Annexe 1 des Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119) : Questions et réponses

Le surveillant d'une entreprise de fabrication de produits stériles devrait-il être titulaire d'un diplôme en microbiologie?

L'article C.02.029(b) « Produits stériles » du Règlement sur les aliments et drogues stipule qu'« une drogue devant être stérile […] devrait être manufacturée […] sous la surveillance d'une personne ayant reçu une formation en microbiologie ». L'expression « formation en microbiologie » ne signifie pas que cette personne devrait être titulaire d'un diplôme universitaire en microbiologie, mais qu'elle devrait avoir suivi des cours de niveau universitaire en microbiologie.

Quelles mesures faut-il prendre si l'on se rend compte que de l'eau déjà utilisée dans la fabrication contient des endotoxines?

On peut utiliser de l'eau dans la production avant d'obtenir les résultats des tests microbiologiques, mais il faut avoir obtenu les résultats de ces tests avant la libération finale du produit. Les Bonnes pratiques de fabrication n'autorisent la libération que lorsque les résultats des analyses des matières premières et du produit fini sont connus et qu'ils sont conformes aux spécifications du produit.

Parmi les mesures appropriées, mentionnons une enquête sur :

• les sources potentielles d'endotoxines
• l'hygiène et l'entretien du réseau d'alimentation en eau

Les produits stériles conditionnés en ampoules en plastique ou en verre ambré sont-ils exemptés de l'inspection visuelle à 100 %?

Non. Vous devez procéder à une inspection visuelle de chaque contenant de produit injectable. Le test de l'inspection visuelle à 100 % ne se limite pas aux particules. Il comprend aussi les défauts du système de fermeture, la carbonisation, les défauts dans le verre, le volume de remplissage, la qualité de l'étiquetage, etc. Veuillez consulter l'interprétation de la section Finition des médicaments stériles. En ce qui concerne le conditionnement, les produits à usage parentéral font l'objet d'exigences supplémentaires (par exemple, le contenant immédiat devrait être fait d'un tel matériau et de telle façon qu'il permette l'inspection visuelle ou électronique de la drogue). Voir l'article C.01.069 « Limites de variabilité » du Règlement sur les aliments et drogues

Quelles sont les exigences relatives à la classification de salles destinées à la préparation des contenants et autres matériaux d'emballage utilisés dans la fabrication de produits stériles?

Normalement, on prépare (nettoyage, lavage, etc.) les contenants et les matériaux d'emballage dans une salle « propre » (classes C ou D). Ensuite, pour les produits pharmaceutiques stérilisés par filtration (et non soumis à une stérilisation terminale ultérieure dans leur contenant final), il faut dépyrogéner et stériliser (au moyen de stérilisateurs à double porte ou de toute autre méthode validée) les contenants et les matériaux utilisés avant de les introduire dans des salles aseptiques. L'étape de la dépyrogénisation peut être réalisée avec de l'eau pour injection (EPI) apyrogène pour le rinçage final avant la stérilisation ou en effectuant la dépyrogénisation et la stérilisation en une seule étape au moyen d'un four à chaleur sèche. Le remplissage de ces produits se fait normalement dans une aire de classe A avec un environnement immédiat de classe B.

Pour les produits stérilisés en phase terminale, il n'est pas obligatoire d'utiliser des contenants et des matériaux stériles, mais ceux qui sont en contact direct avec le produit devraient être apyrogènes, ce qu'on obtient normalement en utilisant de l'EPI apyrogène pour le rinçage final, à moins que la dépyrogénisation soit faite ultérieurement par une autre méthode (par exemple, au moyen d'un four à chaleur sèche).

De plus, la charge microbienne initiale de ces matériaux devrait respecter des limites préétablies reposant sur des principes scientifiques solides. Les risques de contamination durant leur introduction dans les aires de remplissage devraient être réduits au minimum.

Pour ce qui est de la validation des cycles de stérilisation à la chaleur humide, est-ce que les nouvelles normes prévoient l'utilisation de prions comme organisme privilégié (au lieu de Bacillus stearothermophilus)?

À l'heure actuelle, la communauté scientifique et pharmaceutique considère les spores de Bacillus stearotermophilus comme étant les organismes privilégiés pour la validation des procédés de stérilisation par la chaleur humide. L'utilisation de prions (protéines infectieuses) pourrait se révéler inadéquate en raison des difficultés que présentent leur détection et leur quantification, qui reposent sur des modèles animaux. Ces protéines sont, en outre, très difficiles à détruire et elles pourraient représenter un danger en cas de propagation accidentelle dans une usine.

Selon la monographie sur les préparations parentérales (0520) de la 10^e édition de la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.), les produits injectables à usage vétérinaire en doses inférieures à 15 mL sont exemptés d'essai des endotoxines ou de test des pyrogènes par l'Union européenne (UE). Cette interprétation est-elle correcte? Dans l'affirmative, est-ce que cette exemption de l'UE s'applique au Canada?

Oui, cette interprétation est correcte, mais cette exemption n'est pas valable au Canada.

Aux termes du paragraphe C.01.067 (1) « Limites de variabilité » du Règlement, chaque lot d'une drogue préparée pour usage parentéral devrait être analysé au moyen d'une méthode acceptable pour déterminer la présence de pyrogènes et il devrait être conclu qu'il est non pyrogénique. L'essai des endotoxines bactériennes et le test des pyrogènes décrits dans le United States Pharmacopoeia (USP) et dans la Pharmacopée européenne sont acceptables à ces fins.

Pour tous les médicaments à usage parentéral, l'essai des endotoxines bactériennes est préférable au test des pyrogènes, à moins que ce dernier soit justifié (ou plus approprié) ou qu'il ait été approuvé par une direction chargée des examens. Donc, les spécifications de tout produit à usage parentéral vendu au Canada devraient inclure un essai des endotoxines bactériennes ou un test des pyrogènes. L'« exemption de 15 mL » en vigueur dans l'UE ne s'applique pas au Canada.

Les seules exemptions acceptables sont celles prévues au paragraphe C.01.067 (2) « Limites de variabilité ». Autrement dit, l'absence d'analyse d'un produit à usage parentéral pour détecter la présence de pyrogènes ne serait jugée acceptable que si des données montrent que le médicament à usage parentéral est pyrogénique par nature ou qu'il ne peut être analysé par une des deux méthodes.

Quelle est la position de Santé Canada sur le regroupement d'échantillons provenant d'un même lot (par exemple, 7 échantillons regroupés) pour les tests de stérilité? La Pharmacopée européenne ne mentionne pas explicitement de regroupement d'échantillons à cette fin.

Il est acceptable de regrouper des échantillons pour les tests de stérilité lorsque la méthode de la filtration sur membrane est utilisée. En revanche, il n'est pas acceptable de regrouper des échantillons si l'on utilise la méthode par inoculation directe. Des exceptions peuvent être tolérées lorsque le volume des échantillons regroupés n'excède pas 10 % du volume du milieu de culture.