Annexe 1 des Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119) : Contrôle de la qualité

Il devrait y avoir du personnel disponible possédant une formation et une expérience appropriées en microbiologie et en assurance de la stérilité, ainsi qu'une connaissance des procédés. Du personnel formé et expérimenté est nécessaire pour soutenir la conception des activités de fabrication, le régime de surveillance de l'environnement et toute enquête évaluant les répercussions des événements microbiologiques sur l'innocuité de la drogue stérile.

Les spécifications pour les matières premières, les composants et les produits devraient inclure des exigences relatives aux limites microbienne, particulaire, pyrogénique ou d'endotoxine lorsque la surveillance ou la stratégie de contrôle de la contamination (SCC) en ont indiqué le besoin.

La charge microbienne devrait être effectuée sur chaque lot pour les produits remplis de façon aseptique et les produits stérilisés en phase terminale. Les résultats devraient être pris en compte dans le cadre de l'examen final du lot.

Des limites liées à la charge microbienne immédiatement avant la stérilisation par filtration finale ou par procédé de stérilisation terminale devraient être établies, et cela dépend de l'efficacité de la méthode de stérilisation utilisée. Les échantillons qui représentent le pire scénario (comme à la fin du temps de maintien) devraient être prélevés. Si des paramètres de stérilisation par méthode d'exposition sont mis en place pour les produits stérilisés en phase terminale, la charge microbienne ne devrait être contrôlée qu'aux intervalles réguliers appropriés.

Dans le cas des produits dont la libération en fonction des paramètres est approuvée, il faut élaborer un programme de surveillance de la charge microbienne avant la stérilisation pour le produit rempli avant le début du cycle de stérilisation. La charge microbienne devrait être déterminée pour chaque lot. L'échantillonnage des unités remplies avant la stérilisation devrait être effectué aux emplacements fondés sur le pire scénario et être représentatif du lot. Tout organisme détecté au cours de l'analyse de la charge microbienne devrait être identifié et son incidence sur l'efficacité du procédé de stérilisation devrait être déterminée. Le cas échéant, le niveau d'endotoxine/de pyrogène devrait être surveillé.

Le test de stérilité appliqué au produit fini devrait être considéré comme la fin d'une série de mesures de contrôle critique destinées à garantir la stérilité. Un test de stérilité ne peut pas être utilisé pour assurer la stérilité d'un produit qui ne respecte pas ses paramètres de conception, les procédures ou des paramètres de validation. L'analyse de stérilité devrait être validée pour le produit concerné.

L'analyse de stérilité devrait être effectuée dans des conditions aseptiques. Les échantillons prélevés pour les tests de stérilité devraient être représentatifs de l'ensemble du lot. En particulier, les échantillons devraient être prélevés sur des parties du lot considérées comme les plus susceptibles de contamination, par exemple :

• pour les produits qui ont été remplis de façon aseptique, les échantillons devraient comprendre des contenants remplis au début et à la fin du lot. D'autres échantillons, comme ceux prélevés après des interventions critiques, devraient être envisagés en fonction du risque.
• dans le cas des produits qui ont été stérilisés à la chaleur dans leur contenant final, les échantillons devraient représenter l'emplacement le plus défavorable (par exemple, la partie de chaque chargement la plus froide ou la plus lente à chauffer).
• pour les produits qui ont été lyophilisés, les échantillons devraient être prélevés dans différentes charges de lyophilisation.

Remarque : Lorsque le procédé de fabrication donne lieu à des sous-lots (par exemple, pour les produits stérilisés en phase terminale), des échantillons de chaque sous-lot devraient être prélevés et un test de stérilité devrait être effectué pour chaque sous-lot. Les autres tests du produit fini devraient être effectués séparément.

Il se peut qu'il ne soit pas possible d'obtenir le résultat d'une analyse de stérilité pour certains produits avant leur libération, car la durée de conservation est trop courte pour qu'un test de stérilité puisse être effectué. Dans ces cas, il convient d'évaluer et de documenter les considérations supplémentaires relatives à la conception du procédé ainsi que la surveillance supplémentaire et/ou les autres méthodes d'essai requises pour atténuer les risques identifiés.

Tout procédé (par exemple, vaporisation de peroxyde d'hydrogène, ultraviolet) utilisé pour décontaminer les surfaces externes des échantillons avant l'essai ne devrait avoir aucune incidence négative sur la sensibilité de la méthode d'essai ou la fiabilité de l'échantillon.

Les milieux utilisés pour les analyses de produits devraient être soumis à un contrôle de qualité conformément à la pharmacopée applicable avant d'être utilisés. Les milieux utilisés pour la surveillance de l'environnement et la SPA devraient être testés pour la stimulation de la croissance avant utilisation, en se basant sur des justifications scientifiques avec des microorganismes de référence désignés et en incluant des isolats locaux suffisamment représentatifs. L'utilisateur final devrait effectuer un test de contrôle qualité des milieux. Les essais de milieux effectués par des fournisseurs ou par des sous-traitants devraient être justifiés et les conditions de transport et d'expédition devraient être examinées rigoureusement.

Les données de surveillance de l'environnement et les données sur les tendances générées pour les aires classifiées devraient être examinées dans le cadre de la certification ou de la libération du lot de produits. Il devrait exister une procédure écrite décrivant les mesures à prendre lorsque les données issues de la surveillance de l'environnement s'écartent de la tendance ou dépassent les limites établies. Pour les produits à courte durée de conservation, il se peut que les données environnementales au moment de la fabrication ne soient pas disponibles. Dans ce cas, l'examen de conformité devrait comprendre un examen des données disponibles les plus récentes. Les fabricants de ces produits devraient envisager d'utiliser des méthodes rapides ou alternatives.

Les méthodes microbiennes rapides et automatisées utilisées à des fins de fabrication générale devraient être validées pour le ou les produits ou procédés concernés.