Q3D Avis : Recommandations de Santé Canada sur la mise en œuvre de la directive harmonisée de l'ICH concernant les impuretés élémentaires (Q3D) pour les nouveaux produits et les produits commercialisés

Avis

Le 22 juillet 2016
Notre référence : 16-108149-319

Recommandations de Santé Canada sur la mise en œuvre de la directive harmonisée de l'International Council for Harmonisation (l'ICH) concernant les impuretés élémentaires (Q3D) pour les nouveaux produits et les produits commercialisés

L'adoption de la directive harmonisée de l'ICH concernant les impuretés élémentaires Q3D est recommandée aux organismes de réglementation de l'Union européenne, de la Suisse, du Japon, des États-Unis et du Canada. Les produits pharmaceutiques canadiens devraient se conformer à la directive de la manière suivante :

Tableau 1 : Dates de mise en œuvre de la directive Q3D de l'ICH au Canada
Document Date de mise en œuvre

Notes de bas de page du Tableau 1

Tableau 1 note de bas de page 1

Remarque : L'abréviation P(A)DN renvoie à une présentation de drogue nouvelle ou les présentations abrégées de drogue nouvelle et l'abréviation SP(A)DN renvoie au supplément à une présentation de drogue nouvelle ou les présentations abrégées de drogue nouvelle.

Retour à la référence * de la note de bas de page du tableau 1

Les soumissions de présentation de drogue nouvelle (PDN) ou une présentation abrégée de drogue nouvelle (PADN) ou le numéro d'identification de drogue (DIN) devraient inclure le contenu exigé dans la directive Q3D Soumissions reçues après le 31 décembre 2016
Soumissions de suppléments à une P(A)DNTable 1 footnote *(supplément à une présentation de drogue nouvelle ou un supplément à une présentation abrégée de drogue nouvelle) ou de changements après l'attribution d'un DIN concernant une modification majeure apportée à un produit pharmaceutique existant en raison de l'évaluation des risques effectuée conformément à la directive Q3D

Les soumissions de suppléments à une P(A)DN en raison d'un changement majeur lié à la qualité apporté à un produit pharmaceutique commercialisé devraient inclure le contenu exigé par la directive Q3D pour les nouveaux produits pharmaceutiques

Soumissions reçues après le 31 décembre 2016
Achèvement de l'évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires

Mise en œuvre des éventuels changements à la fabrication pour contrôler les taux d'impuretés élémentaires

Mise à jour des spécifications du produit pharmaceutique avec une déclaration pour confirmer la conformité à la directive Q3D de l'ICH

D'ici le 1er janvier 2018

Mise en œuvre des évaluations de risques liés aux impuretés élémentaires pour les nouvelles présentations de produit pharmaceutique (PADN ou PDN, SP(A)DN et demandes de DIN) :

Les présentations reçues par Santé Canada après le 31 décembre 2016 devraient inclure une évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires. Si une présentation reçue après cette date ne comporte pas d'évaluation des risques, on demandera au promoteur de soumettre les renseignements manquants.

Les évaluations de risques seront examinées durant le processus d'évaluation. La portée de l'évaluation des risques à présenter aux fins d'examen devrait reposer sur les principes énoncés dans la directive Q3D de l'ICH et les documents de formation connexe créés par le Groupe de travail sur la mise en œuvre de la directive Q3D de l'ICH. Des études de cas sont en cours d'élaboration; elles seront publiées sur le site de l'ICH une fois terminées. Les évaluations de risques détaillées et les données à l'appui devraient être documentées et disponibles sur demande de la part de l'organisme de réglementation (par exemple à l'étape de l'inspection).

Les endroits où se trouvent les renseignements sur les impuretés élémentaires dans le module 3 devraient être clairement résumés dans le module 2.3.P.5 : Contrôle du produit pharmaceutique du Sommaire global sur la qualité.  Le sommaire global de l'évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires devrait être placé dans le module 3.2.P.5.6, Justification des spécifications. L'endroit du sommaire de l'évaluation du risque global est couramment l'objet de discussions par les autorités réglementaires. L'évaluation des risques concernant le système récipient-fermeture peut contenir un renvoi à une fiche maîtresse. Si des données toxicologiques sont soumises pour étayer des limites dépassant l'exposition journalière admissible établie dans la directive Q3C de l'ICH ou pour des voies d'administration non prévues dans la directive Q3D de l'ICH, elles devraient être placées dans le module 4.2.3.7.6, Autres études toxicologiques : impuretés.

La conformité à la directive Q3D de l'ICH devrait être documentée à la fin de l'évaluation des risques et après la mise en œuvre des éventuels contrôles nécessaires. Par exemple, une déclaration confirmant la conformité à la directive Q3D de l'ICH devrait être ajoutée dans les spécifications du produit pharmaceutique et figurer également dans le Document certifié d'information sur le produit (DCIP) mis à jour. Les preuves supplémentaires de la conformité devraient être disponibles sur demande.

Mise en œuvre des évaluations de risques liés aux impuretés élémentaires pour les produits pharmaceutiques canadiens commercialisés :

Les SP(A)DN et les changements ultérieurs à l'attribution d'un DIN relatifs à une modification majeure liée à la qualité d'un produit pharmaceutique (c.-à-d. une nouvelle formulation, un nouveau site de fabrication de produit médicamenteux, une nouvelle forme posologique) soumis après le 31 décembre 2016 devraient inclure une évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires de manière à pouvoir examiner et autoriser lesdits SP(A)DN et changements d'ici le 1er janvier 2018. Une évaluation des risques devrait être réalisée conformément à la directive Q3D de l'ICH et tout autre document de formation publié suite aux travaux en cours du Groupe de travail sur la mise en œuvre de la directive Q3D de l'ICH. Des études de cas sont en cours d'élaboration; elles seront publiées sur le site de l'ICH une fois terminées. L'évaluation des risques devrait être documentée et disponible en cas d'inspection, et les éventuels contrôles devraient être mis en œuvre, le cas échéant, d'ici le 1er janvier 2018.

Si l'évaluation des risques indique que des lots précédemment fabriqués et non expirés comportent des taux d'impuretés élémentaires pouvant présenter un risque pour la santé, les directions adéquates de Santé Canada devraient être alertées. Selon le cas, il peut s'agir de la Direction de la conformité des produits de santé (anciennement appelée Inspectorat) et/ou la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques pour les libérations de lots de produits biologiques. Si nécessaire, les mesures correctives appropriées devraient être prises, comme le rappel des lots concernés conformément aux procédures de rappel, la création d'un plan d'action pour éviter une pénurie de produits et le dépôt d'une présentation de drogue comportant les changements à apporter à la fabrication pour gérer efficacement les problèmes d'innocuité éventuels.

La conformité à la directive Q3D de l'ICH devrait être déclarée dans les spécifications du produit pharmaceutique et figurer également dans le Document certifié d'information sur le produit (DCIP) mis à jour. Les preuves supplémentaires de la conformité devraient être disponibles sur demande. Pour savoir quel type de présentation de drogue il faut soumettre en fonction des changements proposés, consulter les lignes directrices de Santé Canada Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur la qualité ou Changements effectués après l'émission d'une identification numérique de drogue (DIN).

Dans les cas suivants, il peut être approprié de déposer une demande de changement après l'AC ou après l'émission d'un DIN :

  1. Lorsqu'il faut remplacer l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA), les matières de base de l'IPA, les intermédiaires de synthèse ou les excipients pour se conformer à la directive Q3D de l'ICH et aux exigences des lignes directrices Changements survenus après l'AC ou Changements effectués après l'émission d'un DIN;
  2. Lorsqu'il faut apporter des changements majeurs au procédé de fabrication pour réduire et contrôler les taux d'impuretés élémentaires et que ces changements sont tels que, d'après les exigences des lignes directrices Changements survenus après l'AC ou Changements effectués après l'émission d'un DIN, il faudrait soumettre un SP(A)DN.

La demande de changement après l'AC ou après l'émission d'un DIN devrait contenir un sommaire de l'évaluation des risques, les conclusions tirées et les données nécessaires pour étayer tout changement apporté afin de se conformer à la directive Q3D de l'ICH et/ou aux lignes directrices Changements survenus après l'AC ou Changements effectués après l'émission d'un DIN. Le sommaire global de l'évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires devrait être placé dans le module 3.2.P.5.6, Justification des spécifications. Le module 2.3.P.5 du Sommaire global sur la qualité, doit contenir un sommaire des sections du module 3 où se trouvent les renseignements sur les impuretés élémentaires.

À l'issue de l'évaluation des risques, au lieu de nécessiter un changement majeur de la chimie et de la fabrication, un ou plusieurs des scénarios suivants peuvent s'appliquer :

  1. Des contrôles supplémentaires sont ajoutés aux spécifications de manière à ce que les taux d'impuretés élémentaires respectent les limites de la directive Q3D de l'ICH. Lorsqu'il faut ajouter un contrôle d'impureté élémentaire, on applique une méthode propre à l'élément en question. Il n'est pas acceptable d'utiliser un test officinal non spécifique pour les métaux lourds pour le contrôle des impuretés élémentaires. Pour savoir s'il faut déposer un préavis de modification ou une déclaration annuelle en cas de mise en œuvre de changements mineurs, consulter la ligne directrice de Santé Canada sur les Changements survenus après l'AC.
  2. Aucun contrôle ni aucune mise à jour supplémentaire dans les spécifications concernant les impuretés élémentaires ne sont nécessaires pour les matières comme l'IPA (ou ses matières de base et intermédiaires de synthèse), les excipients ou le produit fini.
  3. Aucun remplacement ni changement de la qualité des matières comme l'IPA, ses matières de base, les intermédiaires de synthèse, les excipients ou l'équipement de fabrication n'est nécessaire.
  4. Aucune modification du procédé de fabrication n'est requise.

Une réévaluation régulière des risques liés aux impuretés élémentaires et des activités correspondantes de conformité peuvent être appropriées tout au long du cycle de vie du produit.

Les questions concernant la présente mise en œuvre doivent être adressées à : bps_enquiries@hc-sc.gc.ca.

Autres directives concernant la mise en œuvre des évaluations de risques liés aux impuretés élémentaires pour les produits pharmaceutiques en vente libre et les produits de santé naturels (PSN) :

Les produits en vente libre qui sont classés en vertu de la Loi sur les aliments et drogues comme des produits pharmaceutiques devraient se conformer à la directive Q3D de l'ICH en respectant les dates susmentionnées. D'une manière générale, il n'est pas nécessaire de soumettre les évaluations de risques liés aux impuretés élémentaires aux fins d'examen, à moins qu'une partie relative à la chimie et la fabrication de la présentation ne soit examinée par la Direction des produits thérapeutiques (p. ex., une évaluation des risques devrait être déposée pour certains produits en vente libre qui sont présentés sous forme de demande d'identification numérique de drogue [DIN]). Lorsque les présentations de produit ne contiennent pas de données sur la chimie et la fabrication (p. ex., pour les demandes de DIN conformes à une monographie de catégorie IV [DINF]), les évaluations de risques devraient être conservées au dossier.

Les produits de santé naturels ont été exclus et ne sont pas tenus de respecter les exigences de la directive Q3D de l'ICH.  En ce qui concerne les impuretés élémentaires, les produits de santé naturels devraient respecter les exigences énoncées dans le Guide de référence sur la qualité des produits de santé naturelsou ses versions ultérieures. Les PSN qui comportent des allégations des normes USP devraient également respecter les exigences de l'USP au plus tard à la date de mise en œuvre de l'USP <2232> (le 1er janvier 2018).

Les questions concernant les PSN doivent être adressées à : NNHPD_DPSNSO@hc-sc.gc.ca.

Autres directives concernant la mise en œuvre des évaluations de risques liés aux impuretés élémentaires pour les médicaments figurant dans les annexes C et D de la Loi sur les aliments et drogues :

Bien que les trousses de préparation (à reconstituer avec un produit radiopharmaceutique) soient réglementées en tant que médicaments relevant de l'annexe C, elles ne correspondent pas à la définition d'un « produit radiopharmaceutique » et entrent donc dans le cadre de la directive Q3D de l'ICH.

Une évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires devrait être effectuée pour les médicaments relevant de l'annexe D (produits biologiques) qui entrent dans le cadre de la directive Q3D de l'ICH.

En ce qui concerne les produits biologiques, consulter également la partie 5.7 de la directive Q3D de l'ICH ainsi que l'étude de cas sur les produits biologiques (en cours d'élaboration). Les promoteurs qui envisagent d'apporter des changements à la fabrication devraient consulter l'annexe 3 (produits biologiques) et l'annexe 4 (médicaments relevant de l'annexe C) de la ligne directrice Changements survenus après l'AC : Document sur la qualité.

Les questions concernant la présente mise en œuvre doivent être adressées à : bgtd_ora@hc-sc.gc.ca.

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