Sélection de la langue

Gouvernement du Canada / Government of Canada

Recherche

Avis – L'adoption pour l'ICH ligne directrice : Évaluation clinique de la prolongation de l'intervalle QT/QTc et de l'effet pro-arythmique des médicaments non antiarythmiques – ICH thème E14

2006-04-05

(Version PDF - 191 K)

Contact Renseignements du Bureau des politiques

le 13 avril 2006

Notre référence: 06-106861-656

L'adoption pour l'ICHNote de bas de page 1 ligne directrice : Évaluation clinique de la prolongation de l'intervalle QT/QTc et de l'effet pro-arhythmique des médicaments non antiarythmiques - ICH thème E14

Santé Canada a le plaisir d'announce l'adoption de cette ligne directrice de l' ICH (E14), Évaluation clinique de la prolongation de l'intervalle QT/QTc et de l'effet pro-arhythmique des médicaments non antiarythmiques.

Cette ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document doit être lu en parallèle avec cette d'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices applicables du Santé Canada.

Il est prévu que ces lignes directrices s'appliqueront, pour l'heure, aux produits biologiques, en fonction des besoins. On a conseillé aux requérants de consulter la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG) avant d'envisager la mise au point d'un nouveau produit biologique ou d'apporter de nouvelles améliorations à un produit biologique déjà commercialisé qui sera utilisé avec l'effet combiné d'un médicament, afin d'établir si la circonstance particulière visée nécessite une exploration complète de l'innocuité cardiaque.

Plusieurs lignes directrices, incluant celle-ci, sont disponibles sur le site Web.

Si vous avez des questions ou commentaires concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec

Pour la Direction des produits thérapeutiques :

Bureau des politiques
Direction des produits thérapeutiques
Santé Canada

Courriel: policy_bureau_enquiries@hc-sc.gc.ca

Pour la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques :

Division des affaires réglementaires du sang, tissus, organes et vaccins & Division des biothérapeutiques et de la qualité des affaires réglementaires
Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques
Santé Canada

Courriel : BGTD_RAD_Enquiries@hc-sc.gc.ca

Ligne directrice à l'intention de l'industrie

Évaluation clinique du risque d'allongement de l'intervalle QT/QTc et d'effet proarythmique associé aux médicaments non antiarythmiques
ICH thème E14

Date d'approbation 2006/04/05

Date mise en vigueur 2006/04/05

Avant-propos

La présente ligne directrice a été élaborée par un groupe d'experts de l'ICH et a fait l'objet de consultations, menées par les organismes de réglementation, conformément au processus de l'ICH. Le Comité directeur de l'ICH en a approuvé la version finale et en a recommandé l'adoption par les organismes de réglementation de l'Union européenne, du Japon et des États-Unis.

En adoptant cette ligne directrice de l'ICH, Santé Canada fait siens les principes et les pratiques qui y sont énoncés. Ce document devrait être lu en parallèle avec l'avis d'accompagnement et les sections pertinentes des autres lignes directrices qui s'appliquent.

Les lignes directrices sont des documents destinés à guider l'industrie et les professionnels de la santé sur la façon de se conformer aux politiques et aux lois et règlements qui régissent leurs activités. Elles servent également de guide au personnel lors de l'évaluation et de la vérification de la conformité et permettent ainsi d'appliquer les mandats d'une façon équitable, uniforme et efficace.

Les lignes directrices sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être remplacés par d'autres approches, à condition que celles-ci s'appuient sur une justification scientifique adéquate. Ces autres approches devraient être examinées préalablement en consultation avec le programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaire, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans la ligne directrice, et ce, afin que le ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Table des matières

1. Introduction

1.1 Renseignements de base

Une des propriétés indésirables de certains médicaments non antiarythmiques est leur capacité de retarder la repolarisation cardiaque, effet qui peut être mesuré par l'allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (ECG) de surface. L'intervalle QT représente la durée de la dépolarisation ventriculaire et de la repolarisation subséquente et est mesuré du début du complexe QRS jusqu'à la fin de l'onde T. Un retard dans la repolarisation cardiaque crée un environnement électrophysiologique propice à l'apparition d'arythmies cardiaques, plus précisément de torsade de pointes (TdP), mais peut-être aussi d'autres tachyarythmies ventriculaires. Une TdP est une tachyarythmie ventriculaire polymorphe qui se présente comme une torsion continue du vecteur du complexe QRS autour de la ligne isoélectrique de l'ECG. Par définition, une TdP est précédée par une dépolarization prolongée prononcée de l'intervalle QT. La TdP peut dégénérer en fibrillation ventriculaire et être la cause de mort subite.

Bien que l'ampleur d'allongement de l'intervalle QT soit reconnu comme un biomarqueur imparfait du risque de proarythmies, il existe en général une relation qualitative entre l'allongement de l'intervalle QT et le risque de TdP, en particulier dans le cas des médicaments qui prolongent de façon importante l'intervalle QT. Parce qu'il varie en raison inverse à la fréquence cardiaque, l'intervalle QT mesuré est systématiquement corrigé (intervalle QTc) au moyen de diverses formules pour donner une valeur moins dépendante de la fréquence cardiaque. Il n'est pas sûr, cependant, que la survenue d'une arythmie soit plus étroitement liée à une augmentation de l'intervalle QT absolu ou du QTc. Les médicaments qui ont causé des TdP allongent clairement à la fois l'intervalle QT absolu et le QTc (appelés ci-après QT/QTc). Des cas documentés de TdP (mortels et non mortels) associés à l'utilisation d'un médicament ont entraîné le retrait du marché de plusieurs médicaments et la relégation d'autres parmi les médicaments de deuxième intention. Comme l'allongement de l'intervalle QT/QTc est le résultat électrocardiographique qui est associé à une augmentation de la susceptibilité à ces arythmies, une investigation pré-commercialisation adéquate portant sur l'innocuité d'un nouvel agent pharmaceutique devrait inclure une caractérisation rigoureuse des effets de ce dernier sur l'intervalle QT/QTc.

1.2 Objectifs

Le présent document contient des recommandations destinées aux promoteurs concernant la conception, l'exécution, l'analyse et l'interprétation d'études cliniques pour évaluer le risque qu'un médicament retarde la repolarisation cardiaque. Cette évaluation devrait comprendre une vérification des effets des nouveaux agents sur l'intervalle QT/QTc de même que la collecte de données sur les événements cardiovasculaires indésirables. L'approche sera adaptée au médicament particulier et variera selon les caractéristiques pharmacodynamiques, pharmacocinétiques et les caractéristiques d'innocuité du produit, de même que l'usage clinique proposé.

L'évaluation des effets des médicaments sur la repolarisation cardiaque fait l'objet d'études actives. Lorsque des données additionnelles (non-cliniques et cliniques) auront été accumulées, le présent document pourra être réévalué et révisé.

1.3 Portée

Les recommandations contenues dans le présent document s'appliquent ordinairement aux nouveaux médicaments ayant une distribution générale, mais non aux produits dont la distribution est très localisée ni aux produits topiques qui ne sont pas absorbés. L'accent est mis sur les agents destinés à d'autres usages que la régulation des arythmies, car l'allongement de l'intervalle QT/QTc associé aux médicaments antiarythmiques fait partie de leur mécanisme d'efficacité clinique. Bien que ce document porte principalement sur la mise au point de nouveaux agents, les recommandations peuvent également s'appliquer à des médicaments approuvés lorsqu'une nouvelle dose ou voie d'administration envisagée entraîne une exposition beaucoup plus grande (c.-à-d. Cmax ou SSC). Des données ECG additionnelles pourraient également être jugées appropriées si une nouvelle indication ou une nouvelle population de patients sont prévues. L'évaluation de l'effet d'un médicament sur l'intervalle QT pourrait être également importante si le médicament ou des membres de sa classe chimique ou pharmacologique ont été associés à un allongement de l'intervalle QT/QTc, à des TdP ou à une mort cardiaque subite durant la surveillance post-commercialisation.

2. Essais cliniques

2.1 Approches générales de l'évaluation des effets des médicaments sur l'intervalle QT/QTc

On s'attend à ce que les médicaments fassent l'objet d'une évaluation électrocardiographique clinique, amorcée dès le début du développement clinique et comportant habituellement un essai qui vise uniquement à évaluer leur effet sur la repolarisation cardiaque (« étude QT/QTc approfondie »). Une telle étude peut être moins nécessaire dans cas tel que l'incapacité d'effectuer l'étude chez des volontaires ou des patients, la façon particulière dont le médicament est étudié et utilisé (par ex., administré sous surveillance continue), ainsi que les résultats non-cliniques.

2.1.1 Recrutement des sujets

Le recrutement des sujets pour un essai donné sera influencé par la somme de renseignements cliniques et non-cliniques disponibles concernant les effets du médicament sur la repolarisation cardiaque. Jusqu'à ce que les effets du médicament sur l'intervalle QT/QTc aient été caractérisés, on suggère d'utiliser les critères d'exclusion suivants :

  • Un allongement de base marqué de l'intervalle QT/QTc (par ex., démonstration répétée d'un intervalle QTc > 450 ms);
  • Des antécédents de facteurs de risque additionnels de TdP (par ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long);
  • La prise concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc.

S'ils sont corroborés par les données sur l'intervalle QT/QTc obtenues lors des premières études cliniques, les essais cliniques ultérieurs pourraient étendre les critères d'admissibilité afin d'inclure un éventail plus large de patients susceptibles de recevoir le médicament une fois qu'il sera approuvé.

2.1.2 Surveillance de l'innocuité et critères de sortie d'essai

Le protocole d'essai clinique devrait préciser les procédures à suivre en cas d'événement indésirable évocateur d'une TdP.

La sortie d'un sujet d'un essai clinique devrait être envisagée advenant un allongement marqué de l'intervalle QT/QTc durant le traitement au moyen du médicament à l'étude, en particulier si la mesure est basée sur plus qu'un ECG. Bien que des allongements de l'intervalle QT/QTc à > 500 ms ou de > 60 ms par rapport à l'intervalle de base soient fréquemment utilisés comme seuils pour une sortie potentielle du patient, les critères exacts retenus pour un essai donné dépendront du niveau de tolérance au risque jugé approprié pour l'indication et le groupe de patients en question.

2.2 L'« étude approfondie du QT/QTc »

L' « étude approfondie du QT/QTc » vise à déterminer si le médicament a un effet pharmacologique liminal (seuil) sur la repolarisation cardiaque, tel que détecté par l'allongement de l'intervalle QT/QTc. Le seuil visé par la réglementation, dont on discutera plus loin, se situe autour de 5 ms, ce qui correspond à la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % de part et d'autre de l'effet moyen de 10 ms sur le QTc. L'étude est habituellement effectuée chez des volontaires sains (par opposition à des personnes présentant un risque accrue d'arythmies) et vise à déterminer si l'effet d'un médicament sur l'intervalle QT/QTc dans les populations de patients cibles devrait ou non être étudié intensivement durant les dernières phases de développement du médicament. Elle ne tente pas de déterminer si des médicaments ont un effet proarythmique. Bien que les données soient limitées, on ne s'attend pas à ce que les résultats de l'« étude approfondie du QT/QTc » soient influencés par les facteurs ethniques.

L'« étude approfondie du QT/QTc » sera menée le plus souvent au début du développement clinique afin d'orienter le plus possible les essais ultérieurs, mais le moment précis dépendra des caractéristiques spécifiques du médicament à mettre au point. Cette étude ne sera habituellement pas de la première, car il importe de disposer de données cliniques de base pour sa conception et son exécution, notamment de données sur la tolérabilité et la pharmacocinétique. Certains médicaments peuvent ne pas convenir à une étude chez des volontaires sains à cause des problèmes de tolérabilité (par ex., agents neuroleptiques, chimiothérapeutiques).

Les résultats de l'« étude approfondie du QT/QTc » influeront sur la quantité d'information à recueillir aux stades ultérieurs de développement :

  • Une « étude approfondie du QT/QTc » négative comportera presque toujours la collecte de données ECG durant le traitement conformément aux pratiques actuelles dans chaque domaine thérapeutique, cette collecte constituant une évaluation suffisante durant les stades ultérieurs de développement du médicament (voir section 2.3);
  • Une « étude approfondie du QT/QTc » positive nécessitera presque toujours une évaluation élargie de l'innocuité associée à l'ECG durant les stades ultérieurs de développement du médicament (voir section 2.3).

Dans des cas très inhabituels, l'« étude approfondie du QT/QTc » pourrait être négative, alors que les données non-cliniques disponibles sont fortement positives (par ex., présence de HERG à de faibles concentrations et résultats de modèles animaux in vivo fortement positifs). Si cet écart ne peut être expliqué par d'autres données et si le médicament fait partie d'une classe de produits pharmacologiques préoccupants, une évaluation ECG étendue de l'innocuité durant les stades ultérieurs de développement du médicament peut être indiquée (voir section 2.).

2.2.1 Plan de l'« étude approfondie du QT/QTc »

L'« étude approfondie du QT/QTc » devrait être adéquate et bien contrôlée, être assortie de mécanismes pour éliminer les biais potentiels, notamment le recours à la randomisation, une évaluation à l'aveugle appropriée et l'inclusion d'un groupe témoin en parallèle recevant un placébo. Comme cette étude joue un rôle critique dans la détermination de l'ampleur de la collecte de données ECG durant les stades ultérieurs de développement d'un médicament, il importe de démontrer que l'étude permettra de détecter les différences d'intérêt clinique. La confiance dans la capacité de l'étude de détecter l'allongement de l'intervalle QT/QTc peut être grandement renforcée par l'utilisation d'un groupe témoin positif en parallèle (pharmacologique ou non pharmacologique) pour établir la sensibilité de l'essai. L'effet du témoin positif sur l'intervalle QT/QTc moyen devrait être d'environ 5 ms (c.-à-d. proche de l'effet sur le QT/QTc correspondant au seuil visé par la réglementation, soit environ 5 ms). La détection de l'effet du témoin positif déterminera la capacité de l'étude de détecter si le médicament visé exerce un tel effet. L'absence de témoin positif devra être justifiée et d'autres méthodes pour établir la sensibilité de l'essai devront être soumises.

Si un médicament expérimental appartient à une classe chimique ou pharmacologique qui a été associée à un allongement de l'intervalle QT/QTc, un témoin positif choisi parmi d'autres membres de la même classe devrait être examiné dans le but de comparer l'ampleur des effets, de préférence à des doses thérapeutiques équipotentes.

Des plans d'étude de type croisé ('crossover') ou en groupes parallèles peuvent convenir aux essais visant à évaluer le risque qu'un médicament allonge l'intervalle QT/QTc. Les études de type croisé comportent au moins deux avantages possibles :

  • Elles requièrent habituellement un plus petit nombre de sujets que les études en groupes parallèles, car les sujets sont leurs propres témoins, ce qui réduit les différences liées à la variabilité entre les sujets;
  • Elles peuvent faciliter la correction de la fréquence cardiaque à partir des données relatives à chaque sujet.

Les études en groupes en parallèles peuvent être préférables dans certaines circonstances :

  • Dans le cas des médicaments dont la demi-vie d'élimination est longue et pour lesquels il faudrait beaucoup de temps pour atteindre un état d'équilibre ou une élimination complète;
  • Si les effets rémanents sont importants pour d'autres raisons, telles que la liaison irréversible à des récepteurs ou l'existence de métabolites actifs à longue durée de vie;
  • Si plusieurs doses ou groupes de traitement doivent être comparés.

Un important problème dans la mesure de l'intervalle QT/QTc tient à la variabilité intrinsèque de celui-ci. Cette variabilité résulte de nombreux facteurs, notamment le niveau d'activité, les changements de posture, les rythmes circadiens et l'ingestion d'aliments. Il est essentiel de tenir compte de la variabilité intrinsèque lorsqu'on effectue l'« étude approfondie du QT/QTc ». Pour y arriver, on peut procéder de plusieurs manières, notamment enregistrer plusieurs ECG au point de départ et durant l'étude.

2.2.2 Relations entre la dose-effet et l'évolution dans l'« étude approfondie du QT/QTc »

Un programme adéquat de mise au point de médicaments devrait s'assurer que la relation dose-effet et en général la relation concentration-effet pour l'allongement de l'intervalle QT/QTc ont été caractérisées, notamment qu'on a exploré des concentrations plus élevées que celles obtenues avec les doses thérapeutiques prévues. Des données sur les concentrations de médicaments au moment de l'évaluation ECG pourraient faciliter le travail. S'il n'y a pas d'empêchement, à cause de l'innocuité ou de la tolérabilité associées à des effets indésirables, le médicament devrait être testé à des multiples importants de la dose thérapeutique maximale prévue. Ou bien, si les concentrations d'un médicament peuvent être augmentées par des interactions médicament-médicament ou médicament-aliment mettant en cause des enzymes métabolisants (par ex., CYP3A4, CYP2D6) ou des transporteurs (par ex.,. P-glycoprotéine), ces effets devraient être étudiées dans des conditions d'inhibition maximale. Pour utiliser une telle approche, il faut comprendre les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la substance d'origine et de ses métabolites importants chez les humains. De façon générale, la durée d'administration des doses ou du régime posologique devrait être suffisante pour permettre de caractériser les effets du médicament et de ses métabolites actifs à des concentrations pertinentes.

2.2.3 Moment d'exécution des ECG dans l'« étude approfondie du QT/QTc »

Le moment de l'enregistrement des ECG et de la conception du plan (par ex., dose unique ou multiple, durée) de l'« étude approfondie du QT/QTc » devrait être déterminé d'après la somme des renseignements disponibles sur le profil pharmacocinétique du médicament. Dans le cas des médicaments dont la demi-vie est brève et qui n'ont aucun métabolite, une étude comportant une seule dose pourrait être suffisante. Les études devraient caractériser l'effet d'un médicament sur l'intervalle QT/QTc entre les doses administrées. Bien que les concentrations sériques maximales ne correspondent pas toujours à l'effet maximal sur l'intervalle QT/QTc, il faut prendre soin d'enregistrer les ECG aux moments où la concentration est maximale. Un des objectifs de l'utilisation d'un témoin positif est d'établir la sensibilité de l'essai. Par conséquence, il n'est pas nécessaire que le groupe positif témoin soit étudié pour une durée aussi longue que celle de la substance à l'étude lorsque cette substance est administrée plus d'une fois.

2.2.4 Interprétation de l'« étude approfondie du QT/QTc »

Il est difficile de déterminer s'il existe un effet tellement faible sur l'intervalle QT/QTc moyen qu'il ne porte pas à conséquence. Les médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc moyen d'environ 5 ms ou moins ne semblent pas toutefois causer de TdP. Ceci dit, le témoin positif (pharmacologique ou non pharmacologique) devrait être bien caractérisé et produire constamment un effet sur l'intervalle QT/QTc qui se situe autour du seuil visé par la réglementation (5 ms, section 2.2).

Dans la même veine, une « étude approfondie du QT/QTc » est dite négative lorsque la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % calculé pour le principal effet moyen apparié dans le temps de l'effet du médicament sur l'intervalle QTc exclus 10 ms. Cette définition a été retenue pour donner une garantie raisonnable que l'effet moyen du médicament étudié sur l'intervalle QT/QTc n'est pas supérieur à environ 5 ms. Lorsque la plus importante différence appariée dans le temps dépasse le seuil, l'étude est considérée comme « positive ». Le caractère positif d'une étude influe sur les évaluations qui seront effectuées durant des stades ultérieurs de mise au point du médicament, mais n'implique pas que le médicament a un effet proarythmique.

Comme dans le cas d'autres données, la présence de valeurs aberrantes (voir section 3.2.2) devrait également être recherchée.

2.2.5 Autres stratégies d'évaluation des effets sur l'intervalle QT/QTc

D'autres solutions pour remplacer l'« étude approfondie du QT/QTc » sont présentement à l'étude. Citons entre autres l'évaluation de la relation entre la concentration et les effets sur le QT/QTc ou l'évaluation plus intensive des ECG d'après les données recueillies durant les premières phases des études cliniques.

2.3 Évaluation de l'essai clinique après l'« étude approfondie du QT/QTc »

Si l'« étude approfondie du QT/QTc » est négative (voir section 2.2), l'enregistrement d'ECG de base et périodiques durant le traitement, conformément aux pratiques expérimentales actuelles dans chaque domaine thérapeutique, constitue presque toujours une évaluation suffisante durant les stades ultérieurs de développement de médicaments.

Si l'« étude approfondie du QT/QTc » est positive, une évaluation additionnelle devrait être effectuée dans les études cliniques subséquentes. L'un des objectifs de cette évaluation devrait être de décrire complètement l'effet du médicament sur l'intervalle QT/QTc dans la population cible de patients en s'attardant particulièrement aux effets liés à la dose et à la concentration. Il importe d'inclure dans ces analyses les patients exposés à toute la gamme de doses potentielles ainsi que des patients présentant des facteurs de risque additionnels de TdP. Ces analyses devraient ordinairement porter en particulier sur les ayant des valeurs aberrantes de même que sur les changements dans l'intervalle QT/QTc moyen. Selon la taille de l'effet observé dans l'« étude approfondie du QT/QTc », une surveillance plus intense des patients présentant des facteurs de risque additionnels de TdP peut s'imposer.

Bien qu'il n'a pas été tout à fait déterminé ce qui constitue une évaluation adéquate d'un ECG, d'autres enregistrements chez un grand nombre de patients pendant la dernière phase des essais cliniques pourraient fournir cette information. Dans ce cas, il serait important d'enregistrer les ECG au moment où les effets du médicament maximaux sont prévus, comme l'indiquent l'« étude approfondie du QT/QTc » et l'information pharmacocinétique chez la population visée de patients.

Cette évaluation vise également à recueillir de l'information sur les événements indésirables qui surviennent au cours des essais effectués après l'« étude approfondie du QT/QTc » positive. Cette information comprendrait des données sur les patients qui présentent un allongement marqué de l'intervalle QT/QTc (> 500 ms) ou un événement cardiovasculaire grave dont la cause pourrait être une arythmie (par ex., TdP). Ces patients devraient être évalués de près pour voir s'ils présentent des facteurs de risque qui pourraient avoir contribué à cet événement (par example, génotypage pour les syndromes du QT long; voir section 4.3).

Si l'« étude approfondie du QT/QTc » est positive, les analyses des données sur les ECG et les événements indésirables chez certains sous-groupes de patients présentent un intérêt particulier, notamment dans les cas suivants :

  • Les patients ont des déséquilibres électrolytiques (p. ex., hypokaliémie);
  • Les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque;
  • Une capacité de métabolisation ou de clairance des médicaments déficiente (par ex., atteinte rénale ou hépatique, interactions médicamenteuses);
  • Les patients sont de sexe féminin;
  • Les patients ont moins de 16 ans et de plus de 65 ans.

Même si l'« étude approfondie du QT/QTc » est négative, dans le cas où des études subséquentes décèleraient un indice dans une population de patients (par ex., allongement marqué de l'intervalle QT/QTc, TdP), une étude plus approfondie devrait être effectuée.

2.4 Développement clinique lorsque l'« étude approfondie du QT/QTc » ne peut être effectuée chez des volontaires sains

Certains médicaments ne peuvent être étudiés dans le cadre d'une « étude approfondie du QT/QTc » chez des volontaires sains à cause des problèmes d'innocuité ou de tolérabilité (par ex., anticancéreux cytotoxiques). Dans ces cas, l'« étude approfondie du QT/QTc » peut souvent être réalisée chez des populations de patients. Lorsque c'est impossible, d'autres façons de détecter les effets sur l'intervalle QT/QTc doivent être trouvées, vu qu'il est important de détecter et de modifier ce risque. On pourrait notamment enregistrer des ECG à plusieurs moments dans des conditions bien contrôlées où sont administrées une vaste gamme de doses dans les premières phases du développement clinique.

2.5 Collecte, évaluation et présentation de données électrocardiographiques

Les recommandations ci-dessous s'appliquent surtout à l'« étude approfondie du QT/QTc » et à toutes études d'un médicament qui a un effet connu sur la repolarisation cardiaque, et pour lequel il est impossible d'effectuer une « étude approfondie du QT/QTc ».

2.5.1 Enregistrement et évaluation des ECG standard à 12 dérivations

Bien que la base des données cliniques sur les ECG est habituellement obtenue d'ECG de surface à 12 dérivations, des techniques ECG ambulatoires semblent prometteuses (voir section 2.5.2). La qualité de la base de données sur les ECG obtenus par ces techniques peut dépendre de l'utilisation d'appareils modernes pouvant traiter les signaux numériquement. Ces appareils devraient être entretenus et étalonnés récemment. Les registres d'étalonnage des machines et les données sur la performance devraient être versées au dossier. Dans le cas d'essais multicentriques, on encourage la tenue de séances de formation pour s'assurer de l'uniformité de la technique utilisée par les opérateurs (par ex., préparation de la peau, mise en place des électrodes, position du patient), et des pratiques d'acquisition des données.

Plusieurs méthodes de mesure des intervalles ECG ont été utilisées dans des essais cliniques; dans un essai donné, le promoteur devrait décrire l'exactitude et la précision des mesures de l'intervalle QT/QTc à l'aide du système choisi. La méthode retenue dépendra du niveau de précision qui est approprié pour un essai donné. Par exemple, pour l'« étude approfondie du QT/QTc », il faudrait porter une attention particulière à la mesure des intervalles. Quelques lecteurs expérimentés (assistés ou non par un ordinateur) travaillant dans un laboratoire centralisé d'ECG devraient habituellement effectuer ces mesures. Si des données bien caractérisées qui valident l'utilisation de techniques complètement automatisées sont un jour mises à point, les recommandations formulées dans la ligne directrice relativement à la mesure des intervalles ECG pourraient être modifiées. Les lecteurs devraient analyser l'ECG en aveugle, et un lecteur devrait lire tous les enregistrements ECG d'un sujet donné. Le degré de variabilité inter-lecteur et intra-lecteur devrait être établi en demandant à des évaluateurs de relire à l'aveugle un sous-ensemble des données (normales et anormales).

S'il n'y a pas de problème durant le(s) premier(s) essai(s) clinique(s), la lecture des ECG par machine facilite l'évaluation rapide des ECG pour connaître l'innocuité du médicament. Les critères pour les diagnostics ECG et l'identification des événements indésirables devraient avoir été définis au préalable par le promoteur.

Bien que les dérivations et les méthodes les plus appropriées pour mesurer l'intervalle QT n'aient pas été établies, les dérivations précordiales et la dérivation II sont souvent utilisées. On devra adopter une approche uniforme pour un essai donné.

Il peut se produire des changements morphologiques dans le complexe T-U. Des renseignements devraient être fournis sur les changements dans cette morphologie (voir section 3.3).

Les ondes U discrètes devraient être exclues de la mesure de l'intervalle QT/QTc.

2.5.2 Surveillance ECG ambulatoire

Bien que dans le passé, le monitoring ECG ambulatoire n'ait pas été considérée comme suffisamment validée pour être utilisable dans l'évaluation primaire de l'intervalle QT/QTc, de nouveaux systèmes qui permettent l'enregistrement de plusieurs dérivations plus étroitement apparentées à un ECG de surface pourraient être utiles pour recueillir des données sur les intervalles. Le recours à des moniteurs ECG ambulatoires peut en outre permettre la détection d'événements extrêmes liés à l'intervalle QT/QTc qui ne surviennent que rarement durant le jour ainsi que les arythmies asymptomatiques. Les données sur le QT/RR obtenues par monitoring ECG ambulatoire peuvent également s'avérer utiles dans le calcul des corrections personnalisées du QT. Toutefois, comme les intervalles QT/QTc mesurés à l'aide de cette méthode peuvent ne pas correspondre sur le plan quantitatif à ceux obtenus par les ECG de surface standard, les données produites par les deux méthodes peuvent ne pas se prêter à une comparaison directe, à une mise en commun des données, ou à une interprétation à l'aide des mêmes seuils.

2.5.3 Présentation de données sur les intervalles et la forme des ondes

Il faut se renseigner auprès des autorités régionales concernant la présentation des données sur les intervalles ECG et les évaluations en général.

3. Analyse des données ecg provenant d'essais cliniques

L'évaluation des effets d'un médicament sur les intervalles ECG standard et sur morphologie des ondes est considérée comme une composante fondamentale de la base de données sur l'innocuité pour toute présentation de drogue nouvelle.

Peu importe le résultat de l'« étude approfondie du QT/QTc », les changements ECG consignés comme des événements indésirables devraient être regroupés pour toutes les études à des fins d'analyse. Les données sur les intervalles ECG provenant de l'« étude approfondie du QT/QTc » ne devraient être regroupées qu'avec les essais subséquents présentant la même rigueur en ce qui concerne la collecte et l'analyse des données ECG, mais ne devraient pas être regroupées avec les essais utilisant des méthodes moins rigoureuses de collecte. La standardisation de la collecte de données ECG pour des études similaires dans un programme d'essai clinique facilitera les analyses de données regroupées.

3.1 Formules de correction de l'intervalle QT

Comme la relation entre l'intervalle QT varie en raison inverse de la fréquence cardiaque, on corrige généralement les intervalles QT mesurés pour tenir compte de la fréquence cardiaque afin de déterminer si ces intervalles sont allongés par rapport à l'intervalle de base. Diverses formules de correction ont été proposées, dont celle de Bazett et celle de Fridericia, qui sont les plus couramment utilisées. Dans les premiers essais d'évaluation des effets d'un nouveau médicament sur l'intervalle QT/QTc chez des volontaires sains, qui visent à détecter des effets relativement modestes (par ex., 5 ms), il est important d'effectuer la correction la plus exacte possible.

Comme l'on ne s'entend pas sur le meilleur mode de correction, des données non corrigées sur les intervalles QT et RR et sur la fréquence cardiaque de même que des données sur l'intervalle QT corrigées à l'aide des formules de Bazett et de Fridericia devraient toujours être présentées, en plus des données sur l'intervalle QT corrigées à l'aide de toutes autres formules. On encourage fortement l'utilisation d'un groupe témoin positif en parallèle pour étayer l'emploi de nouvelles méthodes de correction (par ex., correction en fonction des données individuelles) afin de démontrer que la méthode de correction peut détecter les effets pertinents sur l'intervalle QT/QTc.

3.1.1 Formules de correction dérivées d'une population

Voici des exemples de ce type de corrections :

  • 1) Correction de Fridericia : QTc = QT/RR0.33
  • 2) Correction de Bazett : QTc =QT/RR0.5

La correction de Bazett est souvent utilisée en pratique clinique et dans la littérature médicale. En général, cependant, elle surcorrige aux fréquences cardiaques élevées et sous-corrige aux fréquences cardiaques inférieures à 60 bpm; ce n'est donc pas une méthode de correction idéale. La correction de Fridericia est plus exacte que celle de Bazett chez les sujets présentant des troubles de la fréquence cardiaque.

  • 3) Corrections basées sur des techniques de régression linéaire

L'application de techniques de régression linéaire à des courbes de données sur les intervalles QT/RR pour les groupes placebo ou d'étude de base permet d'estimer la pente 'b' de la courbe, laquelle peut être utilisée pour exprimer les données du groupe traité et du groupe témoin en fonction d'une fréquence cardiaque normalisée de 60 battements par minute, à l'aide de l'équation QT = a + b(1-RR). La correction de Framingham [QTc = QT + 0,154(1-RR)] est un exemple de correction dérivée par régression linéaire.

  • 4) Corrections à l'aide de modèles de régression linéaire ou non linéaire appliqués à des données regroupées provenant de grosses bases de données.

3.1.2 Formules de correction dérivées de données pour un même sujet

Les corrections de la fréquence cardiaque à l'aide de données sur un seul sujet sont basés sur des techniques d'analyse de régression à des données sur l'intervalle QT et l'intervalle RR avant le traitement pour toute une gamme de fréquences cardiaques. Cette correction est ensuite appliquée aux valeurs QT durant le traitement. Ces approches sont idéales pour l'« étude approfondie du QT/QTc » et les premières études cliniques, où il est possible d'obtenir de nombreuses mesures de l'intervalle QT pour chaque sujet et pour tout un éventail de fréquences cardiaques. Comme l'adaptation d'un intervalle QT/QTc aux changements dans la fréquence cardiaque n'est pas instantanée, il faut prendre soin d'exclure les enregistrements ECG effectués durant les périodes de changement rapide de la fréquence cardiaque à cause de cet effet d'hystérésis de l'intervalle QT/RR.

3.2 Analyse des données sur l'intervalle QT/QTc

Bien que des augmentations dans l'intervalle QT/QTc par rapport à l'intervalle de base constituent des signaux intéressants, l'interprétation de ces différences est compliquée par des changements qui peuvent ne pas être associés au traitement médicamenteux, mais notamment à une régression vers la moyenne et au choix de valeurs extrêmes. La régression vers la moyenne désigne la tendance des sujets ayant des valeurs de base élevées à obtenir des valeurs plus faibles par la suite, alors que les sujets dont les valeurs de base sont faibles au déprart ont tendance à voir ensuite leurs valeurs croître. La direction de la régression dépend des critères initiaux de sélection (par exemple si les sujets ayant des valeurs de base élevées pour l'intervalle QT/QTc sont exclus de l'essai, les valeurs enregistrées durant le traitement tendront à augmenter par rapport aux niveaux de base). Le choix parmi de multiples valeurs observées de celles qui sont le plus élevées entraînera également presque toujours un changement apparent par rapport à n'importe quelle valeur de base. Ce phénomène survient dans les groupes traités comme dans les groupes placebo.

Les données sur l'intervalle QT/QTc devraient être présentées à la fois sous forme d'analyses de la tendance centrale (par ex., moyennes, médianes) et d'analyses catégoriques. Les deux types peuvent fournir des renseignements pertinents sur l'évaluation du risque clinique.

3.2.1 Analyses de la tendance centrale

L'effet d'un médicament expérimental sur l'intervalle QT/QTc est le plus souvent analysé à l'aide de la différence moyenne la plus grande appariée dans le temps entre le médicament et le placebo (rajustée par rapport aux valeurs de base) pendant la période de collecte de données. Parmi les autres méthodes d'évaluation de la tendance centrale, citons l'analyse des changements survenant près du moment où la concentration est maximale chez chaque sujet. Cette dernière analyse serait particulièrement importante si le taux d'absorption ou le métabolisme du médicament varient grandement d'un sujet à l'autre.

3.2.2 Analyses catégoriques

Les analyses catégoriques des données sur l'intervalle QT/QTc se fondent sur le nombre et le pourcentage de patients qui atteignent ou dépassent une valeur limite supérieure prédéfinie. Les changements dans l'intervalle QT/QTc qui présentent un intérêt clinique pourraient être définis en termes d'intervalles QT/QTc absolus ou de changements par rapport aux valeurs de base. Des analyses distinctes devraient être effectuées pour les patients qui présentent des intervalles QT/QTc de base normaux et élevés. Comme pour toutes les analyses de l'intervalle QT/QTc, les analyses catégoriques fournissent le plus d'information lorsqu'il est possible de comparer la fréquence des résultats qui dépassent le seuil dans le groupe de traitement et le groupe témoin.

Il n'y a pas encore de concensus sur le choix des valeurs limites supérieures pour l'intervalle QT/QTc absolu et les changements par rapport aux valeurs de base. Bien que le choix de limites plus faibles augmente le taux de faux-positifs, des limites plus élevées accroissent le risque de ne pas détecter un signal indiquant un problème. Dans les essais cliniques, un allongement de l'intervalle QTc > 500 ms durant le traitement a été choisi comme seuil problématique. Une approche raisonnable pour régler cette incertitude consiste à effectuer plusieurs analyses en utilisant différentes limites, notamment :

  • Allongement de l'intervalle QTc absolu :

    • Intervalle QTc > 450
    • Intervalle QTc > 480
    • Intervalle QTc > 500
  • Changement dans l'intervalle QTc par rapport aux valeurs de base :

    • Augmentation de > 30 de l'intervalle QTc par rapport aux valeurs de base
    • Augmentation de > 60 de l'intervalle QTc par rapport aux valeurs de base

3.2.3 Analyse de la relation entre l'exposition au médicament et les changements de l'intervalle QT/QTc

L'établissement de la relation entre les concentrations du médicament et des changements dans l'intervalle QT/QTc peut fournir des renseignements additionnels facilitant la planification et l'interprétation des études d'évaluation de la repolarisation cardiaque. Ce domaine d'étude est activement exploré.

3.3 Analyses morphologiques d'ondes ECG

Bien qu'on n'ait pas établi la valeur prédictive des changements dans la morphologie des ECG, tels que l'apparition d'ondes U, on devra décrire les anomalies morphologiques et fournir des données sur le nombre et le pourcentage de sujets dans chaque groupe de traitement qui présentent des changements par rapport aux valeurs de base reflétant l'anomalie morphologique ou représentant une aggravation de cette anomalie. Habituellement, ces données seront obtenues dans le cadre de l'« étude approfondie du QT/QTc ».

4. Événements indésirables

En plus des données sur les changements dans les intervalles ECG, les données sur les événements indésirables peuvent constituer une autre source d'information sur le risque proarythmique, notamment :

  • Les sorties prématurées de sujets et les rajustements de la posologie durant les études cliniques;
  • Les rapports d'événements indésirables après la commercialisation, s'il y en a.

4.1 Événements indésirables pendant les essais cliniques

Bien que l'allongement médicamenteux de l'intervalle QT/QTc soit habituellement asymptomatique, un taux accru de certains événements indésirables chez des patients prenant un médicament expérimental peut indiquer la présence possible d'effets proarythmiques. L'incidence des événements cliniques suivants devrait être comparé chez les patients traités et les témoins, en particulier lorsque les données révèlent un effet sur l'intervalle QT/QTc :

  • Torsade de pointes;
  • Mort subite;
  • Tachycardie ventriculaire;
  • Fibrillation et flutter ventriculaires;
  • Syncope;
  • Convulsions

La torsade de pointes est un événement qui est très rarement enregistré dans les bases de données cliniques, même celles portant sur des médicaments réputés pour avoir des effets proarythmiques importants. Ceci dit, l'incapacité d'observer un épisode de TdP dans une base de données accompagnant une demande d'homologation d'un médicament n'est pas considérée comme une raison suffisante d'écarter les effets arythmogènes potentiels d'un médicament lorsqu'on en soupçonne l'existence sur la foi des données ECG et d'autres données cliniques. Bien qu'ils soient moins spécifiques à un effet sur la repolarisation cardiaque, les autres événements indésirables énumérés ci-dessus sont plus souvent consignés dans les essais cliniques, et un écart dans leur fréquence entre les groupes étudiés peut indiquer un effet proarythmique potentiel de l'agent expérimental. Il faudrait analyser les sous-groupes du point de vue de l'âge, du sexe, des maladies cardiaques préexistantes, des déséquilibres électrolytiques et de la médication concomitante. Il est difficile de comparer les taux de mortalité pour une cause donnée, mais une différence dans la fraction du nombre total de décès qualifiés comme « soudains » a également été proposée comme marqueur du risque proarythmique.

Des commentaires écrits détaillés sur les patients devraient être fournis pour tous les événements cardiaques graves comme c'est le cas pour tout événement grave menant à la sortie de l'essai clinique. Lorsqu'on évalue la relation causale possible entre l'allongement de l'intervalle QT/QTc et l'événement, on devrait se pencher sur certains aspects comme la relation temporelle et les résultats des ECG obtenus au moment de l'événement. Comme l'intervalle QT/QTc peut fluctuer considérablement, il ne faut pas écarter le rôle possible d'un allongement parce que les mesures ECG durant le traitement étaient normales avant l'événement indésirable ou juste après. En plus de fournir un rapport adéquat des réactions indésirables, les patients qui présentent un allongement marqué de l'intervalle QT/QTc ou un épisode de TdP peuvent fournir des renseignements utiles sur la gestion du risque. Lorsque ces patients sont identifiés, on devrait les examiner soigneusement pour détecter d'autres facteurs de risque possibles (par ex., prédisposition génétique, voir section 4.3). Une réexposition au médicament expérimental dans des conditions bien surveillées peut apporter des données utiles sur les relations dose-effet et concentration-effet.

Lorsqu'on évalue la base de données sur l'innocuité d'un nouveau médicament, il faut examiner dans quelle mesure les critères d'inclusion et d'exclusion des patients peuvent avoir influé sur la population de sujets étudiés pour ce qui est du risque d'allongement de l'intervalle QT/QTc et d'événements indésirables connexes (par ex., exclusion de patients souffrant de maladies cardiaques coexistante ou d'une insuffisance rénale/hépatique, interdiction de la prise concomitante de diurétiques). Idéalement, les principales études cliniques devraient comporter une représentation adéquate de femmes et de patients âgés, de même que de patients souffrant de maladies concomitantes et prenant en même temps d'autres médicaments, à l'image de la population d'utilisateurs.

Si un sujet éprouve des symptômes ou présente des résultats à l'ECG qui évoquent une arythmie durant un essai clinique, on recommande qu'un cardiologue effectue immédiatement une évaluation de façon à pouvoir traiter le patient et explorer la possibilité de poursuivre ou de redémarrer le traitement.

4.2 Sorties prématurées des essais cliniques ou réductions de la posologie

Il faudra porter une attention particulière aux sujets ou aux patients qui sont renvoyés des essais cliniques à cause d'un allongement de l'intervalle QT/QTc. On devrait fournir de l'information sur les raisons de la sortie prématurée du patient (par ex., valeur de l'intervalle QT/QTc qui dépasse une limite supérieure définie dans le protocole, allongement de l'intervalle QT/QTc associé à des symptômes d'arythmie), de même que sur la dose et la durée du traitement, les concentrations plasmatiques si possible, les caractéristiques démographiques et la présence ou l'absence de facteurs de risque d'arythmie.

On devrait également consigner l'information sur les réductions de la posologie dues à un allongement de l'intervalle QT/QTc.

4.3 Considérations pharmacogénétiques

On sait maintenant que de nombreuses formes de syndrome du QT long sont liées à des mutations de gènes codant pour des protéines des canaux ioniques cardiaques. Parce que la pénétrance est incomplète, les porteurs de mutation des gènes des canaux ioniques ne présenteront pas tous un allongement de l'intervalle QT/QTc dans des évaluations ECG de dépistage. Des polymorphismes dans les canaux ioniques peuvent accroître la sensibilité aux médicaments qui influent sur la repolarisation. Le génotypage des patients qui présentent un allongement marqué de l'intervalle QT/QTc ou une TdP pendant un traitement médicamenteux devrait être envisagé.

4.4 Rapports d'événements indésirables après la commercialisation

Comme les cas documentés de TdP sont relativement rares, même pour les médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc, ce type d'événement n'est souvent signalé que lorsque des populations nombreuses de patients ont reçu le médicament après sa commercialisation. Il faut examiner les données sur les événements indésirables après la commercialisation afin de détecter tout allongement de l'intervalle QT/QTc et toutes TdP ainsi que les événements indésirables pouvant être liés à un allongement de cet intervalle, tels qu'un arrêt cardiaque, une mort cardiaque soudaine et des arythmies ventriculaires (par ex., tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire). Un épisode bien caractérisé de TdP est fort probablement lié à la prise du médicament, alors que d'autres événements qui sont signalés plus fréquemment seraient particulièrement préoccupants s'ils survenaient dans une population à faible risque pour ces événements (par ex., jeunes hommes mourant subitement).

5. Incidences réglementaires, Étiquetage et stratégies de gestion du risque

5.1 Importance d'une prolongation de l'intervalle QT/QTc dans le processus d'évaluation

Un allongement important de l'intervalle QT/QTc, avec ou sans arythmies documentées, pourrait justifier la non-approbation d'un médicament ou l'arrêt de son développement clinique, en particulier lorsque le médicament n'apporte aucun avantage évident par rapport à un autre traitement disponible et lorsque ce traitement semble convenir à la plupart des patients. L'absence d'évaluation clinique adéquate des propriétés d'allongement de l'intervalle QT/QTc d'un médicament peut également justifier le report ou le refus de l'autorisation de mise en marché. Dans le cas des médicaments non antiarythmiques, le résultat de l'évaluation risques-avantages dépendra généralement de l'ampleur de l'effet d'allongement de l'intervalle QT/QTc, que l'effet survienne chez la plupart des patients ou apparaisse seulement chez certains patients ayant des valeurs aberrantes définies, ainsi que des bénéfices du médicament, et de l'utilité et faisabilité d'une stratégie possible de gestion du risque. L'inclusion de renseignements sur les précautions dans l'information posologique ne sera pas nécessairement considérée comme une stratégie adéquate de gestion du risque si l'application des recommandations en milieu clinique est jugée peu probable.

Si l'allongement de l'intervalle QT/QTc est une caractéristique que partagent d'autres médicaments de la classe thérapeutique en question, l'évaluation du nouveau médicament devrait habituellement comporter une comparaison de l'ampleur et de l'incidence des effets d'allongement de l'intervalle QT/QTc obtnu dans le même essai par rapport à d'autres membres de sa classe chez des groupes témoins positifs parallèles.

Il est difficile de déterminer s'il existe un effet si petit sur l'intervalle QT/QTc moyen qu'il est sans conséquence, mais, plus l'allongement de l'intervalle QT/QTc est marqué, plus le risque d'arythmies semble croître. Les médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc moyen d'environ 5 ms ou moins ne semble pas causer de TdP. Reste à savoir si cela veut dire qu'il n'y a pas d'augmentation du risque dans le cas de ces composés ou simplement que l'augmentation du risque est trop petite pour être détectée. Les données sur les médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc moyen de plus de 5 et de moins de 20 ms sont peu concluantes, mais certains de ces composés ont été associés à un risque d'effet proarythmique. Les médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc moyen de > 20 ms risquent beaucoup plus d'avoir un effet proarythmique, et des épisodes cliniques d'arythmie pourraient avoir été signalés durant la mise au point du médicament.

Peu importe le taux d'allongement de l'intervalle QT/QTc, les décisions relatives au développement d'un médicament et son approbation dépendront de la morbidité et de la mortalité associées à la maladie ou au trouble non traités et des bénéfices démontrés du médicament, en particulier par rapport aux modalités thérapeutiques disponibles. Les bénéfices démontrés du médicament dans des populations résistantes ou chez des patients qui sont intolérants à des médicaments approuvés pour la même maladie, ou qui présentent une des contre-indications prévues sont d'autres facteurs cliniques pertinents pouvant justifier l'approbation du médicament, si l'indication du médicament n'était valable que pour ces patients.

Certains facteurs qui peuvent modifier le risque d'allongement de l'intervalle QT/QTc ont été proposés. Par exemple, certains ont suggéré que des médicaments pourraient allonger l'intervalle QT/QTc jusqu'à un « plateau », au-delà duquel on n'observe aucune augmentation dépendante de la dose. Toutefois, cela n'a pas été démontré de façon satisfaisante jusqu'à maintenant. On a également proposé que le risque d'effet proarythmique pourrait être influencé par d'autres effets pharmacologiques (par ex., autres effets des canaux). De toute façon, il importe de déterminer, dans le cadre de l'évaluation du risque, le « scénario le plus pessimiste » pour les médicaments qui ont des effets sur l'intervalle QT/QTc (c.-à-d. l'intervalle QT/QTc mesuré dans la population cible de patients au moment où l'effet est maximal, et dans des conditions où les concentrations sériques pouvant être atteintes durant le traitement sont les plus fortes).

5.2 Questions liées à l'étiquetage des médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc

On reconnaît qu'il y aura des différences régionales dans l'étiquetage. Il est toutefois recommandé d'envisager les éléments suivants :

  • Une mise en garde concernant le risque ou un énoncé sur les précautions à prendre;
  • Une description du plan expérimental et des résultats des essais portant sur l'intervalle QT/QTc, notamment l'absence d'un effet;
  • Les recommandations posologiques;
  • Une liste d'affections réputées pour accroître le risque d'effet proarythmique (par ex., insuffisance cardiaque congestive, syndrome du QT long, hypokaliémie);
  • Un énoncé sur les précautions à prendre relativement à l'usage concomitant de deux ou plusieurs médicaments allongeant l'intervalle QT/QTc et à d'autres interactions qui augmentent le risque;
  • Des recommandations concernant la surveillance des patients (ECG et électrolytes) et la prise en charge de ceux qui présentent un allongement de l'intervalle QT/QTc ou des symptômes évocateurs d'une arythmie.

5.3 Gestion du risque après la commercialisation dans le cas des médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc

Le rajustement de la posologie durant le traitement semble réduire sensiblement le risque de TdP chez les patients hospitalisés qui reçoivent un médicament antiarythmique. Par contre, on ne dispose pas de données similaires sur les médicaments des autres classes thérapeutiques. En ce qui concerne les médicaments approuvés qui allongent l'intervalle QT/QTc, les stratégies de gestion du risque visant à réduire au minimum la manifestation d'arythmies associées à leurs utilisations ont mis l'accent sur l'éducation des dispensateurs de soins et des patients.

Détails de la page

Date de modification :