ÉBAUCHE Lignes directrices : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires

Cette ébauche des lignes directrices est une version provisoire destinée à la consultation uniquement. Elle ne doit pas être mise en œuvre pour le moment. Veuillez vous référer aux Consultation sur les Lignes directrices : Exigences en matière d’information et de présentation pour les médicaments biologiques biosimilaires

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Avant-propos

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles aident également le personnel de Santé Canada à appliquer les mandats et objectifs du ministère d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Toutefois, pour les fins d'acceptabilité, les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification adéquate. Il faudrait examiner ces autres approches au préalable en consultation avec Santé Canada afin de maximiser la possibilité de répondre aux exigences légales ou réglementaires.

Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaires, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans cette ligne directrice, afin que le Ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Nous nous engageons à justifier de telles demandes et à étayer clairement ces décisions.

Ce document devrait être lu en parallèle avec les règlements et les sections pertinentes des autres lignes directrices.

Dans la présente ligne directrice, le mot « doit » est utilisé pour exprimer une exigence que l'utilisateur doit respecter pour assurer la conformité aux exigences réglementaires; « devrait » indique une recommandation ou ce qu'il est conseillé, mais non obligatoire de faire et « peut » est utilisé pour exprimer une option permise dans les limites de la ligne directrice.

Table des matières

1. Introduction
2. Directives de mise en application
3. Consultation de la Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (DMBR)
4. Renseignements supplémentaires
Annexe A — Glossaire

1. Introduction

1.1 Objectif et aperçu

Santé Canada, l'autorité législative fédérale qui évalue l'innocuité, l'efficacité et la qualité des médicaments disponibles au Canada, reconnaît que les fabricants pourraient souhaiter développer des versions ultérieures de ces médicaments biologiques. Le terme « médicament biologique biosimilaire », dénommé ci-après « médicament biosimilaire », est utilisé par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un médicament biologique original, dont la grande similarité à ce dernier, appelé médicament biologique canadien de référence, a été démontrée.

La Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (DMRB) de la Direction générale des produits de santé et des aliments de Santé Canada est l'organisme de réglementation des médicaments biologiques à usage humain et assure la surveillance réglementaire des médicaments biologiques en procédant à un examen approfondi des demandes d'autorisation de mise sur le marché de médicaments biologiques sur le plan de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité.

Les promoteurs sont encouragés à consulter la (DMBR) pour obtenir des conseils supplémentaires, si nécessaire. Voir la section 4 pour obtenir les coordonnées.

1.2 Portée et application

La présente ligne directrice s'applique à toutes les présentations de médicaments biologiques pour lesquelles le promoteur cherche à obtenir une autorisation de vente, en se fondant sur l'établissement d'une grande similarité avec un médicament biologique de référence déjà approuvé, et s'appuie sur des données précédentes au sujet de ce même médicament biologique afin de soutenir, en partie, la soumission d'un ensemble réduit de données cliniques dans le cadre du processus de présentation.

Les critères suivants permettent de déterminer la portée des médicaments admissibles au processus d'autorisation des médicaments biosimilaires :

il existe un médicament biologique canadien de référence adéquat :
1. qui a fait l'objet, à l'origine, d'une autorisation de vente après l'examen d'un ensemble complet de données non cliniques, cliniques et sur la qualité;
2. qui dispose d'un ensemble substantiel de preuves sur l'innocuité, l'efficacité et l'efficience du médicament biologique canadien de référence, qui se sont accumulées depuis l'autorisation de mise sur le marché.
le médicament biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence peuvent être caractérisés amplement au moyen d'un ensemble de méthodes d'analyse modernes
il est possible, après une caractérisation et une analyse rigoureuses, de considérer le médicament biosimilaire en question comme comparable au médicament biologique canadien de référence en se fondant sur un ensemble adéquat de critères prédéterminés

La démonstration d'une grande similarité dépend d'une caractérisation détaillée et rigoureuse du médicament. La présente ligne directrice s'applique aux médicaments biologiques qui contiennent, comme ingrédients médicinaux, des protéines bien caractérisées obtenues par des procédés biotechnologiques modernes tels que l'utilisation d'ADN recombinant ou de cultures cellulaires.

Les médicaments polypeptidiques relativement courts sont classés comme médicaments biologiques ou pharmaceutiques en fonction de la méthode de fabrication. Lorsqu'ils sont fabriqués en utilisant des procédures d'ADN recombinant, les polypeptides courts sont considérés comme des médicaments biologiques et peuvent faire l'objet d'une autorisation en tant que médicament biosimilaire. Lorsqu'ils sont obtenus par synthèse chimique, ils sont considérés comme des médicaments pharmaceutiques et peuvent faire l'objet d'une autorisation en tant que médicament générique par le biais de la procédure de présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN).

Au Canada, les héparines de faible masse moléculaire (HFMM) sont réglementées en tant que médicaments biologiques en raison de leur origine biologique, bien qu'elles ne soient pas visées dans l'annexe D de la Loi sur les aliments et drogues. Les promoteurs des versions ultérieures des HFMM devraient utiliser cette ligne directrice en conjonction avec l'Énoncé de politique : précisions sur le processus réglementaire applicable aux héparines de faible masse moléculaire ultérieures pour de plus amples renseignements.

Les médicaments biosimilaires dont le procédé de fabrication est nettement différent de celui du produit biologique de référence peuvent être admissibles. Une attention particulière devrait être portée aux différences du système d'expression pouvant présenter des défis pour la démonstration d'une grande similitude avec un médicament biologique canadien de référence.

1.3 Objectifs de la politique

Le présent document a pour but de fournir des orientations aux promoteurs afin de leur permettre de satisfaire aux exigences en matière d'information et de réglementation prévues par la Loi sur les aliments et drogues (LAD) et la partie C du Règlement sur les aliments et drogues (RAD) pour l'autorisation des médicaments biosimilaires au Canada.

1.4 Principes de l'approche réglementaire s'appliquant aux biosimilaires

Les médicaments biosimilaires sont assujettis à la Loi sur les aliments et drogues et à la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues. Les concepts et les principes scientifiques et réglementaires faisant partie des cadres réglementaires actuels visant les médicaments biologiques, pharmaceutiques et génériques servent de fondement au cadre réglementaire s'appliquant aux médicaments biosimilaires.

Les médicaments biologiques sont intrinsèquement hétérogènes et ne peuvent être copiés de manière que les versions ultérieures soient considérées comme une équivalence pharmaceutique au médicament biologique canadien de référence. Bien que les médicaments biosimilaires soient conceptuellement comparables aux médicaments génériques, ils ne sont pas éligibles à l'autorisation par le biais d'une PADN en vertu de l'article C.08.002.1. Les demandes de médicaments biosimilaires sont plutôt déposées en utilisant la voie de la présentation de drogue nouvelle (PDN) conformément à l'article C.08.002. La délivrance d'un avis de conformité (AC) par Santé Canada pour un médicament biosimilaire est une confirmation d'un degré élevé de similitude avec le médicament biologique canadien de référence, mais ne constitue pas une déclaration d'équivalence. Un promoteur de biosimilaire peut déposer une demande pour les indications et conditions d'utilisation détenues par le médicament biologique canadien de référence autorisé au Canada.

La présentation d'un médicament biosimilaire s'appuie sur les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique canadien de référence. On peut s'assurer de la conformité aux alinéas C.08.002(2)(g) et (h) en établissant un degré élevé de similitude avec le médicament biologique de référence au moyen d'analyses de qualité et d'analyses cliniques et non cliniques décrites dans le présent document. Ainsi, les données non cliniques incluses dans la présentation de médicament biosimilaire n'exigent pas certains renseignements qui sont généralement attendus dans une présentation conventionnelle pour un médicament biologique. De même, on attend à ce que les données cliniques soient réduites par rapport au contenu d'une présentation conventionnelle pour un médicament biologique. Un candidat biosimilaire s'appuie sur l'établissement d'un degré élevé de similitude avec son médicament biologique canadien de référence grâce à des données complètes de caractérisation physico-chimique et fonctionnelle; cette similitude permet à la présentation d'un candidat biosimilaire de se baser sur les données cliniques qui ont étayé l'autorisation du médicament biologique canadien de référence.

1.5 Contexte

Les médicaments biologiques ont contribué à la santé des Canadiens en tant qu'outils de diagnostic, de traitement et de prévention pour diverses maladies et conditions médicales. Contrairement aux médicaments pharmaceutiques, les médicaments biologiques sont dérivés à partir de l'activité métabolique d'organismes vivants; leur structure est plus complexe et leur contenu tend à varier. Les médicaments biologiques peuvent être instables et sensibles aux variations des procédés de fabrication. L'utilisation de matières premières biologiques, de cellules productrices et de milieux de fermentation peut comporter des risques, comme la présence d'agents pathogènes dans les produits de départ ou la multiplication d'agents adventifs (tels les virus). Pour cette raison, on accorde une attention particulière au contrôle des matières premières, à l'inactivation et à la clairance des virus lors des étapes de purification et d'analyse des produits. Toute altération ou modification touchant les matières premières, les procédés de fabrication, l'équipement ou les installations peut entraîner des répercussions importantes et inattendues sur les produits intermédiaires ou finaux.

Le terme « médicament biosimilaire » est utilisé par Santé Canada pour décrire un médicament biologique qui reçoit une autorisation de commercialisation à la suite d'une version déjà autorisée au Canada et dont la grande similarité à un médicament biologique canadien de référence a été démontrée. La démonstration d'un degré élevé de similitude permet au promoteur de s'appuyer sur de l'information pertinente au sujet du médicament biologique canadien de référence.

1.6 Considérations scientifiques et principes de démonstration de la similarité dans l'autorisation des médicaments biosimilaires

Un médicament biosimilaire est très semblable au médicament biologique canadien de référence en termes de propriétés physico-chimiques et fonctionnelles et de pharmacologie clinique. Le programme de développement du médicament biosimilaire a pour objectif d'établir un degré élevé de similitude entre le candidat biosimilaire et son médicament biologique canadien de référence sur la base d'un exercice de comparabilité complet.

Un candidat biosimilaire doit faire l'objet d'études de qualité comparatives approfondies pour démontrer un degré élevé de similitude. Ces études font une comparaison entre les caractéristiques du candidat biosimilaire et de son médicament biologique canadien de référence, notamment :

caractéristiques physico-chimiques (structure, modifications post-traductionnelles, hétérogénéité, pureté, impuretés)
les propriétés fonctionnelles (activité biologique, propriétés immunochimiques, etc.)
le profil de stabilité (profils de dégradation sous contrainte, accélérée, forcée)

La démonstration d'un degré élevé de similitude ne signifie pas que les attributs de qualité des deux médicaments comparés sont identiques, mais qu'ils sont très similaires et ont deux conséquences : 1) que les connaissances actuelles sur les deux médicaments sont suffisantes pour prédire que toute différence dans les attributs de qualité ne devrait pas entraîner de conséquences négatives sur l'innocuité ou l'efficacité du candidat biosimilaire; et 2) que les données non cliniques et cliniques précédemment générées avec le médicament biologique de référence sont applicables au candidat biosimilaire.

Compte tenu de la nature variée des médicaments biologiques, un médicament biosimilaire peut présenter certaines différences par rapport à son médicament biologique canadien de référence. Ces différences entre le candidat biosimilaire et son médicament biologique canadien de référence peuvent être acceptées si le promoteur peut fournir des preuves suffisantes ou une justification scientifique que ces distinctions n'ont pas de répercussion sur la sécurité ou l'efficacité.

Les renseignements requis pour traiter ces différences sont examinés au cas par cas et dépendent de la ou des différences spécifiques observées. Les différences repérées par le biais des études physico-chimiques ou fonctionnelles devraient être examinées plus profondément dans des modèles in vitro pertinents. Lorsqu'un degré élevé de similitude peut être établi par une combinaison d'études structurelles et fonctionnelles, et lorsque des études mécanistiques in vitro approfondies l'indiquent également, des études non cliniques in vivo ne sont généralement pas nécessaires.

Les études cliniques requises pour soutenir l'autorisation d'un médicament biosimilaire sont généralement limitées à un essai pharmacocinétique comparatif mené visant à démontrer l'équivalence pharmacocinétique entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence. L'étude devrait également permettre de recueillir des données sur la sécurité et l'immunogénicité du produit. Les critères pharmacodynamiques devraient être inclus, si possible. En règle générale, un candidat biosimilaire d'un médicament biologique canadien de référence dont les profils de sécurité, d'efficacité et d'immunogénicité sont bien caractérisés ne nécessite pas d'études cliniques concernant l'efficacité et l'innocuité lorsque le premier peut être comparé et caractérisé de manière approfondie par des techniques analytiques et des essais biologiques couramment utilisés.

Les différences entre un candidat biosimilaire et son médicament biologique canadien de référence devraient être évaluées en termes de leur effet potentiel sur la fonction et la stabilité. Si des distinctions majeures sont repérées entre les deux, il est peu probable que le médicament soit considéré comme un médicament biosimilaire. Les études cliniques sur l'efficacité et l'innocuité ne peuvent pas porter sur les différences majeures de qualité entre un candidat biosimilaire et son médicament biologique canadien de référence.

2. Directives de mise en application

2.1 Généralités

2.1.1 Réglementation applicable

Les médicaments biosimilaires sont assujettis à la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues pour leur autorisation et leur surveillance. La conformité aux directives énoncées dans le présent document, ainsi qu'aux autres lignes directrices qui s'appliquent aux médicaments biologiques, devrait permettre à un promoteur de répondre aux exigences importantes suivantes prévues au Titre 8 de la Partie C du Règlement :

C.08.002(1)a) : Il est interdit de vendre ou d'annoncer une drogue nouvelle, à moins que, le fabricant de la drogue nouvelle a, relativement à celle-ci, déposé auprès du ministre une présentation de drogue nouvelle que celui-ci juge acceptable.

C.08.0022) : La présentation de drogue nouvelle doit contenir suffisamment de renseignements et de matériel pour permettre au ministre d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de la drogue nouvelle.

2.1.2 Brevets, propriété intellectuelle et protection des données

Les médicaments biosimilaires peuvent entrer sur le marché à la suite de leur médicament biologique de référence respectifs dont la vente est autorisée au Canada, auquel il a été démontrer qu'il est très similaire.

Dans la présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur du médicament biosimilaire devrait indiquer clairement le médicament biologique autorisé au Canada (à l'aide d'un numéro d'identification d'un médicament [DIN]) auquel il fait suite et avec lequel il fait une comparaison directe ou indirecte selon le Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) et l'article C.08.004.1 du Règlement. De plus, dans le cas d'un médicament biologique de référence provenant d'un fournisseur à l'extérieur du Canada (voir la section 2.1.3), le promoteur doit établir la relation entre ce médicament biologique de référence et la version canadienne (c'est-à-dire, le médicament biologique canadien de référence).

Pour obtenir des renseignements sur les dispositions relatives à la protection des données du RAD ou du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), les fabricants sont invités à consulter les documents La protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues et Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) ou à contacter le Bureau des médicaments brevetés et de la liaison à opml-bmbl@hc-sc.gc.ca.

2.1.3 Médicament biologique canadien de référence

Une évaluation approfondie des caractéristiques physico-chimiques et des propriétés fonctionnelles du médicament biologique de référence devrait constituer la base des connaissances qui serviront au développement du candidat biosimilaire. Pour démontrer un degré élevé de similitude, des analyses côte à côte du candidat biosimilaire avec un médicament biologique canadien de référence approprié doivent être effectuées. Les éléments suivants devraient être pris en compte lors de la sélection d'un médicament biologique canadien de référence.

Les formes posologiques, dosages, concentrations et voies d'administration du médicament biosimilaire devraient être identiques à ceux du médicament biologique canadien de référence.
Le même médicament biologique canadien de référence devrait être utilisé tout au long des études visant à étayer la qualité, la pharmacologie non clinique et clinique et l'immunogénicité du médicament (c'est-à-dire dans le programme de développement relatif au candidat biosimilaire).
Dans certaines circonstances, il peut être possible d'utiliser plus d'un médicament biologique de référence (p. ex. des versions de ceci provenant de plus d'une administration) lors des études cliniques. Puisqu'il s'agit d'une question à caractère scientifique, le type de données de rapprochement nécessaires inclura toujours des données structurelles et fonctionnelles issues d'études analytiques qui comparent directement tous les produits (p. ex. le médicament biosimilaire proposé, le produit autorisé aux États-Unis et le produit autorisé dans l'Union européenne) et inclura également des données d'études cliniques sur la pharmacocinétique (PC) et, s'il y a lieu, des données d'études cliniques sur la pharmacodynamique (PD) pour tous les produits.
L'ingrédient médicamenteux du médicament biologique canadien de référence et celui du produit biosimilaire doivent être très comparables.
Il existe suffisamment de données accumulées sur l'innocuité, l'efficacité et l'efficience du médicament biologique canadien de référence après sa commercialisation, de manière que la démonstration d'une grande similarité entre ce dernier et le candidat biosimilaire rend possible l'utilisation d'une quantité importante de données fiables au sujet du médicament biologique canadien de référence.

Un médicament biosimilaire autorisé ne devrait pas être utilisé comme médicament biologique canadien de référence pour la présentation d'un candidat biosimilaire.

Les normes de référence accessibles au public ne doivent pas être utilisées comme médicament biologique canadien de référence pour étayer la démonstration de la similarité.

2.1.3.1 Considérations pour l'usage d'un médicament biologique de référence d'un fournisseur à l'extérieur Canada

Les promoteurs peuvent utiliser un médicament biologique de référence provenant d'une source non canadienne comme substitut du médicament biologique canadien de référence dans les études comparatives. Il revient au promoteur de démontrer que le médicament biologique de référence choisi est adéquat pour appuyer la présentation. Le promoteur devrait consulter la DMBR au début du processus de développement du médicament pour s'assurer de la convenance du médicament biologique de référence provenant d'une source non canadienne.

En plus de la section 2.1.3, les éléments suivants devraient être pris en compte au moment de choisir un médicament biologique de référence pour démontrer un degré élevé de similitude.

Le médicament biologique de référence provenant d'une source non canadienne devrait avoir les mêmes ingrédients médicamenteux, formes posologiques et voies d'administration que la version autorisée au Canada. L'information sur la version canadienne est disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques de Santé Canada.
Le médicament d'origine non canadienne devrait être commercialisé dans une administration dont les normes réglementaires et les principes d'évaluation des médicaments, les activités de surveillance post-commercialisation et les approches en matière de comparabilité sont comparables à celles du Canada (par exemple, les États-Unis d'Amérique, l'Union européenne, le Royaume-Uni, l'Australie, la Suisse, Singapour et le Japon).

2.1.4 Normes de rendement pour la présentation d'un candidat biosimilaire

Une demande d'autorisation d'un candidat biosimilaire est déposée et examinée en tant que PDN. La norme de rendement d'une PDN est décrite dans la Ligne directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogue

2.2 Exigences en matière de renseignements relatives aux Présentations de drogues nouvelles (PDN)

Le Titre 8 de la Partie C du Règlement sur les aliments et drogues énonce les exigences relatives à la vente des drogues nouvelles au Canada, qui incluent les médicaments biosimilaires, et interdit la vente de drogues nouvelles à moins que le fabricant ait soumis une présentation que le ministre juge satisfaisante. L'article C.08.002 du RAD décrit les exigences associées aux PDN.

2.2.1 Organisation des données

Les documents électroniques devraient être fournis dans le format Electronic Common Technical Document (eCTD).

Le Dépôt des soumissions par voie électronique contient des liens vers des documents qui fournissent des renseignements détaillés sur ces formats et d'autres données relatives à la soumission des demandes par voie électronique.

L'évaluation de la similarité devrait être organisée comme une collecte distincte de données dans la section 3.2.R.5 Évaluation de la similarité. Veuillez consulter la Ligne directrice à l'intention de l'industrie sur la préparation des données sur la qualité pour les présentations de drogues dans le format CTD : Produits biothérapeutiques et sanguins.

2.2.2 Renseignements sur la qualité

En plus de l'ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication qu'il faudrait fournir dans le cas d'un nouveau médicament biologique standard, la demande présentée pour le médicament biosimilaire devrait inclure un grand nombre de données axées sur la démonstration de la similarité avec le médicament biologique canadien de référence. Un exercice de caractérisation complète du médicament biologique canadien de référence doit être entrepris pour établir le profil du produit cible de qualité du candidat biosimilaire. Pour qu'un produit soit considéré comme un médicament biosimilaire, la similarité devrait essentiellement être déterminée à l'aide d'études de la qualité rigoureuses et exhaustives. Des études physico-chimiques, fonctionnelles et de stabilité permettant de déterminer le degré élevé de la similitude entre le candidat biosimilaire proposé et le médicament biologique canadien de référence devraient être incluses.

Les procédures analytiques utilisées pour démontrer un degré élevé de similitude constituent un élément essentiel de l'ensemble des données relatives à la qualité et devraient être qualifiées de manière appropriée pour l'objectif visé. Pour certaines procédures analytiques, l'analyse directe ou côte à côte du médicament biologique canadien de référence et du candidat biosimilaire proposé peut ne pas être possible en raison de l'interférence de la matrice. Dans ce cas, si les échantillons sont préparés à partir du produit fini (par exemple, dé-formulation ou extraction), l'impact des techniques utilisées devrait être documenté, discuté et justifié de manière appropriée.

2.2.2.1 Considérations pour démontrer la similitude

Même si la comparaison entre deux différents produits n'est pas dans la portée de la ligne directrice de l'International Council of Harmonisation (ICH) Q5E : Comparabilité des produits biotechnologiques et biologiques dont les procédés de fabrication sont sujets à des modifications, plusieurs des principes et approches sont applicables.

Le promoteur devrait démontrer si le candidat biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence choisi peuvent être jugés comme étant très comparables sur le plan des caractéristiques physico-chimiques et des propriétés fonctionnelles, et en termes des profils de stabilités; il doit ainsi étayer une conclusion établissant un degré élevé de similitude d'innocuité et d'efficacité. L'étendue des études nécessaires pour évaluer la similitude dépendra des éléments suivants :

la nature du médicament;
la disponibilité de techniques analytiques appropriées pour détecter les différences potentielles des médicaments;
la relation entre les attributs de qualité et l'innocuité et l'efficacité à la lumière de l'expérience clinique et non clinique globale;
les différences entre les systèmes d'expression utilisés pour fabriquer le médicament biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence.

Lorsqu'il examine la similarité des produits, le promoteur du candidat biosimilaire devrait évaluer, par exemple :

les données de caractérisation physico-chimique et fonctionnelle pertinentes;
les résultats d'analyses portant sur des échantillons pertinents prélevés aux étapes appropriées du procédé de fabrication (c.-à-d. la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique);
les données sur la stabilité, y compris celles obtenues à la suite d'essais avec vieillissement accéléré et d'essais en conditions de stress, afin de mieux comprendre les différences potentielles des voies de dégradation du médicament biologique et, par conséquent, les différences potentielles des substances et impuretés associées au produit;
les données obtenues des multiples lots du médicament biosimilaire et du médicament biologique canadien de référence pour contribuer à dresser un aperçu de la variabilité. Cela ne suppose pas qu'il faille nécessairement réaliser tous les essais pour tous les lots; une approche matricielle pourrait être utilisée si elle est rationalisée.

En plus d'évaluer les données, les fabricants devraient également déterminer si les résultats fournissent des indications sur la a justesse des stratégies de contrôle, y compris les points de contrôle critiques et les analyses en cours de fabrication. La stratégie de contrôle du candidat biosimilaire devrait être confirmée, modifiée ou créée, selon le cas, pour garantir la qualité du médicament.

Les études comparatives physico-chimiques, fonctionnelles et de stabilité devraient être étayées par des études de pharmacologie clinique.

Lots de médicaments biologiques de référence et de produits biosimilaires pour l'évaluation analytique comparative

L'ensemble des données devrait décrire l'approche adoptée pour définir les critères de similitude solides et préciser le nombre de lots du médicament biologique canadien de référence et du candidat biosimilaire utilisés pour évaluer le degré de similitude pour chaque attribut de qualité; cette description devrait également tenir compte de la complexité du médicament biologique et de la connaissance autour de celui-ci. Cette information est généralement obtenue par la caractérisation de plusieurs lots du candidat biosimilaire et du médicament biologique canadien de référence afin de comprendre la variabilité d'un lot à l'autre des médicaments biologiques et des processus. Le nombre de lots de chaque médicament biologique (médicament biologique canadien de référence et candidat biosimilaire) à inclure dans l'évaluation de la similarité devrait être déterminé en fonction de la variabilité du médicament biologique et du processus et devrait tenir compte de la variabilité de la méthode analytique et des hypothèses des méthodologies statistiques employées.

Il convient de noter que pour l'évaluation analytique de la similitude, des conclusions significatives exigent que les points de données du lot soient indépendants. Tous les lots du candidat biosimilaire inclus dans l'évaluation de la similarité doivent être fabriqués à partir de lots de substances pharmaceutiques indépendants et représentatifs de la durée de conservation proposée pour le médicament biologique.

Normes de référence

Une norme de référence est distincte d'un médicament biologique canadien de référence, car tous deux remplissent des fonctions différentes. Conformément à la norme ICH Q6B, une norme de référence primaire interne correctement caractérisée, préparée à partir de lots représentatifs des lots cliniques et du processus commercial, devrait être établie et utilisée pour le contrôle du processus de fabrication et du produit (candidat biosimilaire). Ni une norme de référence internationale ni le médicament biologique canadien de référence ne devraient être utilisés comme norme de référence primaire. Pour le développement du candidat biosimilaire, un lot de médicament biologique canadien de référence ou un lot de médicament biologique de référence provenant d'un fournisseur à l'extérieur du Canada peut être qualifié de norme de référence initiale.

Une fois que les lots cliniques du candidat biosimilaire sont fabriqués, on prévoit que l'un de ces lots soit qualifié de manière appropriée, notamment par rapport aux normes de référence précédentes, pour être utilisé comme norme de référence interne pour le contrôle du produit et les études analytiques comparatives. Un programme à deux niveaux comprenant des normes de référence internes primaires et secondaires (ou de travail) devrait être établi au moment de la demande d'autorisation de mise sur le marché.

2.2.2.2 Considérations relatives à la qualité

Techniques analytiques

Les essais analytiques devraient être choisis méticuleusement et optimisés de façon à maximiser la détection de différences pertinentes sur le plan des attributs de qualité entre le candidat biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence. Afin d'examiner la gamme complète de propriétés physico-chimiques ou fonctionnelles, il peut être nécessaire d'employer plus d'une technique d'analyse pour évaluer un même attribut de qualité. Dans de tels cas, chaque méthode devrait employer différents principes pour recueillir les données associées à un même paramètre, de façon à maximiser la détection des différences potentielles entre le candidat biosimilaire et le produit biologique canadien de référence. Le promoteur devrait également tenir compte des limitations de chaque procédure analytique (par exemple, les limitations de détection ou de résolution) lorsqu'il évalue le degré de similitude d'un candidat biosimilaire avec son médicament biologique canadien de référence. Le cas échéant, il convient d'envisager l'emploi des méthodes qui fournissent des résultats quantifiables.

La mesure des attributs de qualité dans les études de caractérisation ne nécessite pas nécessairement l'utilisation d'essais validés, mais ceux utilisés devraient être valables sur le plan scientifique et correctement qualifiés pour l'utilisation prévue. Les méthodes utilisées pour mesurer les attributs de qualité du produit fini devraient être conformes aux lignes directrices de l'ICH, ICH Q2(R2) : Validation des méthodes d'analyse : texte et méthodologie, ICH Q5C Qualité des produits issus de la biotechnologie évaluation de la stabilité des produits biologiques ou issus de la biotechnologie, et ICH Q6B : Spécifications : méthodes analytiques et critères d'approbation pour les produits biologiques et issus de la biotechnologie, le cas échéant.

Caractérisation

Des études de caractérisation comparative complètes et solides devraient être réalisées pour évaluer le candidat biosimilaire proposé et son médicament biologique canadien de référence. La caractérisation d'un produit biologique/biotechnologique au moyen de techniques appropriées, décrites dans la ligne directrice Q6B de l'ICH, englobe la détermination des propriétés physico-chimiques, de l'activité biologique, des propriétés immunochimiques (le cas échéant), de la pureté, des impuretés, des contaminants et de la quantité.

Le type, la nature et l'étendue des différences entre le candidat biosimilaire proposé et le médicament biologique canadien de référence devraient être décrits et discutés. La discussion devrait porter sur le repérage et la comparaison des attributs de qualité pertinents. Les effets cliniques potentiels des différences observées entre les deux médicaments devraient également être évalués et étayés par des études supplémentaires, si nécessaire.

Les critères suivants devraient être pris en compte comme élément clé pour démontrer une similitude :

Caractéristiques physico-chimiques

Lorsqu'il élabore et mène des études pour démontrer la similitude, le fabricant devrait tenir compte du concept du candidat biosimilaire souhaité (et de ses variations) selon la définition fournie dans le document Q6B de l'ICH. Il devrait également tenir compte de la complexité de l'entité moléculaire, à savoir le degré d'hétérogénéité moléculaire. L'hétérogénéité des protéines thérapeutiques peut survenir de différentes manières et peut affecter les rendements cliniques attendus d'un produit protéique. Lorsque des différences dans le profil d'hétérogénéité sont observées entre le candidat biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence au niveau physico-chimique, des approches orthogonales, telles que les méthodes fonctionnelles, devraient être utilisées pour évaluer l'incidence potentielle de ces différences sur les effets cliniques du médicament.

Bien qu'une séquence primaire identique entre le candidat biosimilaire et son médicament biologique canadien de référence soit attendue, des variants de séquence de faible niveau peuvent se produire en raison d'erreurs de transcription et de traduction, notamment en raison d'une mauvaise incorporation d'acides aminés au cours de l'expression de haut niveau, et devraient être identifiés, le cas échéant. La présence de ces variantes peut être acceptable si elles sont correctement décrites et contrôlées. Une évaluation de l'incidence clinique potentielle de ces variantes devrait également être envisagée.

Pureté et impuretés

La combinaison des techniques d'analyse choisies devrait générer des données permettant d'évaluer les différences pertinentes en ce qui a trait aux profils de pureté et d'impureté.

Si l'on observe des différences sur le plan du profil de pureté et du profil d'impuretés du médicament biosimilaire par rapport au médicament biologique canadien de référence, celles-ci devraient être évaluées afin que l'on puisse en déterminer l'incidence potentielle sur l'innocuité et l'efficacité. Si le médicament biosimilaire présente un profil d'impuretés différent, ces impuretés devraient être identifiées et caractérisées dans toute la mesure du possible. L'incidence potentielle des différences en ce qui a trait au profil d'impuretés sur l'innocuité devrait être abordée et soutenue par des données appropriées.

Les impuretés liées au processus dans le candidat biosimilaire ne devraient pas correspondre à celles observées dans le médicament biologique canadien de référence et ne devraient pas être incluses dans l'évaluation de la similarité. L'élimination des impuretés liées au processus devrait être évaluée conformément aux lignes directrices de l'ICH, et l'innocuité du produit devrait être démontrée.

Propriétés fonctionnelles

Les résultats des essais biologiques peuvent servir à de multiples fins dans la confirmation des attributs relatifs à la qualité des médicaments. Le fabricant devrait tenir compte des limitations des essais biologiques, telles qu'une grande variabilité, qui peuvent empêcher la détection de différences entre un candidat biosimilaire et son médicament biologique canadien de référence.

Lorsque le candidat biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence présentent de multiples propriétés biologiques ou fonctionnelles, il convient d'utiliser un ensemble complet d'essais fonctionnels conçus pour les évaluer.

Les analyses physico-chimiques devraient confirmer la similitude des structures d'ordre supérieur. L'intégrité de ces structures devrait être confirmée par des essais fonctionnels comparatifs. De multiples essais fonctionnels devraient être réalisés pour l'évaluation de la similarité. Les essais fonctionnels devraient refléter l'ensemble des mécanismes d'action dans la mesure du possible. Il peut s'agir d'essais de liaison pour déterminer la spécificité, l'affinité et l'avidité à l'égard de la cible ou la fonction effectrice Fc, la neutralisation virale, l'anti-prolifération ou la cytotoxicité.

Stabilité

Des études comparatives de stabilité (par exemple, des études de dégradation accélérée, sous contrainte et forcée) devraient être menées pour comparer les profils de dégradation du candidat biosimilaire à ceux du médicament biologique canadien de référence. Dans certains cas, il peut être possible et bénéfique de mener des évaluations côte à côte pour étudier la stabilité des échantillons dont la date de fabrication a été, dans la mesure du possible, appariée. Ces études de stabilité peuvent permettre de déceler des différences subtiles entre le candidat biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence qui ne sont pas facilement repérables par les études de caractérisation, ce qui peut justifier une évaluation supplémentaire.

Les documents ICH Q5C et ICH Q1A (R2) : Essais de stabilité de nouveaux produits et substances médicamenteuses devraient être consultés afin de déterminer les conditions, en ce qui concerne les études de stabilité, qui permettent d'obtenir des données pertinentes dans le cas d'une comparaison de produit à produit.

2.2.2.3 Considérations relatives au processus de fabrication

Les protéines thérapeutiques peuvent être produites dans divers systèmes biologiques. Le vecteur d'expression du candidat biosimilaire proposé devrait coder pour la même séquence primaire d'acides aminés que le médicament biologique canadien de référence. Toutefois, des modifications mineures qui ne devraient pas changer les propriétés fonctionnelles du produit peuvent être justifiées. Toute différence connue dans l'approche de fabrication entre le candidat biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence devrait être soigneusement examinée en ce qui concerne les substances, les impuretés et les contaminants liés au processus et au médicament.

Stratégie de contrôle

Le fabricant devrait définir une stratégie de contrôle pour le candidat biosimilaire qui soit spécifique et appropriée pour assurer la qualité du produit. Bien que la justification de la stratégie de contrôle, y compris la spécification, puisse incorporer des données dérivées de l'évaluation de la similarité, elle est considérée comme autonome et ne dépend pas du médicament biologique canadien de référence.

2.2.2.4 Détermination de la similarité

La détermination finale d'un degré élevé de similitude sera fondée sur l'ensemble des données pertinentes issues des études physico-chimiques, fonctionnelles, non cliniques et cliniques et d'analyse de la stabilité. Pour qu'un produit donné soit considéré comme un médicament biosimilaire, il faudrait que la majorité des données proviennent des études physico-chimiques et fonctionnelles et de stabilité. Santé Canada recommande aux promoteurs de développer un outil d'évaluation des risques pour évaluer et classer les attributs de qualité de médicament biologique canadien de référence en termes d'impact potentiel sur l'activité, la pharmacocinétique et pharmacodynamique, l'efficacité, la sécurité et l'immunogénicité. Ces attributs devraient être évalués à l'aide d'une analyse quantitative, en tenant compte du classement du risque des attributs de qualité, ainsi que d'autres facteurs. Il convient toutefois de noter que certains attributs peuvent être très critiques (par exemple, la séquence primaire), mais ne pas se prêter à une analyse quantitative.

Il n'est pas approprié de considérer un médicament comme biosimilaire si un degré élevé de similarité ne peut être établi par des études comparatives de qualité. Si des différences majeures sont repérées dans les études de qualité, elles devraient être prises en compte dans la phase de développement. Les études non cliniques et cliniques ne permettent pas d'aborder les différences majeures détectées dans les études comparatives de qualité.

2.2.2.5 Modifications à la fabrication à la suite de l'octroi d'une autorisation de commercialisation

Toute modification du processus de fabrication du médicament biosimilaire qui justifie une démonstration de la comparabilité entre les versions du biosimilaire avant et après ladite modification devrait être effectuée conformément à la norme ICH Q5E. Les comparaisons avec le médicament biologique canadien de référence initial ne sont pas exigées.

2.2.3 Renseignements cliniques et non cliniques

2.2.3.1 Généralités

Les exigences cliniques et non cliniques mentionnées dans la présente ligne directrice s'appliquent aux candidats biosimilaires dont on a démontré une similitude élevée avec un médicament biologique canadien de référence donné à la lumière des résultats des études comparatives structurelles et fonctionnelles inclus dans l'ensemble des données sur la chimie et la fabrication. Si un degré élevé de la similarité n'a pas été établi, le produit ne peut être considéré comme un médicament biosimilaire.

Cette section fournit des renseignements généraux sur les exigences relatives aux données cliniques et non cliniques s'appliquant aux candidats biosimilaires. Les exigences spécifiques peuvent varier en fonction des caractéristiques du médicament.

Si des études cliniques sont réalisées, les participants devraient recevoir le médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché est demandée. Les modifications touchant la chimie et la fabrication introduites à l'étape de l'élaboration clinique ou à la fin du programme d'élaboration clinique pourraient faire en sorte qu'il soit nécessaire d'obtenir d'autres données de rapprochement. Voir la ligne directrice de l'ICH Q5E et, si nécessaire, consulter la DMBR pour obtenir d'autres directives.

2.2.3.2 Études non cliniques

Lorsqu'un degré élevé de similitude est établi au moyen d'études structurelles et fonctionnelles, et lorsque des études mécanistiques in vitro étendues indiquent un degré élevé de similitude, des études non cliniques in vivo peuvent ne pas être nécessaires. Dans les cas exceptionnels où une évaluation in vivo est jugée nécessaire, l'objet des études (pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique et/ou de sécurité) dépendra du type de renseignements supplémentaires nécessaires.

S'ils sont présentés dans plus d'un module, les promoteurs devraient fournir une note à l'intention des examinateurs qui indique où se trouvent les études non cliniques dans la version électronique du Common Technical Document (CTDe).

Des études toxicologiques spécialisées, comme des études d'innocuité pharmacologique, des études de toxicité pour l'appareil reproducteur, des études de mutagénicité et de cancérogénicité, ne sont généralement pas requises pour la présentation d'un médicament biosimilaire.

2.2.3.3 Études cliniques

L'objectif du programme clinique d'un candidat biosimilaire est d'appuyer la démonstration d'un degré élevé de similitude découlant des évaluations analytiques comparatives des caractéristiques physico-chimiques, des propriétés fonctionnelles et des profils de stabilité entre le candidat biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence.

Le programme clinique devrait principalement inclure une étude pharmacocinétique comparative et, si possible, une évaluation comparative de la pharmacodynamie. Ces analyses peuvent être suivies d'un ou de plusieurs essais cliniques supplémentaires dans des circonstances exceptionnelles. Les différences observées entre le candidat biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence devraient être prises en compte. Si les différences ne peuvent pas être suffisamment prises en compte, le candidat peut ne pas être autorisé en tant que médicament biosimilaire.

Études comparatives de pharmacologie clinique

Des études comparatives devraient être menées pour exclure les différences pharmacocinétiques entre le candidat biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence. Voir la Ligne directrice : Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparatives pour de plus amples renseignements sur les principes des études comparatives de pharmacocinétique.

Les études PC devraient être menées chez des sujets sains, s'il y a lieu, puisqu'ils sont souvent considérés comme une population homogène et sensible. Une dose faible ou « sous-thérapeutique » située dans la partie linéaire de la courbe dose-réponse devrait être envisagée si les études sont menées chez des sujets sains. Lorsque le candidat biosimilaire ne peut pas être administré en toute sécurité à des sujets sains, des études pharmacocinétiques devraient être menées sur la population de patients concernée. La ou les doses utilisées dans le cadre de ces études devraient se situer dans la fourchette de doses prévues dans la monographie de produit du médicament biologique canadien de référence.

Les études pharmacocinétiques comparatives (p. ex., études de type croisé par rapport à des études parallèles) devraient tenir compte des facteurs suivants :

demi-vie des médicaments biologiques;
linéarité des paramètres PC;
taux endogène et variations diurnes de la protéine à l'étude (le cas échéant);
maladies et états devant être traités;
voies d'administration;

La comparaison pharmacocinétique ne devrait pas se limiter aux paramètres reflétant uniquement l'absorption. Les paramètres représentant l'élimination (p. ex. volume de distribution, clairance et demi-vie finale) devraient également être comparés. Aucune donnée ne devrait être exclue de l'analyse, sauf si on peut le justifier et que cela est considéré comme acceptable pour la DMBR.

Les critères acceptables pour ce qui est de la détermination de la similarité des propriétés PC comparatives devraient être définis et justifiés avant le début des études PC. En règle générale, ces critères sont les suivants.

L'intervalle de confiance à 90 % de la moyenne relative de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps au moment de la dernière concentration quantifiable (ASC_T) du candidat biosimilaire par rapport à celle du médicament biologique canadien de référence devrait se situer dans la fourchette allant de 80,0 % à 125,0 % inclusivement.
La concentration maximale moyenne relative (C_max) du candidat biosimilaire par rapport à médicament biologique canadien de référence devrait être comprise entre 80,0 % et 125,0 % inclus.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsque ces critères ne peuvent pas être utilisés ou ne sont pas respectés dans les études comparatives de pharmacocinétique, une discussion devrait être fournie concernant l'implication des résultats.

S'il existe un marqueur pharmacodynamique (PD) cliniquement pertinent et mesurable, il devrait être évalué. Dans la plupart des cas, la mesure du marqueur PD peut être intégrée dans une étude comparative combinée PK/PD. Le marqueur de PD choisi devrait :

refléter les mécanismes d'action principaux du médicament
disposer d'une gamme dynamique et d'une sensibilité permettant de détecter les différences entre le candidat biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence
avoir un profil temporel permettant de capturer une proportion suffisante du profil de DP à des fins de comparaison
avoir une relation dose-réponse démontrée avec le médicament

Le critère d'évaluation principal des études comparatives de pharmacodynamie devrait être l'aire sous la courbe de l'effet en fonction du temps jusqu'à la dernière mesure quantifiable (AUEC_T). L'effet maximal (Emax) devrait également être évalué. En général :

l'intervalle de confiance à 95 % du rapport de la moyenne géométrique relative (candidat biosimilaire/médicament biologique canadien de référence) pour AUEC_T devrait être entièrement contenu dans un intervalle de 80,0 % à 125,0 %.
le rapport de la moyenne géométrique relative (candidat biosimilaire/médicament biologique canadien de référence) pour Emax devrait être compris dans un intervalle de 80,0 % à 125,0 %.

On devrait fournir une justification si des critères différents sont appliqués, et il est recommandé de discuter avec Santé Canada avant de soumettre une demande.

La comparaison de l'immunogénicité devrait être intégrée dans les études comparatives de pharmacologie clinique. Les anticorps les plus importants sont ceux qui peuvent avoir un impact sur l'innocuité et/ou l'efficacité. Les études comparatives devraient caractériser l'incidence et l'ampleur de la réponse des anticorps anti-médicament (AAM), la chronologie du développement des AAM, la persistance de ces derniers, la pharmacocinétique et l'impact potentiel sur l'efficacité et/ou la sécurité.

Les tests comparatifs d'immunogénicité devraient être réalisés selon une approche par étapes comprenant des tests de dépistage, des tests de confirmation et des tests visant à déterminer si les AAM de liaison sont neutralisants. Les essais devraient être validés et avoir démontré leur capacité à détecter de manière sensible l'AAM en présence de médicaments. Les échantillons positifs à l'AAM devraient être testés pour déceler une réactivité croisée par rapport au candidat biosimilaire et au médicament biologique canadien de référence. D'autres approches peuvent être acceptables et devraient être justifiées sur le plan scientifique.

Les échantillons qui se révèlent positifs pour les AAM de liaison dans les essais de liaison de confirmation devraient être évalués pour déterminer si des AAM neutralisants sont présents. Le mécanisme d'action du médicament devrait être pris en compte lors de la sélection d'un format de test neutralisant approprié pour l'AAM.

Essais cliniques comparatifs d'efficacité et d'innocuité

Dans la plupart des cas, il n'est pas nécessaire de réaliser un ou plusieurs essais cliniques comparatifs d'efficacité et d'innocuité. Les données relatives à l'innocuité et à l'immunogénicité comparative restent nécessaires et devraient être recueillies dans le cadre des études de pharmacologie clinique comparative, mais elles pourraient être complétées par des données recueillies dans le cadre d'autres types d'essais (par exemple, des études spécifiquement axées sur l'innocuité et/ou l'immunogénicité). Si un ou plusieurs essais cliniques comparatifs d'efficacité et de sécurité sont jugés nécessaires, les promoteurs devraient fournir une justification expliquant l'objectif de l'essai ou des essais dans le contexte d'une demande d'autorisation de biosimilaire.

2.2.4 Autorisation des indications

Un promoteur de médicament biosimilaire peut demander à obtenir une autorisation pour toutes les indications détenues par le médicament biologique de référence autorisé au Canada.

La décision d'autoriser les indications demandées dépend de la démonstration d'un degré élevé de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique canadien de référence, fondé sur les données issues des études comparatives, structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Lorsqu'un degré élevé de similitude avec le médicament biologique canadien de référence a été établi, des indications peuvent être accordées au candidat biosimilaire sur la base de preuves de l'innocuité et de l'efficacité du médicament biologique canadien de référence recueillies avant et après la mise sur le marché. Les indications qui pourraient être autorisées pour le candidat biosimilaire dépendent de considérations spécifiques au médicament (par exemple, la présentation proposée ne permet pas l'administration à des populations pédiatriques).

Les candidats biosimilaires ne peuvent être autorisés que pour les indications détenues par le médicament biologique de référence au Canada. Si un promoteur demande une indication qui n'est pas détenue par le médicament biologique canadien de référence, le médicament en question n'est pas considéré comme un médicament biosimilaire. Dans ces situations, ces médicaments nécessitent un nom de marque distinct de celui du médicament biosimilaire et ne sont pas éligibles à l'évaluation comparative de la similarité réservée aux candidats biosimilaires. Le promoteur doit déposer un dossier de PDN séparé sous l'identifiant approprié du dossier du médicament, avec des données cliniques adéquates démontrant la sécurité et l'efficacité du médicament pour la nouvelle indication en question, ainsi qu'une documentation sur l'étiquetage.

2.2.5 Exigences en matière d'étiquetage — Monographie de produit

La monographie d'un candidat biosimilaire devrait être élaborée de manière conforme aux principes, pratiques et processus présentés dans le document Ligne Directrice : Monographie du produit. Les promoteurs devraient utiliser le Modèle de monographie de produit pour préparer la monographie d'un candidat biosimilaire. La monographie de produit des médicaments biosimilaires devrait inclure les renseignements suivants.

Une déclaration indiquant que le produit est un médicament biosimilaire au médicament biologique canadien de référence.
Les renseignements pertinents sur l'innocuité et l'efficacité de la monographie du produit du médicament biologique autorisé au Canada auquel il est fait référence, y compris les contre-indications, avertissements et mises en garde, réactions indésirables aux médicaments et effets indésirables aux médicaments, les essais clinique et l'information non clinique, ainsi que les renseignements clés sur l'innocuité après la commercialisation pour toutes les indications autorisées pour le médicament biosimilaire.

La monographie du produit biosimilaire doit être mise à jour en permanence, lorsque de nouveaux renseignements sur le médicament biosimilaire ou le médicament biologique canadien de référence sont disponibles, ou lorsque les exigences en matière d'étiquetage changent.

La dénomination de tous les médicaments biosimilaires devrait être conforme aux exigences énoncées dans l'Énoncé de politique sur l'attribution de noms aux médicaments biologiques.

2.2.6 Plan de gestion des risques

Un plan de gestion des risques (PGR) devrait être présenté dans le cadre de la présentation du médicament. Les promoteurs des médicaments biosimilaires sont invités à consulter la Direction des produits de santé commercialisés lors de la préparation de leur PGR. Le PGR devrait être conçu de façon à suivre et à déceler à la fois les problèmes inhérents connus relativement à l'innocuité et les problèmes d'innocuité potentiels pouvant avoir résulté du profil d'impuretés et des autres caractéristiques d'un candidat biosimilaire. Le promoteur d'un médicament biosimilaire devrait poursuivre l'évaluation de l'immunogénicité non désirée et de son importance clinique après l'autorisation de mise en marché.

Le PGR devrait tenir compte de tous les risques cernés et potentiels associés à l'utilisation du médicament biologique canadien de référence et devrait fournir des précisions sur la façon dont ces risques seront traités après la commercialisation. En d'autres termes, le PGR du candidat biosimilaire devrait être basé sur le PGR du médicament biologique canadien de référence. Le PGR devrait également indiquer tout problème de sécurité propre au candidat biosimilaire (par exemple, contre-indication chez les enfants de moins de 2 ans en raison du risque d'intolérance héréditaire au fructose associé à un biosimilaire formulé à base de sorbitol). Les promoteurs de médicaments biosimilaires devraient justifier les divergences qui existent entre le PGR approuvé du médicament biologique canadien de référence et celui du candidat biosimilaire. Plus généralement, le promoteur du médicament biosimilaire peut ajouter, reclasser ou supprimer des problèmes de sécurité dans le PGR par rapport à la spécification de sécurité du médicament biologique canadien de référence, si cela est justifié de manière appropriée.

Les critères minimaux de surveillance du candidat biosimilaire devraient être décrits conformément aux exigences applicables à un nouveau médicament biologique. Le PGR devrait inclure des informations détaillées sur l'évaluation systématique du potentiel d'immunogénicité du candidat biosimilaire.

Le PGR devrait inclure des activités spécifiques de pharmacovigilance et de minimisation des risques (régulières ou additionnelles) similaires à celles mises en place pour le médicament biologique canadien de référence ou expliquer les raisons pour lesquelles ces activités ne sont pas pertinentes pour le candidat biosimilaire.

Une discussion sur les méthodes permettant de distinguer les rapports d'effets indésirables du médicament biosimilaire et ceux pour d'autres médicaments autorisés, y compris le médicament biologique canadien de référence, devrait y être incluse. Le PGR devrait être conservé et mis en œuvre tout au long du cycle de vie du produit.

Il est rappelé au promoteur qu'il doit inclure un PGR/plan de pharmacovigilance (PVP) pour le candidat biosimilaire. Les détails concernant la soumission et le contenu des PGR dans le contexte canadien sont disponibles dans les documents suivants :

2.3 Exigences s'appliquant après la commercialisation

2.3.1 Signalement des effets indésirables d'un médicament (EIM) et rapports périodiques

Les promoteurs des médicaments biosimilaires sont tenus de respecter les articles C.01.016 à C.01.019 du Règlement sur les aliments et drogues, ce qui comprend le signalement des EIM.

La marque unique et la dénomination commune du médicament biosimilaire, ainsi que d'autres identifiants spécifiques au produit, tels que le numéro d'identification du médicament (DIN) et le numéro de lot, devraient être inclus dans les rapports du PGR afin de faciliter la traçabilité d'un effet indésirable à un médicament suspect spécifique.

Sur demande, le fabricant effectuera une analyse critique concise des EIM et des EIM graves après un tel événement. Santé Canada peut demander des rapports de synthèse écrits en cas de risques ou d'incertitudes concernant l'innocuité.

Des mises à jour périodiques des renseignements sur l'innocuité des produits (MJPRIP) ou des rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) devraient être élaborés ou présentés tel qu'il a été mentionné dans le plan de gestion des risques. La périodicité de la présentation des MJPRIP ou des RPEAR devrait être conforme aux lignes directrices de l'ICH pour les médicaments commercialisés ou selon ce qui a été déterminé par le ministre au moment de l'autorisation de commercialisation du médicament. Pour de plus amples renseignements sur les RPEAR, veuillez consulter le document Ligne directrice — Rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques (RPEAR) International Conference on Harmonisation (ICH) thème E2C(R2) de Santé Canada.

2.3.2 Changements survenus après l'avis de conformité (AC)

Un médicament biosimilaire est classé comme une nouvelle drogue visée par toutes les exigences réglementaires applicables, y compris les exigences spécifiques liées aux modifications apportées à un nouveau médicament ayant reçu un avis de conformité conformément à la section C.08.004 du RAD (Changements survenus après l'avis de conformité [AC]). Cette ligne directrice devrait être lue conjointement avec les documents suivants de Santé Canada pour des conseils spécifiques et des exigences en matière de documentation de soumission pour les changements applicables après l'avis de conformité.

Les renseignements concernant les exigences générales en matière de présentation, les processus actuels et les normes de rendement pour les changements après l'avis de conformité sont décrites dans le document Ligne directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogue.

Les promoteurs de médicaments biosimilaires devraient respecter les exigences en matière d'étiquetage énoncées dans les lignes directrices mentionnés ci-dessus. Il s'agit notamment de surveiller toute information relative à l'innocuité spécifique à une classe de médicaments qui pourrait indiquer la nécessité d'une modification de l'étiquetage.

Il peut arriver qu'après l'avis de conformité, les promoteurs demandent l'autorisation d'indications détenues par le médicament biologique de référence autorisé au Canada. Santé Canada pourrait prendre en compte, au cas par cas, un supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) pour un médicament biosimilaire reposant sur la similarité démontrée antérieurement qui figure dans la PDN initiale du médicament biosimilaire. Si elles sont acceptées pour examen, ces présentations seront généralement considérées comme des SPDN visant l'étiquetage seulement. Les promoteurs de biosimilaires devraient soumettre un formulaire d'attestation du promoteur : SPDN pour des produits biosimilaires — Ajout d'une indication à la monographie du produit pour qu'elle soit conforme au produit innovant dans le module 1.2.3 Formulaires de certification et d'attestation au moment du dépôt. Les promoteurs peuvent accéder à ce formulaire à l'adresse Formulaires : Demandes et présentations pour les médicaments.

3. Consultation de la Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques (DMBR)

Les promoteurs de candidats biosimilaires sont encouragés à consulter la DMBR pour obtenir des conseils réglementaires le plus tôt possible dans l'élaboration de leur dossier de demande de biosimilaire. La consultation peut avoir lieu à n'importe quel stade du développement d'un candidat biosimilaire.

le promoteur d'un médicament biosimilaire peut demander une réunion de pré-soumission afin de recevoir des conseils de la DMBR sur son ensemble de données sur la qualité au début du processus de développement. Voir le document Ligne directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogue pour obtenir des instructions sur le dépôt d'une demande de réunion préalable et d'un dossier auprès de la DMBR.

Les promoteurs devraient s'assurer que leur médicament répond aux critères d'admissibilité d'un candidat biosimilaire tels qu'ils sont décrits dans ce guide. Les promoteurs peuvent soumettre une demande de réunion préalable à la soumission auprès du Bureau des affaires réglementaires. Voir la section 4 — Renseignements complémentaires — pour les coordonnées.

4. Renseignements supplémentaires

Santé Canada révisera régulièrement cette ligne directrice en fonction des nouvelles connaissances scientifiques, des meilleures pratiques ou de l'expérience acquise par le ministère.

Coordonnées :

Les questions concernant les présentations de biosimilaires doivent être adressées à :

Bureau des affaires réglementaires

Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques
Direction générale des produits de santé et des aliments
Santé Canada
Courriel : brdd.ora@hc-sc.gc.ca

Les questions ou les commentaires sur ce document d'orientation doivent être adressés à :

Centre de la politique, de la pédiatrie et de la collaboration internationale

Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques
Direction générale des produits de santé et des aliments
Santé Canada
Courriel : brdd-cppic_brdd-cppci@hc-sc.gc.ca

Annexe A — Glossaire

a. Acronymes

AAM: Anticorps anti-médicament
EIM: Effets indésirables d'un médicament
ASC: Aire sous la courbe
DMBR: Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques
C_max: Concentration maximale
DEC: Demande d'essai clinique
CTD: Common Technical Document
ICH: International Council for Harmonisation
Emax: Effet maximal
DPSC: Direction des produits de santé commercialisés
PDN: Présentation de drogue nouvelle
AC: Avis de conformité
PC/PD: Pharmacocinétique/Pharmacodynamique
RPEAR: Rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques
MJPRIP: Mise à jour périodique des renseignements sur l'innocuité des produits
PGR: Plans de gestion des risques
SPDN: Supplément à une présentation de drogue nouvelle

b. Termes

Médicament biologique (Biologic drug): Médicament inscrit à l'annexe D de la Loi sur les aliments et drogues. L'annexe D contient le nom de produits particuliers (p. ex. « insuline »), des classes de produits (p. ex. « agents immunisants ») et des renvois à des sources particulières (p. ex. « drogues, sauf les antibiotiques, préparées à partir de microorganismes ») ainsi qu'à des méthodologies (p. ex. « drogues obtenues par des procédures de recombinaison de l'ADN »). Les produits biologiques sont dérivés de l'activité métabolique d'organismes vivants. Leur structure est plus complexe et leur contenu tend à varier davantage que les drogues synthétisées par voie chimique.
Médicament biologique biosimilaire (Biosimilar biologic drug): Médicament biologique pour lequel on a obtenu une autorisation de mise en marché à la suite d'une version déjà autorisée au Canada, dénommé le médicament biologique canadien de référence. Dans sa demande de biosimilaire, le promoteur s'appuie sur des données d'innocuité, d'efficacité et d'efficience préexistantes que l'on jugerait pertinentes en raison d'un degré élevé de similarité établie avec un médicament biologique canadien de référence et qui exercerait une influence sur la quantité et le genre de données originales requises. Les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « Produits biologiques ultérieurs » (PBU).
Produit médicamenteux: La forme médicamenteuse dans le conditionnement primaire final destiné à la commercialisation.
Substance médicamenteuse: Produit intermédiaire défini contenant l'ingrédient médicamenteux, qui est ensuite mélangé avec des excipients pour obtenir le produit médicamenteux.
Stratégie de contrôle: Ensemble planifié de contrôles issus de la compréhension actuelle des produits et procédés, qui garantit le rendement des procédés et la qualité du produits. Les contrôles peuvent comprendre des paramètres et des attributs liés aux matières et aux composantes de la substance pharmaceutique et du produit pharmaceutique, aux conditions d'exploitation de l'installation et de l'équipement, aux contrôles en cours de fabrication, aux spécifications relatives au produit fini, ainsi qu'aux méthodes connexes et à la fréquence de surveillance et de contrôle.
Profil cible de qualité du produit: Résumé prospectif des caractéristiques de qualité d'un produit pharmaceutique qui seront idéalement obtenues pour garantir la qualité souhaitée, en tenant compte de l'innocuité et de l'efficacité du produit pharmaceutique.
Médicament biologique de référence (Reference biologic drug): Médicament biologique autorisé après l'examen d'un ensemble complet de données cliniques, non cliniques et sur la qualité auquel un médicament biosimilaire est comparé dans le cadre d'études visant à démontrer sa similarité.
Spécification (Specification): Une spécification se définit comme une liste de tests, de renvois à des procédés analytiques et de critères d'acceptation pertinents qui constituent des limites numériques, des intervalles ou d'autres critères applicables aux essais décrits. Elle établit un ensemble de critères auxquels devraient se conformer une substance médicamenteuse, un produit médicamenteux ou toute matière à différents stades de leur fabrication afin d'être jugés acceptables pour l'usage auquel ils sont destinés.; La « conformité aux spécifications » signifie que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique remplissent les critères d'acceptation spécifiés lorsqu'ils sont testés conformément aux procédés analytiques énumérés. Les spécifications sont des normes de qualité critiques proposées et justifiées par le fabricant et approuvées par les autorités réglementaires comme conditions d'approbation.

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Date de modification :: 2025-06-13