Modification proposée à la Ligne directrice : S1 l'évaluation de la cancérogénicité des produits pharmaceutiques chez les rongeurs - Document d'avis réglementaire

Révision 22 décembre 2015

Sommaire

Un changement à la ligne directrice S1 actuelle de l'International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (l'ICH) pour l'évaluation de la cancérogénicité chez les rongeurs est envisagé. L'objectif de cet éventuel changement est de mettre en place une approche plus exhaustive et plus intégrée pour étudier le risque de cancérogénicité chez humain des petites molécules pharmaceutiques et de définir les conditions dans lesquelles les études de cancérogénicité de deux ans chez le rat ajoutent une valeur à cette évaluation. Cette démarche ne s'applique pas aux produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie qui sont régis par la ligne directrice S6(R1) de l'ICH.

Les ensembles de données évalués par le groupe d'experts chargé de l'élaboration de la ligne directrice S1 de l'ICH (GE S1) laissent croire que la connaissance des cibles et des voies pharmacologiques, jumelée aux données toxicologiques et à d'autres données, peut dans certains cas fournir suffisamment de renseignements pour qu'on puisse prévoir les résultats des études de cancérogénicité de deux ans chez le rat et leur utilité pour ce qui est de prédire le risque de cancérogénicité d'un produit pharmaceutique donné chez l'humain. Selon cette hypothèse, les données fourniraient suffisamment d'information pour qu'on puisse conclure qu'un produit pharmaceutique donné présente dans certains cas un risque négligeable ou, à l'inverse, un risque probable de cancérogénicité chez l'humain sans avoir à mener une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat. Selon le scénario envisagé, les promoteurs de tels produits pharmaceutiques fourniraient aux organismes de réglementation des médicaments (ORM) un document d'évaluation de la cancérogénicité (DEC) qui pourrait justifier une « demande de dérogation » à l'obligation de réaliser une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat. Le DEC porterait sur le risque global de cancérogénicité du médicament expérimental tel qu'il est prédit selon les paramètres abordés dans le document et expliquerait pourquoi une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat ajouterait ou non une valeur à l'évaluation de la cancérogénicité.

Une évaluation prospective de cette hypothèse est nécessaire pour justifier la révision de la ligne directrice S1 de l'ICH. Une période d'évaluation prospective est prévue, période au cours de laquelle les promoteurs seront fortement encouragés à soumettre des DEC aux ORM pour tous les produits pharmaceutiques expérimentaux faisant actuellement l'objet d'une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat ou pour lesquelles une telle étude est prévue. Les ORM de chacune des régions examineront de manière indépendante les évaluations soumises afin de déterminer le degré de concordance avec les promoteurs et les régions de réglementation. Pendant la période d'évaluation prospective, les demandes de dérogation ne seront pas accordées, mais elles permettront d'acquérir de l'expérience et de vérifier l'hypothèse (voir ci-dessous, cependant, pour connaître les possibilités de dérogation conformément à la ligne directrice S1A actuelle). Les données des DEC soumis seront comparées aux résultats des études de cancérogénicité de deux ans chez le rat afin d'évaluer l'exactitude des prédictions par rapport aux résultats réels des expériences. L'expérience acquise pendant cette période d'évaluation prospective est considérée comme essentielle pour étayer les travaux du GE S1 visant à modifier le paradigme actuel d'évaluation de la cancérogénicité des petites molécules tel qu'il est décrit dans la ligne directrice S1 de l'ICH.

Introduction

Énoncé du problème

La stratégie d'évaluation du potentiel cancérogène a été le premier sujet relatif à l'innocuité de l'ICH lorsque le processus a commencé. Les principaux sujets étaient la nécessité des études (S1A), les critères de sélection des espèces de rongeurs (S1B) et les critères de sélection des doses [S1C(R2)]. Au cours des discussions menées durant cette période, la pertinence des études de cancérogénicité à vie chez le rat et la souris faisait déjà l'objet d'un débat animé, mais, vu l'absence d'une option de rechange, le résultat des négociations n'a pas véritablement changé la stratégie de base d'évaluation chez deux espèces de rongeurs des produits pharmaceutiques destinés à un usage humain. Une proposition visant à éliminer la souris en tant que deuxième espèce n'a pas reçu un soutien suffisant, mais elle a ouvert la voie à l'introduction d'une souris transgénique traitée pendant 6 à 9 mois en tant qu'option de rechange appropriée (S1B).

Au cours des années suivantes, des ressources considérables ont été engagées pour évaluer les approches utilisant une souris transgénique (Pritchard et al., 2003; Cohen et al., 2001). D'autres modèles et approches ont aussi attiré l'attention, en particulier la question de savoir s'il était possible de prédire le résultat des études de cancérogénicité en fonction des résultats d'études de 3 ou 6 mois (Cohen, 2004; Jacobs, 2005).

Dans cette optique, les chercheurs d'une entreprise établie aux États-Unis ont amorcé un projet portant sur 60 composés appartenant à des entreprises et commercialisés (Reddy et al., 2010). Selon le résultat de ce projet, l'absence d'anomalie histopathologique chez le rat (par exemple [p. ex.] aucun signe d'hyperplasie dans quelque organe que ce soit) pourrait permettre de prédire l'absence de tumeurs lors d'une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat. Ce projet a mené à un projet bien plus vaste, décrit ci-après, auquel ont participé 13 entreprises.

Contexte historique

Les conclusions de cette analyse par les Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) d'un ensemble de données sur 182 composés (Sistare et al., 2011) étaient compatibles avec les conclusions de l'article antérieur. D'après cette analyse, on a pu conclure que l'absence d'anomalie histopathologique dans une étude chronique chez le rat, couplée à l'absence de génotoxicité et de mécanisme hormonal, permettait de prédire avec une exactitude de 82 % un résultat négatif pour ces composés dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat. Cette conclusion pouvait s'appliquer à environ 30 à 40 % des composés.

Lors des discussions sur ces résultats avec les ORM, une question a été soulevée au sujet des répercussions des propriétés pharmacologiques des composés; cette question concernait les composés donnant des résultats faussement négatifs, mais elle a eu des conséquences relativement à tous les composés. La délégation des ORM de l'Union européenne (UE) a mené une analyse et a conclu que c'est principalement par leur activité pharmacodynamique que des composés causent l'apparition de tumeurs. En outre, plusieurs composés associés à l'hypertrophie hépatocellulaire ou à l'induction des enzymes hépatiques étaient susceptibles de causer des tumeurs dans la thyroïde et les testicules, mais pas toujours dans le foie.

Outre l'analyse de l'ensemble de données des PhRMA, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a mené une étude similaire sur 44 composés uniques et la JPMA, une étude sur 64 composés, et il y avait très peu de chevauchement entre les ensembles de données. Ces analyses ont confirmé les conclusions antérieures obtenues avec l'ensemble de données des PhRMA pour ce qui est de la prédictivité négative, de même que les conclusions de la délégation des ORM de l'UE concernant le lien avec les propriétés pharmacologiques. Lors des discussions initiales concernant la pertinence du rat et la souris dans le processus menant à l'élaboration de la ligne directrice S1B de l'ICH, l'Europe (Van Oosterhout et al., 1997) et les États-Unis (Contrera et al., 1997) ont tous deux publié un ensemble de données sur des centaines de composés ayant fait l'objet d'une étude de cancérogénicité à vie chez le rat et la souris. La délégation des ORM de l'UE a utilisé les données contextuelles de ces publications relatives à la pharmacologie des composés et le résultat des études de cancérogénicité chez le rat. Cette analyse a confirmé totalement les conclusions antérieures sur les bases de données des PhRMA.

Conclusions tirées des analyses

À la suite de l'analyse rétrospective des divers ensembles de données (PhRMA, FDA, JPMA et UE + FDA), on a conclu que, selon les données sur la pharmacologie, la génotoxicité et la toxicité chronique (habituellement présente à la fin de la phase II de la mise au point d'un nouveau produit pharmaceutique), le résultat de l'étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat peut être prédit avec une assurance raisonnable aux deux extrémités du spectre. Des prédictions négatives peuvent être faites en l'absence de signaux prédictifs de cancérogénicité, et des prédictions positives, en présence de tels signaux. Entre les deux, il existe une catégorie de composés pour lesquels le résultat des études de cancérogénicité ne peut être prédit avec suffisamment de certitude.

Proposition

Les processus amorcés à la suite de la présente proposition devraient améliorer les évaluations de la cancérogénicité des produits pharmaceutiques, réduire l'utilisation d'animaux conformément au principe des 3 R (réduire, raffiner, remplacer), diminuer le recours à des ressources pour la mise au point de médicaments, et raccourcir les délais précédant l'autorisation de mise en marché dans certains cas, et ce, sans compromettre la sécurité des patients. Les analyses des ensembles de données décrits ci-dessus laissent croire que la cancérogénicité de certains produits pharmaceutiques pourrait être évaluée sans étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat. Ces bases de données montrent que les données pharmacologiques et toxicologiques provenant de nombreuses sources, y compris d'études de toxicologie de six mois ou moins, peuvent être intégrées pour prédire avec suffisamment de certitude qu'un produit pharmaceutique donné s'inscrira dans l'une de trois principales catégories : Catégorie 1 : produit fort probablement tumorigène chez l'humain, de sorte qu'il serait étiqueté en tant que tel et qu'une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat, la souris ou la souris transgénique n'ajouterait aucune valeur; Catégorie 2 : les ensembles de données pharmacologiques et toxicologiques disponibles indiquent que le potentiel tumorigène chez l'humain est incertain, et une étude de cancérogénicité de deux ans chez un rongeur ajouterait probablement de la valeur à l'évaluation du risque chez l'humain. En conséquence, la ligne directrice S1B actuelle décrit des options pour les études de cancérogénicité chez les rongeurs; Catégorie 3a : produit fort probablement tumorigène chez le rat, mais non chez l'humain, son mécanisme de tumorigénicité étant bien établi et reconnu et n'étant pas pertinent pour l'humain, de sorte qu'aucune étude de deux ans chez le rat n'est nécessaire; Catégorie 3b : produit fort probablement non tumorigène chez le rat et l'humain, de sorte qu'aucune étude de deux ans chez le rat n'est nécessaire. Une étude chez une souris transgénique pourrait être utile pour justifier le classement dans la catégorie 3. Il est prévu que, en l'absence de ces données, une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris ou une souris transgénique serait nécessaire dans la plupart des cas.

Une série de facteurs probants (annexe 1) ont été élaborés. Durant la période d'évaluation prospective, les promoteurs sont invités à appliquer les facteurs disponibles à chacun des produits pharmaceutiques avant la fin de l'étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat et à classer leur produit pharmaceutique candidat dans la catégorie 1, 2, 3a ou 3b dans un DEC relativement à la valeur attendue et à la nécessité d'une évaluation de la cancérogénicité de deux ans chez le rat. Les promoteurs sont encouragés à soumettre le DEC aux ORM en expliquant pourquoi ils estiment qu'une dérogation devrait ou non être accordée à l'égard de chacun des produits pharmaceutiques avant de connaître le résultat de l'évaluation de la cancérogénicité.

Période d'évaluation prospective - portée et processus

Objectif

L'objectif de la période d'évaluation prospective est de permettre d'acquérir de l'expérience et de produire des données concernant les aspects essentiels des changements proposés à la ligne directrice S1 de l'ICH que l'analyse rétrospective des ensembles de données actuels n'a pas permis d'éclaircir. Plus particulièrement, ces aspects essentiels comprennent la mesure dans laquelle les facteurs probants décrits à l'annexe 1 permettront de prédire le résultat d'une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat et la valeur de ce résultat, ainsi que la fréquence avec laquelle les ORM seront d'accord avec les promoteurs et entre eux-mêmes au sujet de la nécessité d'une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat en fonction des arguments présentés dans les DEC.

Cette démarche ne s'applique pas aux produits pharmaceutiques issus de la biotechnologie qui sont régis par la ligne directrice S6(R1) de l'ICH.

Les promoteurs sont encouragés à présenter un DEC pour chacun des produits pharmaceutiques expérimentaux devant faire l'objet d'une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat conformément à la ligne directrice S1A actuelle de l'ICH, y compris ceux pour lesquels une telle étude est déjà en cours. Il est recommandé de rédiger les DEC avant le début de l'administration des doses ou pendant les 12 premiers mois suivant le début. Le premier document d'avis réglementaire permettait la présentation d'un DEC pour les études de cancérogénicité chez le rat ayant débuté moins de 18 mois auparavant, mais il a été décidé de réduire la phase acceptable pendant laquelle les animaux sont en vie à 14 mois pour tous les DEC à compter du 1er juin 2016 afin de réduire davantage le biais. Les DEC reçus après cette date pour des études commencées depuis plus de 14 mois ne seront plus acceptés. La date de rédaction du document par rapport au début de l'administration du produit devrait être précisée dans le DEC. Les résultats de la période d'évaluation prospective serviront de base aux révisions ultérieures de la ligne directrice S1 de l'ICH. Les DEC transmis au cours de la période d'évaluation prospective ne sont pas considérés comme des documents réglementaires ou un substitut de l'évaluation de la cancérogénicité standard.

D'après l'analyse du nombre de rapports d'études de cancérogénicité chez le rat qu'ont reçu les ORM depuis 2010, on estime qu'une période de collecte de données de deux ans sera nécessaire pour atteindre l'objectif d'évaluer les DEC contenant les données des études de cancérogénicité de deux ans chez le rat pour 50 composés. Cependant, vu la fréquence à laquelle les DEC sont transmis, la période d'évaluation prospective sera prolongée d'environ deux ans. Il est essentiel que les entreprises pharmaceutiques participent activement en transmettant des DEC aux ORM pour examen afin d'assurer le succès des travaux de révision de la ligne directrice, de réduire au minimum les erreurs et de faire en sorte que les travaux soient réalisés au cours de la période d'évaluation prolongée. Il est souhaitable que des DEC soient transmis pour toutes les catégories; cependant, les DEC concernant des composés de catégorie 3 présentent un intérêt particulier pour les ORM et sont essentiels à la réussite de l'évaluation prospective, puisque ces composés représenteraient l'écart le plus grand par rapport à la ligne directrice actuelle (omission de l'étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat). D'après les ensembles de données dont on dispose actuellement, au moins 20 DEC concernant des produits de catégorie 3 (environ 40 % des composés faisant l'objet d'une évaluation de la cancérogénicité selon les analyses rétrospectives) sont nécessaires afin d'acquérir une expérience suffisante pour une éventuelle révision de la ligne directrice. Un avis au public sera publié sur le site Web de l'ICH lorsque la période d'évaluation prospective aura pris fin.

La période d'évaluation prospective a pour objet l'étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat et non pas l'étude de cancérogénicité chez la souris. Conformément à la ligne directrice S1B, une étude de cancérogénicité chez une deuxième espèce de rongeur serait toujours requise pour les composés de catégorie 3.

Pour la majorité des composés, le rat représente la principale espèce de rongeurs choisie pour les tests de toxicité, mais la souris pourrait être plus appropriée et davantage utilisée pour certains composés. Étant donné qu'aucune évaluation de la nature prédictive des données toxicologiques concernant la souris n'a été réalisée, on ignore dans quelle mesure ces données permettraient de prédire le résultat des études de cancérogénicité chez la souris. C'est pourquoi elles ne font pas l'objet de l'évaluation prospective.

Contenu des DEC

Les DEC devraient évaluer le potentiel cancérogène du produit pharmaceutique expérimental à l'étude d'après les facteurs probants décrits à l'annexe 1. Le DEC devrait traiter de chacun des facteurs jugés pertinents pour ce qui est du potentiel cancérogène et ne pas fournir un résumé général du profil non clinique du produit pharmaceutique. On ne s'attend pas à ce que tous les facteurs de l'annexe 1 s'appliquent ou soient disponibles dans tous les cas.

En plus de traiter des facteurs probants de l'annexe 1, le DEC devrait comporter les éléments essentiels suivants (voir annexe 2) :

  1. la prédiction du résultat de l'étude prévue ou en cours de cancérogénicité de deux ans chez le rat sur le plan des tumeurs (présence de tumeurs et organes cibles, ou absence de tumeurs);
  2. la valeur attendue du résultat prévu de l'étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat pour l'évaluation de la cancérogénicité globale et des répercussions sur le risque pour l'humain;
  3. le classement dans une catégorie avec une déclaration claire et une explication à savoir si le DEC appuie : 1) la tenue d'une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat, ou 2) une demande de dérogation à l'obligation de mener une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat (ou toute étude de cancérogénicité pour les composés de la catégorie 1).

L'objectif de la période d'évaluation prospective est de produire des données qui pourraient étayer des changements à la ligne directrice S1 de l'ICH. Ainsi, les DEC soumis n'auront aucune incidence sur le programme de mise au point de médicaments dans quelque région que ce soit. Aucune dérogation à l'égard des études de cancérogénicité de deux ans chez le rat ne sera accordée, et les DEC ne seront pas utilisés pour appuyer des mesures réglementaires liées aux programmes de mise au point de médicaments. Il convient de suivre la ligne directrice S1A actuelle de l'ICH pour l'évaluation de la cancérogénicité et pour déterminer la nécessité d'une étude de cancérogénicité à vie chez les rongeurs au cours de cette période. Aux termes de la ligne directrice S1A actuelle, l'évaluation de la cancérogénicité n'est pas exigée pour certains composés, notamment ceux dont la génotoxicité est sans équivoque.

Processus de transmission des DEC

Un DEC électronique est demandé pour chacun des produits pharmaceutiques expérimentaux devant faire l'objet d'une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat conformément à la ligne directrice S1A actuelle de l'ICH, y compris ceux pour lesquels une telle étude est déjà en cours, pourvu que la période d'administration n'ait pas encore dépassé 14 mois (à compter du 1er juin 2016). Un comité d'examen des DEC sera formé dans chaque ORM, et les examinateurs des DEC ne seront pas les mêmes que ceux qui ont d'abord examiné les données d'étude contenues dans le dossier du produit du promoteur. Les promoteurs sont priés de transmettre un DEC électronique anonyme, accompagné d'une lettre de présentation à leur nom, à un ORM (voir les coordonnées ci-dessous) dans la région où les essais cliniques sont menés. Le secrétariat responsable des DEC de cet ORM principal retirera la lettre de présentation identifiant le promoteur et le produit et ajoutera un code au DEC électronique. Seul le DEC électronique anonyme sera transmis au comité d'examen des DEC et aux autres ORM et fera l'objet d'un suivi par le secrétariat. Le comité d'examen des DEC de chaque ORM procédera à l'évaluation en s'appuyant uniquement sur le contenu des DEC anonymes codés. Tous les comités d'examen des DEC ignoreront donc l'identité du promoteur et du composé. Seul le secrétariat des DEC de l'ORM principal pourra établir le lien entre le DEC et le promoteur d'origine.

Le promoteur recevra rapidement, par l'entremise du secrétariat de l'ORM principal, des commentaires à savoir si le DEC est généralement adéquat pour l'examen. D'après l'expérience actuelle, il y a eu des cas où, après discussion par l'ensemble des ORM, des renseignements complémentaires ou des éclaircissements auraient été utiles pour prendre une décision au sujet de la catégorie proposée. Dorénavant, le principal ORM pourra donc demander des renseignements complémentaires au promoteur avant de procéder à l'évaluation du DEC. Si le promoteur le demande, le classement du DEC par le comité d'examen des DEC de chaque ORM lui sera fourni rapidement, avant qu'il ne transmette les résultats de l'étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat. D'autres commentaires résumant l'examen scientifique des DEC pourront être fournis de façon confidentielle aux promoteurs, sur demande, une fois la période d'évaluation prospective terminée.

Processus de communication des résultats des études de cancérogénicité chez le rat

Les promoteurs devront soumettre les rapports des études de cancérogénicité de deux ans chez le rat à l'ORM pertinent conformément aux directives réglementaires régionales actuelles. L'examen réglementaire de l'étude de cancérogénicité se fera conformément aux pratiques régionales actuelles. L'examen des DEC sous leur forme confidentielle évitera tout biais dans les cas où un membre du comité d'examen des DEC pourrait aussi participer aux discussions scientifiques relatives au rapport de l'étude de deux ans. Les promoteurs devraient envoyer un courriel d'avis au secrétariat du même comité d'examen des DEC de l'ORM (voir les adresses ci-dessous) auquel a été soumis le rapport sur l'étude de cancérogénicité chez le rat, accompagné d'un résumé électronique, anonyme ou non. Il est aussi acceptable de transmettre un résumé au secrétariat des DEC avant la présentation réglementaire du rapport d'étude. Le résumé doit être détaillé et renfermer suffisamment de renseignements pour permettre une évaluation indépendante du résultat relatif à la formation de tumeurs. En plus du résumé, les promoteurs devraient soumettre des tableaux d'incidence des tumeurs, y compris des analyses statistiques. Les promoteurs recevront de l'ORM principal d'autres directives concernant le processus de communication et le contenu des résumés dès réception du DEC. Les ORM qui ne reçoivent pas le rapport d'étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat recevront le résumé du promoteur. Le secrétariat du comité d'examen des DEC de l'ORM principal verra à ce que l'ORM examine le résumé sans pouvoir établir un lien avec le DEC correspondant.

Dans les cas où le dépôt de la demande de commercialisation survient à une date largement ultérieure à la conclusion de l'étude de deux ans chez le rat, les promoteurs sont encouragés à transmettre les rapports d'étude pour le dépôt réglementaire dès qu'ils sont prêts, afin que la période d'évaluation prospective puisse prendre fin. Pour les programmes terminés, les promoteurs peuvent soumettre un rapport d'étude ou un résumé en suivant le processus décrit ci-dessus.

Évaluation des DEC et des résultats d'étude

Les ORM se réuniront périodiquement, mais avant la réception des résultats des études de cancérogénicité de deux ans chez le rat, afin d'évaluer la concordance des catégories attribuées par les ORM et les promoteurs, et parmi les ORM. Au cours de ces réunions, on cherchera l'harmonisation entre les ORM et les résultats de ces efforts d'harmonisation seront consignés. Durant ces réunions, les ORM ne connaîtront ni l'identité du composé ni celle du promoteur.

Les DEC seront de nouveau évalués en fonction des trois points suivants après réception des résultats de l'examen réglementaire de l'étude correspondante de deux ans chez le rat. Les DEC seront évalués en fonction des éléments suivants :

  1. l'exactitude de la prédiction faite à l'aide des facteurs probants décrits à l'annexe 1 par rapport au résultat relatif aux tumeurs de l'étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat;
  2. l'exactitude de la catégorie attribuée à l'origine par le promoteur et les ORM, comparativement au résultat global de l'étude;
  3. les conséquences réglementaires dans les cas où le résultat prévu diffère du résultat réel, ce qui influe sur le risque pour la santé humaine.

L'évaluation portera principalement sur le 3e élément ci-dessus afin de réduire au minimum les préoccupations relatives à l'innocuité découlant d'une classification erronée des composés dans la catégorie 3.

Les ORM préserveront la confidentialité des produits et des composés pendant qu'ils mèneront les analyses indépendantes des éléments susmentionnés. La proportion des catégories attribuées aux composés (1, 2, 3a, 3b) et le degré de participation des promoteurs seront régulièrement examinées par le GE S1. Le GE S1 examinera les résultats définitifs de l'évaluation prospective afin d'étayer la révision de la ligne directrice S1 de l'ICH. On prévoit la publication dans une revue de toxicologie à comité de lecture de l'expérience acquise grâce à la période d'évaluation prospective et des conclusions de l'évaluation.

Coordonnées des ORM pour la transmission des DEC et des résumés des rapports d'étude

Les DEC et les résumés des rapports d'étude, le cas échéant, doivent être soumis à l'ORM pertinent, conformément aux directives ci-dessus et à la liste suivante.

REMARQUE : Il est reconnu que les études de deux ans chez le rat peuvent fournir des renseignements toxicologiques en plus des réactions néoplasiques qui pourraient ne pas être décelées dans les cas où une demande de dérogation à l'égard d'une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat serait acceptée. Cependant, le présent document et la période d'évaluation prospective portent uniquement sur la nécessité des études de cancérogénicité de deux ans chez le rat d'après les résultats prévus concernant les tumeurs. Il y a eu des discussions et des évaluations au sujet des lésions non néoplasiques décelées uniquement dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat, et ces lésions se sont avérées ne pas limiter l'approche du poids de la preuve adoptée ici pour ce qui est des dérogations à l'égard des études de cancérogénicité de deux ans chez le rat.

Références

  • Cohen SM. (2004) Human Carcinogenic Risk Evaluation: An Alternative Approach to the Two-Year Rodent Bioassay. Toxicol Sci. 80, 225-229.
  • Cohen SM, Robinson D, MacDonald J. (2001) Alternative Models for Carcinogenicity Testing. Toxicol. Sci 64, 14-19.
  • Contrera JF, Jacobs AC, DeGeorge JJ. (1997) Carcinogenicity Testing and the Evaluation of Regulatory Requirements for Pharmaceuticals. Regulatory Toxicology and Pharmacology 25, 130-145.
  • Cook JC, Klienefelter GR, Hardisty JF, Sharpe RM, Foster PMD. (1999) Rodent Leydig cell tumorigenesis: a review of the physiology, pathology, mechanisms and relevance to humans. Crit. Rev. Toxicol. 29, 169-261.
  • Jacobs, A. (2005) Prediction of 2-Year Carcinogenicity Study Results for Pharmaceutical Products: How Are We Doing? Toxicol Sci 88, 18-23.
  • McClain RM. (1989) The significance of hepatic microsomal enzyme induction and altered thyroid function in rats: implications for thyroid gland neoplasia. Toxicol Pathol 17, 294-306.
  • Pritchard JB, French JE, Davis BJ, Haseman JKl. (2003) The Role of Transgenic Mouse Models in Carcinogen Identification. Environ Health Perspect 111, 444-454.
  • Reddy MV, Sistare FD, Christensen JS, DeLuca JG, Wollenberg GK, DeGeorge JJ. (2010) An Evaluation of Chronic 6- and 12-Month Rat Toxicology Studies as Predictors of 2-Year Tumor Outcome. Vet Pathol 47, 614-629.
  • Sistare FD, Morton D, Alden C, Christensen J, Keller D, De Jonghe S, Storer RD, Reddy MV, Kraynak A, Trela B, Bienvenu J, Bjurström S, Bosmans V, Brewster D, Colman K, Dominick M, Evans J, Hailey JR, Kinter L, Liu M, Mahrt C, Marien D, Myer J, Perry R, Potenta D, Roth A, Sherratt P, Singer T, Slim R, Soper K, Fransson-Steen R, Stoltz J, Turner O, Turnquist S, van Heerden M, Woicke J, DeGeorge JJ. (2011) An Analysis of Pharmaceutical Experience with Decades of Rat Carcinogenicity Testing: Support for a Proposal to Modify Current Regulatory Guidelines. Toxicologic Pathology 39, 716-744.
  • Van Oosterhout JPJ, Van der Laan JW, De Waal EJ, Olejniczak K, Hilgenfeld M, Schmidt V, Bass R. (1997) The utility of Two Rodent species in Carcinogenic Risk Assessment of Pharmaceuticals in Europe. Regulatory Toxicology and Pharmacology 25, 6-17.

Annexe 1. Facteurs probants à prendre en considération dans un document d'évaluation de la cancérogénicité

Chacun des facteurs énumérés ci-dessous devrait être pris en considération lorsqu'on formule une prédiction concernant le résultat et la valeur d'une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat et qu'on procède à une évaluation globale et intégrée du risque de cancérogénicité chez l'humain. Certains facteurs peuvent être appropriés dans les deux cas, d'autres plus appropriés dans un seul cas ou à d'autres fins. Les promoteurs peuvent utiliser cette annexe en tant que guide pour la rédaction d'un DEC.

  • Connaissance de la cible prévue du médicament et de la voie pharmacologique, de la pharmacologie secondaire et de la distribution du médicament dans la cible chez le rat et l'humain.

    Les caractéristiques mécanistes et pharmacologiques liées à la cible et à la voie et les caractéristiques pharmacologiques secondaires connues peuvent aider à prédire les résultats des études de cancérogénicité et à mieux prédire quels produits pourraient s'avérer être des cancérogènes pour l'humain. Le DEC devrait fournir une évaluation exhaustive et critique des connaissances du promoteur au sujet de l'ensemble de ces caractéristiques, y compris un examen exhaustif des publications traitant expressément du risque de cancérogénicité. Voici des exemples de sources de données possibles :

    • expérience antérieure avec d'autres molécules de la même classe de médicaments;
    • expérience antérieure avec des polymorphismes génétiques humains dans la cible ou de voie;
    • données provenant d'essais cliniques;
    • modèles de rongeurs génétiquement modifiés;
    • modèles animaux de maladies;
    • propriétés pharmacologiques inattendues;
    • perturbation hormonale;
    • mesures des biomarqueurs génomiques dans les tissus ciblés.
  • Résultats d'études de toxicologie génétique

    Les critères énoncés dans la ligne directrice S2(R1) de l'ICH serviront à évaluer les données de toxicologie génétique en utilisant une approche fondée sur le poids de la preuve.

  • Évaluation histopathologique d'études de toxicologie à doses répétées chez le rat

    Les facteurs histopathologiques de risque de néoplasie devraient être évalués dans le cadre de l'étude chronique de 6 mois chez le rat. Les observations faites uniquement dans le cadre d'études de toxicité à doses répétées à court terme chez le rat sont généralement considérées comme ayant une valeur moindre pour prédire le résultat d'une étude de deux ans chez le rat, mais elles devraient être traitées. Les observations histopathologiques d'intérêt particulier comprennent l'hypertrophie cellulaire, l'hyperplasie cellulaire diffuse ou focale, les lésions tissulaires persistantes et/ou l'inflammation chronique, les changements prénéoplasiques et les tumeurs. Il importe d'aborder la pertinence de ces observations pour l'humain. Par exemple, les tumeurs hépatiques sont observées à une fréquence relativement élevée chez le rat, parfois en concomitance avec des tumeurs à cellules de Leydig et des tumeurs thyroïdiennes à cellules folliculaires. L'hypertrophie hépatocellulaire associée à une augmentation du poids du foie résulte souvent d'une induction des enzymes hépatiques, cette induction étant un mécanisme bien compris de tumorigenèse chez les rongeurs à ces sites qui est peu pertinent pour l'humain (McClain, 1989; Cook et al., 1999). Le DEC doit examiner les données à l'appui de ces mécanismes pour l'évaluation du risque chez l'humain.

  • Marges d'exposition dans les études de toxicité chronique chez le rat

    Une marge d'exposition élevée dans une étude de toxicité chronique chez le rat en l'absence de tout facteur de risque de cancérogénicité peut fournir un appui supplémentaire en vue d'une dérogation à l'égard d'une étude de cancérogénicité. En outre, les facteurs de risque de néoplasie présents uniquement à des valeurs dépassant de beaucoup l'exposition humaine prévue pourraient fournir un appui supplémentaire à une dérogation à l'égard d'une étude de cancérogénicité. L'incapacité d'atteindre une marge d'exposition élevée dans une étude de toxicité chronique chez le rat en raison de limites sur le plan de la tolérabilité, de la pharmacologie ou de l'absorption, n'exclut pas une dérogation à l'égard d'une étude de cancérogénicité chez le rat.

  • Profil métabolique

    D'après la ligne directrice S1(R2) de l'ICHC, une comparaison du profil métabolique chez le rat et l'humain devrait aussi être prise en considération pour l'évaluation de la cancérogénicité possible des petites molécules. Par conséquent, l'adéquation du profil métabolique chez le rat et l'exposition aux métabolites humains devraient aussi être abordées dans le DEC.

  • Signes d'une perturbation hormonale

    Il faudrait prendre en compte les signes d'une perturbation hormonale dans les études de toxicité à doses répétées et les études de toxicité pour la reproduction. Ces signes pourraient être liés au poids des organes endocriniens, aux modifications macroscopiques ou microscopiques de ces organes ou à des paramètres provenant d'études de toxicité pour la reproduction. Les taux sériques d'hormones peuvent se révéler utiles pour corroborer ces observations, mais ils ne sont pas toujours essentiels.

  • Immunosuppression

    L'immunosuppression peut constituer un facteur causal de la tumorigenèse chez l'humain. Les effets sur le système immunitaire peuvent altérer la surveillance des tumeurs ou causer des tumeurs secondaires à la recrudescence de virus oncogènes. Ainsi, l'incidence possible sur le système immunitaire devrait être évaluée conformément à la ligne directrice S8 de l'ICH et prise en compte dans le DEC.

  • Études spéciales et paramètres

    Les données obtenues grâce à des colorations spéciales, de nouveaux biomarqueurs, des technologies novatrices ou des systèmes d'essai de rechange peuvent être soumises avec une justification scientifique afin d'aider à expliquer ou à prédire les voies et les mécanismes de cancérogénicité chez les animaux ou l'humain lorsqu'ils jouent un rôle important dans la cancérogénicité.

  • Résultats d'une étude de toxicité chronique chez une espèce autre qu'un rongeur

    L'évaluation des facteurs de risque de cancérogénicité dans les études de toxicité menées chez des espèces autres que des rongeurs doit être prise en considération pour évaluer le risque chez l'humain, et ce, quel que soit le résultat de l'étude de toxicité chronique chez le rat.

  • Étude chez une souris transgénique

    Une étude de cancérogénicité chez une souris transgénique (habituellement une souris rasH2 ou p53+/-) n'est pas nécessaire pour établir le poids de la preuve. Cependant, si elle est menée au cas par cas, l'étude de cancérogénicité chez la souris transgénique peut contribuer à établir le poids de la preuve.

Annexe 2 : Modèle à utiliser pour les documents d'évaluation de la cancérogénicité (DEC) à soumettre

Cocher un choix :

  1. Le promoteur SOUHAITE recevoir les commentaires de l'ORM.
  2. Le promoteur NE SOUHAITE PAS recevoir les commentaires de l'ORM.

Directives à l'intention du promoteur : Remplir la colonne de gauche pour : 1) la prédiction du résultat sur le plan tumoral, 2) la valeur pour l'évaluation de la cancérogénicité globale et des répercussions sur le risque chez l'humain 3) et la catégorie attribuée et la demande de dérogation. L'ORM chargé de l'examen remplira la case « approbation de l'ORM » après l'évaluation du DEC et la colonne de droite après l'examen du rapport de l'étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat.

Résultat sur le plan tumoral de l'étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat

Promoteur :

  • Prédiction du promoteur (positif/négatif; et organes cibles) (envisager « prévision incertaine » uniquement pour la catégorie 2) :

L'ORM :

  • Résultat réel d'après le promoteur (positif/négatif; et organes cibles) :
  • Résultat réel d'après l'ORM (positif/négatif; et organes cibles) :

Valeur pour l'évaluation de la cancérogénicité globale et des répercussions sur le risque chez l'humain

Promoteur :

  • Valeur prévue :

L'ORM :

  • Valeur réelle :

Catégorie attribuée et demande de dérogation

Promoteur :

  • Catégorie prédite par le promoteur :
    • Dérogation demandée (O/N)

L'ORM :

  • Approbation de l'ORM (O/N)
  • Catégorie prédite :
    • Dérogation appuyée (O/N)
  • Catégorie réelle :
    • Dérogation appuyée (O/N)
Signaler un problème ou une erreur sur cette page
Veuillez sélectionner toutes les cases qui s'appliquent :

Merci de votre aide!

Vous ne recevrez pas de réponse. Pour toute question, contactez-nous.

Date de modification :