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Annexe 1 des Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119) : Surveillance de l’environnement et des procédés

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Généralités

Le programme de surveillance de l'environnement et des procédés du site fait partie de la stratégie globale de contrôle de la contamination (SCC) et sert à surveiller les mesures de contrôle conçues pour réduire au minimum le risque de contamination microbienne et particulaire.

Remarque : Prise de façon isolée, la fiabilité de chaque élément du système de surveillance (viable, non viable et APS) est limitée et ne devrait pas être considérée comme un indicateur d'asepsie. Considérés dans leur ensemble, les résultats permettent de confirmer la fiabilité de la conception, de la validation et du fonctionnement du système surveillé.

En général, ce programme comprend les éléments suivants :

Les renseignements fournis par ces systèmes devraient être utilisés pour la certification/libération de routine des lots et pour l'évaluation périodique lors de la révision du procédé ou lors d'une enquête. Cela s'applique à la fois à la stérilisation terminale et aux procédés aseptiques. Toutefois, la criticité des répercussions peut varier en fonction du type de produit et de procédé.

Surveillance de l'environnement et des procédés - aperçu

Un programme de surveillance environnementale devrait être établi et documenté. Le programme de surveillance environnementale vise à :

Les évaluations des risques devraient servir à établir le programme complet de surveillance environnementale. Elles devraient couvrir les lieux d'échantillonnage, la fréquence de la surveillance, les méthodes de surveillance et les conditions d'incubation (comme le temps, la ou les températures, les conditions aérobies et/ou anaérobies).

L'évaluation des risques devrait reposer sur une connaissance détaillée des éléments suivants :

Les évaluations des risques devraient :

Les salles propres, les dispositifs à air propre et le personnel devraient faire l'objet d'une surveillance régulière à toutes les étapes critiques du procédé, y compris lors de la mise en place des équipements et lorsqu'ils sont en service.

D'autres caractéristiques, telles que la température et l'humidité relative, devraient être contrôlées dans des plages correspondant aux exigences du produit, du procédé et du personnel, et permettant de respecter les normes de propreté définies (par exemple, classe A ou B).

La surveillance des zones de qualité A devrait démontrer que les conditions du procédé aseptique sont maintenues pendant les opérations critiques. Les endroits qui présentent le risque le plus élevé de contamination des surfaces de l'équipement stérile, des contenants, des fermetures et du produit devraient être surveillés. Les lieux de surveillance ainsi que l'orientation et le positionnement des dispositifs d'échantillonnage devraient être justifiés et appropriés pour obtenir des données fiables dans les zones critiques.

Les méthodes d'échantillonnage ne devraient pas présenter de risque de contamination pour les opérations de fabrication.

Des niveaux d'alerte et des seuils d'intervention appropriés devraient être fixés pour la surveillance des particules viables et totales. Les seuils d'intervention maximaux pour les particules totales sont décrits au tableau 5 et les seuils d'intervention maximaux pour les particules viables sont décrits au tableau 6. Toutefois, des seuils d'intervention plus stricts peuvent être appliqués en fonction de l'analyse de la tendance des données, de la nature du procédé ou de ce qui est déterminé dans le cadre de la SCC. Les niveaux d'alerte pour les particules viables et les particules totales devraient être établis sur la base des résultats des tests de qualification de la salle propre et revus périodiquement en fonction de l'analyse de la tendance des données.

Les niveaux d'alerte pour les aires de classe A (particules totales uniquement), de classe B, de classe C et de classe D devraient être fixés de manière à détecter et à traiter les tendances négatives (telles que le nombre d'événements ou des événements individuels répétés indiquant une détérioration du contrôle de l'environnement).

Les procédures de surveillance devraient définir l'approche de tendance. Les tendances devraient comprendre :

Les salles propres de classe C et D devraient faire l'objet d'une surveillance en cours d'opération, sur la base des données recueillies lors de la qualification et des données de routine, afin de permettre une analyse efficace des tendances. Les exigences relatives au niveau d'alerte et aux limites d'intervention dépendront de la nature des opérations effectuées. Les seuils d'intervention peuvent être plus stricts que ceux qui sont énumérés aux tableaux 5 et 6.

Si les seuils d'intervention sont dépassés, les procédures opérationnelles devraient prescrire une enquête visant à déterminer la cause profonde. Ce type d'enquête consiste à évaluer les répercussions potentielles sur le produit (y compris les lots produits entre la surveillance et la déclaration) et les exigences en matière d'actions correctives et préventives. Si les niveaux d'alerte sont dépassés, les procédures opérationnelles devraient prévoir une évaluation et un suivi, y compris une enquête et/ou les mesures correctives à prendre pour éviter toute nouvelle détérioration de l'environnement.

Surveillance environnementale - particules totales

Un programme de surveillance des particules totales doit être mis en place afin d'obtenir des données permettant d'évaluer les risques de contamination potentiels et de garantir le maintien d'un environnement qualifié pour les opérations stériles.

Les limites de la surveillance environnementale des concentrations de particules en suspension dans l'air pour chaque aire classée sont indiquées au tableau 5.

Tableau 5 : Concentration maximale autorisée de particules totales pour la surveillance
Classe Nombre maximal autorisé de particules/m3 de taille supérieure ou égale à celle mentionnée au tableau
≥ 0,5 µm ≥5,0 µm
Mode non opérationnel Mode opérationnel Mode non opérationnel Mode opérationnel
A 3 520 3 520 29 29
B 3 520 352 000 29 2 930
C 352 000 3 520 000 2 930 29 300
D 3 520 000 Non définiNote de bas de page a 29 300 Non définiNote de bas de page a
Note de bas de page a

Pour le niveau D, les limites opérationnelles ne sont pas définies. Le fabricant devrait établir des limites opérationnelles basées sur une évaluation des risques et sur des données de routine, le cas échéant.

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Remarques :

  • Les limites de particules indiquées au tableau pour le mode « non opérationnel » devraient être atteintes après une courte période « d'épuration » définie pendant la qualification (valeur recommandée de moins de 20 minutes) dans un état sans personnel, une fois les opérations terminées. Reportez-vous aux renseignements sur la classification des salles propres.
  • L'indication occasionnelle de comptages de macroparticules, en particulier ≥ 5 µm, dans la classe A peut être considérée comme un mauvais comptage dû à des éléments tels que le bruit électronique, la lumière parasite ou la perte de coïncidence. Toutefois, des comptages répétés ou réguliers de faibles niveaux peuvent indiquer une contamination possible et devraient faire l'objet d'une enquête. De tels événements peuvent indiquer une défaillance précoce du système de filtration de l'air ambiant ou de l'équipement. Ils peuvent également indiquer de mauvaises pratiques lors de l'installation des machines et des opérations de routine.

Pour la classe A, les particules devraient être surveillées pendant toute la durée du procédé critique, y compris l'assemblage de l'équipement.

L'aire de classe A devrait être surveillée en permanence (pour les particules ≥ 0,5 et ≥5 µm) et avec un débit d'échantillonnage approprié (au moins 28 litres [1 pi3] par minute) afin de capturer toutes les interventions, les événements transitoires et toute détérioration du système. Le système devrait fréquemment mettre en corrélation les résultats des échantillons individuels avec les niveaux d'alerte et les seuils d'intervention à une fréquence permettant d'identifier tout écart potentiel et d'intervenir rapidement. Les alarmes devraient être déclenchées en cas de dépassement des niveaux d'alerte, et des procédures devraient décrire les mesures à prendre en réponse aux alarmes, telles qu'une surveillance microbienne supplémentaire.

Un système similaire peut être utilisé pour l'aire de classe B, bien que la fréquence d'échantillonnage puisse être réduite. L'aire de classe B devrait être contrôlée à une fréquence et avec une taille d'échantillon suffisantes pour que toute augmentation des niveaux de contamination et toute détérioration du système soient prises en compte par le programme. Si les niveaux d'alerte sont dépassés, des alarmes devraient être déclenchées.

Le choix du système de surveillance devrait tenir compte de tout risque présenté par les matériaux utilisés dans les opérations de fabrication (par exemple, celles impliquant des organismes vivants, des produits pulvérulents ou des produits radiopharmaceutiques) qui peuvent donner lieu à des dangers biologiques, chimiques ou radiologiques.

En cas de présence de contaminants dus aux procédés utilisés et susceptibles d'endommager le compteur de particules ou de présenter un risque (par exemple, organismes vivants, produits pulvérulents et risques d'irradiation), la fréquence et la stratégie utilisées devraient permettre d'assurer la classification environnementale avant et après l'exposition au risque. Une surveillance accrue des particules viables devrait être envisagée pour assurer une surveillance complète du procédé. Les opérations simulées devraient également être surveillées et exécutées à des intervalles appropriés. L'approche devrait être définie dans la SCC.

La taille des échantillons prélevés à l'aide de systèmes automatisés dépend habituellement du taux d'échantillonnage du système. Il n'est pas nécessaire que le volume d'échantillon soit le même que celui utilisé pour la classification officielle des salles propres et des dispositifs à air propre. La surveillance des volumes d'échantillons devrait être justifiée.

Surveillance de l'environnement et du personnel – particules viables

Lorsque des opérations aseptiques sont réalisées, la surveillance microbienne devrait être effectuée fréquemment à l'aide d'une combinaison de méthodes telles que les plaques de sédimentation, l'échantillonnage volumétrique de l'air, l'échantillonnage des gants, des blouses et des surfaces (par exemple, les écouvillons et les plaques de contact). La SCC devrait justifier la méthode d'échantillonnage choisie et démontrer que cette méthode n'a pas d'effets négatifs sur la circulation du flux d'air des classes A et B. Les surfaces des salles propres et des équipements devraient être contrôlées à la fin des opérations.

Les particules viables dans les salles propres devraient également être contrôlées lorsque les opérations de fabrication normales (telles que la post-désinfection, avant le début de la fabrication, après l'achèvement du lot et après une période d'arrêt) n'ont pas lieu. Les salles associées qui n'ont pas été utilisées devraient également faire l'objet d'une surveillance pour détecter les particules viables.

La surveillance des particules viables est effectuée pour détecter les incidents potentiels de contamination qui peuvent avoir une incidence sur les mesures de contrôle dans les salles propres. En cas d'incident, des emplacements d'échantillonnage supplémentaires peuvent être utilisés pour vérifier l'efficacité d'une action corrective (par exemple, nettoyage et désinfection).

La surveillance continue de la qualité de l'air dans l'aire de classe A (par exemple, l'échantillonnage de l'air ou les plaques de sédimentation) devrait être effectuée pendant toute la durée du procédé critique, y compris l'assemblage de l'équipement (installation aseptique). Une approche semblable devrait être envisagée pour les salles propres de classe B en fonction du risque d'incidence sur le procédé aseptique. La surveillance devrait porter sur toutes les interventions, les événements transitoires et la détérioration du système, et éviter tout risque causé par les opérations de surveillance.

Une évaluation des risques devrait déterminer les lieux, le type et la fréquence de la surveillance du personnel en fonction des activités réalisées et de la proximité du personnel par rapport aux aires critiques. Le personnel devrait être surveillé à intervalles réguliers au cours du procédé, mais sans interférer avec celui-ci. En particulier, le personnel devrait être contrôlé après avoir participé à des interventions critiques. La surveillance devrait porter au minimum sur les gants, mais des parties de la blouse peuvent également être surveillées selon le procédé. Lorsque la surveillance des gants est effectuée après des interventions critiques, les gants extérieurs devraient être remplacés avant la reprise de l'activité. Lorsque la surveillance des blouses est requise après des interventions critiques, la blouse devrait être remplacée avant que d'autres activités aient lieu dans la salle propre. En outre, le personnel devrait être contrôlé à chaque fois qu'il quitte la salle propre de classe B (gants et blouse).

Le personnel des aires de classe A et B devrait faire l'objet d'un contrôle de la contamination microbienne. Lorsque les opérations sont de nature manuelle (par exemple, composition ou remplissage aseptique), il convient de mettre davantage l'accent sur le contrôle de la contamination microbienne des blouses en raison du risque accru. Cela devrait être justifié dans la SCC.

Les contrôles de routine effectués par le personnel de fabrication devraient faire l'objet d'une surveillance régulière de la part de l'unité qualité. Voir l'information sur l'observation des opérations aseptiques.

Les fabricants devraient envisager d'adopter d'autres systèmes de contrôle appropriés, tels que des méthodes rapides, afin d'accélérer la détection des problèmes de contamination microbiologique et de réduire le risque pour le produit. Les méthodes de contrôle microbien rapides et automatisées peuvent être adoptées après que la validation a démontré qu'elles sont égales ou supérieures aux méthodes établies.

Les méthodes d'échantillonnage et l'équipement utilisé devraient être parfaitement compris. Il devrait y avoir des procédures établies pour faire fonctionner correctement l'équipement et pour interpréter les résultats de l'échantillonnage. Des données devraient également être disponibles pour étayer l'efficacité de récupération des méthodes d'échantillonnage choisies.

Les seuils d'intervention pour la contamination par des particules viables sont indiqués au tableau 6.

Tableau 6 : Limites d'intervention pour la contamination microbienne
Classe Échantillon d'air UFC/m3 Plaques de sédimentation (diamètre 90 mm), UFC/4 heuresNote de bas de page a Plaques de contact (diam. 55 mm), UFC/plaqueNote de bas de page b Empreintes de gants, 5 doigts sur les deux mains UFC/gant
A Aucune croissanceNote de bas de page c
B 10 5 5 5
C 100 50 25  
D 200 100 50  
Note de bas de page a

Les plaques de sédimentation devraient être exposées dans les zones de classe A et B pendant la durée des opérations (y compris l'installation de l'équipement) et changées au besoin après un maximum de 4 heures. (Le temps d'exposition devrait être basé sur la validation, y compris les études de récupération, et ne pas affecter les propriétés du milieu utilisé.) Pour les aires de classe C et D, le temps d'exposition (maximum de 4 heures) et la fréquence devraient être basés sur la GRQ. Les plaques de sédimentation individuelles peuvent être exposées pendant moins de 4 heures.

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Note de bas de page b

Les limites de plaques de contact s'appliquent aux surfaces de l'équipement, de la salle et de l'habillement dans les aires de classe A et B. La surveillance de routine de l'habillement n'est habituellement pas requise pour les aires de classe C et D, selon leur fonction.

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Note de bas de page c

Pour les aires de classe A, toute croissance devrait donner lieu à une enquête.

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Remarques : Les types de méthodes de surveillance mentionnés au tableau 6 sont des exemples. D'autres méthodes peuvent être utilisées si elles fournissent des renseignements tout au long du procédé critique pendant lequel le produit peut être contaminé (par exemple, configuration de la ligne aseptique, procédé aseptique, remplissage et chargement du lyophilisateur). Les limites sont appliquées en utilisant le dénombrement des UFC tout au long du document. Si des technologies nouvelles ou différentes présentent des résultats différents de ceux du dénombrement des UFC, le fabricant devrait justifier scientifiquement les limites appliquées et, dans la mesure du possible, les mettre en corrélation avec le dénombrement des UFC.

Les microorganismes détectés dans les aires de classe A et B devraient être identifiés au niveau de l'espèce. L'incidence potentielle de ces microorganismes sur la qualité du produit (pour chaque lot concerné) et l'état global de contrôle devraient être évalués. Les microorganismes détectés dans les aires de classe C et D devraient également être identifiés, par exemple :

Simulation de procédé aseptique (SPA) (également appelée test de répartition de milieu)

La vérification périodique de l'efficacité des contrôles en place pour le traitement aseptique devrait comprendre une SPA utilisant un milieu nutritif stérile ou un substitut au lieu du produit. La SPA ne devrait pas être le principal moyen de valider le procédé aseptique ou certains aspects du procédé aseptique. L'efficacité du procédé aseptique devrait être déterminée par la conception du procédé, le respect du système de qualité pharmaceutique et des contrôles du procédé, la formation et l'évaluation des données de surveillance. Le choix d'un milieu nutritif ou d'un substitut approprié devrait être fondé sur la capacité du milieu ou du substitut à imiter les caractéristiques physiques du produit qui posent un risque pour sa stérilité pendant le procédé aseptique.

Lorsque les étapes du procédé peuvent avoir un effet indirect sur la viabilité de toute contamination microbienne introduite (par exemple, semi-solides, poudres, matériaux solides, microsphères, liposomes et autres formulations lorsque le produit est refroidi, chauffé ou lyophilisé), des procédés de rechange représentant les opérations aussi fidèlement que possible devraient être mis au point. Lorsque des matériaux de substitution, comme des tampons, sont utilisés dans des parties de la SPA, le matériau de substitution ne devrait pas inhiber la croissance de toute contamination potentielle.

La SPA devrait imiter le plus possible le procédé de fabrication aseptique de routine et inclure toutes les étapes de fabrication critiques.

La SPA devrait prendre en compte diverses manipulations et interventions aseptiques qui peuvent se produire au cours d'une production normale ainsi que dans les situations les plus défavorables.

La SPA ne devrait pas être utilisée pour justifier des pratiques qui présentent des risques de contamination inutiles.

Lors de l'élaboration du plan de SPA, le fabricant devrait :

Dans le cas des substances actives stériles, la taille du lot devrait être suffisamment importante pour représenter l'opération de routine, simuler les opérations d'intervention dans le pire des cas et couvrir toutes les surfaces qui peuvent entrer en contact avec le médicament stérile. Tous les matériaux simulés (substituts ou milieux de croissance) devraient également être soumis à une évaluation microbienne. Les matériaux de simulation devraient être suffisants pour satisfaire à l'évaluation du procédé simulé et ne devraient pas compromettre la récupération des microorganismes.

La SPA devrait être effectuée dans le cadre de la validation initiale. Il devrait y avoir au moins trois essais de simulation satisfaisants consécutifs qui couvrent tous les quarts de travail pendant lesquels le procédé aseptique peut se dérouler. Ces essais devraient également être effectués immédiatement après toute modification importante des pratiques opérationnelles, des installations, des services ou de l'équipement qui est évaluée comme ayant une incidence sur l'assurance de la stérilité du produit. En voici quelques exemples :

Normalement, la SPA (revalidation périodique) devrait être répétée 2 fois par année (environ tous les 6 mois) pour chaque procédé aseptique, chaque ligne de remplissage et chaque quart de travail. Chaque opérateur devrait participer à au moins une SPA réussie chaque année. Une SPA devrait être effectuée après le dernier lot avant l'arrêt, avant de longues périodes d'inactivité ou avant qu'une ligne soit mise hors service ou déplacée.

En cas d'opération manuelle (par exemple, composition ou remplissage aseptique), chaque type de contenant, de fermeture de contenant et de train d'équipement devrait faire l'objet d'une validation initiale, chaque opérateur devant participer à au moins trois SPA consécutives réussies. Ils devraient être revalidés avec 1 SPA environ tous les 6 mois pour chaque opérateur. La taille du lot de la SPA devrait être identique à celle utilisée dans le procédé de fabrication aseptique de routine.

Le nombre d'unités traitées (remplies) pour la SPA devrait être suffisant pour simuler efficacement toutes les activités qui représentent le procédé de fabrication aseptique. Le nombre d'unités à remplir devrait être justifié dans la SCC. En général, un minimum de 5 000 à 10 000 unités est rempli. Pour les petits lots (ceux de moins de 5 000 unités), le nombre de contenants pour la SPA devrait être au moins égal à la taille du lot de production.

Les unités remplies pour la SPA devraient être agitées, retournées ou inversées avant l'incubation afin d'assurer le contact du milieu avec toutes les surfaces intérieures du contenant. Toutes les unités intégrées de la SPA devraient être incubées et évaluées, y compris les unités présentant des défauts cosmétiques ou celles qui ont fait l'objet de contrôles non destructifs en cours de procédé. Le nombre d'unités qui sont éliminées au cours de la simulation du procédé et qui ne sont pas incubées devrait être comparable au nombre d'unités éliminées au cours d'un remplissage de routine, et uniquement si les PON de la production précisent clairement que les unités devraient être éliminées dans les mêmes circonstances (par exemple, type d'intervention, emplacement de la ligne, nombre précis d'unités éliminées).

Il ne devrait en aucun cas y avoir plus d'unités retirées au cours d'un test de répartition de milieu que lors d'un cycle de production. Il peut s'agir, par exemple, d'unités qui devraient être éliminées au cours d'une production de routine après le procédé de préparation ou à la suite d'un type d'intervention spécifique. Pour bien comprendre le procédé et évaluer les risques de contamination pendant la préparation aseptique ou les nettoyages obligatoires de la ligne, ces unités sont généralement incubées séparément. Elles ne sont pas nécessairement incluses dans les critères d'acceptation de la SPA.

Lorsque les procédés comprennent des matériaux qui entrent en contact avec les surfaces en contact avec le produit, mais qui sont ensuite jetés (par exemple, les produits rincés), les matériaux jetés devraient être simulés avec un milieu nutritif et incubés dans le cadre de la SPA, sauf s'il peut être démontré que cette production de déchets n'a pas d'incidence sur la stérilité du produit.

Les unités remplies de la SPA devraient être incubées dans un contenant transparent de façon à garantir la détection visuelle de la croissance microbienne. Pour les contenants de produits qui ne sont pas transparents (verre ambré, plastique opaque), des contenants transparents de configuration identique peuvent être substitués pour faciliter la détection de la contamination. S'il n'est pas possible d'utiliser un contenant transparent de configuration identique comme substitut, une méthode appropriée de détection de la croissance microbienne devrait être mise au point et validée. Les microorganismes isolés des unités contaminées devraient être identifiés au niveau de l'espèce, lorsque cela est possible, afin d'aider à déterminer la source probable de la contamination.

Les unités remplies de la SPA devraient être incubées sans délai inutile afin d'obtenir une récupération optimale de contamination potentielle. La sélection (et la durée) des conditions d'incubation devrait être scientifiquement justifiée et validée afin de fournir un niveau de sensibilité approprié pour détecter la contamination microbienne.

Lorsque l'incubation est terminée :

L'objectif devrait être une croissance nulle. Toute unité contaminée devrait entraîner un échec de la SPA et les mesures suivantes devraient être prises :

Toutes les analyses concernant la SPA devraient être entièrement documentées et inclure une réconciliation des unités traitées (par exemple, les unités remplies, incubées et non incubées). La justification des unités remplies et non incubées devrait être incluse dans la documentation. Toutes les interventions effectuées pendant la SPA devraient être consignées, y compris l'heure de début et de fin de chaque intervention et la personne impliquée. Toutes les données de surveillance microbienne ainsi que les autres données d'essai devraient être consignées dans le dossier de lot de la SPA.

Une analyse SPA ne devrait être interrompue que lorsque des procédures écrites exigent que les lots commerciaux soient traités de la même façon. Dans de tels cas, une enquête devrait être documentée.

Un procédé aseptique devrait être soumis à une nouvelle validation initiale lorsque :

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