Annexe 1 des Lignes directrices sur les Bonnes pratiques de fabrication – Fabrication de médicaments stériles (GUI-0119) Glossaire

Sur cette page

• Sigles et abréviations
• Définitions

Sigles et abréviations

IPA :

ingrédient pharmaceutique actif

UFC :

unité formant la colonie

OE :

oxyde d'éthylène

BPF :

bonnes pratiques de fabrication

PIC/S :

Schéma de coopération dans le domaine de l'inspection pharmaceutique

SBAR :

systèmes de barrières à accès restreint

PON :

procédure opérationnelle normalisée

EPI :

eau pour injection

Définitions

Les définitions indiquées ci-dessous expliquent la façon dont les termes sont utilisés dans la présente annexe. Dans le cas des définitions directement tirées d'autres documents, la source est indiquée entre parenthèses à la fin de la définition. En cas de divergence, la définition de la Loi sur les aliments et drogues ou du Règlement sur les aliments et drogues a préséance. D'autres définitions sont fournies dans les Lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication des drogues (GUI-0001).

Agent sporicide :

Agent qui détruit les spores bactériennes et fongiques lorsqu'il est utilisé en concentration suffisante pendant un temps de contact déterminé. On s'attend à ce qu'il tue tous les microorganismes en phase végétative.

Air primaire :

Air filtré qui n'a pas été interrompu avant d'entrer en contact avec le produit exposé et les surfaces en contact avec le produit et peut ajouter de la contamination à l'air avant d'atteindre la zone critique.

Aire classifiée :

Aire contenant un certain nombre de salles propres. Voir la définition de « salle propre ».

Aire propre :

Aire répondant à des normes définies de propreté particulaire et microbiologique qui contient généralement un certain nombre de salles propres réunies.

Alimentation en air de classe A :

Air qui passe à travers un filtre qualifié pour produire un air de classe A pour les particules totales, sans qu'il soit nécessaire d'effectuer une surveillance continue des particules totales ou de respecter les limites de surveillance des particules viables de classe A. Utilisé spécifiquement pour protéger les flacons entièrement fermés dont le bouchon n'a pas encore été serti.

Asepsie :

État de maîtrise atteint par l'utilisation d'une aire de travail aseptique et l'exécution d'activités d'une manière qui empêche la contamination microbienne de la substance stérile exposée.

Barrière :

Cloison physique qui assure la protection de l'aire de traitement aseptique (habituellement de classe A) en la séparant de l'environnement immédiat. Ces systèmes utilisent souvent, en tout ou en partie, les technologies de barrière connues sous le nom de SBAR ou isolateurs.

Bras mort :

Partie d'une conduite où le liquide ne circule pas (peut rester stagnant) qui est supérieure à 3 diamètres internes de conduite.

Campagne de fabrication :

Fabrication d'une série de lots du même produit en succession au cours d'une période donnée, dans le strict respect de mesures de contrôle établies et validées.

Charge microbienne :

Nombre total de microorganismes associés à un élément particulier, comme le personnel, les environnements de fabrication (air et surfaces), l'équipement, l'emballage des produits, les matières premières (y compris l'eau), les matériaux en cours de traitement ou les produits finis.

Circulation d'air turbulente :

Air qui n'est pas unidirectionnel. L'air turbulent dans les salles propres devrait circuler dans la salle propre à l'aide d'un système de dilution du flux mixte de façon à garantir le maintien d'une qualité d'air acceptable.

Circulation d'air unidirectionnelle :

Flux d'air se déplaçant dans une seule direction, de manière robuste et uniforme, et à une vitesse suffisante, pour balayer de façon reproductible les particules loin de la zone de traitement ou d'essai critique.

Classification des salles propres :

Méthode d'évaluation du niveau de propreté de l'air par rapport à une spécification pour une salle propre ou un dispositif à air propre, en mesurant la concentration totale de particules.

Contamination :

Introduction indésirable d'impuretés de nature microbiologique (quantité et type de microorganismes, pyrogènes) ou de particules étrangères dans ou sur une matière première, une substance intermédiaire, une substance active ou un médicament. Peut se produire pendant la production, l'échantillonnage, l'emballage ou le reconditionnement, l'entreposage ou le transport. Risque de nuire à la qualité du produit.

Décontamination biologique :

Procédé qui élimine la charge microbienne viable en utilisant des agents chimiques sporicides.

Décontamination :

Procédé d'élimination ou de réduction de tout contaminant (produit chimique, déchet, résidu ou microorganisme) d'une aire, d'un objet ou d'une personne dans son ensemble. La méthode de décontamination utilisée (par exemple, nettoyage, désinfection, stérilisation) devrait être choisie et validée pour atteindre un niveau de propreté approprié à l'utilisation prévue de l'article décontaminé. Voir la définition de « décontamination biologique ».

Dépyrogénation :

Procédé conçu pour éliminer ou désactiver les substances pyrogènes (par exemple, les endotoxines) de façon à réduire leur concentration jusqu'à une quantité minimale spécifiée.

Désinfection :

Procédé par lequel on réduit le nombre de microorganismes en utilisant un produit qui a une action irréversible sur leur structure ou leur métabolisme, jusqu'à un niveau jugé approprié pour un objectif défini.

Dispositif de connexion stérile intrinsèque :

Dispositif qui réduit le risque de contamination pendant le procédé de raccordement. Il peut s'agir d'un scellement mécanique ou par fusion.

Endotoxine :

Produit pyrogène (par exemple, lipopolysaccharide) présent dans la paroi cellulaire des bactéries Gram négatives. Les endotoxines peuvent provoquer des réactions allant de la fièvre à la mort chez les patients qui reçoivent des injections.

Filtre HEPA :

Filtre à particules à haute efficacité spécifié conformément à une norme internationale appropriée.

Filtre stérilisant :

Filtre qui, lorsqu'il est validé de façon appropriée, élimine un défi microbien défini pour un fluide ou un gaz produisant un effluent stérile. Ces filtres ont généralement une taille de pore égale ou inférieure à 0,22 µm.

Formage-remplissage-scellage (Form-Fill-Seal, FFS) :

Procédé de remplissage automatisé, habituellement utilisé pour les produits stérilisés en phase terminale. Le procédé consiste à fabriquer le contenant primaire à partir d'un rouleau plat continu de pellicule d'emballage, tout en remplissant simultanément le contenant formé avec le produit et en scellant les contenants remplis de façon continue. Les procédés de FFS peuvent utiliser :

• le système à bande unique
  • où un seul rouleau de film plat est enroulé sur lui-même pour former une cavité ou
• un système à double bande
  • où deux rouleaux de film plat sont réunis pour former une cavité, souvent à l'aide de moules sous vide ou de gaz sous pression.

La cavité ainsi formée est remplie, scellée et découpée en sections. Les films sont généralement constitués d'un matériau polymère, d'une feuille enduite de polymère ou d'un autre matériau approprié.

Indicateurs biologiques (IB) :

Une population de microorganismes inoculés sur un support approprié (par exemple, une solution, un contenant ou une fermeture) et placés dans un stérilisateur, une charge ou une salle afin de déterminer l'efficacité du cycle de stérilisation ou de désinfection d'un procédé physique ou chimique. Le microorganisme d'épreuve est sélectionné et validé sur la base de sa résistance au procédé donné. La valeur D du lot entrant, la numération microbiologique et la pureté définissent la qualité de l'IB.

Intervention corrective :

Intervention effectuée pour corriger ou ajuster un procédé aseptique pendant son exécution. Ces interventions ne se produisent pas nécessairement à une fréquence déterminée dans le procédé aseptique de routine.

Les exemples incluent le dégagement des bourrages de composants, la réparation des fuites, l'ajustement des capteurs et le remplacement des composants de l'équipement.

Intervention critique :

Intervention (corrective ou inhérente) dans la zone critique.

Interventions inhérentes :

Intervention qui fait partie intégrante du procédé aseptique et qui est nécessaire pour l'installation, les opérations courantes et/ou la surveillance (par exemple, l'assemblage aseptique, le réapprovisionnement des contenants, l'échantillonnage environnemental). Les interventions inhérentes sont requises par la procédure ou l'instruction de travail pour l'exécution du procédé aseptique.

Isolateur :

Enceinte pouvant faire l'objet d'une décontamination biologique intérieure reproductible, avec une zone de travail interne répondant aux conditions de classe A qui assure un isolement continu et sans compromis de son intérieur par rapport à l'environnement externe (par exemple, l'air ambiant de la salle propre et le personnel). Il existe deux grands types d'isolateurs :

• Les systèmes d'isolateurs fermés excluent toute contamination externe de l'intérieur de l'isolateur en réalisant le transfert de matériel par connexion aseptique à l'équipement auxiliaire, plutôt que par l'utilisation d'ouvertures vers le milieu environnant. Les systèmes fermés restent scellés pendant toute la durée des opérations.
• Les systèmes d'isolateurs ouverts sont conçus pour permettre l'entrée et/ou la sortie continue ou semi-continue de matières pendant les opérations par une ou plusieurs ouvertures. Les ouvertures sont conçues (au moyen d'une surpression continue, par exemple) pour exclure l'entrée de contaminants externes dans l'isolateur.

Isolats locaux :

Microorganismes représentatifs du site qui sont fréquemment isolés grâce à la surveillance de l'environnement dans les zones classifiées (en particulier les aires de classe A et B), à la surveillance du personnel ou aux résultats d'essais de stérilité positifs.

Limite d'intervention :

Mesure pertinente établie (par exemple, les limites microbiennes ou de particules en suspension dans l'air) qui, lorsqu'elle est dépassée, devrait déclencher une enquête appropriée et des mesures correctives fondées sur l'enquête.

Lyophilisation :

Procédé de séchage physico-chimique conçu pour éliminer les solvants, par sublimation, des systèmes aqueux et non aqueux, principalement pour assurer la stabilité du produit ou du matériau. Le terme lyophilisation est synonyme de séchage par le froid.

Matière première :

Tout ingrédient destiné à être utilisé dans la fabrication d'un médicament stérile, y compris ceux qui peuvent ne pas apparaître dans le produit pharmaceutique final.

Matières extractibles :

Entités chimiques qui migrent de la surface de l'équipement de traitement vers le produit ou la matière en cours de traitement lorsqu'elles sont exposées à un solvant approprié dans des conditions extrêmes.

Matières lixiviables :

Entités chimiques qui migrent dans les produits à partir de la surface de l'équipement de traitement ou des contenants qui est en contact avec le produit dans des conditions normales d'utilisation et/ou de stockage.

Médicament stérile :

Dans la présente ligne directrice, le terme « ;médicament stérile; » fait référence à un ou plusieurs éléments stérilisés exposés à des conditions aseptiques et constituant finalement la substance active stérile ou le médicament stérile fini. Ces éléments comprennent les contenants, les fermetures et les composants du médicament fini ou d'un produit rendu stérile par un procédé de stérilisation terminale.

Mise hors service :

Décrit une situation dans laquelle un procédé, un équipement ou une salle propre sont fermés et ne seront plus utilisés.

Nettoyage :

Processus d'élimination de la contamination (par exemple, les résidus de produit et les résidus de désinfectant).

Niveau d'alerte :

Une mesure pertinente définie (par exemple, les concentrations microbiennes ou de particules en suspension dans l'air) fournissant un avertissement rapide en cas de dérive des conditions de fonctionnement normales et de l'état validé, qui ne justifie pas nécessairement l'application de mesures correctives, mais qui déclenche un examen et un suivi appropriés pour régler le problème potentiel. Les niveaux d'alerte sont établis sur la base des données courantes et des tendances de qualification et sont revus périodiquement. Le niveau d'alerte peut être fondé sur un certain nombre de paramètres, y compris les tendances défavorables, les excursions individuelles au-delà d'une limite établie et les événements répétés.

Opérateur :

Toute personne participant à l'opération de traitement, y compris l'installation de la ligne, le remplissage, la maintenance ou tout autre membre du personnel associé aux activités de fabrication.

Paraison :

Tube de polymère extrudé par la machine FFS à partir de duquel les contenants sont formés.

Patient :

Humain ou animal, y compris les participants à un essai clinique.

Pire cas :

Ensemble de conditions englobant les limites et les circonstances de traitement, y compris celles qui sont conformes aux procédures d'exploitation normalisées, qui présentent le plus grand risque de défaillance du procédé ou du produit (comparativement aux conditions idéales). Ces conditions présentent le potentiel le plus élevé, mais n'entraînent pas toujours nécessairement une défaillance du produit ou du procédé.

Préparation et traitement aseptiques :

La manipulation de médicaments, de contenants ou de dispositifs stériles dans un environnement contrôlé dans lequel l'alimentation en air, les matériaux et le personnel sont soumis à des règles visant à prévenir la contamination microbienne, particulaire, d'endotoxine ou pyrogénique.

Produits radiopharmaceutiques :

« Une drogue qui présente une désintégration spontanée du noyau instable avec émission de particules nucléaires ou de photons. » (C.03.201)

Pyrogène :

Substance qui provoque une réaction fébrile chez les patients qui reçoivent des injections.

Qualification de l'habillement :

Programme qui établit, au départ et périodiquement, la capacité d'une personne à enfiler la blouse complète.

Qualification des salles propres :

Méthode d'évaluation du niveau de conformité d'une salle propre ou d'un dispositif à air propre par rapport à son utilisation prévue.

Salle propre :

Salle conçue, entretenue et contrôlée pour prévenir la contamination microbienne et particulaire des produits pharmaceutiques. Cette salle se voit attribuer un niveau de propreté de l'air approprié et le respecte de manière reproductible.

Sas :

Espace clos avec portes à verrouillage automatique, construit pour maintenir le contrôle de la pression de l'air entre des pièces contiguës (généralement avec des normes de propreté de l'air différentes). Le but d'un sas est d'empêcher la pénétration de particules et la contamination de microorganismes à partir d'une zone moins contrôlée.

Simulation de procédé aseptique (SPA) :

Simulation de l'ensemble du procédé de fabrication aseptique afin de vérifier la capacité du procédé à assurer la stérilité du produit. Comprend toutes les opérations aseptiques associées à la fabrication de routine (par exemple, l'assemblage de l'équipement, la formulation, le remplissage, la lyophilisation et les procédés de scellage, au besoin).

Soufflage-remplissage-scellage (Blow-Fill-Seal, BFS) :

Technologie dans laquelle les contenants sont formés à partir d'un granulé thermoplastique, remplis de produit, puis scellés dans une opération continue, intégrée et automatique. Les 2 types les plus courants de machines FFS sont les remplisseuses alternatives (avec coupe de la paraison) et les remplisseuses rotatives (paraison fermée).

Stérilisation en phase terminale :

Application d'un agent stérilisant létal ou de conditions à un produit dans son contenant final pour obtenir un niveau d'assurance de stérilité (NAS) prédéterminé de 10 ou plus. Par exemple, la probabilité théorique qu'un seul microorganisme viable soit présent sur ou dans un appareil stérilisé est égale ou inférieure à 1 x 10-6 (1 sur un million).

Stérilisation par méthode d'exposition' :

Procédé suffisant pour fournir une réduction d'au moins 12 log₁₀ des microorganismes ayant une valeur D minimale de 1 minute.

Stratégie de contrôle de la contamination (SCC) :

Ensemble planifié de contrôles des microorganismes, des endotoxines, des pyrogènes et des particules découlant de la compréhension actuelle des produits et des procédés qui assure le rendement des procédés et la qualité des produits. Les contrôles peuvent comprendre les :

• paramètres et attributs liés à la substance active
• matières et composantes des produits pharmaceutiques et des excipients
• conditions d'exploitation de l'installation et de l'équipement
• contrôles en cours de fabrication
• spécifications du produit fini
• méthodes connexes et fréquence de la surveillance et du contrôle

Surfaces critiques :

Surfaces susceptibles d'entrer directement en contact avec un médicament stérile ou ses contenants ou fermetures, ou d'avoir une incidence directe sur ceux-ci. Les surfaces critiques sont rendues stériles avant le début de la fabrication et la stérilité est maintenue tout au long du procédé.

Système de barrières à accès restreint (SBAR) :

Système qui fournit un environnement clos, mais pas totalement étanche, répondant à des conditions définies de qualité de l'air (pour un traitement aseptique de classe A) et utilisant une enceinte à parois rigides et des gants intégrés pour séparer son intérieur du milieu environnant de la salle propre. Les surfaces intérieures du SBAR sont désinfectées et décontaminées avec un agent sporicide. Les opérateurs utilisent des gants, des demi-combinaisons, des PTR et d'autres ports de transfert intégrés pour effectuer des manipulations ou transporter des matériaux à l'intérieur du SBAR. Selon la conception, les portes sont rarement ouvertes, et seulement dans des conditions strictement prédéfinies.

Système fermé :

Système dans lequel le produit n'est pas exposé au milieu environnant. Par exemple, cela peut être réalisé en utilisant des conteneurs de produits en vrac (tels que des réservoirs ou des sacs) qui sont reliés entre eux par des tuyaux ou des tubes en tant que système et, lorsqu'ils sont utilisés pour des médicaments stériles, l'ensemble du système est stérilisé après avoir effectué les raccordements. Il peut s'agir par exemple de systèmes réutilisables à grande échelle, comme ceux utilisés dans la fabrication de substances actives, ou de systèmes de sacs et de collecteurs jetables, comme ceux utilisés dans la fabrication de produits biologiques.

Les systèmes fermés ne sont ouverts qu'à la fin d'une opération.

L'utilisation du terme « systèmes fermés » dans la présente annexe ne fait pas référence à des systèmes tels que les SBAR ou les isolateurs.

Système/port de transfert rapide (PTR) :

Système utilisé pour transférer des articles dans les SBAR ou les isolateurs qui permet de réduire le risque pour la zone critique au minimum. Un exemple serait un contenant de transfert rapide avec un port alpha/bêta.

Systèmes à usage unique (SUU) :

Systèmes dans lesquels les composants en contact avec le produit ne sont utilisés qu'une seule fois pour remplacer des équipements réutilisables, tels que des lignes de transfert en acier inoxydable ou des contenants en vrac. Les SUU couverts par le présent document sont ceux qui sont utilisés dans les procédés de fabrication de produits stériles. Ils sont généralement constitués de composants jetables tels que des sacs, des filtres, des tuyaux, des connecteurs, des flacons d'entreposage et des capteurs.

Systèmes de distribution d'eau

Système de production, de stockage et de distribution de l'eau, généralement conforme à un grade Pharmacopeia spécifique (par exemple, eau purifiée et eau pour injection, ou EI)

Temps d'équilibrage :

Période s'écoulant entre le moment où la température de stérilisation est atteinte au point de mesure de référence et le moment où la température de stérilisation est atteinte en tous points de la charge du stérilisateur.

Test d'intégrité du filtre :

Essai visant à confirmer qu'un filtre (produit, gaz ou filtre CVCA) conserve ses propriétés de rétention et n'a pas été endommagé pendant la manutention, l'installation ou le traitement.

Test de rétention bactérienne :

Ce test est effectué pour valider la capacité d'un filtre à éliminer les bactéries d'un gaz ou d'un liquide. Le test est généralement réalisé à l'aide d'un organisme standard, tel que Brevundimonas diminuta, à une concentration minimale de 10⁷ unités formant colonie/cm².

Tête d'échantillonnage isocinétique :

Tête de prélèvement conçue pour perturber l'air le moins possible, de sorte que les particules qui pénètrent dans la buse sont les mêmes que celles qui auraient traversé la zone si la buse n'avait pas été présente. Par exemple, la condition d'échantillonnage dans laquelle la vitesse moyenne de l'air entrant dans l'entrée de la sonde d'échantillonnage est presque la même (± 20 %) que la vitesse moyenne de l'air à cet endroit.

Traitement aseptique manuel :

Procédé aseptique dans le cadre duquel l'opérateur prépare un médicament stérile, remplit, place et/ou scelle manuellement un contenant ouvert avec le médicament stérile.

Traitement thermique terminal après asepsie :

Procédé par la chaleur humide en phase terminale, utilisé après un traitement aseptique dont il a été démontré qu'il fournit un niveau d'assurance de stérilité ≤ 10^-6, mais où les exigences de la stérilisation à la vapeur (par exemple, F₀ ≥ 8 min) ne sont pas remplies. Cette méthode peut également s'avérer utile pour détruire les virus qui n'ont pas été éliminés par filtration.

Trappe de passage :

Synonyme de « sas », mais généralement plus petit. Voir la définition de « sas ».

Unité de circulation d'air unidirectionnelle (UDAF) :

Console alimentée par un flux d'air unidirectionnel filtré (auparavant appelé unité de flux d'air laminaire, ou FAL).

Unité formant colonie (UFC) :

Terme microbiologique pour décrire une colonie unique détectable provenant d'un ou de plusieurs microorganismes. Les unités formant colonie sont généralement exprimées comme suit :

• UFC par mL pour les échantillons liquides
• UFC par m³ pour les échantillons d'air
• UFC par échantillon pour les échantillons prélevés sur un milieu solide
• comme les plaques de sédimentation ou de contact

Valeur D :

Valeur d'un paramètre de stérilisation (durée ou dose absorbée) nécessaire pour réduire le nombre d'organismes viables à 10 % du nombre initial.

Valeur Z :

Différence de température qui entraîne un changement de 10 fois la valeur D des indicateurs biologiques.

Zone critique :

Emplacement dans la zone de traitement aseptique où le produit et les surfaces critiques sont exposés à l'environnement