être incorporé dans l'aliment à différentes concentrations, des études de stabilité doivent être réalisées aux niveaux les plus bas et les plus élevés recommandés. La durée de conservation doit être établie en fonction de la stabilité de l'aliment médicamenteux. Les conditions de stockage et la durée de conservation de l'aliment médicamenteux doivent être indiquées sur l'étiquette du produit, y compris toute instruction spécifique concernant l'incorporation du prémélange dans l'aliment pour animaux.

La composition, le type et la qualité des aliments pour animaux (par exemple, pâtée, miettes, granulés) utilisés dans l'étude doivent être clairement décrits. Lorsqu'il existe des différences dans la composition de l'aliment pour une catégorie ou un âge d'animaux, ou si le produit est destiné à plusieurs espèces, des études de stabilité réalisées avec différents aliments pour animaux peuvent être nécessaires. Pour les aliments médicamenteux fournis à la fois sous forme de bouillie et de granulés, des études de stabilité doivent être réalisées sur les deux types d'aliments. Si une fourchette de taux d'incorporation est proposée, des études de stabilité doivent être réalisées aux niveaux le plus élevé et le plus bas de cette fourchette.

Il convient de fournir des données sur les essais effectués sur les aliments avant et après la granulation afin de déterminer les effets de la granulation. Les essais après granulation doivent être répétés à intervalles mensuels jusqu'à trois mois. S'il est prévu d'utiliser des agents liants pour les granulés, l'étude de trois mois devrait inclure au moins un aliment granulé avec et sans agents liants au niveau d'utilisation recommandé.

L'essai doit être effectué dans l'emballage final proposé pour la commercialisation. L'utilisation de récipients comparables plus petits simulant l'emballage réel du marché peut être justifiée.

P.8.1 Résumé de la stabilité et conclusion

Les conclusions relatives aux conditions de stockage et à la durée de conservation et, le cas échéant, aux conditions de stockage et à la durée d'utilisation doivent être indiquées.

Études accélérées et à long terme

La demande doit comprendre un protocole d'étude de stabilité indiquant la sélection des lots, les conditions de stockage, la fréquence des tests, le SFC, les tests et les critères d'acceptation, conformément aux recommandations du VICH GL3.

Les résultats doivent être fournis pour un minimum de trois (3) lots de chaque concentration dans chaque système de récipient/fermeture proposé. Deux des trois lots doivent être au moins des lots à l'échelle pilote. Le bracketing et le matrixing peuvent être appliqués s'ils sont scientifiquement justifiés. Par exemple, si le produit médicamenteux a un mélange commun et qu'il est comprimé en comprimés de poids différents (dosages), un minimum d'un lot de chaque dosage doit être placé en stabilité. Les conditions de stockage suivantes et les données minimales au moment de la soumission sont recommandées par le VICH GL3. Pour les produits médicamenteux destinés à être stockés dans un réfrigérateur ou un congélateur, d'autres conditions d'étude conformes à la VICH GL3 peuvent être requises.

Tableau P.8.1-1 : Cas général pour les études de stabilité du produit médicamenteux
L'étude	Conditions de stockage	Période minimale couverte par les données lors de la soumission
Long terme^{Note de bas de page *}	25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR ou 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR	6 mois
Intermédiaire^{Note de bas de page **}	30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR	6 mois
Accéléré	40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR	6 mois
Note de bas de page * Il appartient au promoteur de décider si les études de stabilité à long terme doivent être réalisées à 25 ± 2°C/60% HR ± 5% HR ou à 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR. Retour à la référence de la note de bas de page * Note de bas de page Si 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR est la condition à long terme, il n'y a pas de condition intermédiaire. Retour à la référence de la note de bas de page

* Il appartient au promoteur de décider si les études de stabilité à long terme doivent être réalisées à 25 ± 2°C/60% HR ± 5% HR ou à 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR.

** Si 30°C ± 2°C/65% HR ± 5% HR est la condition à long terme, il n'y a pas de condition intermédiaire.

Si des études à long terme sont menées à 25 °C ± 2 °C/60 % HR ± 5 % HR et qu'un "changement significatif" (voir la définition de VICH GL3) se produit à tout moment au cours des six mois d'essais dans les conditions de stockage accéléré, des essais supplémentaires dans les conditions de stockage intermédiaire doivent être effectués et évalués en fonction des critères de changement significatif. La demande initiale doit inclure un minimum de 6 mois de données provenant d'une étude de 12 mois dans des conditions de stockage intermédiaire.

Les informations sur les études de stabilité doivent inclure des détails tels que les conditions de stockage, le dosage, le numéro de lot, la taille du lot, la date de fabrication, le type de SFC, l'orientation pour les formes de dosage liquides (par exemple, verticale, inversée), et les intervalles d'essai terminés et proposés. Les données doivent être résumées sous forme de tableau pour tous les lots, dosages et SFC qui présentent des profils de stabilité similaires. Il convient d'inclure les fourchettes des résultats analytiques et/ou les résultats pertinents pour justifier la durée de conservation proposée (par exemple, les valeurs maximales pour chaque point dans le temps si une tendance à l'augmentation est observée pour les impuretés).

Les résultats réels en matière de stabilité (c'est-à-dire les données brutes) utilisés pour justifier la durée de conservation proposée doivent être fournis et présentés sous forme de tableau par lot et par point dans le temps.

Toutes les impuretés observées au-delà du seuil de notification doivent être signalées et identifiées par leur nom si elles sont connues, ou par leur temps de rétention, ou par le code applicable si elles sont inconnues.

S'il y a plus d'un format d'emballage, comme les blisters et les bouteilles, chaque format doit être étudié. Les procédures analytiques qui diffèrent de celles décrites à la section P.5.2 doivent être incluses avec les données de validation appropriées.

La discussion des résultats doit se concentrer sur les observations relevées pour les différents tests, plutôt que de rapporter des commentaires tels que "Tous les tests sont conformes aux spécifications". Les tendances observées ou les analyses statistiques effectuées doivent être discutées.

Toutes les études doivent porter sur l'apparence, le dosage et les produits de dégradation, tandis que les autres tests à effectuer dépendent de la forme pharmaceutique et de la voie d'administration. Certains tests, tels que la stérilité, les particules et les endotoxines bactériennes, ne doivent pas être effectués à chaque intervalle de temps.

Pour les produits médicamenteux qui nécessitent une reconstitution ou une dilution, la demande doit fournir des résultats de stabilité à l'appui des périodes de stockage proposées pour le produit reconstitué ou dilué. Lorsque le produit médicamenteux contient un agent de conservation pour prévenir l'oxydation ou l'activité microbienne, la demande doit inclure un dosage de la teneur en agent de conservation au temps zéro et à la fin de la durée de conservation proposée afin de garantir la qualité et les performances du produit médicamenteux jusqu'à la fin de la durée de conservation. Lorsque la limite inférieure de dosage de l'agent antimicrobien est inférieure à 90 %, des études sur l'efficacité de l'agent de conservation à la limite inférieure proposée pour la teneur en agent de conservation doivent être menées.

Conditions de stockage et durée de conservation proposées

La demande doit inclure les conditions de stockage proposées avec des tolérances appropriées (par exemple, une plage de température avec des critères supérieurs et inférieurs) et la durée de conservation du médicament dans chaque système de conditionnement/fermeture commercial, sur la base des résultats des études de stabilité. Si plus d'un format d'emballage est disponible, avec des conditions de stockage et/ou une durée de conservation différentes, le SFC doit être inclus.

Lorsque le produit médicamenteux s'est avéré stable (par exemple, dans les conditions du VICH avec des études à long terme à 25°C ± 2°C/60% HR ± 5% HR, et des études accélérées à 40°C ± 2°C/75% HR ± 5% HR) sans aucune tendance défavorable, la recommandation "Conserver entre 15°C et 30°C" sur l'étiquette est généralement considérée comme acceptable. Si des tendances négatives sont observées, des recommandations de stockage différentes peuvent être justifiées (par exemple, "Stocker entre 15°C et 25°C").

Les conditions de conservation proposées doivent normalement comprendre une fourchette de températures (par exemple, des limites de température supérieure et inférieure) représentative des conditions de température pour lesquelles des données justificatives ont été fournies. Les conditions de stockage ouvertes telles que "Conserver à une température inférieure à 30 °C" ne doivent pas être utilisées à moins que des données de stabilité n'aient été fournies pour démontrer la stabilité dans des conditions de réfrigération et de congélation. Les données de stabilité issues d'études menées à des températures inférieures à 15 °C doivent être incluses pour les produits médicamenteux qui peuvent être sensibles à la précipitation ou aux changements induits par les basses températures (par exemple, les solutions, les suspensions et les dispersions solides). Les termes tels que "conditions ambiantes" ou "température ambiante" doivent être évités.

Sur la base de l'évaluation des données de stabilité, d'autres précautions de stockage doivent être évaluées et des conseils de prudence doivent être ajoutés à l'étiquette si nécessaire (par exemple, "Protéger de la lumière", "Protéger de l'humidité", "Conserver dans le suremballage fourni"). Les conseils de prudence ne doivent pas se substituer au choix du SFC approprié.

Si cela se justifie, au moment de la demande d'autorisation de mise sur le marché, les données en temps réel générées dans des conditions de stockage à long terme peuvent être extrapolées conformément à la directive VICH GL51 afin de prolonger la période d'utilisation.

Études de stabilité en cours d'utilisation

Les essais à l'appui de la période d'utilisation doivent être réalisés à la fin de la période d'utilisation sur un lot proche de la fin de la durée de conservation proposée pour le produit médicamenteux fourni. Si les données ne sont pas disponibles au moment du dépôt de la demande, il convient de fournir des données fondées sur une étude de la période de péremption réalisée à une date antérieure et sur une projection de la stabilité à la fin de la durée de conservation, ainsi qu'un engagement à reconfirmer les études à la fin de la durée de conservation, à moins que les données sur la stabilité n'indiquent clairement qu'aucune dégradation significative n'est attendue. Les tests doivent être effectués de manière à ce que l'utilisation du médicament imite l'utilisation par le consommateur (par exemple, la quantité finale restante du produit est testée après ouverture et fermeture du flacon et retrait du produit), comme indiqué dans la notice d'emballage.

La déclaration relative à la période d'utilisation doit être établie pour les produits conditionnés dans des récipients multidoses après la première ouverture. Les paramètres de qualité du produit médicamenteux susceptibles de changer doivent être évalués pendant la période d'utilisation proposée. Les périodes d'utilisation doivent être justifiées par des données, le cas échéant, et être cohérentes avec l'étiquetage du produit (par exemple, pour les produits multidoses contenant un conservateur, les périodes d'utilisation doivent être justifiées par des données expérimentales). La période d'utilisation et les conditions de stockage en cours d'utilisation, le cas échéant, doivent être étayées par des données appropriées sur la stabilité en cours d'utilisation afin de démontrer que le produit médicamenteux ne dépasse pas les spécifications de sa durée de conservation. Il convient de fournir des données pour au moins deux (2) lots à l'échelle pilote, dont l'un doit approcher de la fin de sa durée de conservation.

Pour les médicaments injectables multidoses, le plan de l'étude de stabilité en cours d'utilisation doit tenir compte de toutes les espèces cibles et des doses indiquées sur l'étiquette lors de la détermination du nombre maximal théorique de piqûres et de la taille de l'aiguille. Le plan de l'étude de stabilité en cours d'utilisation doit simuler la pratique d'utilisation du produit médicamenteux sur le terrain à des intervalles comparables au volume du produit médicamenteux. Si plusieurs tailles de récipient/fermeture sont disponibles pour un seul produit médicamenteux, une seule étude de stabilité en cours d'utilisation peut être utilisée pour représenter plus d'une taille de récipient si des formulations identiques de bouchons élastomères sont utilisées pour tous les systèmes de récipient/fermeture. La plus petite taille de bouchon peut être considérée comme le scénario le plus défavorable dans ce cas. Une justification doit être fournie pour s'assurer que le scénario le plus défavorable est pris en compte.

La conception des essais de stabilité en cours d'utilisation doit tenir compte des éléments suivants :

Toutes les espèces et voies d'administration prévues
Il convient d'utiliser le plus grand calibre d'aiguille normalement utilisé dans le cabinet. Une justification doit être fournie en cas de circonstances particulières
Le nombre maximal théorique de piqûres doit être utilisé chaque fois que possible et doit être basé sur l'espèce visée recevant le nombre maximal de doses par récipient. Si le bouchon ne peut résister au nombre maximal théorique de piqûres, une mention d'utilisation limitant le nombre maximal de piqûres ou l'utilisation d'un équipement multidose, ou les deux, peut être exigée.
Le dosage de l'agent de conservation devrait faire partie des paramètres d'essai, et le critère d'acceptation minimal du dosage de l'agent de conservation devrait être étayé par des données d'essais d'efficacité antimicrobienne à la plus faible concentration acceptable d'agent de conservation. Si aucun agent de conservation chimique n'est utilisé, il n'est pas nécessaire de procéder à des essais d'efficacité antimicrobienne.
La mention relative à la durée d'utilisation figurant sur les étiquettes doit être étayée par les données issues de l'étude de stabilité de la durée d'utilisation. Le nombre maximal de piqûres, la période d'utilisation, les conditions de stockage et/ou les mentions de restriction doivent être indiqués le cas échéant.

P.8.2 Protocole de stabilité post-approbation et engagement de stabilité

Le protocole de stabilité post-approbation et l'engagement de stabilité doivent être fournis.

Stabilité du lot primaire

Lorsque les données disponibles sur la stabilité à long terme des lots primaires ne couvrent pas la durée de conservation proposée au moment de l'autorisation, ou que les données sur la stabilité présentées concernent des lots à l'échelle pilote, il convient de s'engager à poursuivre les études de stabilité afin d'établir avec certitude la durée de conservation.

Stabilité des lots à l'échelle de production

Si les lots primaires ne sont pas à l'échelle de production, il convient de s'engager à ce que trois (3) lots à l'échelle de production de taille commerciale de chaque teneur soient inclus dans le programme de stabilité après l'autorisation. Les études de stabilité à long terme des lots faisant l'objet de l'engagement doivent être menées pendant toute la durée de conservation proposée et pendant six mois dans des conditions accélérées.

Les protocoles de stabilité pour les lots d'engagement doivent inclure, mais ne sont pas limités à :

Nombre de lots par teneur et taille des lots
Tests et critères d'acceptation
SFC
la fréquence des tests, et
Conditions de stockage (et tolérances) des échantillons.

Le bracketing et le matrixing peuvent être appliqués si cela se justifie. Toute différence entre les protocoles de stabilité utilisés pour les lots primaires et ceux proposés pour les lots d'engagement doit être scientifiquement justifiée.

P.8.3 Données de stabilité

Il convient d'inclure un résumé sous forme de tableau des résultats de la stabilité, accompagné, le cas échéant, d'une représentation graphique. Des informations sur les procédures analytiques utilisées pour produire les données et la validation de ces procédures doivent être incluses.

Les données des études de stress doivent être fournies. Ces données peuvent servir de référence pour la validation des procédures analytiques, le cas échéant. Des données provenant d'études complémentaires peuvent également être incluses, si cela est jugé approprié.

P.9 Documentation de production

P.9.1 Documents de production exécutés

Un minimum de trois (3) lots, dont un (1) lot de chaque résistance proposée, doit être fabriqué et les documents d'exécution générale d'un lot de chaque résistance doivent être fournis. Les lots doivent être fabriqués selon une procédure entièrement représentative et simulant celle qui doit être appliquée à un lot à l'échelle de la production.

Pour les médicaments solides administrés par voie orale, on considère généralement qu'une échelle pilote correspond au minimum à un dixième d'une échelle de production complète ou à 100 000 comprimés ou gélules, la valeur la plus élevée étant retenue.

Les documents de production exécutés (originaux ou traduits en anglais ou en français) doivent être fournis pour les lots utilisés dans les études cliniques comparatives pivotales ou les études de biodisponibilité, avec toutes les remarques figurant sur les documents de production exécutés.

Lorsqu'il y a plus de deux lots pivots, la documentation de production exécutée soumise peut être limitée à un lot pivot par dosage, à condition que des documents exécutés soient fournis pour un minimum de deux lots couvrant l'éventail des dosages. Lorsque 2 lots pivots ou plus ont été fabriqués et qu'une approche appropriée de matriçage est proposée, un minimum de 2 lots pivots exécutés par produit doit être fourni et des documents exécutés pour au moins le dosage le plus élevé et le plus faible par site de fabrication doivent être inclus. Lorsqu'un lot d'un dosage qui n'a pas été utilisé pour une étude pivotale est soumis, le document exécuté pour le lot de stabilité primaire doit être soumis.

Une documentation représentative de chaque site de fabrication commerciale doit être fournie. Le bracketing ou le matrixing sont acceptables s'ils sont scientifiquement justifiés.

P.9.2 Documents maîtres de production (MPD)

La demande doit inclure les MPD du produit médicamenteux pour chaque dosage proposé et chaque taille de lot commercial. Les détails des MPD doivent inclure, sans s'y limiter, les éléments suivants :

le nom et le numéro de lot du produit
les dates et heures du début de la production, des étapes intermédiaires importantes et de l'achèvement de la production
les sections relatives à la distribution, au traitement et à l'emballage, avec les détails matériels et opérationnels pertinents
les calculs pertinents (par exemple, si la quantité de substance médicamenteuse est ajustée sur la base des résultats de l'activité ou sur la base anhydre)
l'identification de tous les équipements par type et capacité de travail (le cas échéant)
les paramètres du processus (par exemple, la durée et la vitesse du mélange, la taille du tamis de broyage, la plage de température de traitement, la vitesse de la machine à comprimés, la vitesse de remplissage des flacons, la force de précompression, la force de compression principale, la vitesse de l'alimentateur)
liste des tests en cours de fabrication (par exemple, apparence, pH, activité, uniformité du mélange, viscosité, distribution de la taille des particules, perte au séchage, variation de poids, dureté, temps de désintégration, gain de poids pendant l'enrobage, test de fuite, remplissage minimum, clarté, charge biologique, test d'intégrité du filtre, inspection visuelle à 100 %).
tout écart (par exemple, résultats non conformes aux spécifications, retard dans le processus) par rapport à la formule de fabrication et aux instructions de traitement doit être décrit et clairement justifié;
plan d'échantillonnage en ce qui concerne les étapes où l'échantillonnage doit être effectué (par exemple, séchage, lubrification et compression)
le nombre d'échantillons à tester (par exemple, un mélange prélevé à l'aide d'un voleur d'échantillons sur un nombre x de parties différentes du mélangeur)
la fréquence des tests (par exemple, variation du poids toutes les x minutes pendant la compression ou le remplissage de la capsule)
les précautions nécessaires pour garantir la qualité du produit (par exemple, contrôle de la température et de l'humidité, durée maximale de conservation, durée totale de traitement)
rendement théorique et réel

Lorsque l'une de ces informations est incluse dans une procédure opératoire normalisée (PON), les MPD doivent clairement faire référence à la PON par son nom, son numéro ou son code. Lorsque les documents sont fréquemment mis à jour, il est possible de faire référence à la version actuelle du document plutôt que d'indiquer un numéro de version spécifique.

Pour les produits stériles, les instructions relatives au nettoyage, à la stérilisation et, le cas échéant, aux procédures de dépyrogénation de l'équipement et des composants primaires du SFC doivent être fournies dans les MPD ou dans les PON référencées.

Si les instructions de production ou les paramètres de contrôle critiques figurent dans les modes opératoires normalisés, ces derniers doivent être fournis. Voici quelques exemples de modes opératoires normalisés qui doivent être fournis :

Procédures contenant les paramètres du test du point de bulle (critères d'acceptation)
Filtration aseptique de solutions en vrac (par exemple, spécification de la vitesse de remplissage, filtres utilisés)
Procédures de remplissage aseptique, de bouchage, de lyophilisation ou de chargement d'autoclave et paramètres de fonctionnement, de déchargement, de scellage
Procédure de distribution des matières premières (si elle contient des informations sur la formulation)
Procédures de fonctionnement des équipements critiques (par exemple, cuves de mélange, tests visuels à 100 % lorsque les niveaux de qualité acceptables sont énumérés dans les modes opératoires normalisés).

Un bref résumé des titres de PON figurant dans les documents de production doit être fourni dans la soumission et, à la demande de l'évaluateur, le PON doit être mis à disposition.

Liens utiles :

Avis mis à jour: Politique provisoire sur l'interprétation du terme « ingrédient médicinal » et sur l'évaluation d'un « ingrédient médicinal identique » par Santé Canada
Politique de Santé Canada sur la bioéquivalence des formulations proportionnelles : Formes posologiques orales solides
Ligne directrice à l'intention de l'industrie : Qualité des produits pharmaceutiques des solutions aqueuses
Ligne directrice sur les procédures et les exigences administratives relatives aux fiches maîtresses
Lignes directrices sur l'étiquetage des médicaments vétérinaires
Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001)
Validation de procédés : Formage-Remplissage-Scellage des médicaments (GUI-0008)
Guide de validation des procédés de stérilisation terminale des drogues (GUI-0074)
Document d'orientation Annexe 4 à l'édition actuelle des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication - Médicaments vétérinaires (GUI-0012)
Guide sur la validation des procédés de nettoyage (GUI-0028)
Guide sur la validation – drogues et activités de soutien (GUI-0029)
Annexe 1 des Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication - Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119)
Lignes directrices sur le contrôle environnemental lors de l'entreposage et du transport des médicaments (GUI-0069)
VICH GL1 Validation of Analytical Procedures: Definition and Terminology (en anglais seulement)
VICH GL2 Validation of Analytical Procedures: Methodology (en anglais seulement)
VICH GL3 Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products (en anglais seulement)
VICH GL5 Stability Testing: Photostability Testing of New Substances and Products (en anglais seulement)
VICH GL8 Stability Testing: For Medicated Premixes (en anglais seulement)
VICH GL10 Impurities in New Veterinary Drug Substances (en anglais seulement)
VICH GL18 Impurities: Residual Solvents in New Veterinary Medicinal Products, Active Substances and Excipients (en anglais seulement)
VICH GL39 Test Procedures and Acceptance Criteria for New Veterinary Drug Substances and New Medicinal Products: Chemical Substances + Decision Trees (en anglais seulement)
VICH GL45 Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products (en anglais seulement)
VICH GL51 Statistical Evaluation of Stability Data (en anglais seulement)
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USP <1225> Validation of compendial procedures (en anglais seulement)
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Préparations pharmaceutiques - European Pharmacopoeia 11.8
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2025-08-07