Recommandations de Santé Canada sur la mise en œuvre de la directive harmonisée révisée Q3D (R2) de l'ICH concernant les impuretés élémentaires pour les produits cutanés et transdermiques 

29 août, 2022
Notre numéro de dossier : 22-105313-723

La mise en œuvre de la directive harmonisée Q3D(R2) de l'ICH concernant les impuretés élémentaires est recommandée aux organismes de réglementation. Les produits pharmaceutiques canadiens devraient se conformer à la directive de la manière suivante :

Tableau 1 : Dates de mise en œuvre de la directive Q3D(R2) de l'ICH au Canada
Document Date de mise en œuvre
Les soumissions de présentation de drogues nouvelle P(A)DN ou de demande de numéro d'identification de drogue (DIN) pour les produits cutanés et transdermiques.Note de bas de page 1 devraient inclure le contenu exigé dans la directive Q3D(R2). Soumissions reçues après le 31 décembre 2022

Les soumissions de nouveaux suppléments P(A)DN ou de changements après l'attribution d'un DIN concernant une modification majeure apportée à un produit pharmaceutique existant en raison de l'évaluation des risques effectuée conformément à la directive Q3D(R2).

Les soumissions de suppléments à une P(A)DN en raison d'une modification majeure apportée à la qualité d'un produit pharmaceutique commercialisé devraient inclure le contenu exigé par la directive Q3D (R2) pour les nouveaux produits pharmaceutiques.

Soumissions reçues après le 31 décembre 2022

Des spécifications du produit pharmaceutique doivent inclure une déclaration pour confirmer la conformité à la directive Q3D(R2) de l'ICH pour les produits cutanés et transdermiques.

La mise en œuvre des éventuels changements à la fabrication pour contrôler les taux d'impuretés élémentaires pour les produits cutanés et transdermiques.Note de bas de page 1

D'ici au 1er janvier 2024

Mise en œuvre des évaluations des risques liés aux impuretés élémentaires pour les nouvelles présentations de produit pharmaceutique (PADN ou PDN, SP(A)DN et demandes de DIN) pour produits cutanés et transdermiquesNote de bas de page 1

Les soumissions reçues par Santé Canada après le 31 décembre 2022 devraient inclure une évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires pour les produits cutanés et transdermiquesNote de bas de page 1 en plus des produits destinés aux voies d'administration orale, parentérale et par inhalation. Les soumissions reçues après le 31 décembre 2022 qui ne comportent pas d'évaluation des risques devront soumettre les renseignements manquants.

Les évaluations des risques seront examinées durant le processus d'évaluation. La portée de l'évaluation des risques à présenter aux fins d'examen devrait reposer sur les principes énoncés dans la directive Q3D (R2) de l'ICH et les documents de formation connexe. Les évaluations des risques détaillées et les données à l'appui devraient être documentées et disponibles sur demande de la part de l'organisme de réglementation (par exemple à l'étape de l'inspection).

Les endroits où se trouvent les renseignements sur les impuretés élémentaires dans le module 3 devraient être clairement résumés dans le module 2.3.P.5 : Contrôle du produit pharmaceutique du Sommaire global sur la qualité. Le sommaire global de l'évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires devrait être placé dans le module 3.2.P.5.6, Justification des spécifications. L'évaluation des risques concernant le système récipient-fermeture peut contenir un renvoi à une fiche maîtresse. Si des données toxicologiques sont soumises pour étayer des limites dépassant l'exposition journalière admissible établie dans la directive Q3C de l'ICH ou pour des voies d'administration non prévues dans la directive Q3D (R2) de l'ICH, elles devraient être placées dans le module 4.2.3.7.6, Autres études toxicologiques : impuretés.

La conformité à la directive Q3D (R2) de l'ICH devrait être documentée à la fin de l'évaluation des risques et après la mise en œuvre des éventuels contrôles nécessaires. Par exemple, une déclaration confirmant la conformité à la directive Q3D (R2) de l'ICH devrait être ajoutée dans les spécifications du produit pharmaceutique et figurer également dans le Document certifié d'information sur le produit (DCIP) mis à jour. Les preuves supplémentaires de la conformité devraient être disponibles sur demande.

Mise en œuvre des évaluations des risques liés aux impuretés élémentaires pour les produits pharmaceutiques cutanés et transdermiques canadiens commercialisésNote de bas de page 1

Les SP(A)DN et les changements ultérieurs à l'attribution d'un DIN relatifs à une modification majeure liée à la qualité d'un produit pharmaceutique soumis après le 31 décembre 2022 devraient inclure une évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires de manière à pouvoir examiner et autoriser lesdits SP(A)DN et changements d'ici le 1er janvier 2024. Une évaluation des risques devrait être réalisée conformément à la directive Q3D (R2) de l'ICH. L'évaluation des risques devrait être documentée et disponible en cas d'inspection, et les éventuels contrôles devraient être mis en œuvre pour les produits cutanés et transdermiquesNote de bas de page 1 , au besoin, d'ici au 1er janvier 2024.

Si l'évaluation des risques indique que des lots précédemment fabriqués et non expirés comportent des taux d'impuretés élémentaires pouvant présenter un risque pour la santé, les directions adéquates de Santé Canada devraient être alertées. Selon le cas, il peut s'agir de la Direction de la conformité des produits de santé (anciennement appelée Inspectorat) ou la Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques pour les libérations de lots de produits biologiques. Si nécessaire, les mesures correctives appropriées devraient être prises, comme le rappel des lots concernés conformément aux procédures de rappel, la création d'un plan d'action pour éviter une pénurie de produits et le dépôt d'une présentation de drogue comportant les changements à apporter à la fabrication pour gérer efficacement les problèmes d'innocuité éventuels.

La conformité à la directive Q3D (R2) de l'ICH devrait être ajoutée dans les spécifications du produit pharmaceutique et figurer également dans le Document certifié d'information sur le produit (DCIP) mis à jour. Les preuves supplémentaires de la conformité devraient être disponibles sur demande. Pour savoir quel type de présentation de drogue il faut soumettre en fonction des changements proposés, consulter les lignes directrices de Santé Canada Changements survenus après l'avis de conformité (AC) : Document sur la qualité ou Changements effectués après l'émission d'une identification numérique de drogue (DIN).

Dans les cas suivants, il peut être approprié de déposer une demande de changement après l'AC ou après l'émission d'un DIN :

  1. Lorsqu'il faut remplacer l'ingrédient pharmaceutique actif (IPA), les matières de base de l'IPA, les intermédiaires de synthèse ou les excipients pour se conformer à la directive Q3D (R2) de l'ICH et aux exigences des lignes directrices Changements survenus après l'AC ou Changements effectués après l'émission d'un DIN;
  2. Lorsqu'il faut apporter des changements majeurs au procédé de fabrication pour réduire et contrôler les taux d'impuretés élémentaires et que ces changements sont tels que, d'après les exigences des lignes directrices Changements survenus après l'AC ou Changements effectués après l'émission d'un DIN, il faudrait soumettre un SP(A)DN.

La demande de changement après l'AC ou après l'émission d'un DIN devrait contenir un sommaire de l'évaluation des risques, les conclusions tirées et les données nécessaires pour étayer tout changement apporté afin de se conformer à la directive Q3D (R2) de l'ICH et (ou) aux lignes directrices Changements survenus après l'AC ou Changements effectués après l'émission d'un DIN. Le sommaire global de l'évaluation des risques liés aux impuretés élémentaires devrait être placé dans le module 3.2.P.5.6, Justification des spécifications. Le module 2.3.P.5 du Sommaire global sur la qualité doit contenir un sommaire des sections du module 3 où se trouvent les renseignements sur les impuretés élémentaires.

Le dépôt d'une demande de changement après l'AC ou après l'émission d'un DIN ne serait pas nécessaire si les résultats de l'évaluation est qu'un ou plusieurs des scénarios suivants peuvent s'appliquer afin de se conformer à la directive Q3D(R2) de l'ICH :

  1. Spécifications :
    1. Aucun contrôle concernant les impuretés élémentaires n'est nécessaire pour les matières comme l'IPA (ou ses matières de base et intermédiaires de synthèse), les excipients ou le produit fini OU
    2. Des contrôles supplémentaires sont ajoutés aux spécifications de manière à ce que les taux d'impuretés élémentaires respectent les limites de la directive Q3D (R2) de l'ICH. Lorsqu'il faut ajouter un contrôle d'impureté élémentaire, on applique une méthode propre à l'élément en question. Il n'est pas acceptable d'utiliser un test officinal non spécifique pour les métaux lourds pour le contrôle des impuretés élémentaires. Pour savoir s'il faut déposer un préavis de modification ou une déclaration annuelle en cas de mise en œuvre de changements mineurs, consulter la ligne directrice de Santé Canada sur les Changements survenus après l'AC ou les Changements effectués après l'émission d'une DIN.
  2. Aucun remplacement ni changement de la qualité des matières comme l'IPA, ses matières de base, les intermédiaires de synthèse, les excipients ou l'équipement de fabrication n'est nécessaire.
  3. Aucune modification du procédé de fabrication n'est requise.

Une réévaluation régulière des risques liés aux impuretés élémentaires peut être appropriée tout au long du cycle de vie du produit, ce qui requiert des actions réglementaires ultérieures, conformément à la directive décrite ci-dessus.

Les questions concernant la présente mise en œuvre doivent être adressées à bpsenquiries@hc-sc.gc.ca.

Autres directives concernant la mise en œuvre des évaluations des risques liés aux impuretés élémentaires pour les produits pharmaceutiques en vente libre et les produits de santé naturels (PSN)

Les produits en vente libre qui sont classés en vertu de la Loi sur les aliments et drogues comme des produits pharmaceutiques pour les produitsNote de bas de page 1 cutanés et transdermiques devraient se conformer à la directive Q3D (R2) de l'ICH en respectant les dates susmentionnées. D'une manière générale, il n'est pas nécessaire de soumettre les évaluations des risques liés aux impuretés élémentaires aux fins d'examen, à moins qu'une partie relative à la chimie et la fabrication de la présentation ne soit examinée par la Direction des produits thérapeutiques (p. ex., une évaluation des risques devrait être déposée pour certains produits en vente libre qui sont présentés sous forme de demande d'identification numérique de drogue [DIN]). Lorsque les présentations de produit ne contiennent pas de données sur la chimie et la fabrication (p. ex., pour les demandes de DIN conformes à une monographie de catégorie IV [DINF]), les évaluations des risques devraient être conservées au dossier.

Les produits de santé naturels ont été exclus et ne sont pas tenus de respecter les exigences de la directive Q3D (R2) de l'ICH. En ce qui concerne les impuretés élémentaires, les produits de santé naturels devraient respecter les exigences énoncées dans le Guide de référence sur la qualité des produits de santé naturels ou mises à jour ultérieures. Les PSN qui comportent des allégations des normes USP devraient également respecter les exigences de l'USP <2232> (1er janvier 2018).

Les questions concernant les PSN doivent être adressées à : nnhpd-dpsnso@hc-sc.gc.ca.

Note de bas de page

Note de bas de page 1

Destinés à un effet local ou systémique. Ne s'applique pas aux produits pharmaceutiques destinés à être administrés par voie muqueuse (orale, nasale, vaginale), par voie ophtalmique topique, par voie rectale ou par voie sous-cutanée et sous-cutanée. Les modifications de fabrication visant à contrôler les niveaux d'impuretés élémentaires doivent déjà être mises en œuvre pour les produits destinés aux voies d'administration orale, parentérale et par inhalation.

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