Annexe 1 des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119) Principe, système de qualité pharmaceutique

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• Système de qualité pharmaceutique (SQP)

Portée

La fabrication de médicaments stériles couvre un large éventail de :

• types de produits stériles, tels que :
  • une substance active
  • un excipient
  • un matériau d'emballage primaire
  • une forme posologique finie
• formats d'emballage, d'une unité à plusieurs unités
• procédés allant de systèmes hautement automatisés aux procédés manuels
• technologies telles que :
  • la biotechnologie
  • les systèmes classiques de fabrication de petites molécules
  • les systèmes fermés

La présente annexe fournit des directives générales sur l'application des principes de gestion des risques liés à la qualité (GRQ) dans la conception et le contrôle des installations, de l'équipement, des systèmes et des procédures utilisés pour fabriquer tous les médicaments stériles. L'application des principes de GRQ permet de prévenir la contamination microbienne, particulaire, pyrogénique ou d'endotoxine dans le produit final.

Remarque : La GRQ s'applique à l'ensemble de ce document. Les limites, les fréquences ou les plages spécifiques devraient être considérées comme une exigence minimale. Elles sont fournies en raison de l'expérience réglementaire historique des problèmes qui ont été identifiés et qui ont eu une incidence sur la sécurité des patients.

Cette annexe fournit des directives sur la fabrication de médicaments stériles. Cependant, certains principes et certaines directives peuvent être suivis lors de la fabrication d'autres produits qui ne sont pas destinés à être stériles, mais pour lesquels il est jugé important de contrôler et de réduire la contamination microbienne, particulaire, d'endotoxine ou pyrogénique. Les principes et les directives comprennent la stratégie de contrôle de la contamination, la conception des locaux, la classification des salles propres, la qualification, la validation, la surveillance et l'habillement du personnel. Ces autres produits comprennent, par exemple, des liquides, crèmes, onguents et intermédiaires biologiques à faible charge microbienne.

Si, en tant que fabricant, vous choisissez d'appliquer ces lignes directrices à des médicaments non stériles, vous devez clairement documenter les principes que vous avez suivis et la façon dont vous avez démontré votre conformité à ces principes.

Principe

La fabrication de médicaments stériles est assujettie à des exigences particulières afin de réduire au minimum les risques de contamination microbienne, particulaire, pyrogénique ou d'endotoxine.

Les domaines clés suivants devraient être pris en compte :

• L'installation, l'équipement et le procédé devraient être conçus, qualifiés et/ou validés de façon appropriée et, le cas échéant, faire l'objet d'une vérification continue conformément aux sections pertinentes des Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001).
  • Envisager l'utilisation de technologies appropriées (par exemple, systèmes de barrières à accès restreint, isolateurs, systèmes robotisés, méthodes rapides/de rechange et systèmes de surveillance continue) pour aider à :
    • protéger le produit contre les sources externes potentielles de contamination microbienne, particulaire, pyrogénique ou d'endotoxine ou, comme le personnel, les matériaux et le milieu environnant
    • détecter rapidement les contaminants potentiels dans l'environnement et le produit
• Le personnel devrait posséder les qualifications, l'expérience, le comportement et la formation adéquats, ainsi qu'une connaissance spécifique des principes liés au contrôle de la contamination au cours des procédés de fabrication, d'emballage et de distribution.
• Les procédés et les systèmes de surveillance devraient être conçus, mis en service, qualifiés, surveillés et examinés régulièrement par du personnel possédant des connaissances appropriées en matière de procédés, d'ingénierie et de microbiologie.
• Les matières premières et les matériaux d'emballage devraient être adéquatement contrôlés et analysés pour s'assurer que le niveau de charge microbienne et d'endotoxines ou de pyrogènes convient à l'utilisation.

Les procédés, l'équipement, l'installation et les activités de fabrication devraient être gérés conformément aux principes de la GRQ afin de fournir un moyen proactif d'identifier, d'évaluer scientifiquement et de contrôler les risques potentiels pour la qualité. Les approches de rechange devraient être appuyées par une justification appropriée, une évaluation et une atténuation des risques, et respecter l'intention de la présente annexe.

Les priorités de la GRQ devraient comprendre une conception appropriée de l'installation, de l'équipement et des procédés, suivie de la mise en œuvre de procédures bien conçues et, enfin, de l'application de systèmes de surveillance. Ces systèmes de surveillance démontrent que la conception et les procédures ont été correctement mises en œuvre et qu'elles continuent de répondre aux attentes. La surveillance ou les tests ne garantissent pas à eux seuls la stérilité.

Une stratégie de contrôle de la contamination (SCC) devrait être mise en œuvre dans l'ensemble de l'installation. Une SCC définit les points de contrôle critiques et évalue l'efficacité de tous les contrôles (conception, procédures, aspects techniques et organisationnels) et des mesures de surveillance utilisées pour gérer les risques liés à la qualité et à l'innocuité des médicaments. La SCC devrait être suffisamment robuste pour assurer la prévention de la contamination.

La SCC devrait être régulièrement révisée et mise à jour, s'il y a lieu. La SCC devrait favoriser l'amélioration continue des méthodes de fabrication et de contrôle. Son efficacité devrait être évaluée dans le cadre de l'examen périodique de la gestion. Il se peut qu'il ne soit pas nécessaire de remplacer les systèmes de contrôle existants qui sont en place et gérés de manière appropriée, mais il convient d'y faire référence dans la SCC. De plus, les interactions connexes entre les systèmes devraient être comprises.

Le contrôle de la contamination et les mesures prises pour minimiser le risque de contamination microbienne, particulaire, pyrogénique ou d'endotoxine comprennent une série d'événements et de mesures interreliées. Celles-ci sont généralement évaluées, contrôlées et surveillées individuellement, mais leur efficacité combinée devrait être prise en compte.

L'élaboration de la SCC exige des connaissances techniques et des procédés détaillés. Les sources potentielles de contamination sont attribuables aux débris microbiens et cellulaires (par exemple, pyrogènes, endotoxines) ainsi qu'aux particules (par exemple, verre et autres particules visibles et non visibles).

Les éléments qu'il faut considérer dans une SCC devraient inclure :

• la conception de l'usine et des procédés, y compris la documentation connexe
• les locaux et l'équipement
• le personnel
• les systèmes auxiliaires
• les contrôles des matières premières, y compris les contrôles en cours de fabrication
• les contenants et les systèmes de fermetures des produits
• l'approbation du fournisseur pour les principaux fournisseurs de composants, la stérilisation des composants et des systèmes à usage unique (SUU) et les fournisseurs de services essentiels
• la gestion des activités exécutées en sous-traitance et la disponibilité ou le transfert de renseignements essentiels entre les parties (par exemple, les services de stérilisation exécutés en sous-traitance)
• la gestion des risques liés aux procédés
• la validation des procédés
• la validation des procédés de stérilisation
• l'entretien préventif pour maintenir l'équipement, les systèmes auxiliaires et les locaux (entretien planifié et non planifié) à un niveau tel qu'il n'y ait pas de risques additionnels de contamination
• le nettoyage et la désinfection
• les systèmes de surveillance, y compris une évaluation de la faisabilité de méthodes de rechange scientifiquement fondées qui optimisent la détection de la contamination de l'environnement
• les mécanismes de prévention, tels que l'analyse des tendances, l'investigation détaillée, la détermination de la cause profonde, les mesures correctives et préventives (MCMP) et les outils d'enquête exhaustifs
• l'amélioration continue fondée sur toutes ces informations

La SCC devrait tenir compte de tous les aspects du contrôle de la contamination. Un examen continu et périodique devrait avoir lieu, et des mises à jour devraient être apportées au système de qualité pharmaceutique, le cas échéant. Les changements apportés aux systèmes en place devraient être évalués pour déterminer s'ils ont une incidence sur la SCC avant et après leur mise en œuvre.

Le fabricant devrait prendre les mesures et les précautions nécessaires pour assurer la stérilité des produits fabriqués dans ses installations. En matière de stérilité ou d'autres aspects de la qualité, il ne faut pas se fier uniquement à un test de procédé terminal ou de produit fini.

Système de qualité pharmaceutique (SQP)

La fabrication de médicaments stériles est une activité complexe assujettie à des contrôles et des mesures précis permettant d'assurer la qualité des produits fabriqués.

Le système de qualité pharmaceutique (SQP) du fabricant devrait décrire les exigences particulières de la fabrication de médicaments stériles. Le SQP devrait également veiller à ce que toutes les activités soient efficacement contrôlées afin de réduire au minimum les risques de contamination microbienne, particulaire, pyrogénique ou d'endotoxine des médicaments stériles.

Pour obtenir de plus amples renseignements sur les exigences du SQP, consultez la section 4 des :

• Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001)

Le SQP pour la fabrication de médicaments stériles devrait également garantir les points suivants :

• Un système efficace de gestion des risques est intégré dans tous les domaines du cycle de vie du produit afin de minimiser la contamination microbienne et d'assurer la qualité des médicaments stériles fabriqués
• Le fabricant possède une connaissance et une expertise suffisantes des produits ainsi que de l'équipement, des méthodes d'ingénierie et de fabrication qui ont une incidence sur la qualité du produit
• L'analyse de la cause profonde de la défaillance des procédures, des procédés ou des équipements est effectuée de façon à ce que le risque lié au produit soit correctement identifié et compris, et que des MCMP adaptées soient mises en œuvre
• La gestion des risques est appliquée lors du développement et de la mise à jour de la SCC, afin d'identifier, d'évaluer, de réduire ou d'éliminer (le cas échéant) et de contrôler les risques de contamination
  • la gestion des risques devrait être documentée et inclure la justification des décisions prises en matière de réduction des risques et d'acceptation du risque résiduel
• La haute direction supervise l'état de contrôle tout au long du cycle de vie de l'installation et du produit
  • cela inclut un examen régulier des résultats de la gestion des risques dans le cadre de la gestion continue de la qualité, lors d'un changement, en cas d'émergence d'un problème important et lors de l'examen périodique de la qualité du produit
• Les procédés de finition, d'entreposage et de transport des médicaments stériles ne compromettent pas les produits
  • ils tiennent compte de l'intégrité du contenant, des risques de contamination et de la prévention de la dégradation
  • ils garantissent que les produits sont entreposés et conservés conformément aux conditions d'entreposage autorisées
• Les personnes responsables de la certification et de la libération des médicaments stériles ont un accès approprié aux renseignements relatifs à la fabrication et à la qualité, et ont des connaissances et une expérience suffisantes de la fabrication des médicaments stériles et des attributs critiques de qualité qui y sont associés
  • ils sont en mesure de déterminer si les médicaments stériles ont été fabriqués conformément aux spécifications autorisées et au procédé approuvé et s'ils répondent aux critères de qualité requis

Toutes les non-conformités, telles que les échecs liés au test de stérilité, les écarts liés à la surveillance environnementale ou aux procédures établies, devraient faire l'objet d'une enquête appropriée avant qu'un lot ne soit certifié et libéré. Cette enquête devrait déterminer l'incidence potentielle sur la qualité du procédé et du produit et si d'autres procédés ou lots sont susceptibles d'être touchés.

Le fabricant devrait justifier et consigner la raison d'inclure ou d'exclure un produit ou un lot de la portée de l'enquête.