Annexe 1 des Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119) : Locaux, équipement, systèmes auxiliaires et personnel

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Locaux

La fabrication de médicaments stériles devrait se faire dans des salles propres appropriées. L'accès à celles-ci devrait se faire par des vestiaires conçus comme des sas pour le personnel, l'équipement et le matériel. Les salles propres et les vestiaires devraient être entretenus selon une norme de propreté appropriée et être alimentés avec de l'air filtré à l'aide de filtres d'une efficacité appropriée. Les mesures de contrôle et de surveillance devraient être justifiées scientifiquement et l'état des conditions environnementales des salles propres, des sas et des trappes de passage devrait être évalué efficacement.

Des mesures techniques et opérationnelles appropriées devraient être prises pour séparer les opérations de préparation des composants, de préparation des produits et de remplissage au sein de la salle propre ou de l'installation, afin d'éviter tout mélange et toute contamination.

Les systèmes de barrières à accès restreint (SBAR) ou les isolateurs peuvent aider à garantir les conditions requises et à réduire au minimum la contamination microbienne associée aux interventions humaines directes dans la zone critique. Leur utilisation devrait être considérée dans la SCC. Le fabricant devrait justifier l'utilisation d'approches de rechange aux SBAR ou isolateurs.

Il y a 4 classes de salles ou d'aires propres :

Classe A : Cette salle propre est la zone critique pour les opérations à haut risque (par exemple, ligne de remplissage aseptique, zone de remplissage, bols de bouchons, emballages primaires ouverts, ou points de raccordements aseptiques sous protection de l'air primaire). Normalement, de telles conditions sont fournies par une protection localisée du débit d'air, comme des systèmes de flux d'air unidirectionnel, des SBAR ou des isolateurs. Le maintien du flux unidirectionnel devrait être démontré et validé dans toute la zone de classe A. Les installations, l'équipement, les procédés et les procédures devraient être conçus de manière à réduire au minimum l'intervention directe des opérateurs (par exemple, sans la protection d'une barrière et de système clos type « boîte à gants ») dans la zone de classe A.

Classe B : Pour les opérations de préparation et de remplissage aseptiques, cette classe constitue l'environnement immédiat d'une zone de travail de classe A (lorsqu'il ne s'agit pas d'un isolateur). Les différences de pression d'air devraient être surveillées en permanence. Les salles propres de classe inférieure à la classe B peuvent être prises en considération là où la technologie d'isolation est utilisée (voir l'information sur l'environnement immédiat des isolateurs dans la section Technologies des barrières).

Classes C et D : Il s'agit de salles propres destinées aux étapes moins critiques de la fabrication par remplissage aseptique des médicaments stériles ou constituant l'environnement immédiat des isolateurs. Elles peuvent également être utilisées pour préparer/remplir des produits stérilisés en phase terminale. (Pour plus de détails sur les activités de stérilisation terminale, voir la page Production et technologies spécifiques.)

Dans les salles propres et les zones critiques, toutes les surfaces exposées devraient être lisses, imperméables et ininterrompues afin de réduire au minimum la perte ou l'accumulation de particules ou de microorganismes.

Afin de réduire l'accumulation de poussière et faciliter le nettoyage, il ne devrait pas y avoir de recoins difficiles à nettoyer. Les saillies, les tablettes, les placards et l'équipement devraient être minimaux. Les portes devraient être conçues de manière à éviter les recoins difficiles à nettoyer. Les portes coulissantes peuvent être indésirables pour cette raison.

Les matériaux utilisés pour la construction de la salle propre et les articles utilisés dans la salle devraient générer un minimum de particules. Ils devraient permettre l'application répétée d'agents nettoyants, de désinfectants et de sporicides.

Les plafonds devraient être conçus et scellés pour éviter toute contamination provenant de l'espace situé au-dessus.

Les éviers et les tuyaux d'évacuation devraient être interdits dans les aires de classes A et B. Dans d'autres aires, des clapets antiretour devraient être installés entre la machine ou l'évier et les tuyaux d'évacuation. Des siphons de sol munis de joints hydrauliques pour empêcher les refoulements devraient être posés dans les salles propres de classification inférieure. Ils devraient être régulièrement nettoyés, désinfectés et entretenus.

Le transfert de l'équipement et du matériel entrant et sortant des salles propres et des zones critiques est l'une des principales sources potentielles de contamination. Il faut évaluer toute activité susceptible de compromettre la propreté des salles propres ou de la zone critique. Lorsque ces activités ne peuvent pas être éliminées, des contrôles appropriés devraient être mis en œuvre.

Un procédé unidirectionnel devrait être suivi pour transférer le matériel, l'équipement et les composants dans les aires de classe A ou B. Dans la mesure du possible, les articles devraient être stérilisés et introduits dans ces zones au moyen de stérilisateurs à double accès (par exemple, un autoclave à 2 portes ou un four ou tunnel de dépyrogénation) scellés dans le mur.

Lorsqu'il n'est pas possible de stériliser les articles avant leur transfert, il convient de valider et de mettre en œuvre une procédure qui n'introduit pas de contamination. Parmi les exemples de procédures, on peut citer l'utilisation d'un procédé efficace de désinfection lors du transfert, de systèmes de transfert rapide pour les isolateurs ou, pour les matières gazeuses ou liquides, d'un filtre qui retient les bactéries.

Un processus distinct et unidirectionnel devrait être suivi pour sortir les matériaux, les déchets et les échantillons environnementaux des aires de classe A et B. Si cela n'est pas possible, il convient d'envisager de déplacer le matériel entrant et sortant à des moments différents et d'appliquer des contrôles afin d'éviter toute contamination potentielle des articles entrants.

Les sas devraient être conçus de manière à assurer une séparation physique, à réduire au minimum la contamination microbienne et particulaire des différentes aires, et à être utilisés lorsque le matériel et le personnel passent d'une classe à l'autre. Les sas utilisés pour les mouvements de personnel devraient, dans la mesure du possible, être séparés de ceux utilisés pour les mouvements de matériel. Lorsque cela n'est pas possible, il convient d'envisager de faire circuler le personnel et les matériaux à des moments différents.

Il convient de purger efficacement les sas avec de l'air filtré afin de garantir le maintien de la classe de la salle propre. L'état final du sas devrait, à l'état « non opérationnel », avoir le même degré de propreté (particules viables et totales) que la salle propre à laquelle il mène.

Il est souhaitable d'utiliser des vestiaires séparés pour l'entrée et la sortie de l'aire de classe B. Lorsque cela n'est pas possible, envisager de diviser la période entre les activités d'entrée et de sortie. Lorsque la SCC indique que le risque de contamination est élevé, des vestiaires distincts pour entrer et sortir des aires de production devraient être utilisés.

Les sas devraient être conçus comme suit :

• Sas pour le personnel : Zones de propreté croissante utilisées pour l'entrée du personnel (par exemple, d'une zone de classe D à une zone de classe C à une zone de classe B). En général, les installations de lavage des mains ne devraient se trouver que dans les vestiaires ne donnant pas directement accès à la zone de classe B.
• Sas pour le matériel : Utilisé pour le transfert du matériel et de l'équipement.
  • Seuls le matériel et les équipements figurant sur une liste approuvée et évalués lors de la validation du procédé de transfert devraient être transférés dans les zones de classe A ou B par le biais d'un sas ou de trappes de passage. Les équipements et matériels destinés à être utilisés dans la zone de classe A devraient être protégés lors de leur transfert dans la zone de classe B. Les articles non approuvés qui doivent être transférés devraient être approuvés au préalable en tant qu'exception. Les mesures appropriées d'évaluation et d'atténuation des risques devraient être appliquées et consignées conformément à la SCC du fabricant. Elles devraient inclure un programme de désinfection et de surveillance spécifique approuvé par l'assurance de la qualité.
  • Les trappes de passage devraient être conçues de manière à protéger l'environnement de plus haute classe, par exemple en purgeant avec une alimentation en air filtré active.
  • Le matériel ou l'équipement déplacé des zones de classe inférieure ou non classifiées vers les zones de classe supérieure devrait être nettoyé et désinfecté en fonction du risque et conformément aux exigences de la SCC.

Les portes d'entrée et de sortie des trappes de passage et des sas (pour le matériel et le personnel) ne devraient pas être ouvertes en même temps. Pour les sas menant aux zones de classe A et B, un système de verrouillage devrait être utilisé. Pour les sas qui mènent aux zones de classe C et D, il faudrait, au minimum, utiliser un système d'avertissement visuel ou sonore. Lorsque cela est nécessaire pour maintenir la séparation des zones, il convient de prévoir un délai entre la fermeture et l'ouverture des portes munies d'un système de verrouillage.

Les salles propres devraient être alimentées par un système d'air filtré qui maintient une pression positive et/ou un débit d'air par rapport à l'environnement immédiat d'un niveau inférieur dans toutes les conditions d'opération. L'alimentation en air filtré devrait balayer efficacement la zone. La différence de pression dans des salles adjacentes de classification différente devrait être d'au moins 10 pascals (valeur recommandée). Une attention particulière devrait être portée à la protection de la zone critique.

Il faudra peut-être modifier les différentes recommandations concernant l'alimentation et la pression en air lorsqu'il devient nécessaire de contenir certaines matières, par exemple, des matières ou des produits pathogènes, hautement toxiques, radioactifs, bactériens ou à virus vivant. Les modifications peuvent comprendre des sas sous pression positive ou négative qui empêchent les matières dangereuses de contaminer les zones environnantes. Il peut être nécessaire pour certaines opérations de décontaminer les installations (par exemple, les salles propres et les systèmes de chauffage, de ventilation et de climatisation [CVCA]) et de traiter l'air qui quitte une aire propre. Lorsque le confinement exige que l'air circule dans une zone critique, la source de l'air devrait provenir d'une zone de même classe ou de classe supérieure.

La circulation du flux d'air à l'intérieur des salles et des zones propres devrait être visualisée afin de démontrer que :

• le flux d'air ne passe pas d'une zone de qualité inférieure à une zone de classe supérieure
• l'air ne circule pas depuis des zones moins propres (telles que le plancher) ou au-dessus d'opérateurs ou d'équipements susceptibles de transférer de la contamination vers des zones de classe supérieure

Si un flux d'air unidirectionnel est requis, des études de visualisation devraient être réalisées pour déterminer la conformité. Pour obtenir des renseignements sur la classification des salles ou des aires propres, voir la section Locaux. Pour obtenir des renseignements sur la conception de la technologie et des procédés, consulter la section Technologies des barrières.

Une fois remplis, les produits fermés sont transférés dans une salle propre adjacente de classification inférieure par un petit point d'évacuation. Les études de visualisation du débit d'air devraient démontrer que l'air des salles propres de classe inférieure ne pénètre pas dans l'aire de classe B. Lorsqu'il est démontré que les mouvements d'air constituent un risque de contamination pour la zone propre ou la zone critique, des mesures correctives, telles que l'amélioration de la conception, devraient être mises en œuvre. Des études sur les schémas de circulation de l'air devraient être menées à la fois en mode « non opérationnel » et en mode « opérationnel » (par exemple, en simulant des interventions de l'opérateur) et les enregistrements vidéo des schémas de circulation de l'air devraient être conservés. Les résultats de ces études devraient être documentés et pris en compte lorsque des travaux sont entrepris pour établir le programme de surveillance environnementale de l'installation.

Des indicateurs de différences de pression d'air devraient être installés entre les salles propres ou entre les isolateurs et leur environnement immédiat. La SCC devrait prendre en compte les valeurs de consigne et les différences de pression d'air qui ont été identifiées comme critiques.

Les différences de pression d'air critiques devraient être continuellement surveillées et enregistrées. Un système d'avertissement devrait être mis en place pour signaler instantanément et avertir les opérateurs de toute défaillance de l'alimentation en air ou de toute réduction des différences de pression d'air (en dessous des limites fixées pour celles qui sont identifiées comme critiques). Le signal d'avertissement ne devrait pas être annulé sans évaluation et sans élaboration d'une procédure décrivant les étapes à suivre lorsqu'un signal d'avertissement est déclenché. Lorsque des délais d'alarme sont établis, ils devraient être évalués et justifiés dans la SCC. D'autres différences de pression d'air devraient être surveillées et enregistrées à intervalles réguliers.

Les installations devraient être conçues de manière à permettre l'observation et la supervision des activités de production depuis l'extérieur des zones de classes A et B (par des fenêtres ou des caméras à distance offrant une vue complète de la zone et des procédés). Il convient de tenir compte de cette exigence lors de la conception de nouvelles installations ou de la rénovation d'installations existantes.

Technologies des barrières

Les isolateurs ou les SBAR, qui sont des technologies différentes, et les procédés connexes devraient être conçus pour assurer la protection, en séparant l'environnement de classe A de l'environnement de la pièce dans laquelle ils se trouvent. Les risques liés à l'entrée ou au retrait d'articles au cours du traitement devraient être réduits au minimum et soutenus par des technologies de transfert à haute capacité ou des systèmes validés qui préviennent efficacement la contamination et sont adaptés à la technologie concernée.

La conception de la technologie et des procédés mis en place dans la zone critique devrait garantir le maintien de conditions appropriées pour protéger le produit exposé pendant les opérations.

• Isolateurs :
  • La conception des isolateurs ouverts devrait assurer des conditions de classe A avec une protection de l'air primaire dans la zone critique et un flux d'air unidirectionnel qui se déplace au-dessus et à l'écart des produits exposés pendant le traitement.
  • La conception des isolateurs fermés devrait assurer des conditions de classe A avec une protection adéquate pour les produits exposés pendant le traitement. Le flux d'air peut ne pas être totalement unidirectionnel dans les isolateurs fermés où des opérations simples sont effectuées. Toutefois, un flux d'air turbulent ne devrait pas augmenter le risque de contamination du produit exposé. Lorsque des lignes de procédé sont installées dans des isolateurs fermés, il convient de garantir des conditions de classe A avec une protection de l'air primaire dans la zone critique et un flux d'air unidirectionnel qui balaie les produits exposés et s'en éloigne pendant le procédé.
  • Les isolateurs à pression négative ne devraient être utilisés que lorsqu'il est essentiel de confiner le produit (par exemple, les produits radiopharmaceutiques) et des mesures spécialisées de contrôle des risques devraient être appliquées pour s'assurer que la zone critique n'est pas compromise.
• SBAR :
  • La conception du SBAR devrait assurer des conditions de classe A avec un flux d'air unidirectionnel et une protection de l'air primaire dans la zone critique. Un flux d'air positif devrait être maintenu de la zone critique à l'environnement immédiat.

L'environnement immédiat des isolateurs ou des SBAR devrait permettre de réduire au minimum le risque de transfert de la contamination.

• Isolateurs :
  • L'environnement immédiat des isolateurs ouverts devrait généralement correspondre au minimum à la classe C. L'environnement immédiat des isolateurs fermés devrait correspondre au minimum à la classe D. La décision relative à la classe de l'environnement immédiat devrait être basée sur une évaluation des risques et justifiée dans la SCC.
  • Les éléments clés à prendre en compte lors de l'évaluation des risques d'un isolateur pour la SCC devraient inclure, par exemple, les éléments suivants :
    • Programme de décontamination biologique
    • Ampleur de l'automatisation
    • Incidence des manipulations à l'aide de gants qui peuvent potentiellement compromettre la protection de l'air primaire des points critiques du procédé
    • Incidence de la perte potentielle de l'intégrité de la barrière ou des gants
    • Mécanismes de transfert utilisés
    • Activités comme l'installation ou l'entretien, qui peuvent nécessiter l'ouverture des portes avant la décontamination biologique finale de l'isolateur
  • Lorsque d'autres risques liés au procédé sont identifiés, un environnement immédiat de classe supérieure devrait être envisagé, à moins que la SCC ne le justifie de façon appropriée.
  • Des études sur les schémas de circulation de l'air devraient être réalisées aux interfaces des isolateurs ouverts afin de démontrer l'absence d'entrée d'air.
• SBAR :
  • L'environnement immédiat utilisé pour le traitement aseptique devrait correspondre au minimum à la classe B et des études de schéma de circulation de l'air devraient être réalisées pour démontrer l'absence de pénétration d'air pendant les interventions, y compris les ouvertures de porte, le cas échéant.

Les matériaux utilisés pour les systèmes de gants (pour les isolateurs et les SBAR) devraient avoir une résistance mécanique et chimique appropriée. La SCC devrait indiquer la fréquence à laquelle les gants devraient être remplacés.

• Isolateurs :
  • Les essais d'étanchéité du système de gants devraient être effectués selon une méthode qui a été démontrée comme adaptée à la tâche et à la criticité. Les essais devraient être effectués à des intervalles définis. En général, les tests d'intégrité des gants devraient être effectués, au minimum, au début et à la fin de chaque lot ou campagne. Des tests supplémentaires peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la durée de la campagne validée.
  • La surveillance de l'intégrité des gants devrait comprendre une inspection visuelle à chaque utilisation et à la suite de toute manipulation qui pourrait nuire à l'intégrité du système.
  • Pour les activités de traitement aseptique manuel dans le cadre desquelles des unités uniques ou des lots de petite taille sont produits, la fréquence de la vérification de l'intégrité peut être basée sur d'autres critères, tels que le début et la fin de chaque session de fabrication.
  • Les tests d'intégrité/de fuite des systèmes d'isolation devraient être effectués à des intervalles définis.
• SBAR :
  • Les gants utilisés dans la zone de classe A devraient être stérilisés avant l'installation et stérilisés ou décontaminés biologiquement de façon efficace par une méthode validée avant chaque campagne de fabrication. S'ils sont exposés à l'environnement immédiat pendant les opérations, ils devraient être désinfectés à l'aide d'une méthode approuvée après chaque exposition. Les gants devraient être examinés visuellement à chaque utilisation et leur intégrité devrait être vérifiée à intervalles réguliers.

Les méthodes de décontamination (nettoyage et décontamination biologique et, le cas échéant, inactivation du matériel biologique) devraient être définies et contrôlées de façon appropriée. Le procédé de nettoyage précédant l'étape de décontamination biologique est essentiel. Les résidus qui subsistent peuvent nuire à l'efficacité du procédé de décontamination.

Des preuves devraient démontrer que les agents de nettoyage et de décontamination biologique utilisés n'ont pas d'effets négatifs sur le produit fabriqué dans le SBAR ou l'isolateur.

• Pour les isolateurs :
  • Le procédé de décontamination biologique de l'intérieur devrait être automatisé, validé et contrôlé selon des paramètres de cycle définis, et inclure un agent sporicide sous une forme appropriée (par exemple, sous forme gazeuse ou vaporisée). Les gants devraient être bien étirés et les doigts devraient être séparés pour assurer le contact avec l'agent. Les méthodes utilisées (nettoyage et décontamination biologique sporicide) devraient permettre d'enlever tout microorganisme viable des surfaces intérieures et de la zone critique de l'isolateur.
• Pour le SBAR :
  • La désinfection sporicide devrait comprendre l'application systématique d'un agent sporicide à l'aide d'une méthode validée. La méthode devrait couvrir toutes les surfaces intérieures et garantir que l'environnement est adapté au traitement aseptique.

Qualification de l'équipement des salles propre et des dispositifs à air propre

L'équipement des salles propres et les dispositifs à air propre, comme les générateurs de flux d'air unidirectionnels, les SBAR et les isolateurs, devraient être qualifiés en fonction des caractéristiques requises de l'environnement. L'environnement dans lequel chaque opération de fabrication est effectuée exige un niveau approprié de propreté à l'état opérationnel afin de minimiser le risque de contamination du produit ou du matériel manipulé. Des niveaux de propreté appropriés devraient être maintenus dans les modes « non opérationnel » et « opérationnel ».

L'équipement des salles propres et les dispositifs à air propre devraient être qualifiés à l'aide d'une méthodologie conforme aux exigences de l'un ou l'autre des documents suivants :

• Guide sur la validation – Médicaments et activités de soutien (GUI-0029) (Santé Canada)
• PIC/S Annex 15 – Qualification and validation (PIC/S) (en anglais)

La qualification des salles propres (y compris leur classification) devrait être clairement différenciée de la surveillance opérationnelle de l'environnement.

La qualification de l'équipement des salles propres et des dispositifs à air propre est le procédé global d'évaluation du niveau de conformité d'une salle propre ou d'un dispositif à air propre classifié par rapport à son utilisation prévue.

Dans le cadre des exigences de qualification du Guide sur la validation – Médicaments et activités de soutien de Santé Canada (GUI-0029) (ou de l'annexe 15 du PIC/S – Qualification and validation), la qualification des salles propres et des dispositifs à air propre devrait comprendre (le cas échéant, pour la conception et l'opération de l'installation) :

• des tests d'étanchéité et d'intégrité du système de filtration installé
• des tests de débit d'air pour le volume et la vélocité
• un test de différence de pression d'air
• un test de direction du flux d'air et de visualisation
• une évaluation de la contamination microbienne de l'air et des surfaces
• un test de mesure de température
• un test d'humidité relative
• un test de récupération
• un essai d'étanchéité du confinement

La série de normes ISO 14644 contient des références sur la qualification des salles propres et des dispositifs à air propre.

La classification des salles propres fait partie de la qualification des salles propres. Il s'agit d'une méthode d'évaluation du niveau de propreté de l'air par rapport à une spécification pour une salle propre ou un dispositif à air propre, en mesurant la concentration totale de particules. Les activités de classification devraient être planifiées et menées de manière à éviter toute incidence sur le procédé ou la qualité du produit. Par exemple, la classification initiale devrait avoir lieu pendant les opérations simulées et la reclassification pendant les opérations simulées ou la simulation du procédé aseptique (SPA).

Pour la classification des salles propres, le total des particules de taille supérieure ou égale à 0,5 et 5 µm devrait être mesuré. Cette mesure devrait être effectuée en mode non opérationnel et lors d'opérations simulées conformément aux limites spécifiées au tableau 1.

Tableau 1 : Concentration maximale autorisée de particules en suspension (par classe)

Classe	Nombre maximal autorisé de particules/m3 de taille supérieure ou égale à celle mentionnée au tableau
	≥ 0,5 µm		≥5,0 µm
	Mode non opérationnel	Mode opérationnel	Mode non opérationnel	Mode opérationnel
A	3 520	3 520	Non définiNote de bas de page a	Non définiNote de bas de page a
B	3 520	352 000	Non définiNote de bas de page a	2 930
C	352 000	3 520 000	2 930	29 300
D	3 520 000	Non prédéterminéNote de bas de page b	29 300	Non prédéterminéNote de bas de page b
Note de bas de page a Une classification comprenant des particules de 5 µm peut être envisagée fondé sur la SCC ou les tendances historiques. Retour à la référence de la note de bas de page a Note de bas de page b Pour la classification D, aucune limite opérationnelle n’est définie. Le fabricant devrait fixer des limites opérationnelles fondées sur une analyse des risques et sur des données historiques, le cas échéant. Retour à la référence de la note de bas de page b

En ce qui concerne la classification de la salle propre, le nombre minimum de sites de prélèvement et leur emplacement sont définis dans la norme ISO 14644-1. Pour la zone de traitement aseptique et son environnement immédiat (zones de classe A et B, respectivement), il convient d'envisager des sites d'échantillonnage supplémentaires et d'évaluer toutes les zones de procédé critiques, comme le point de remplissage et les bols d'alimentation des dispositifs de fermeture des contenants. L'emplacement des sites de procédé critiques devrait être déterminé en se fondant sur un procédé documenté d'évaluation des risques et la connaissance du procédé et des opérations exécutés dans la zone.

La classification des salles propres devrait être effectuée en mode « non opérationnel » et en mode « opérationnel ».

• L'état « non opérationnel » est l'état dans lequel l'installation de tous les systèmes auxiliaires est terminée, y compris tout système CVCA en état de marche, l'équipement de fabrication principal étant installé comme spécifié, mais ne fonctionnant pas et sans personnel présent dans la salle.
• L'état « opérationnel » est l'état dans lequel l'installation de la salle propre est complète, le système de CVCA est entièrement opérationnel, l'équipement est installé et fonctionne dans le mode de fonctionnement défini par le fabricant, avec le nombre maximum de membres du personnel effectuant ou simulant un travail opérationnel de routine.
• Les limites de particules totales indiquées au tableau 1 pour l'état « non opérationnel » devraient être atteintes après une période « d'épuration » une fois les opérations et les activités de libération/nettoyage des lignes achevées. La période « d'épuration » (valeur recommandée de moins de 20 minutes) devrait être déterminée lors de la qualification des salles, documentée et respectée dans les procédures visant à rétablir un état de propreté qualifié en cas de perturbation pendant le fonctionnement.

La vitesse de l'air fourni par les systèmes de flux d'air unidirectionnels, y compris l'emplacement où la vitesse de l'air est mesurée, devrait être clairement justifiée dans le protocole de qualification. La vitesse de l'air devrait être conçue, mesurée et maintenue de manière à garantir qu'un mouvement d'air unidirectionnel approprié protège le produit et les composants ouverts en position de travail (par exemple, lorsque des opérations à haut risque sont effectuées et que le produit et/ou les composants sont exposés). Les systèmes de circulation d'air unidirectionnelle devraient fournir une vitesse d'air homogène comprise entre 0,36 et 0,54 m/s (valeur recommandée) en position de travail, sauf justification scientifique contraire dans la SCC. Les résultats des études de visualisation du débit d'air devraient être en corrélation avec la mesure de la vitesse de l'air.

Le niveau de contamination microbienne des salles propres devrait être déterminé dans le cadre de la qualification des salles propres. Le nombre de points d'échantillonnage devrait être fondé sur une évaluation des risques documentée et les résultats obtenus lors de la classification des salles, les études de visualisation de l'air et la connaissance du procédé et des opérations effectuées dans la zone. Les limites maximales de contamination microbienne pendant la qualification sont indiquées pour chaque classe au tableau 2. La qualification devrait comprendre les états « non opérationnel » et « opérationnel ».

Tableau 2 : Limites de contamination microbienne recommandées

Classe	Échantillon d'air UFC/m3	Plaques de sédimentation (diamètre 90 mm), UFC/4- heuresNote de bas de page a	Plaques de contact (diam. 55 mm), UFC/plaque
A	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5
C	100	50	25
D	200	100	50
Note de bas de page a Les plaques de sédimentation doivent être exposées pendant la durée des opérations et changées au besoin après un maximum de 4 heures. Le temps d’exposition doit être basé sur les études de récupération et ne doit pas permettre la dessiccation du milieu utilisé. Retour à la référence de la note de bas de page a
Remarques : Toutes les méthodes indiquées au tableau pour une classe spécifique devraient être utilisées pour qualifier la zone de cette classe spécifique. Si une méthode indiquée au tableau n'est pas utilisée ou si des méthodes de rechange sont utilisées, l'approche adoptée devrait être dûment justifiée. Les limites sont appliquées en utilisant le dénombrement des UFC tout au long du document. Si des technologies nouvelles ou différentes présentent des résultats différents de ceux du dénombrement des UFC, le fabricant devrait justifier scientifiquement les limites appliquées et, dans la mesure du possible, les mettre en corrélation avec le dénombrement des UFC. Pour la qualification de l'habillement du personnel, les limites indiquées au tableau 6 pour les plaques de contact et les empreintes de gants devraient s'appliquer. Les méthodes d'échantillonnage ne devraient pas présenter de risque de contamination pour les opérations de fabrication.

La requalification des salles propres et des dispositifs à air propre devrait être effectuée à intervalles réguliers, conformément aux procédures établies. La requalification devrait inclure au minimum les éléments suivants :

• Classification des salles propres (concentration totale de particules)
• Test d'intégrité des filtres finaux
• Mesure du volume d'air
• Vérification de la différence de pression d'air entre les salles
• Test de vélocité de l'air

Remarque : Pour les aires de classes B, C et D, le test de vélocité de l'air devrait être effectué conformément à une évaluation des risques documentée dans la SCC. Toutefois, il est nécessaire pour les zones de remplissage qui ont un flux d'air unidirectionnel (par exemple, lors du remplissage de produits stérilisés en phase terminale ou l'environnement immédiat d'aire de classe A et SBAR). Pour les classes dont le flux d'air n'est pas unidirectionnel, une mesure du test de récupération devrait remplacer le test de vélocité.

Les intervalles de temps maximum pour la requalification sont les suivants :

• 6 mois pour les classes A et B
• 12 mois pour les classes C et D

Une requalification appropriée comprenant au moins les essais susmentionnés devrait également être effectuée après :

• la prise de mesures correctives visant à remédier à une situation de non-conformité d'un équipement ou d'une installation
• les changements apportés à l'équipement, aux installations ou aux procédés

Le procédé de gestion des modifications devrait être utilisé pour déterminer l'importance d'un changement. Voici quelques exemples de changements à prendre en compte :

• Interruption du mouvement de l'air qui touche l'installation
• Modification de la conception de la salle propre ou des paramètres de réglage opérationnels du système CVCA
• Entretien spécial ayant une incidence sur l'installation (par exemple, changement des filtres finaux)

Désinfection

La désinfection des salles propres est particulièrement importante. Les salles propres devraient être nettoyées et désinfectées en profondeur conformément à un programme écrit.

Pour que la désinfection soit efficace, il convient de procéder à un nettoyage préalable afin d'éliminer les contaminants des surfaces. Les programmes de nettoyage devraient enlever efficacement les résidus de désinfectant. Lorsque des désinfectants sont utilisés, il convient d'en employer plusieurs et de différents types afin que leur utilisation combinée soit efficace contre les bactéries et les champignons. La désinfection devrait également comprendre l'utilisation régulière d'un agent sporicide.

Un contrôle régulier devrait être effectué pour évaluer l'efficacité du programme de désinfection et détecter les changements dans les types de flore microbienne (par exemple, les organismes résistants au régime de désinfection actuellement utilisé).

Les études de validation devraient démontrer le caractère approprié et l'efficacité des désinfectants dans les conditions d'utilisation et sur le type de matériau de surface, ou sur un matériau représentatif si cela se justifie. Ces études devraient également étayer les périodes de péremption des solutions préparées.

Les désinfectants et les détergents utilisés dans les zones de classe A et B devraient être stériles avant d'être utilisés. Les désinfectants utilisés dans les zones de classe C et D devraient être stériles lorsque la SCC le prévoit. Les désinfectants et les détergents qui sont dilués/préparés par le fabricant de médicaments stériles devraient l'être de façon à prévenir la contamination et être surveillés pour détecter la contamination microbienne.

Les solutions diluées devraient être conservées dans des contenants préalablement nettoyés (et stérilisés, le cas échéant) et ne devraient être entreposées que pendant la période définie. Si les désinfectants et les détergents sont fournis « prêts à l'emploi », les résultats des certificats d'analyse ou de conformité peuvent être acceptés sous réserve de la qualification appropriée du fournisseur.

Lorsque la fumigation ou la désinfection à la vapeur (par exemple, le peroxyde d'hydrogène en phase gazeuse) est utilisée pour les salles propres et les surfaces connexes, l'efficacité de l'agent fumigateur et du système de dispersion devrait être connue et validée.

Équipement

Une description écrite détaillée de la conception de l’équipement devrait être disponible (y compris les diagrammes de procédé et d’instrumentation, le cas échéant). Cela devrait faire partie du dossier de qualification initial et être tenu à jour.

Les exigences en matière de surveillance de l'équipement devraient être définies dans les « spécifications des besoins des utilisateurs » et au début du développement, puis confirmées pendant la qualification. Les alarmes relatives au procédé et à l'équipement devraient être enregistrées et une évaluation des tendances devrait être réalisée. La fréquence à laquelle les alarmes sont évaluées devrait être fonction de leur importance, les alarmes critiques étant examinées immédiatement.

Dans la mesure du possible, l'équipement, les appareils et les services devraient être conçus et installés de façon à ce que les opérations, l'entretien et les réparations puissent être effectués à l'extérieur de l'aire propre. Si l'entretien doit être effectué dans la salle propre et que les normes requises de propreté et/ou d'asepsie ne peuvent pas être maintenues, des précautions devraient être prises. Celles-ci pourraient consister à limiter l'accès à la zone de travail au personnel spécifié et à élaborer des protocoles de travail et des procédures d'entretien clairement définis. Des mesures supplémentaires de nettoyage, de désinfection et de surveillance de l'environnement devraient également être considérées. Les équipements nécessitant une stérilisation devraient être stérilisés, autant que possible, une fois le réassemblage terminé.

Le procédé de nettoyage devrait être validé de manière à pouvoir :

• enlever tout résidu ou débris susceptibles de nuire à l'efficacité de l'agent désinfectant utilisé
• réduire au minimum la contamination chimique, microbienne et particulaire du produit pendant le procédé et avant la désinfection

Pour les procédés aseptiques, les pièces en contact direct et indirect avec le produit devraient être stérilisées. Les pièces en contact direct avec le produit sont celles que le produit traverse, comme les aiguilles de remplissage ou les pompes. Les pièces en contact indirect avec le produit sont des pièces d'équipement qui n'entrent pas en contact avec le produit, mais qui peuvent entrer en contact avec d'autres surfaces stérilisées, dont la stérilité est essentielle à la stérilité globale du produit. Les bols et les guides de bouchons, ainsi que les composants stérilisés, sont des exemples de pièces en contact indirect avec le produit.

Tous les équipements tels que les stérilisateurs, les systèmes de traitement de l'air (y compris la filtration de l'air) et les systèmes d'eau devraient faire l'objet d'une qualification, d'une surveillance et d'un entretien planifié. Une fois l'entretien terminé, leur remise en service devrait être approuvée.

L'incidence potentielle d'un entretien non planifié des équipements essentiels à la stérilité du produit devrait être évaluée et consignée.

Un tapis roulant d'un convoyeur ne devrait pas traverser une séparation entre une aire de classe A ou B et une aire de fabrication où l'air est moins propre, sauf s'il est continuellement stérilisé (par exemple, dans un tunnel de stérilisation).

Les compteurs de particules, y compris les tubes d'échantillonnage, devraient être qualifiés. Les spécifications recommandées par le fabricant pour le diamètre du tube et les rayons de courbure devraient être prises en compte. La longueur du tube ne devrait généralement pas dépasser 1 m, sauf si cela est justifié, et le nombre de coudes devrait être réduit au minimum.

Les compteurs de particules portables dotés d'une courte longueur de tube d'échantillonnage devraient être utilisés à des fins de classification. Les têtes d'échantillonnage isocinétiques devraient être utilisées dans des systèmes de flux d'air unidirectionnels, orientées de manière appropriée et positionnées aussi près que possible de l'endroit critique afin de garantir la représentativité des échantillons.

Systèmes auxiliaires

La nature et l'étendue des contrôles appliqués aux systèmes auxiliaires devraient être proportionnelles au risque pour la qualité du produit associé à ces systèmes. L'incidence devrait être déterminée au moyen d'une évaluation des risques et documentée dans le cadre de la SCC.

En général, les systèmes à risque élevé sont ceux qui :

• entrent en contact direct avec le produit (par exemple, eau pour le lavage et le rinçage, gaz et vapeur pour la stérilisation)
• entrent en contact avec des matériaux qui finiront par faire partie du produit
• entrent en contact avec des surfaces qui entrent en contact avec le produit
• ont une incidence directe sur le produit d'autres façons

Les systèmes auxiliaires devraient être conçus, installés, qualifiés, utilisés, entretenus et surveillés afin de garantir que le système fonctionne comme prévu.

Les résultats pour les paramètres critiques et les attributs de qualité critiques des systèmes auxiliaires à haut risque devraient faire l'objet d'une analyse régulière des tendances afin de s'assurer que les capacités du système demeurent appropriées.

Les dossiers d'installation des systèmes auxiliaires devraient être conservés tout au long du cycle de vie du système. Ces dossiers devraient inclure des dessins et des diagrammes schématiques à jour, des listes de matériaux de construction et les spécifications du système. En règle générale, les informations importantes comprennent des attributs tels que :

• le sens d'écoulement, les pentes, le diamètre et la longueur de la canalisation
• les détails des réservoirs et des cuves
• les vannes, les filtres, les drains, les points d'échantillonnage et d'utilisation

Il ne devrait pas y avoir de tuyaux, de conduits et d'autres systèmes dans les salles propres. Si cela est inévitable, ils devraient être installés de manière à ne pas créer de renfoncements, d'ouvertures non étanches et de surfaces difficiles à nettoyer. L'installation devrait permettre de nettoyer et de désinfecter la surface extérieure des tuyaux.

Systèmes de distribution d'eau

Les installations de traitement de l'eau et les systèmes de distribution devraient être conçus, construits, installés, mis en service, qualifiés, contrôlés et entretenus de manière à prévenir la contamination microbiologique et à garantir une source fiable d'eau de qualité appropriée.

Des mesures devraient être prises pour minimiser le risque de présence de particules, de contamination et de prolifération microbienne et d'endotoxine/pyrogènes (par exemple, inclinaison des conduites pour assurer un drainage complet et éviter les tronçons morts). Les filtres inclus dans le système devraient être surveillés et entretenus. L'eau produite devrait être conforme à la monographie actuelle d'une pharmacopée appropriée.

Les systèmes d'approvisionnement en eau devraient être qualifiés et validés pour maintenir les niveaux appropriés de contrôle physique, chimique et microbien, en tenant compte de l'effet des variations saisonnières.

En ce qui concerne les systèmes de distribution d'eau, l'écoulement de l'eau devrait rester turbulent dans les conduites afin de minimiser le risque d'adhésion microbienne et de formation ultérieure d'un biofilm. Le débit devrait être établi pendant la qualification et faire l'objet d'une surveillance régulière.

L'eau pour injection (EPI) devrait être produite à partir d'eau conforme aux spécifications qui ont été définies pendant le procédé de qualification. L'eau pour injection (EPI) devrait être entreposée et distribuée de manière à éviter toute croissance microbienne, par exemple par une circulation constante à une température supérieure à 70 °C. L'EPI devrait être produite par distillation ou par un procédé de purification équivalent à la distillation. Cela peut inclure l'osmose inverse associée à d'autres techniques appropriées comme l'électrodéionisation (EDI), l'ultrafiltration ou la nanofiltration.

Dans le cas où les réservoirs de stockage d'EPI sont équipés de filtres d'évent hydrophobes retenant les bactéries, ces filtres ne devraient pas être une source de contamination et leur intégrité devrait être testée avant leur installation et après leur utilisation. Des contrôles devraient être mis en place pour empêcher la formation de condensation sur le filtre (par exemple, en le chauffant).

Pour réduire au minimum le risque de formation de biofilms, la stérilisation, la désinfection ou la régénération des systèmes d'eau devrait être effectuée selon un calendrier prédéterminé et en tant qu'action corrective à la suite de résultats hors limites ou non conformes aux spécifications. La désinfection d'un système d'eau avec des produits chimiques devrait être suivie d'une procédure de rinçage validée. L'eau devrait être analysée après la désinfection ou la régénération. Les résultats des essais chimiques devraient être approuvés avant que le réseau d'alimentation en eau soit à nouveau utilisé. Les résultats des analyses microbiologiques et des tests d'endotoxines devraient être conformes aux spécifications et approuvés avant que les lots fabriqués avec de l'eau provenant du système ne soient certifiés et libérés.

Les systèmes d'approvisionnement en eau devraient faire l'objet d'une surveillance chimique et microbienne continue afin de s'assurer que l'eau répond toujours aux exigences officinales. Les niveaux d'alerte devraient être basés sur les données de qualification initiales. Ils devraient être réévalués périodiquement sur la base des données obtenues lors des requalifications ultérieures, de la surveillance de routine et des enquêtes. Les données de surveillance continue devraient être examinées afin d'identifier toute tendance négative dans la performance du système.

Les programmes d'échantillonnage devraient refléter les exigences de la SCC. Ils devraient également inclure toutes les sorties et tous les points d'utilisation, à un intervalle déterminé, afin de garantir l'obtention d'échantillons d'eau représentatifs en vue d'une analyse régulière. Les plans d'échantillonnage devraient :

• être fondés sur les données de qualification
• prendre en compte les lieux d'échantillonnage des pires éventualités
• garantir qu'au moins un échantillon représentatif est prélevé chaque jour où l'eau est utilisée dans les procédés de fabrication

Les dépassements du niveau d'alerte devraient être documentés et examinés. Une enquête devrait être menée pour déterminer si l'excursion est un événement unique (isolé) ou si les résultats indiquent une tendance négative ou une détérioration du système. Chaque dépassement du seuil d'intervention devrait faire l'objet d'une enquête afin de déterminer les causes profondes probables et toute incidence potentielle sur la qualité des produits et des procédés de fabrication résultant de l'utilisation de l'eau.

Les systèmes d'EPI devraient inclure des systèmes de surveillance continue tels que le carbone organique total (COT) et la conductivité, car ils peuvent donner une meilleure indication de la performance globale du système que l'échantillonnage distinct. L'emplacement des capteurs devrait être basé sur le risque.

Vapeur utilisée comme agent stérilisant direct

L'eau d'alimentation d'un générateur de vapeur pure (vapeur propre) devrait être purifiée de façon appropriée. Les générateurs de vapeur pure devraient être conçus, qualifiés et utilisés de manière à garantir que la qualité de la vapeur produite respecte des niveaux définis de substances chimiques et d'endotoxines.

La vapeur utilisée comme agent stérilisant direct devrait être de qualité appropriée. Elle ne devrait pas contenir d'additifs à un niveau susceptible de contaminer le produit ou l'équipement. Dans le cas d'un générateur fournissant de la vapeur pure utilisée pour la stérilisation directe de matériel ou de surfaces en contact avec le produit (par exemple, les charges poreuses des autoclaves), le condensat de vapeur devrait être conforme à la monographie actuelle de l'EPI de la pharmacopée concernée (les tests microbiens ne sont pas obligatoires pour le condensat de vapeur). Un programme d'échantillonnage approprié devrait être mis en place pour garantir que de la vapeur pure représentative est analysée régulièrement. D'autres aspects de la qualité de la vapeur pure utilisée pour la stérilisation devraient être évalués périodiquement par rapport à des paramètres validés. Ces paramètres devraient inclure les éléments suivants (sauf justification contraire) : gaz non condensables, valeur de siccité (fraction de siccité) et surchauffe.

Systèmes de gaz et de vide

Les gaz qui entrent en contact direct avec le produit ou les surfaces du contenant primaire devraient être d'une qualité chimique, particulaire et microbienne appropriée. Tous les paramètres pertinents, y compris la teneur en huile et en eau, devraient être spécifiés, en tenant compte de l'utilisation, du type de gaz et de la conception du système de génération de gaz. Le cas échéant, les gaz devraient être conformes à la monographie actuelle de la pharmacopée appropriée ou à l'exigence de qualité du produit.

Les gaz utilisés dans les procédés aseptiques devraient être filtrés par un filtre de qualité stérilisante (dont la taille nominale des pores est d'au plus 0,22 µm) au point d'utilisation. Lorsque le filtre est utilisé sur la base d'un lot (par exemple, pour filtrer le gaz utilisé pour l'inertage de produits remplis aseptiquement) ou en tant que filtre d'évent de contenant de produit, l'intégrité du filtre devrait être testée et les résultats examinés dans le cadre du procédé de certification/libération du lot. La tuyauterie ou les tubes de transfert situés après le filtre de stérilisation finale devraient être stérilisés. Lorsque des gaz sont utilisés dans le procédé, un contrôle microbien du gaz devrait être effectué périodiquement au point d'utilisation.

Dans les cas où le reflux à partir de systèmes sous vide ou sous pression présente un risque potentiel pour le produit, il convient de prévoir un ou plusieurs mécanismes pour empêcher le reflux à l'arrêt du système sous vide ou sous pression.

Systèmes de chauffage et de refroidissement et systèmes hydrauliques

Les principaux équipements associés aux systèmes hydrauliques, de chauffage et de refroidissement devraient, dans la mesure du possible, être situés à l'extérieur de la salle de remplissage. Il devrait y avoir des contrôles appropriés pour contenir tout déversement ou toute contamination croisée associés aux liquides du système.

Toute fuite de ces systèmes qui présenterait un risque pour le produit devrait pouvoir être détectée (par exemple, un système de détection des fuites).

Personnel

Il devrait y avoir suffisamment de membres du personnel qui possèdent les qualifications, la formation et l'expérience nécessaires pour fabriquer et tester les médicaments stériles, ainsi que les technologies de fabrication particulières utilisées dans le cadre des opérations de fabrication du site. Cette exigence garantit la conformité aux BPF applicables à la fabrication et à la manipulation des médicaments stériles.

Seul le nombre minimum d'employés nécessaires devraient être présents dans les aires propres. Le nombre maximal d'opérateurs dans les salles propres devrait être déterminé, documenté et pris en compte pendant les activités telles que la qualification initiale et la SPA, afin de ne pas compromettre l'assurance de la stérilité.

L'ensemble du personnel, y compris le personnel chargé du nettoyage, de l'entretien et de la surveillance, ainsi que les personnes qui accèdent aux salles propres, devrait recevoir régulièrement une formation, une qualification en matière d'habillement et une évaluation dans les disciplines liées à la bonne fabrication de médicaments stériles. La formation devrait inclure les éléments de base de la microbiologie et de l'hygiène. Il faudrait mettre l'accent sur ce qui suit :

• Pratiques en salle propre
• Contrôle de la contamination
• Techniques aseptiques
• Protection des médicaments stériles (pour les opérateurs qui entrent dans les salles propres de classe B ou qui interviennent dans celles de classe A)
• Risques potentiels pour la sécurité du patient si le produit n'est pas stérile

Le niveau de formation devrait être fondé sur l'importance de la fonction et de la zone dans laquelle la personne travaille.

Le personnel qui accède aux aires de classe A et B devrait recevoir une formation sur le port de vêtements aseptiques et les comportements en zone aseptique. La conformité aux procédures d'habillement aseptique devrait être confirmée par une évaluation et une réévaluation périodique au moins une fois par année. L'évaluation devrait comprendre une évaluation visuelle et microbienne (à l'aide de points de surveillance comme les doigts gantés, les avant-bras, la poitrine et la cagoule [masque facial/front]). Voir la section Surveillance environnementale et du personnel - particules viables pour connaître les limites prévues (tableau 6). L'accès non supervisé aux aires de classe A et B dans lesquelles des opérations aseptiques sont ou seront menées devrait être réservé au personnel dûment qualifié qui a réussi l'évaluation de l'habillement et qui a participé à une SPA réussie.

Le personnel non qualifié ne devrait pas entrer dans les salles propres de classe B ou les aires de classe A en opération. Les fabricants devraient, dans des cas exceptionnels, établir des procédures écrites décrivant le procédé par lequel le personnel non qualifié est introduit dans les zones de classe B et A. Une personne autorisée par le fabricant devrait superviser les activités du personnel non qualifié et évaluer les répercussions de ces activités sur la propreté de la zone. La présence de ces personnes devrait être évaluée et consignée conformément au système de qualité pharmaceutique (SQP).

Des systèmes devraient être mis en place pour empêcher le personnel non qualifié de travailler dans les salles propres ou d'y accéder sans supervision. Les systèmes mis en place devraient être basés sur une évaluation continue et/ou sur l'identification d'une tendance négative dans le cadre du programme de surveillance du personnel ou après l'échec d'une SPA. En cas de perte de qualification, l'opérateur devrait suivre une formation et obtenir une requalification avant d'être autorisé à participer à nouveau à des pratiques aseptiques. La requalification des opérateurs qui entrent dans des salles propres de classe B ou qui effectuent des interventions dans des aires de classe A devrait inclure la participation à une SPA réussie.

Des normes élevées d'hygiène personnelle et de propreté sont essentielles pour prévenir une libération excessive de fibres ou de particules ou un risque accru de contamination microbienne. Les membres du personnel devraient avoir pour instruction de signaler tout état de santé ou toute maladie spécifique susceptible d'entraîner l'excrétion d'un nombre ou d'un type anormal de contaminants et se voir interdire l'accès aux salles propres. L'état de santé et les mesures à prendre devraient être fournis par la personne compétente désignée et décrits dans les procédures.

Les membres du personnel ayant participé aux activités suivantes ne devraient pas entrer dans les aires propres, à moins que des procédures de décontamination et d'entrée clairement définies et efficaces n'aient été suivies et documentées :

• Traitement de tissus humains ou animaux
• Cultures de microorganismes, autres que ceux utilisés dans le procédé de fabrication en cours
• Toute activité susceptible d'avoir une incidence négative sur la qualité (comme la contamination microbienne)

Les montres-bracelets, le maquillage, les bijoux, les téléphones cellulaires et les autres articles non essentiels ne devraient pas être autorisés dans les salles propres. Les appareils électroniques qui sont fournis par le fabricant uniquement pour être utilisés dans les salles propres, comme les téléphones portables et les tablettes, peuvent être acceptés s'il est possible de les nettoyer et de les désinfecter conformément aux exigences de la classe dans laquelle ils sont utilisés. L'utilisation et la désinfection de ces équipements devraient être incluses dans la SCC.

L'habillement et le lavage des mains devraient être effectués selon une procédure écrite visant à réduire au minimum la contamination des vêtements portés dans les salles propres et/ou le transfert de contaminants dans les aires propres.

Les vêtements et leur qualité devraient être adaptés au procédé et à la classe de l'aire de travail. Ils devraient être portés de manière à protéger le produit de la contamination. Les vêtements qui protègent l'opérateur du produit ne devraient pas compromettre la protection du produit contre la contamination. Il faut vérifier visuellement la propreté et l'intégrité des vêtements immédiatement avant et après l'habillement. L'intégrité de la blouse devrait également être vérifiée à la sortie. Il convient de veiller tout particulièrement à ce que les vêtements et la protection oculaire stérilisés aient été soumis au procédé de stérilisation et qu'ils soient utilisés dans le délai spécifié. Leur emballage devrait être inspecté visuellement pour s'assurer qu'il n'a pas été compromis. Les vêtements réutilisables (y compris les protections oculaires) devraient être remplacés quand ils sont endommagés ou à une fréquence établie durant les études de qualification. La qualification des vêtements devrait prendre en compte toutes les exigences nécessaires en matière d'analyse des vêtements, y compris les dommages subis par les vêtements qui peuvent ne pas être détectés par la seule inspection visuelle.

Les vêtements devraient être choisis de manière à limiter les pertes de fibres dues aux mouvements de l'opérateur.

Les vêtements requis pour chaque classe sont décrits ci-dessous :

Pour la classe B (y compris l'accès/les interventions en classe A) :

• Les vêtements qui sont conçus pour être utilisés sous une combinaison stérilisée devraient être enfilés avant la blouse.
  • Voir le paragraphe suivant sur la tenue de salle propre
• Des gants stérilisés, non poudrés, en caoutchouc ou en plastique devraient être portés lors de l'enfilage des vêtements stérilisés.
• Une cagoule stérile devrait totalement recouvrir les cheveux et, le cas échéant, la barbe et la moustache, et devrait être glissée dans le col de la combinaison stérile si celle-ci est séparée de la blouse.
• Il faut porter un masque stérile et une protection oculaire stérile (comme des lunettes de protection) pour couvrir et isoler toute la peau du visage et empêcher la dispersion de gouttelettes et de particules.
• Il faut porter des chaussures stérilisées appropriées (comme des surbottes).
• Le bas du pantalon devrait être inséré dans les chaussures.
• Les manches de vêtement devraient être insérées dans une deuxième paire de gants stériles portés par-dessus la paire portée au moment d'enfiler la blouse.
• Les vêtements de protection devraient réduire au minimum la libération de fibres ou de particules et devraient retenir les particules émises par l'opérateur.
  • Évaluer l'efficacité des vêtements en matière de libération et de rétention des particules au cours de la qualification des vêtements.
  • Emballer et plier les vêtements de manière à permettre aux opérateurs d'enfiler la blouse sans entrer en contact avec la surface extérieure du vêtement et à éviter que le vêtement ne touche le sol.

Pour la classe C :

• Les cheveux et, le cas échéant, la barbe et la moustache devraient être couverts.
• Des combinaisons-pantalons d'une ou deux pièces constituées d'une veste et d'un pantalon ou d'une combinaison, serrées aux poignets et munies d'un col montant, ainsi que des chaussures ou couvre-chaussures adéquatement désinfectés devraient être portés.
  • Ils devraient réduire au minimum la libération de fibres et de particules.

Classe D :

• Les cheveux et, le cas échéant, la barbe et la moustache devraient être couverts.
• Une combinaison de protection générale ainsi que des chaussures ou couvre-chaussures adéquatement désinfectés devraient être portés.
• Des mesures appropriées devraient être prises pour éviter toute entrée de contaminants extérieurs dans l'aire propre.

Remarque : Une blouse, des gants et un masque supplémentaires peuvent être requis dans les aires de classe C et D lorsqu'on effectue des activités considérées comme comportant un risque de contamination, tel que défini par la SCC.

La tenue de salle propre devrait être enfilée dans les vestiaires d'une propreté appropriée pour maintenir la propreté de la blouse. Les vêtements d'extérieur, y compris les chaussettes (autres que les sous-vêtements personnels) ne devraient pas être apportés dans les vestiaires qui mènent directement aux aires de classe B et C. Avant d'entrer dans les vestiaires menant aux aires de classe B et C, il convient de porter des combinaisons-pantalons d'une ou deux pièces couvrant toute la longueur des bras et des jambes, ainsi que des chaussettes couvrant les pieds. Les combinaisons et les chaussettes de l'installation ne devraient pas présenter de risque de contamination de l'aire d'habillement ou des procédés.

Chaque opérateur qui entre dans une aire de classe B ou A devrait enfiler des vêtements de protection propres et stérilisés (y compris des protections oculaires et des masques) d'une taille appropriée, et ce, à chaque entrée. La durée maximale pendant laquelle la blouse stérilisée peut être portée avant d'être remplacée au cours d'une période de travail devrait être définie dans le cadre de la qualification du vêtement.

Les gants devraient être régulièrement désinfectés pendant les opérations. Les vêtements et les gants devraient être remplacés immédiatement s'ils sont endommagés ou s'ils présentent un risque de contamination du produit.

Les vêtements réutilisables portés dans les aires propres devraient être nettoyés dans une buanderie bien séparée des opérations de production. Le nettoyage devrait être effectué selon un procédé qualifié afin de garantir que les vêtements ne soient pas endommagés et/ou contaminés par des fibres ou des particules lors de lavages répétés. Les installations de blanchisserie ne devraient pas présenter de risque de contamination ou de contamination croisée. Une manipulation et une utilisation inappropriées des vêtements peuvent endommager les fibres et augmenter le risque de libération de particules. Après le lavage et avant l'emballage, les vêtements devraient être inspectés visuellement pour vérifier qu'ils ne sont pas endommagés et qu'ils sont propres.

Les procédés de gestion des vêtements devraient être évalués et déterminés dans le cadre du programme de qualification des vêtements et devraient inclure un nombre maximal de cycles de lavage et de stérilisation.

Les activités dans les aires propres qui ne sont pas essentielles aux procédés de production devraient être réduites au minimum, en particulier lorsque des opérations aseptiques sont en cours. Les mouvements du personnel devraient être lents, contrôlés et méthodiques afin d'éviter la libération excessive de particules et d'organismes qui pourrait résulter d'une activité trop vigoureuse. Les opérateurs effectuant des opérations aseptiques devraient respecter la technique aseptique en tout temps afin d'éviter les changements de courants d'air susceptibles d'introduire de l'air de moindre qualité dans la zone critique. Les mouvements à proximité de la zone critique devraient être limités. La trajectoire du flux d'air unidirectionnel (air primaire) ne devrait pas être obstruée.

Un examen des études de visualisation du flux d'air devrait faire partie du programme de formation.