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Annexe 1 des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119) Production et technologies spécifiques

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Produits stérilisés en phase terminale

Les composants et les matériaux devraient être préparés au minimum dans une salle propre de classe D, afin de limiter le risque de contamination microbienne, particulaire, pyrogénique ou d'endotoxine, et de rendre le produit apte à la stérilisation. En cas de risque élevé ou inhabituel de contamination microbienne du produit (notamment parce que le produit stimule la croissance microbienne, qu'il devrait être conservé durant une longue période avant la stérilisation ou qu'il n'est pas traité principalement dans des contenants hermétiques), la préparation devrait se faire au minimum dans un environnement de classe C. La préparation et le remplissage des onguents, des crèmes, des suspensions et des émulsions devraient se dérouler au minimum dans un environnement de classe C avant la phase de stérilisation terminale.

Vous pouvez obtenir des lignes directrices au sujet des médicaments stérilisés en phase terminale en consultant les documents suivants :

Les contenants et les composants de l'emballage primaire devraient être nettoyés à l'aide de procédés validés pour s'assurer que la contamination particulaire, pyrogénique ou d'endotoxine et la charge microbienne sont bien contrôlées.

Le remplissage des produits destinés à une stérilisation en phase terminale devrait avoir lieu au minimum dans un environnement de classe C.

La SCC peut déterminer que le produit présente un risque inhabituel de contamination en provenance de l'environnement. Par exemple si l'opération de remplissage est lente ou que les contenants sont à large ouverture ou qu'ils sont, par nécessité, exposés plus de quelques secondes avant la fermeture du contenant, le remplissage devrait avoir lieu dans une zone de classe A dans un environnement immédiat de classe C au minimum.

Le traitement des solutions en vrac devrait comprendre une étape de filtration avec un filtre retenant les microorganismes, dans la mesure du possible, afin de réduire les niveaux de charge microbienne et les particules avant le remplissage dans les contenants du produit final. Un intervalle de temps maximal permis devrait être défini entre la préparation et le remplissage.

Des exemples d'opérations à exécuter dans les différentes classes sont donnés au tableau 3.

Tableau 3 : Exemples d'opérations et de classes pour les opérations lesde préparations et de transformation stérilisées en phase terminale
Classe Exemples d'opérations pour les produits stérilisés en phase terminale
A Remplissage des produits, lorsque ceux-ci présentent un risque inhabituel
C Préparation des solutions, lorsque celles-ci présentent un risque inhabituel Remplissage de produits
D Préparation des solutions et des composants pour remplissage ultérieur

Préparation et procédé aseptiques

Le procédé aseptique devrait être clairement défini. Les risques associés au procédé aseptique et toute exigence connexe devraient être déterminés, évalués et contrôlés de façon appropriée.

La stratégie de contrôle de la contamination (SCC) du site devrait définir clairement :

Les méthodes et les procédures pour contrôler ces risques devraient être décrites et mises en œuvre. Les risques résiduels acceptés devraient être documentés officiellement.

Des précautions devraient être prises pour réduire au minimum la contamination microbienne, particulaire, pyrogénique ou d'endotoxine, conformément à la SCC du site :

La présence de matériaux susceptibles de produire des particules et des fibres devrait être réduite au minimum dans les salles propres.

Dans la mesure du possible, il faut utiliser de l'équipement comme des systèmes de barrières à accès restreint (SBAR), des isolateurs ou d'autres systèmes pour réduire le besoin d'interventions critiques en classe A et pour réduire au minimum le risque de contamination. La robotique et les procédés automatisés (par exemple, tunnel de chaleur sèche, chargement de lyophilisateur automatisé, stérilisation sur place) peuvent également être envisagés pour éliminer les interventions critiques humaines directes.

Le tableau 4 présente des exemples d'opérations à effectuer dans les diverses classes d'environnement.

Tableau 4 : Exemples d'opérations et de classes pour la préparation et le procédé aseptiques
Classe Exemples

A
  • Assemblage aseptique de l'équipement de remplissage
  • Connexions effectuées dans des conditions aseptiques (lorsque les surfaces qui sont en contact avec le produit stérilisé sont exposées) qui viennent après la filtration stérilisante finale (ces connexions devraient être stérilisées à la vapeur sur place chaque fois que possible)
  • Composition et mélange aseptiques
  • Réapprovisionnement des produits en vrac, des contenants et des systèmes de fermeture stériles
  • Retrait et refroidissement des articles non protégés (par exemple, sans emballage) des stérilisateurs
  • Mise en place et le transport de composants d'emballages primaires stériles dans la chaîne de remplissage aseptique, lorsqu'ils ne sont pas emballés
  • Remplissage aseptique, scellage de contenants tels que des ampoules, système de fermeture des flacons, transfert de flacons ouverts ou partiellement fermés
  • Chargement d'un lyophilisateur

B
  • Environnement immédiat pour la classe A (lorsque l'aire de classe A n'est pas dans un isolateur)
  • Transport ou mise à disposition, lorsqu'à l'abri du milieu ambiant, d'équipements, de composants et d'articles auxiliaires destinés à être introduits dans une aire de classe A

C
  • Préparation des solutions à filtrer, y compris l'échantillonnage et la distribution

D
  • Matériel de nettoyage
  • Manipulation des composants, de l'équipement et des accessoires après le nettoyage
  • Assemblage sous un flux d'air filtré HEPA de composants, d'équipements et d'accessoires propres avant la stérilisation
  • Assemblage de systèmes fermés et stérilisés à usage unique (SUU) à l'aide de dispositifs de connexion stériles intrinsèques

Pour les médicaments stériles dont la formulation finale ne peut pas être filtrée, il faut tenir compte de ce qui suit :

Le déballage, l'assemblage et la préparation de l'équipement, des composants et des articles auxiliaires stérilisés en contact direct ou indirect avec le produit devraient être :

Cela s'applique également à l'installation de la ligne de remplissage et au remplissage du médicament stérile. Lorsqu'un isolateur est utilisé, l'environnement immédiat devrait être conforme à l'information sur l'environnement immédiat décrite dans la section sur les technologies des barrières.

La préparation et le remplissage de médicaments stériles comme les onguents, les crèmes, les suspensions et les émulsions devraient être effectués dans une zone de classe A située dans un environnement immédiat de classe B lorsque :

Lorsqu'un isolateur ou un SBAR est utilisé, l'environnement immédiat devrait être conforme à l'information sur l'environnement immédiat décrite dans la section sur les technologies des barrières.

Les connexions aseptiques devraient être réalisées en classe A avec un environnement immédiat de classe B, à moins qu'elles ne soient ultérieurement stérilisées sur place ou conduites avec des dispositifs de connexion intrinsèquement stériles qui réduisent au minimum toute contamination potentielle provenant de l'environnement immédiat. Les dispositifs de connexion intrinsèquement stériles devraient être conçus pour atténuer le risque de contamination.

Lorsqu'un isolateur est utilisé, l'environnement immédiat devrait être conforme au paragraphe sur l'environnement immédiat décrit dans la section sur les technologies des barrières. Les connexions aseptiques devraient être correctement évaluées et leur efficacité vérifiée. Pour connaître les exigences relatives aux dispositifs de connexion stériles intrinsèques, consulter la section Systèmes fermés.

Les manipulations aseptiques (y compris les dispositifs de connexion stériles non intrinsèques) devraient être réduites au minimum à l'aide de solutions de conception technique comme l'utilisation d'équipements préassemblés et stérilisés. Dans la mesure du possible, la tuyauterie et l'équipement en contact avec le produit devraient être préassemblés, puis stérilisés sur place.

Il devrait y avoir une liste autorisée des interventions permises et qualifiées, à la fois inhérentes et correctives, qui peuvent avoir lieu pendant la production (voir les renseignements généraux dans la section Simulation du processus aseptique [SPA] [également appelée test de répartition de milieu]). Les interventions devraient être soigneusement conçues pour réduire au minimum le risque de contamination de l'environnement, du procédé et du produit. Lors de la conception des interventions, il convient de tenir compte de toute répercussion sur les flux d'air et les surfaces critiques et les produits. Des solutions techniques devraient être utilisées dans la mesure du possible pour minimiser les incursions des opérateurs au cours de l'intervention. Une technique aseptique devrait être respectée en tout temps, y compris l'utilisation appropriée d'outils stériles pour les manipulations.

Les procédures qui énumèrent les types d'interventions inhérentes et correctives, ainsi que la manière de les effectuer, devraient être évaluées au préalable par le biais de la gestion des risques et de la SPA, et être tenues à jour. Les interventions non qualifiées ne devraient être utilisées que dans des circonstances exceptionnelles, en tenant compte des risques associés à l'intervention et avec l'autorisation du service du contrôle de la qualité. Les détails de l'intervention effectuée devraient faire l'objet d'une évaluation des risques, être enregistrés et faire l'objet d'un examen approfondi dans le cadre du système de qualité pharmaceutique (SQP) du fabricant. Les interventions non qualifiées devraient faire l'objet d'une évaluation approfondie par le service du contrôle de la qualité et être prises en compte dans le processus d'évaluation du lot avant sa libération.

Les interventions et les arrêts devraient être enregistrés dans le dossier de lot. Chaque arrêt de ligne ou intervention devrait être suffisamment documenté dans les dossiers de lot. L'heure associée à l'événement, sa durée et les opérateurs impliqués devraient être notés dans les dossiers de lot. Voir les informations générales de la section Simulation de procédé aseptique (SPA) (également appelée test de répartition de milieu).

La durée de chaque aspect de la préparation et du procédé aseptiques devrait être réduite au minimum, avec un temps maximum défini et validé. Incluez les renseignements suivants :

Le personnel possédant une expertise particulière du procédé aseptique devrait observer régulièrement les opérations aseptiques (y compris la SPA). Il devrait vérifier le bon rendement des opérations, y compris le comportement de l'opérateur dans la salle propre, et aborder toute pratique inappropriée qu'il pourrait déceler.

Finition des médicaments stériles

Les contenants d'emballage primaire ouverts devraient être maintenus dans des conditions de classe A avec l'environnement immédiat approprié pour la technologie (voir l'information sur l'environnement immédiat dans la section sur les technologies des barrières). Pour les flacons partiellement fermés ou les seringues préremplies, voir la section sur la lyophilisation.

Les contenants finaux devraient être fermés selon les méthodes validées appropriées.

Lorsque les contenants finaux sont fermés par fusion (par exemple, soufflage-remplissage-scellage [Blow-Fill-Seal, BFS], formage-remplissage-scellage [Form-Fill-Seal, FFS], sacs parentéraux de petit et grand volume [SVP et LVP], ampoules en verre ou en plastique), les paramètres et les variables critiques qui affectent l'intégrité du scellage devraient être évalués, déterminés, efficacement contrôlés et surveillés pendant les opérations. Les ampoules en verre, les unités BFS et les contenants à petit volume (≤ 100 mL) fermés par fusion devraient faire l'objet d'un test d'intégrité à 100 % à l'aide de méthodes validées. Pour les contenants à grand volume (>100 mL) fermés par fusion, un échantillonnage réduit peut être acceptable s'il est justifié d'un point de vue scientifique et devrait être fondé sur des données qui démontrent la constance du procédé existant et un niveau élevé de contrôle du procédé. L'inspection visuelle n'est pas une méthode d'essai d'intégrité acceptable.

Les produits fabriqués au moyen de systèmes autres que la fusion devraient faire l'objet d'un échantillonnage et leur intégrité devrait être vérifiée à l'aide de méthodes validées. La fréquence des tests devrait être fondée sur les connaissances et l'expérience à l'égard des contenants et des systèmes de fermeture utilisés. Un plan d'échantillonnage justifié scientifiquement devrait être utilisé. La taille de l'échantillon devrait être fondée sur des renseignements comme la gestion des fournisseurs, les spécifications des composants d'emballage et la connaissance des procédés.

Les contenants scellés sous vide devraient être testés pour s'assurer que le vide est maintenu après une période prédéterminée appropriée avant la certification ou la libération et pendant la durée de conservation.

Lors de la validation de l'intégrité de la fermeture du contenant, il faut tenir compte de toute exigence liée au transport ou à l'expédition qui pourrait avoir une incidence négative sur cette intégrité (par exemple, la décompression ou les températures extrêmes).

Lorsque l'équipement utilisé pour sertir les bouchons des flacons peut générer de grandes quantités de particules non viables, des mesures devraient être prises pour prévenir la contamination par les particules. Ces mesures peuvent consister, entre autres, à placer l'équipement dans une station séparée équipée d'un système d'extraction d'air adéquat.

L'encapsulage des flacons de produits remplis aseptiquement peut être effectué comme procédé aseptique à l'aide de bouchons stérilisés ou comme procédé propre effectué à l'extérieur de la zone de procédé aseptique. Advenant que cette dernière approche soit sélectionnée, les flacons devraient alors être protégés par des conditions de classe A jusqu'à ce qu'ils quittent la zone de procédé aseptique, puis les flacons fermés devraient être protégés par une alimentation en air de classe A jusqu'à ce que le bouchon ait été serti. L'environnement immédiat de l'alimentation en air de classe A devrait répondre aux exigences de la classe D, au moins. L'encapsulage manuel devrait être effectué dans des conditions de classe A, soit dans un isolateur conçu à cet effet, soit dans un environnement de classe A avec un environnement immédiat de classe B.

Lorsque l'encapsulage d'un médicament stérile rempli aseptiquement est effectué en tant que procédé propre avec une alimentation en air de classe A, les flacons dont le bouchon est manquant ou mal placé devraient être rejetés avant le sertissage de la capsule. Des méthodes automatisées de détection de la hauteur du bouchon, dûment qualifiées, devraient être mises en place.

Lorsqu'une intervention humaine est nécessaire à la station d'encapsulage, des mesures technologiques et organisationnelles appropriées devraient être utilisées pour prévenir le contact direct avec les flacons et minimiser la contamination. Les SBAR et les isolateurs peuvent être utiles pour garantir les conditions requises.

Tous les contenants remplis de produits parentéraux devraient être inspectés individuellement afin de détecter toute contamination ou tout autre défaut. La classification et la criticité des défauts devraient être déterminées au cours de la qualification et selon les risques et es connaissances historiques existantes. Les facteurs à prendre en considération comprennent l'incidence potentielle du défaut sur le patient et la voie d'administration.

Les différents types de défauts devraient être classés et le rendement des lots devrait être analysé. Les lots présentant des niveaux inhabituels de défauts par rapport au nombre de défauts habituellement obtenus pour le procédé (en fonction des données de routine et de tendances) devraient faire l'objet d'une enquête. Une bibliothèque des défauts compilant toutes les catégories connues de défauts devrait être créée et tenue à jour. La bibliothèque des défauts devrait être utilisée pour la formation du personnel de production et d'assurance de la qualité.

Il ne devrait y avoir aucun défaut critique lors de l'échantillonnage et de l'inspection subséquents des contenants acceptables. Toute défectuosité critique relevée par la suite devrait déclencher une enquête, car cela indiquerait une défaillance possible du procédé d'inspection initial.

Les inspections manuelles devraient être effectuées dans des conditions appropriées et contrôlées d'éclairage et d'arrière-plan. Les taux d'inspection devraient être adéquatement contrôlés et qualifiés. Les opérateurs qui effectuent l'inspection devraient être soumis à une qualification d'inspection visuelle (et porter des lentilles correctrices si elles sont normalement portées) au moins une fois par année. La qualification devrait être effectuée à l'aide d'échantillons appropriés provenant de la bibliothèque de défauts du fabricant. La qualification devrait également tenir compte des scénarios de pire éventualité (par exemple, la durée de l'inspection, la vitesse de la ligne lorsque le produit est transféré à l'opérateur par un système de convoyeurs, la taille du contenant ou la fatigue) ainsi que des examens de la vue. Les distractions de l'opérateur devraient être réduites au minimum et les pauses devraient être fréquentes et d'une durée appropriée.

Le procédé d'inspection automatisé devrait être validé pour sa capacité à détecter les défauts connus (qui peuvent avoir une incidence sur la qualité ou la sécurité du produit) et être aussi bon, voire meilleur, que les méthodes d'inspection manuelles. Le rendement de l'équipement devrait être mis à l'épreuve à l'aide de défauts représentatifs avant la mise en service de la ligne et à intervalles réguliers tout au long de la production du lot.

Les résultats de l'inspection devraient être enregistrés et les tendances notées en ce qui concerne les types et le nombre de défauts. Les taux de rejet pour les différents types de défauts devraient également être inclus dans l'analyse de tendance sur la base de principes statistiques. L'incidence sur le produit mis en marché devrait être évaluée dans le cadre de l'enquête lorsque des tendances négatives sont observées.

Stérilisation

Dans la mesure du possible, le produit fini devrait être stérilisé en phase terminale au moyen d'un procédé de stérilisation validé et contrôlé. Ce procédé offre une meilleure garantie de stérilité qu'un procédé de filtration stérile validé et contrôlé ou qu'un traitement aseptique. Lorsqu'il n'est pas possible de stériliser un produit en phase terminale, il convient d'envisager d'utiliser un procédé thermique terminal post-aseptique, combiné à un procédé aseptique, afin d'améliorer l'assurance de la stérilité.

La sélection, la conception et l'emplacement de l'équipement et du cycle/programme utilisés pour la stérilisation devraient être fondés sur des principes scientifiques et des données qui démontrent la répétabilité et la fiabilité du procédé de stérilisation. Tous les paramètres devraient être définis et, lorsqu'ils sont critiques, contrôlés, surveillés et enregistrés.

Tous les procédés de stérilisation devraient être validés. Les études de validation devraient tenir compte de la composition du produit, des conditions d'entreposage et du délai maximum entre le moment où un produit ou une matière est préparé pour être stérilisé et le début de la stérilisation.

Il faut valider le procédé de stérilisation pour s'assurer qu'il est adapté au produit et à l'équipement, et qu'il permet d'obtenir systématiquement les conditions de stérilisation souhaitées dans l'ensemble des différents types de charge à traiter. La validation devrait être effectuée à l'aide de mesures physiques et d'indicateurs biologiques (IB), le cas échéant. Pour une stérilisation efficace, l'ensemble du produit et les surfaces de l'équipement et des composants devraient être soumis au traitement requis et le procédé devrait être conçu de manière à garantir cet objectif.

La méthode de stérilisation du produit adoptée devrait faire l'objet d'une attention particulière lorsqu'elle n'est pas décrite dans l'édition actuelle de la pharmacopée ou lorsqu'elle est utilisée pour un produit qui n'est pas une simple solution aqueuse. Dans la mesure du possible, la stérilisation par la chaleur est la méthode de choix.

Des modèles de chargement validés devraient être établis pour tous les procédés de stérilisation et les modèles de chargement devraient être validés périodiquement. Les charges maximales et minimales devraient également être prises en compte dans le cadre de la stratégie globale de validation de la charge.

La validité du procédé de stérilisation devrait être examinée et vérifiée à intervalles réguliers en fonction du risque. Les cycles de stérilisation par la chaleur devraient être revalidés au moins une fois par année pour les modèles de charge considérés comme le pire des scénarios. D'autres modèles de charge devraient être validés à une fréquence justifiée dans la SCC.

Les paramètres de fonctionnement de routine devraient être établis et respectés pour tous les procédés de stérilisation (par exemple, les paramètres physiques et les schémas de chargement).

Des mécanismes devraient être mis en place pour détecter un cycle de stérilisation non conforme aux paramètres validés. Toute stérilisation qui a échoué ou qui dévie du procédé validé (phases plus longues ou plus courtes, comme les cycles de chauffage, par exemple) devrait faire l'objet d'une enquête.

Des IB adéquats placés à des endroits appropriés devraient être considérés comme une méthode supplémentaire pour soutenir la validation du procédé de stérilisation. Les IB devraient être entreposés et utilisés conformément aux instructions du fabricant. Lorsque des IB sont utilisés à l'appui de la validation ou pour contrôler un procédé de stérilisation (par exemple, par l'oxyde d'éthylène), des contrôles positifs devraient être testés pour chaque cycle de stérilisation. Si des IB sont utilisés, des précautions strictes devraient être prises pour éviter de transférer la contamination microbienne au processus de fabrication ou à d'autres procédés d'analyse. Les résultats des indicateurs biologiques isolés ne devraient pas être utilisés pour remplacer d'autres paramètres critiques et éléments de conception du procédé.

La fiabilité des IB est importante. Les fournisseurs devraient être qualifiés et les conditions de transport et de stockage devraient être contrôlées afin de ne pas compromettre la qualité des IB. Avant d'utiliser un nouveau lot d'IB, il convient de vérifier la population, la pureté et l'identité de l'organisme contenu dans l'indicateur du lot. Pour les autres paramètres critiques, comme la valeur D ou la valeur Z, le certificat de lot fourni par le fournisseur qualifié peut normalement être utilisé.

Il devrait y avoir un moyen clair de distinguer les produits, l'équipement et les composants qui n'ont pas été soumis au procédé de stérilisation de ceux qui l'ont été. Les équipements tels que les paniers ou les plateaux utilisés pour transporter les produits et d'autres équipements et/ou composants devraient être clairement étiquetés (ou suivis électroniquement) avec le nom du produit, le numéro de lot et une indication précisant s'ils ont été stérilisés ou non. Des indicateurs tels que le ruban pour autoclave ou les indicateurs d'irradiation peuvent être utilisés, le cas échéant, pour indiquer si un lot (ou un sous-lot de matériels, de composants ou d'équipements) a été soumis à un procédé de stérilisation. Toutefois, ces indicateurs montrent uniquement que le procédé de stérilisation a eu lieu. Ils n'indiquent pas que le produit est stérile ni que le niveau d'assurance de stérilité requis a été atteint.

Les dossiers de stérilisation devraient être disponibles pour chaque cycle de stérilisation. Chaque cycle devrait avoir un identifiant unique. Leur conformité devrait être examinée et approuvée dans le cadre de la procédure de certification/libération des lots.

Au besoin, les matériaux, l'équipement et les composants devraient être stérilisés à l'aide de méthodes validées appropriées aux matériaux en question. Une protection appropriée devrait être fournie après la stérilisation pour prévenir la recontamination. Les articles stérilisés qui ne sont pas utilisés immédiatement après la stérilisation devraient être entreposés dans un emballage scellé approprié et un délai de conservation maximal devrait être établi.

Lorsque cela est justifié, les composants emballés avec plusieurs couches d'emballage stérile n'ont pas besoin d'être entreposés dans une salle propre si l'intégrité et la configuration de l'emballage stérile permettent de désinfecter facilement les articles lorsqu'ils sont transférés par les opérateurs dans les zones de classe A (par exemple, plusieurs revêtements stériles qui peuvent être retirés à chaque transfert d'une classe inférieure à une classe supérieure). Lorsque la protection est assurée par le recours à un emballage scellé, ce processus de conditionnement devrait être entrepris avant la stérilisation.

Le transfert de matériaux, d'équipements, de composants et d'articles auxiliaires stérilisés dans des emballages scellés vers des zones de classe A devrait être effectué à l'aide de méthodes validées appropriées (par exemple, des sas ou des trappes de passage). L'extérieur de l'emballage scellé devrait également être désinfecté. L'utilisation de la technologie des ports de transfert rapide devrait également être envisagée.

L'efficacité de ces méthodes pour contrôler le risque potentiel de contamination des aires de classe A et B devrait être démontrée. De même, l'efficacité de la procédure de désinfection utilisée pour réduire toute contamination de l'emballage à des niveaux acceptables pour l'entrée de l'article dans les aires de classe A et B devrait être démontrée.

Lorsque des matériaux, des équipements, des composants et des articles auxiliaires sont stérilisés dans des emballages ou des contenants scellés, l'emballage devrait être qualifié pour réduire au minimum le risque de contamination particulaire, microbienne, pyrogénique, chimique ou d'endotoxine, et pour être compatible avec la méthode de stérilisation choisie. Le procédé de scellage de l'emballage devrait être validé. La validation devrait tenir compte de l'intégrité du système de barrière de protection stérile, du temps d'attente maximal avant la stérilisation et de la durée de conservation maximale attribuée aux articles stérilisés. L'intégrité du système de barrière de protection stérile de chacun des articles stérilisés devrait être vérifiée avant leur utilisation.

Un procédé efficace et validé de désinfection et de transfert devrait être en place pour les matériaux, les équipements, les composants et les articles auxiliaires qui ne sont pas en contact direct ou indirect avec le produit et qui sont nécessaires au procédé aseptique, mais qui ne peuvent pas être stérilisés. Une fois désinfectés, ces articles devraient être protégés pour prévenir la recontamination. Le programme de surveillance de l'environnement devrait inclure ces articles et les autres représentent des voies de contamination potentielles.

Stérilisation par la chaleur

Chaque cycle de stérilisation par la chaleur devrait être enregistré à l'aide d'un équipement d'une exactitude et d'une précision appropriées (méthodes électroniques ou manuelles). Le système devrait être doté de mécanismes de protection et/ou de redondance dans ses instruments de contrôle et de surveillance afin de détecter un cycle qui ne répond pas aux exigences des paramètres validés du cycle et, par conséquent, d'interrompre ou de rejeter le cycle. Un exemple de mesure de protection consisterait à utiliser des sondes doubles connectées à des systèmes de contrôle et de surveillance indépendants.

La position des sondes de température utilisées pour le contrôle ou l'enregistrement devrait être déterminée pendant la validation. La position devrait être choisie en fonction de la conception du système et pour enregistrer et représenter correctement les conditions du cycle de routine. Les études de validation devraient être conçues pour démontrer le caractère adéquat du système de contrôle et de l'emplacement des sondes d'enregistrement et pour vérifier le fonctionnement et l'emplacement de ces sondes, en utilisant une sonde de contrôle indépendante placée à la même position que celle utilisée lors de la validation.

La charge complète devrait atteindre la température requise avant que la mesure de la période de stérilisation ne commence. Pour les cycles de stérilisation contrôlés par l'utilisation d'une sonde de référence à l'intérieur de la charge, il convient de veiller tout particulièrement à ce que la température de la sonde de la charge soit contrôlée dans une plage de températures définie avant le début du cycle.

Une fois la phase à haute température d'un cycle de stérilisation par la chaleur terminée, des précautions devraient être prises pour éviter la contamination d'une charge stérilisée pendant le refroidissement. Tout liquide ou gaz de refroidissement qui entre en contact avec le produit ou le matériel stérilisé devrait être stérilisé.

Dans les cas où la libération en fonction de paramètres a été autorisée, il faut mettre en place un système rigoureux de validation du cycle de vie du produit et de surveillance régulière du procédé de fabrication. Ce système devrait être examiné périodiquement.

Pour de plus amples informations sur la libération en fonction de paramètres, consulter :

Stérilisation par la chaleur humide

La stérilisation par la chaleur humide peut être réalisée à l'aide de vapeur (contact direct ou indirect). Des systèmes tels que les systèmes à eau surchauffée (cycles en cascade ou en immersion) peuvent être utilisés pour les contenants susceptibles d'être endommagés par d'autres types de cycles (par exemple, les contenants Soufflage-remplissage-scellage (Blow-Fill-Seal), les sacs en plastique).

À l'exception des produits dans des contenants scellés, les articles à stériliser devraient être secs et emballés dans un système de barrière protectrice qui permet à l'air d'être évacué, à la vapeur de pénétrer et qui empêche toute recontamination après la stérilisation. Tous les articles chargés devraient être secs lorsqu'ils sont retirés du stérilisateur. Le séchage du chargement devrait être confirmé par une inspection visuelle dans le cadre de l'acceptation du procédé de stérilisation.

La durée, la température et la pression des cycles devraient être utilisées pour surveiller le procédé et elles devraient être enregistrées. Chaque article stérilisé qui est retiré de l'autoclave devrait être inspecté pour vérifier qu'il n'est pas endommagé, que le matériau d'emballage est intact et qu'il ne contient pas d'humidité. Tout article jugé non conforme à l'usage prévu devrait être retiré de l'aire de fabrication et faire l'objet d'une enquête.

Pour les autoclaves capables d'effectuer des cycles de stérilisation avec un cycle de vide préalable, la température devrait être enregistrée au niveau du drain de la chambre pendant toute la durée de la stérilisation. Des sondes de charge peuvent également être utilisées aux endroits appropriés, mais le système de contrôle devrait demeurer lié à la validation de la charge. Dans le cas des systèmes à vapeur sur place, la température devrait être enregistrée aux points de vidange de condensat appropriés tout au long de la période de stérilisation.

La validation des cycles devrait inclure un calcul du temps d'équilibrage, du temps d'exposition, de la corrélation entre la pression et la température, et de la plage de températures minimales et maximales pendant l'exposition. La validation des cycles des fluides devrait inclure la température, la durée ou le F0. Les paramètres de procédé critiques devraient être assujettis à des limites définies (incluant les tolérances appropriées) et être confirmés dans le cadre de la validation de la stérilisation et des critères d'acceptation du cycle de routine.

Des tests d'étanchéité sur le stérilisateur devraient être effectués périodiquement (normalement chaque semaine) lorsqu'une phase de vide fait partie du cycle ou que le système est ramené, après la stérilisation, à une pression inférieure à celle de l'environnement du stérilisateur.

Il convient de s'assurer de l'élimination de l'air avant et pendant la stérilisation lorsque le procédé de stérilisation comprend une purge d'air (par exemple, charges d'autoclaves, chambres de lyophilisateurs). Dans le cas des autoclaves, il s'agit d'un test d'élimination d'air pour le cycle (normalement effectué quotidiennement) ou de l'utilisation d'un système de détection d'air. Les charges à stériliser devraient être conçues de manière à permettre une évacuation efficace de l'air et être librement drainées afin d'éviter la formation de condensation.

La déformation et l'endommagement des contenants non rigides qui sont stérilisés en phase terminale, comme les contenants produits par les technologies BFS ou FFS, devraient être évités grâce à une conception et à un contrôle appropriés du cycle (par exemple, en réglant correctement la pression, les vitesses de chauffage et de refroidissement, et les schémas de chargement).

Les systèmes de vapeur sur place utilisés pour la stérilisation (par exemple, pour les tuyauteries fixes, les contenants et les chambres de lyophilisation) devraient être conçus et validés de manière appropriée afin de garantir que toutes les parties du système sont soumises au traitement requis. La température, la pression du système et la durée du traitement devraient être contrôlées à des endroits appropriés pendant l'utilisation courante, afin de s'assurer que toutes les zones sont stérilisées de manière efficace et reproductible. Il convient de démontrer que ces emplacements sont représentatifs des emplacements les plus lents à chauffer et qu'ils sont en corrélation avec ces derniers au cours de la validation initiale et de l'utilisation courante. Une fois qu'un système a été stérilisé par de la vapeur sur place, il devrait rester intégré et, lorsque les opérations l'exigent, maintenu sous pression positive ou équipé d'un filtre d'évent de stérilisation avant utilisation.

Pour les cycles de charges de liquide où de l'eau surchauffée est utilisée pour transférer la chaleur, l'eau chauffée devrait atteindre systématiquement tous les points de contact requis. Les études de qualification initiale devraient inclure la cartographie de la température de l'ensemble de la charge. L'équipement devrait être vérifié régulièrement pour s'assurer que les buses (là où l'eau est introduite) ne sont pas bloquées et que les drains sont exempts de débris.

La validation de la stérilisation de charges de liquide dans un autoclave à eau surchauffée devrait comprendre la cartographie de la température de l'ensemble de la charge et des études de pénétration de la chaleur et de reproductibilité. Toutes les parties de la charge devraient être chauffées uniformément et atteindre la température désirée pour la durée spécifiée. Les sondes de mesure de la température de routine devraient se trouver aux positions les plus défavorables identifiées au cours du procédé de qualification.

Stérilisation par la chaleur sèche

La stérilisation par la chaleur sèche utilise des températures d'air ou de gaz élevées pour stériliser un produit ou un article. La stérilisation par la chaleur sèche est particulièrement utile pour l'élimination thermique de contaminants difficiles à éliminer par la chaleur, comme les endotoxines et les pyrogènes. Elle est souvent utilisée dans la préparation des composants pour le remplissage aseptique.

La combinaison du temps et de la température auxquels le produit, les composants ou l'équipement sont exposés devrait produire un niveau adéquat et reproductible de létalité et/ou d'inactivation/élimination des endotoxines et des pyrogènes lorsqu'ils sont utilisés de manière routinière dans les limites établies. Le procédé peut être utilisé dans un four ou dans un tunnel continu (par exemple, pour la stérilisation et la dépyrogénation de contenants en verre).

Les tunnels de stérilisation par la chaleur sèche et de dépyrogénation devraient être configurés de manière à ce que le débit d'air protège l'intégrité et le rendement de l'aire de stérilisation de classe A en maintenant des différences de pression et un débit d'air appropriés dans le tunnel. Les profils de différence de pression d'air devraient être évalués. L'incidence de toute modification du débit d'air devrait être évaluée afin de s'assurer que le profil de chauffage est maintenu.

Tout l'air fourni au tunnel devrait passer par au moins un filtre HEPA. Des tests (au moins 2 fois par année) devraient être effectués périodiquement pour démontrer l'intégrité des filtres à air. Toute pièce de tunnel qui entre en contact avec des composants stérilisés devrait être stérilisée ou désinfectée de façon appropriée.

Les paramètres critiques du procédé qui devraient être pris en compte pendant la validation ou le procédé de routine devraient inclure :

Lorsqu'il s'agit d'un procédé thermique utilisé dans le cadre du procédé de dépyrogénation pour tout composant ou équipement/matériel en contact avec le produit, les études de validation devraient démontrer que le procédé fournit une valeur Fh appropriée et entraîne une réduction minimale de 3 log10 de la concentration d'endotoxines. Dans les cas où cette valeur est atteinte, il n'y a pas d'exigence supplémentaire pour démontrer la stérilisation.

Des contenants ensemencés d'endotoxine devraient être utilisés pendant la validation et être gérés avec soin et faire l'objet d'une réconciliation complète. Les contenants devraient être représentatifs des matériaux normalement traités (en termes de composition des matériaux d'emballage, de porosité, de dimensions, de volume nominal). La quantification des endotoxines et l'efficacité de récupération devraient également être démontrées.

Les fours à chaleur sèche sont généralement utilisés pour stériliser ou dépyrogéner les composants de l'emballage primaire, les matières premières ou les substances actives. Ils peuvent aussi être utilisés pour d'autres procédés. Ils devraient être maintenus à une pression positive par rapport aux aires propres de classe inférieure tout au long du procédé de stérilisation et d'attente post-stérilisation, à moins que l'intégrité de l'emballage ne soit maintenue. Tout l'air entrant dans le four devrait passer par un filtre HEPA. Les paramètres critiques du procédé qui devraient être pris en compte dans la qualification ou le traitement de routine devraient inclure :

Stérilisation par irradiation

La stérilisation par irradiation sert principalement à stériliser les matériaux et les produits sensibles à la chaleur. L'irradiation ultraviolette n'est pas une méthode acceptable de stérilisation.

Pour obtenir des lignes directrices sur la stérilisation par rayonnements ionisants, veuillez consulter :

Les procédures de validation devraient tenir compte des effets de la variation de la densité du produit et des emballages.

Stérilisation par l'oxyde d'éthylène

Cette méthode ne devrait être utilisée que lorsqu'aucune autre méthode n'est possible. La validation du procédé devrait montrer que :

Un contact direct entre le gaz et les cellules microbiennes est essentiel. Des précautions devraient être prises pour éviter la présence d'organismes telles que des cristaux ou des protéines séchées dans le matériel. La nature, la porosité et la quantité des matériels d'emballage peuvent avoir une incidence importante sur le procédé.

Avant d'être exposés au gaz, les matériaux devraient être mis en équilibre avec le taux d'humidité et la température requis par le procédé. La vapeur utilisée pour conditionner la charge de stérilisation devrait être de qualité appropriée. Le temps nécessaire à cette opération devrait être établi selon la nécessité de réduire au minimum le délai avant la stérilisation.

Chaque cycle de stérilisation devrait être surveillé à l'aide d'IB appropriés, en utilisant le nombre approprié d'unités de test distribuées à travers la charge à des endroits définis qui se sont révélés être les emplacements de pire éventualité pendant la validation.

Les paramètres critiques du procédé qui pourraient être pris en considération dans le cadre de la validation du procédé de stérilisation et de la surveillance de routine comprennent :

Après la stérilisation, la charge devrait être aérée pour permettre à l'OE gazeux et/ou à ses produits de réaction de se désorber du produit emballé à des niveaux prédéterminés. L'aération peut avoir lieu dans la chambre du stérilisateur ou dans une chambre d'aération ou une salle d'aération séparée. La phase d'aération devrait faire partie de la validation globale du procédé de stérilisation par l'OE.

Stérilisation par filtration de produits qui ne peuvent pas être stérilisés dans leur contenant final

Si le produit ne peut pas être stérilisé dans son contenant final, les solutions ou les liquides devraient être stérilisés par filtration à l'aide d'un filtre stérilisant stérile (dont la taille nominale des pores est d'au plus 0,22 µm et qui a été validé de façon appropriée pour obtenir un filtrat stérile). Le produit devrait ensuite être rempli de manière aseptique dans un contenant préalablement stérilisé. Le filtre sélectionné/utilisé devrait être compatible avec le produit et décrit dans l'autorisation de mise sur le marché.

Des préfiltres de réduction de la charge microbienne et/ou des filtres stérilisants peuvent être utilisés à plusieurs points au cours du procédé de fabrication pour garantir une charge microbienne faible et contrôlée du liquide avant le filtre de stérilisation final. En raison des risques supplémentaires potentiels d'un procédé de filtration stérile par rapport à d'autres procédés de stérilisation, une filtration supplémentaire au moyen d'un filtre stérilisant, le plus près possible du point de remplissage, devrait être envisagée dans le cadre d'une SCC globale.

Le choix des composants du système de filtration ainsi que leur interconnexion et leur disposition au sein du système de filtration, incluant les préfiltres, devraient être fondés sur les attributs de qualité critiques du produit, justifié et documenté. Le système de filtration devrait minimiser la production de fibres et de particules, ne pas provoquer ou contribuer à des niveaux inacceptables d'impuretés ou ne pas altérer la qualité et l'efficacité du produit. De même, les caractéristiques du filtre devraient être compatibles avec le liquide et ne pas être affectées par le produit à filtrer. L'absorption des composants du produit et l'extraction/lixiviation des composants du filtre devraient être évaluées.

Le système de filtration devrait être conçu pour :

La filtration stérile des liquides devrait être validée conformément aux exigences pertinentes de la pharmacopée. La validation peut être réalisée en fonction des différentes teneurs ou variations d'un produit, mais elle devrait être effectuée dans les conditions de pire éventualité. Les raisons de ce regroupement devraient être justifiées et documentées.

Pendant la validation du filtre, le produit à filtrer devrait être utilisé pour les tests de rétention bactérienne du filtre de qualité stérilisante, dans la mesure du possible. Lorsque le produit à filtrer ne convient pas à l'essai de rétention bactérienne, il convient de justifier l'utilisation d'un produit de substitution approprié pour l'essai. Le choix de l'organisme de mise à l'épreuve utilisé dans l'essai de rétention bactérienne devrait être justifié.

Les paramètres de filtration qui devraient être pris en compte et établis pendant la validation devraient comprendre :

Des contrôles de procédés de routine devraient être mis en œuvre pour assurer le respect des paramètres de filtration validés. Les résultats des paramètres critiques du procédé devraient être inclus dans le dossier du lot, y compris le temps minimal requis pour filtrer un volume connu de solution en vrac et la différence de pression à la surface du filtre. Toute différence significative par rapport aux paramètres critiques au cours de la fabrication devrait être documentée et faire l'objet d'une enquête.

L'intégrité de l'assemblage du filtre stérilisé devrait être vérifiée par un test d'intégrité avant utilisation (test d'intégrité post-stérilisation avant utilisation ou PUPSIT), afin de contrôler les dommages et la perte d'intégrité causés par la préparation du filtre avant utilisation. Un filtre de qualité stérilisante utilisé pour stériliser un liquide devrait subir un test d'intégrité non destructif après utilisation avant que le filtre ne soit retiré de son boîtier.

Le procédé de test d'intégrité devrait être validé et les résultats du test devraient correspondre à la capacité de rétention microbienne du filtre établie pendant la validation. Des exemples d'essais comprennent le point de bulle, le débit de diffusion, l'intrusion d'eau et le maintien de la pression.

Il n'est pas toujours possible de procéder à une PUPSIT après la stérilisation en raison de contraintes liées au procédé (par exemple, la filtration de très petits volumes de solution). Dans ces cas, une approche de rechange peut être adoptée à condition qu'une évaluation approfondie des risques ait été réalisée et que la conformité ait été obtenue par la mise en œuvre de contrôles appropriés pour atténuer tout risque lié à un système de filtration non intégré.

Les points à considérer dans une telle évaluation des risques devraient inclure :

L'intégrité des filtres d'évent d'air et de gaz stériles critiques (qui sont directement liés à la stérilité du produit) devrait être vérifiée par des tests après utilisation, et le filtre devrait rester dans l'assemblage de filtre ou le boîtier.

L'intégrité des filtres à air ou à gaz non critiques devrait être confirmée et enregistrée à des intervalles appropriés. Lorsque les filtres à gaz sont utilisés pendant de longues périodes, leur intégrité devrait être vérifiée lors de l'installation et avant leur remplacement. La durée maximale d'utilisation devrait être spécifiée et contrôlée en fonction du risque (par exemple, en tenant compte du nombre maximal d'utilisations et de cycles de traitement thermique/stérilisation autorisés, le cas échéant).

Pour la filtration des gaz, il convient d'éviter toute humidification ou tout mouillage involontaire du filtre ou de l'équipement de filtration.

Si le procédé de filtration stérilisante a été validé en tant que système composé de plusieurs filtres pour obtenir la stérilité d'un fluide donné, le système de filtration est considéré comme une seule unité de stérilisation. Tous les filtres du système devraient passer avec succès les tests d'intégrité après utilisation.

Dans un système de filtration redondant (où un second filtre stérilisant redondant est présent comme solution de secours, mais où le procédé de stérilisation est validé comme ne nécessitant qu'un seul filtre), un test d'intégrité après utilisation du filtre stérilisant primaire devrait être effectué. S'il est démontré que le filtre est intègre, il n'est pas nécessaire d'effectuer un test d'intégrité après utilisation du filtre redondant (de secours). Toutefois, si le filtre primaire est défaillant, un test d'intégrité après usage du filtre secondaire (redondant) devrait être effectué. Cette opération devrait être effectuée en même temps qu'une enquête et une évaluation des risques afin de déterminer la raison de l'échec du test du filtre principal.

Les échantillons pour évaluation de la charge microbienne devraient être prélevés sur le produit en vrac et immédiatement avant la filtration stérile finale. Si un système de filtration redondant est utilisé, les échantillons devraient être prélevés avant le premier filtre. Les systèmes de prélèvement d'échantillons devraient être conçus de manière à ne pas introduire de contamination.

Les filtres stérilisants pour les liquides devraient être jetés après le traitement d'un seul lot. Le même filtre ne devrait pas être utilisé en continu pendant plus d'un jour ouvrable, à moins que cette utilisation n'ait été validée.

Lorsque la fabrication d'un produit dans le cadre d'une campagne a été adéquatement justifiée dans la SCC et validée, l'utilisateur du filtre devrait :

Formage-remplissage-scellage (FFS)

Les conditions qui s'appliquent aux machines FFS utilisées pour les produits stérilisés en phase terminale et dans la fabrication aseptique devraient être conformes aux exigences environnementales de la présente annexe, comme suit :

La contamination des pellicules d'emballage utilisées dans le procédé de FFS devrait être réduite au minimum par des contrôles appropriés pendant la fabrication, l'approvisionnement et la manutention des composants. Les films d'emballage étant essentiels, des procédures devraient être mises en œuvre pour garantir que les films fournis répondent aux spécifications définies et sont de qualité appropriée, notamment en ce qui concerne l'épaisseur et la résistance du matériau, la contamination microbienne et particulaire, l'intégrité et le graphisme, le cas échéant. La fréquence d'échantillonnage, la charge microbienne et, le cas échéant, les niveaux d'endotoxines et de pyrogènes des pellicules d'emballage et des composants connexes devraient être définis et contrôlés dans le SQP et pris en compte dans la SCC.

Une attention particulière devrait être accordée à la compréhension et à l'évaluation du fonctionnement de l'équipement, y compris les procédés d'installation, de remplissage, de scellage et de coupe. Il est important que les paramètres critiques du procédé soient compris, validés, contrôlés et surveillés de façon appropriée.

Tous les gaz en contact avec le produit (par exemple, ceux utilisés pour gonfler le contenant ou pour l'inertage du produit) devraient être filtrés de manière appropriée. Cela devrait être fait juste avant leur utilisation. La qualité des gaz utilisés et l'efficacité des systèmes de filtration de gaz devraient être vérifiées périodiquement conformément aux :

Les contrôles déterminés pendant la qualification du FFS devraient s'harmoniser avec la SCC. Les aspects à prendre en considération sont les suivants :

Les paramètres de procédé critiques pour le FFS devraient être déterminés pendant la qualification de l'équipement et inclure :

Des procédures appropriées devraient être mises en place pour vérifier, contrôler et enregistrer les paramètres critiques du procédé de stérilisation et le fonctionnement de l'équipement pendant la production.

Les procédures opérationnelles devraient décrire la manière dont les problèmes de formage et de scellage sont détectés et corrigés. Le rejet d'unités ou les problèmes de scellage devraient être enregistrés et faire l'objet d'une enquête.

Des procédures d'entretien appropriées devraient être établies en fonction des risques et inclure des plans d'entretien et d'inspection pour l'outillage essentiel à l'efficacité du scellage des unités. Tous les problèmes relevés qui indiquent un problème potentiel de qualité du produit devraient être documentés et faire l'objet d'une enquête.

Soufflage-remplissage-scellage (BFS)

Le matériel de soufflage-remplissage-scellage servant à la fabrication de produits stérilisés en phase terminale devrait être installé dans un environnement de classe D ou supérieure. Les conditions au point de remplissage devraient être conformes aux exigences environnementales suivantes :

Équipement BFS utilisé pour le traitement aseptique :

En raison de la production de particules lors de l'extrusion de polymères, de la découpe en cours d'opération et de la taille restreinte des zones de remplissage critiques des équipements BFS, on ne s'attend pas à une surveillance en cours d'opération des particules totales pour les équipements BFS. Toutefois, des données qui démontrent que la conception de l'équipement garantit que les zones critiques de l'environnement du procédé de remplissage répondent aux conditions de classe A en cours d'opération devraient être disponibles.

La surveillance environnementale des particules viables dans les procédés BFS devrait être basée sur les risques et conçue conformément aux exigences énoncées dans la section relative à la surveillance de l'environnement et des procédés. Une surveillance des particules viables en mode opérationnel devrait être effectuée pendant toute la durée du procédé critique, y compris l'assemblage de l'équipement. Pour les équipements BFS de type rotatif, la surveillance de la zone de remplissage critique peut s'avérer impossible.

Le programme de contrôle et de surveillance de l'environnement devrait tenir compte des pièces mobiles et des flux d'air complexes générés par le procédé BFS, ainsi que de l'effet des fortes chaleurs dégagées par le procédé (par exemple, au moyen d'études de visualisation des flux d'air et/ou d'autres études équivalentes). Les programmes de surveillance environnementale devraient également prendre en compte des facteurs tels que la configuration et l'intégrité des filtres à air, l'intégrité des systèmes de refroidissement, ainsi que la conception et la qualification des équipements. Voir la section Systèmes de chauffage et de refroidissement et systèmes hydrauliques.

L'air ou les autres gaz qui entrent en contact avec les surfaces critiques du contenant pendant l'extrusion, la formation ou le scellage du contenant moulé devraient faire l'objet d'une filtration appropriée. La qualité des gaz utilisés et l'efficacité des systèmes de filtration de gaz devraient être vérifiées périodiquement conformément à ce qui suit :

Une conception, un contrôle et un entretien appropriés des systèmes d'entreposage, d'échantillonnage et de distribution des granules de polymère devraient empêcher la contamination particulaire et microbienne de celles-ci.

La capacité du système d'extrusion à fournir une assurance de stérilité appropriée pour le contenant moulé devrait être comprise et validée. La fréquence d'échantillonnage, la charge microbienne et, le cas échéant, les niveaux d'endotoxines ou de pyrogènes du polymère brut devraient être définis et contrôlés dans le cadre du SQP et pris en compte dans la SCC.

Les interventions nécessitant l'arrêt du remplissage ou de l'extrusion, du moulage et du scellage et, le cas échéant, la restérilisation de la machine de remplissage devraient être clairement définies. Ces interventions devraient également être décrites dans la procédure de remplissage et incluses dans la SPA comme pertinentes. Reportez-vous aux informations de la section Simulation de procédé aseptique (SPA) (également appelée test de répartition de milieu) relative aux éléments suivants :

Les contrôles déterminés pendant la qualification du BFS devraient être alignés avec la SCC du site. Voici les facteurs à prendre en considération :

Les paramètres du procédé critiques pour le BFS devraient être déterminés pendant la qualification de l'équipement et inclure :

Des procédures appropriées de vérification, de contrôle et d'enregistrement des paramètres critiques du procédé BFS et du fonctionnement de l'équipement devraient être mises en place pendant la production.

Les procédures opérationnelles devraient décrire comment les problèmes de soufflage, de formage et d'étanchéité sont détectés et corrigés. Les unités rejetées ou les problèmes de scellage devraient être consignés et faire l'objet d'une enquête.

Lorsque le procédé BFS comprend l'ajout de composants à des contenants moulés (par exemple, des capuchons ajoutés à des bouteilles de grand volume), les composants devraient être décontaminés de façon appropriée et ajoutés au procédé au moyen d'un procédé propre et contrôlé.

Des procédures d'entretien appropriées devraient être établies en fonction des risques et inclure des plans d'entretien et d'inspection pour les éléments essentiels au scellage, à l'intégrité et à la stérilité de l'unité.

Les moules utilisés pour former les contenants sont considérés comme de l'équipement critique. Tout changement ou modification des moules devrait donner lieu à une évaluation de l'intégrité du contenant du produit fini et, le cas échéant, être validé. Tous les problèmes relevés qui indiquent un problème potentiel de qualité du produit devraient être documentés et faire l'objet d'une enquête.

Lyophilisation

La lyophilisation est une étape critique du procédé. Les activités susceptibles d'affecter la stérilité du produit ou de la matière devraient être considérées comme des extensions du procédé aseptique du produit stérilisé. L'équipement de lyophilisation et ses procédés devraient être conçus pour maintenir la stérilité du produit ou de la matière pendant la lyophilisation. Pour ce faire, il faut éviter la contamination microbienne et particulaire entre le moment où les produits sont remplis pour la lyophilisation et la fin du procédé de lyophilisation. Toutes les mesures de contrôle en place devraient être déterminées par la SCC du site.

La stérilisation du lyophilisateur et de l'équipement associé (par exemple, les plateaux, les anneaux de support des flacons) devrait être validée et l'intervalle de temps entre le cycle de stérilisation et l'utilisation devrait être mis à l'épreuve de manière appropriée au cours de la SPA. Reportez-vous aux informations de la section Simulation de procédé aseptique. Le lyophilisateur devrait être stérilisé régulièrement, en fonction de la conception du système. Une nouvelle stérilisation devrait être effectuée après l'entretien ou le nettoyage. Les lyophilisateurs stérilisés et l'équipement associé devraient être protégés de toute contamination après la stérilisation.

Les lyophilisateurs et les aires de transfert et de chargement/déchargement des produits qui leur sont associés devraient être conçus de manière à réduire autant que possible l'intervention de l'opérateur. La fréquence de la stérilisation des lyophilisateurs devrait être déterminée en fonction de la conception et des risques liés à la contamination du système pendant son utilisation. Les lyophilisateurs qui sont chargés ou déchargés manuellement sans barrière de séparation technologique devraient être stérilisés avant chaque chargement. Dans le cas des lyophilisateurs chargés et déchargés par des systèmes automatisés ou protégés par des systèmes de barrières fermées, la fréquence de stérilisation devrait être justifiée et documentée dans le cadre de la SCC.

L'intégrité du lyophilisateur devrait être protégée après la stérilisation et pendant la lyophilisation. Le filtre utilisé pour maintenir l'intégrité du lyophilisateur devrait être stérilisé avant chaque utilisation du système et les résultats des tests d'intégrité devraient faire partie de la certification ou de la libération du lot. La fréquence des tests d'intégrité du vide et des fuites de la chambre devrait être documentée. La fuite d'air maximale autorisée dans le lyophilisateur devrait être spécifiée et vérifiée au début de chaque cycle.

Les plateaux de lyophilisation devraient être vérifiés régulièrement pour s'assurer qu'ils ne sont pas déformés ou endommagés.

Les points à considérer pour la conception du chargement (et du déchargement, lorsque le matériau lyophilisé est encore non scellé et donc exposé) comprennent les suivants :

Systèmes fermés

Les systèmes fermés peuvent réduire le risque de contamination microbienne, particulaire et chimique provenant de l'environnement adjacent. Les systèmes fermés devraient toujours être conçus de manière à réduire le besoin de manipulations et les risques associés.

Il est essentiel de garantir la stérilité de toutes les surfaces en contact avec le produit dans les systèmes fermés utilisés pour le procédé aseptique. La conception et la sélection de tout système fermé utilisé pour le procédé aseptique devraient garantir le maintien de la stérilité. Le raccordement de l'équipement stérile (par exemple, tubulure/tuyauterie) au circuit du produit stérilisé après le filtre de qualité stérilisante finale devrait être conçu pour être raccordé de façon aseptique (par exemple, par des dispositifs de connexion stériles intrinsèques).

Des mesures appropriées devraient être mises en place pour assurer l'intégrité des composants utilisés dans les raccordements aseptiques. Les moyens d'y parvenir devraient être déterminés et consignés dans la SCC. Des tests d'intégrité des systèmes appropriés devraient être envisagés lorsqu'il existe un risque de compromettre la stérilité du produit. L'évaluation du fournisseur devrait inclure la collecte de données relatives aux modes de défaillance potentiels susceptibles d'entraîner une perte de stérilité du système.

L'environnement immédiat de la salle dans laquelle se trouvent les systèmes fermés devrait être déterminé en fonction de leur conception et des procédés mis en œuvre. Pour le procédé aseptique et lorsqu'il existe un risque que l'intégrité du système soit compromise, le système devrait être situé dans une aire de classe A. S'il est possible de démontrer que l'intégrité du système est maintenue à chaque utilisation (par exemple, au moyen de tests de pression ou de surveillance), une aire de classe inférieure peut être utilisée. Tout transfert entre zones classées devrait faire l'objet d'une évaluation approfondie (voir la section sur les locaux). Si le système fermé est ouvert (par exemple, pour l'entretien d'une chaîne de fabrication en vrac), cette opération devrait être soit :

Systèmes à usage unique (SUU)

Les systèmes à usage unique (SUU) sont utilisés dans la fabrication de médicaments stériles comme solution de rechange à l'équipement réutilisable. Les SUU peuvent être des composants individuels ou comporter plusieurs composants tels que des sacs, des filtres, des tubulures, des connecteurs, des valves, des bouteilles de stockage et des capteurs. Les systèmes à usage unique devraient être conçus de manière à réduire le besoin de manipulations et la complexité des interventions manuelles.

Les risques spécifiques associés aux SUU devraient être évalués dans le cadre de la SCC. Ces risques comprennent :

Les procédés de stérilisation des SUU devraient être validés et ne devraient pas avoir de répercussions négatives sur le rendement du système.

L'évaluation des fournisseurs de systèmes à usage unique, y compris la stérilisation, est essentielle à la sélection et à l'utilisation de ces systèmes. Pour les SUU stériles, l'assurance de la stérilité devrait être vérifiée dans le cadre de la qualification du fournisseur, et la preuve de la stérilisation de chaque unité devrait être vérifiée à la réception.

L'adsorption et la réactivité du produit avec les surfaces en contact avec le produit devraient être évaluées dans les conditions du procédé.

Il convient d'évaluer les profils d'extraction et de lixiviation du SUU et toute incidence sur la qualité du produit, en particulier lorsque le système est fabriqué à partir de matériaux à base de polymères. Il convient d'évaluer chaque composant pour déterminer l'applicabilité des données relatives au profil d'extractibilité. Pour les composants considérés comme vulnérables aux substances lixiviables, y compris ceux qui peuvent absorber des matériaux transformés ou ceux qui ont un temps de contact prolongé avec les matériaux, il convient d'envisager une évaluation des études sur le profil des substances lixiviables, y compris les préoccupations en matière de sécurité. Les conditions du procédé simulées devraient refléter fidèlement les conditions de procédé réelles et être fondées sur une justification scientifique.

Les SUU devraient être conçus de manière à conserver leur intégrité tout au long du procédé dans les conditions opérationnelles prévues. Il faut porter une attention particulière à l'intégrité structurelle des composants à usage unique lorsque ceux-ci peuvent être exposés à des conditions extrêmes (telles que des processus de congélation et de décongélation), que ce soit au cours du procédé de routine ou du transport. L'intégrité des dispositifs de connexion stériles intrinsèques (scellés à la chaleur et scellés mécaniquement) devrait être vérifiée dans ces conditions.

Des critères d'acceptation devraient être établis et mis en œuvre pour les SUU et correspondre aux risques ou à la criticité d'un produit et de ses procédés. À la réception, chaque pièce de SUU devrait être vérifiée pour s'assurer qu'elle a été fabriquée, fournie et livrée conformément à la spécification approuvée. L'emballage extérieur (carton extérieur, pochettes de produit) et l'étiquette devraient être inspectés visuellement et les documents joints (par exemple, le certificat de conformité et la preuve de stérilisation) devraient être examinés et documentés avant l'utilisation du produit.

Les opérations de manutention manuelles critiques des SUU, comme l'assemblage et les raccordements, devraient être soumises à des contrôles appropriés et vérifiés pendant la SPA.

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