Études à l'appui des groupes spéciaux: Gériatrie ICH thème E7 : Ligne directrice à l'intention de l'industrie

1994-10-01

Contact Enquêtes du Bureau du métabolisme, de l'oncologie et des sciences de la reproduction (BMOSR)

Études à l'appui des groupes spéciaux: Gériatrie ICH thème E7

N° de catalogue H42-2/67-1-1994F

Avant-propos

La présente ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Table des matières

• 1 Énoncé du but
• 2 Principe général
• 3 Portée de la ligne directrice
• 4 Définition de la population
• 5 Expérience clinique
• 6 ÉTudes pharmacocinétiques
  • A. Études pharmacocinétiques formelles
  • B. Évaluation pharmacocinétique
• 7 Pharmacocinétique chez les personnes atteintes d'un trouble rénal ou hépatique
• 8 Études de pharmacodynamie et de la relation dose-effet
• 9 Études des interactions médicamenteuses

1 Énoncé Du but

Il est important que les programmes d'essais cliniques soient réalisés conformément à des lignes directrices harmonisées qui reposent sur des principes éthiques et scientifiques acceptés, afin d'assurer l'efficacité de l'élaboration de nouveaux médicaments à l'échelle internationale. L'harmonisation dans le domaine des médicaments pour les personnes âgées revêt une importance certaine, vu l'augmentation importante de la population âgée de l'Europe, du Japon et des États-Unis qu'on prévoit au cours des prochaines années. L'usage des médicaments chez les personnes de ce groupe exige une attention spéciale puisque ces personnes souffrent souvent de maladies concomitantes, prennent souvent plus d'un médicament et présentent, par conséquent, un risque d'interaction médicamenteuse.

2 Principe général

Les effets des médicaments devraient être étudiés chez tous les groupes d'âge, y compris les personnes âgées, pour qui les médicaments sont très utiles. Les sujets des essais cliniques devraient être raisonnablement représentatifs de la population qui aura un jour à prendre ces mêmes médicaments.

3 Portée de la ligne directrice

Cette ligne directrice porte principalement sur les nouvelles entités moléculaires qui seront probablement très utilisées chez les personnes âgées, soit parce que la maladie visée est particulière à la vieillesse (p. ex., la maladie d'Alzheimer) ou parce que la population qui recevra ce médicament comprend un nombre substantiel de personnes âgées (comme dans l'hypertension, par exemple). La ligne directrice porte également sur les formulations et combinaisons nouvelles de produits pharmaceutiques connus, lorsqu'il y a une raison précise de croire que des personnes âgées présentant certains problèmes propres à leur âge (p. ex., les lésions rénales ou hépatiques, les troubles de la fonction cardiaque, les maladies ou pharmacothérapies concomitantes) prendront ces produits dont l'étiquetage ne tient pas encore compte des risques qu'ils présentent. La ligne directrice s'applique également dans les cas où il est probable que la nouvelle formulation ou combinaison aura pour effet de susciter chez la personne âgée une réaction différente, tant sur le plan de l'innocuité que de la tolérance ou de l'efficacité, de celle anticipée chez les personnes plus jeunes et aussi différente de celle provoquée par les anciennes compositions. Enfin, la ligne directrice porte sur les nouvelles applications qui ont un vaste potentiel pour le traitement des personnes âgées.

Les exemptions devraient être déterminées à l'avance soit par les promoteurs ou, si possible, par le promoteur et les organismes chargés de l'homologation des médicaments. Elles devraient être fondées, par exemple, sur des estimations de la prévalence de la maladie selon l'âge ou sur une étude de l'emploi d'autres médicaments de même catégorie ou utilisés aux mêmes fins, toujours en fonction de l'âge des patients à qui ils sont prescrits.

4 Définition de la population

Aux fins de la présente ligne directrice, on considère que la population âgée comprend les personnes âgées de 65 ans et plus. Dans la mesure du possible, il importe cependant de recruter des sujets qui appartiennent à la catégorie des plus âgés, c'est-à-dire les 75 ans et plus. Les protocoles ne doivent pas ordinairement inclure une limite supérieure d'âge choisie de façon arbitraire. Il importe aussi de ne pas exclure inutilement les personnes qui souffrent d'affections concomitantes; seule l'observation de ces malades peut permettre de déceler les interactions médicament-maladie. Plus la population susceptible de prendre un médicament est âgée, plus il est important que l'échantillon comprenne des personnes très âgées.

5 Expérience clinique

La base de données de la phase 3 (et de la phase 2, si le promoteur le désire) devrait contenir des données sur un nombre important de sujets âgés. La sous-population âgée devrait être suffisamment représentée pour permettre de comparer la réaction des sujets âgés aux médicaments à celle des sujets plus jeunes. En ce qui concerne les médicaments qui servent à traiter des maladies qui ne frappent pas exclusivement les personnes âgées, il faut en général un minimum de 100 sujets pour être en mesure de déceler des différences importantes du point de vue clinique. Pour ce qui est des médicaments qui servent à traiter des maladies relativement peu courantes, un nombre plus restreint de personnes âgées peut suffire. Dans les cas où la maladie est particulière aux personnes âgées (p. ex., la maladie d'Alzheimer), la majeure partie des données cliniques devrait provenir de sujets âgés.

Toutes les données recueillies devraient être étudiées dans le but de déceler la présence de différences liées à l'âge, comme les taux d'événements indésirables, l'efficacité et la relation dose-effet. Si ces analyses générales relativement sommaires révèlent des différences importantes, il faudra peut-être s'adonner à une évaluation plus poussée.

Le promoteur peut choisir de fonder l'analyse générale sur des données relatives aux personnes âgées qui proviennent soit de l'inclusion des sujets âgés dans toutes ou plusieurs des études de la phase 3 principale ou de la phase 2-3, ou qui sont tirées d'études menées exclusivement auprès de sujets âgés. L'inclusion des deux groupes dans les mêmes études a l'avantage de permettre des comparaisons directes entre les personnes jeunes et âgées, à partir de données recueillies dans des conditions similaires. Ce genre de comparaison est plus difficile lorsque les sujets jeunes et les sujets âgés ont fait l'objet d'études distinctes. Cependant, certaines évaluations, comme les études de la fonction cognitive, exigent une planification spéciale et donnent de meilleurs résultats lorsqu'elles sont menées séparément.

6 Études pharmacocinétiques

La plupart des principales différences que l'on constate entre les jeunes sujets et les sujets âgés relèvent de la pharmacocinétique; elles sont souvent associées à un trouble de la fonction excrétrice (rénale ou hépatique) ou à des interactions médicamenteuses. Il est important de déterminer s'il y a des différences entre les sujets ou malades âgés et les adultes plus jeunes sur le plan du comportement pharmacocinétique, et de caractériser les effets des troubles, comme les anomalies de la fonction rénale ou hépatique, qui peuvent se produire à tout âge mais qui sont plus courants chez les personnes âgées. L'information relative aux différences dues à l'âge que l'on constate sur le plan de la pharmacocinétique peut venir, selon le choix des promoteurs, d'évaluations pharmacocinétiques (telles que décrites par la suite) ou d'études formelles sur la pharmacocinétique chez les personnes âgées et chez des malades atteints d'un trouble de la fonction excrétrice.

On sait qu'en ce qui concerne certains médicaments et certaines applications (p. ex., certains agents topiques et certaines protéines), des limites techniques, tels de faibles taux systémiques du médicament dans l'organisme, peuvent exclure ou limiter l'exploration des différences dues à l'âge sur le plan de la pharmacocinétique.

A. Études pharmacocinétiques formelles

Ces études peuvent être effectuées tant chez des sujets âgés en santé que chez des malades volontaires qui souffrent de la maladie traitée par le médicament concerné.

La première étude pharmacocinétique peut prendre la forme d'un essai pilote restreint effectué à l'état stationnaire, dont le but est de déterminer les différences importantes entre les réactions des sujets ou malades âgés et celles des plus jeunes. On peut aussi effectuer une étude à dose unique plus forte du médicament, administrée à un nombre suffisamment important de sujets ou de malades pour permettre de faire des comparaisons statistiques entre les profils pharmacocinétiques des sujets ou malades âgés et des plus jeunes.

Dans les deux cas, lorsque d'importantes différences liées à l'âge sont mises en évidence (c.-à-d. des différences potentiellement importantes sur le plan médical), il est parfois nécessaire d'effectuer une étude pharmacocinétique multi-doses sur un échantillon suffisamment important de sujets pour permettre d'effectuer des comparaisons statistiques (entre les personnes âgées et les jeunes) de l'état stationnaire de la concentration du médicament dans l'organisme.

B. Évaluation pharmacocinétique

Dans certains cas, les promoteurs peuvent choisir, de préférence à une évaluation distincte de la cinétique du médicament chez les personnes âgées, l'évaluation pharmacocinétique réalisée concurremment avec la phase 3 principale (et la phase 2, si le promoteur le désire) du programme d'essais cliniques. Dans le cadre de ces tests d'évaluation, on effectue, à l'état stationnaire, un petit nombre (un ou deux) de dosages sanguins au point minimum (c.-à-d. juste avant l'administration de la dose suivante) ou à d'autres moments définis, chez un nombre suffisant de malades âgés et de malades jeunes participant à la phase 2/3 des essais cliniques, afin de détecter, le cas échéant, les différences de comportement pharmacocinétique liées à l'âge. Il est important de noter l'heure de l'administration de la dose qui précède l'analyse sanguine, ainsi que l'heure d'administration de la dose par rapport à l'heure des repas pris par le malade. Il importe aussi d'examiner l'influence de facteurs démographiques et de facteurs pathologiques, comme le sexe du sujet, la fonction rénale, la présence d'une affection hépatique, gastro-intestinale ou cardiaque, la taille du sujet, la composition de l'organisme, ainsi que toute maladie concomitante.

Il est peu probable que les petites différences soient importantes sur le plan médical. Par contre, lorsque l'on décèle des différences marquées, des études pharmacocinétiques formelles peuvent être indiquées, à moins que les résultats des tests d'évaluation aient fourni suffisamment d'information.

L'évaluation pharmacocinétique a l'avantage de pouvoir déterminer les effets non seulement de l'âge lui-même, mais aussi d'autres facteurs associés à l'âge (modification de la composition de l'organisme, pharmacothérapie ou maladie concomitante) et de leurs interactions.

7 Pharmacocinétique chez les personnes atteintes d'un trouble rénal ou hépatique

Les troubles rénaux, bien qu'ils soient associés à l'âge, se manifestent aussi chez des malades plus jeunes. C'est donc un principe général, et non un principe particulier de cette ligne directrice, que les médicaments qui sont excrétés en grande quantité (médicament mère ou métabolites actifs) par la voie rénale devraient être étudiés afin de définir les effets d'un changement de la fonction rénale sur leur cinétique. Ce genre de renseignements est nécessaire pour les médicaments qui font l'objet de la présente ligne directrice, mais cette information peut aussi provenir de sujets plus jeunes qui souffrent d'un trouble de la fonction rénale.

Les médicaments qui sont largement métabolisés ou excrétés au niveau du foie, ou qui ont des métabolites actifs, peuvent aussi présenter certains problèmes spéciaux chez les personnes âgées. Il faudrait réaliser des études pharmacocinétiques chez des volontaires, jeunes ou vieux, qui souffrent d'un trouble hépatique.

Dans les cas où le promoteur choisit l'évaluation pharmacocinétique (voir la section VI ci-dessus), et si des personnes souffrant d'un trouble rénal ou hépatique dûment diagnostiqué (selon le mode d'élimination des médicaments) participent à ces études et que les résultats ne mettent en lumière aucune différence médicalement importante sur le plan de la pharmacocinétique, il est possible que cette information puisse répondre aux exigences de la présente ligne directrice.

8 Études de pharmacodynamie et de la relation dose-effet

Le nombre de différences pharmacodynamiques dues à l'âge (c.-à-d. réaction thérapeutique accrue ou réduite ou effets secondaires, lorsque la concentration plasmatique du médicament atteint un niveau donné) découvertes jusqu'à ce jour est trop peu élevé pour exiger des études systématiques sur la relation dose-effet ou d'autres études sur la pharmacodynamie chez les personnes âgées. On recommande cependant d'effectuer de telles études dans les cas suivants :

• Lorsqu'il s'agit d'agents sédatifs ou hypnotiques et d'autres médicaments qui agissent sur le psychisme ou qui ont des effets importants sur le SNC, comme les antihistaminiques sédatifs
• Lorsque les données de la phase 2-3 des essais cliniques portant sur les comparaisons entre les sous-groupes (entre les personnes âgées et les jeunes) mettent en évidence des différences associées à l'âge sur le plan de l'efficacité des médicaments ou du profil de réactions indésirables, qui pourraient être médicalement importantes et qui ne peuvent être expliquées par les différences pharmacocinétiques.

9 Études des interactions médicamenteuses

Ces interactions sont particulièrement importantes pour les malades âgés, qui sont plus susceptibles que les autres de recevoir plusieurs médicaments à la fois; ces cas ne sont cependant pas limités aux personnes âgées. Par conséquent, on envisage généralement, et non uniquement dans le cadre de cette ligne directrice, d'étudier les interactions médicamenteuses lorsque la marge thérapeutique (différence entre la dose toxique et la dose thérapeutique) du médicament, ou des médicaments concomitants probables, est mince, et que la probabilité de traitements concomitants est grande. Les analyses requises doivent être déterminées au cas par cas, mais elles comprennent généralement les suivantes:

• L'étude des interactions médicamenteuses de la digoxine et des anticoagulants oraux, car plusieurs médicaments modifient la concentration sérique de ces médicaments, souvent prescrits pour les personnes âgées et dont la marge thérapeutique est mince.
• Dans le cas de médicaments qui sont largement métabolisés au niveau du foie, on recommande des analyses pour déterminer les effets des inducteurs de l'enzyme hépatique (p. ex., le phénobarbital) et des inhibiteurs de cette même enzyme (p. ex., la cimétidine).
• En ce qui concerne les médicaments qui sont métabolisés par le cytochrome P-450, il est essentiel d'étudier les effets des inhibiteurs connus, comme la quinidine (pour le cytochrome P-450 2D6), le cétoconazole et les macrolides (pour les médicaments qui sont métabolisés par le cytochrome P-450 3A4). La liste des médicaments qui peuvent nuire au métabolisme d'autres médicaments s'allonge rapidement et les promoteurs ne doivent pas l'oublier.
• Des analyses sur l'interaction avec d'autres médicaments qui seront vraisemblablement utilisés avec le médicament à l'étude (à moins que le risque d'interactions importantes ait été éliminé lors de l'évaluation pharmacocinétique).