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Document d'orientation : Considérations relatives à l'inclusion des femmes dans les essais cliniques et à l'analyse des données selon le sexe

Date 05/29/2013

Avant-propos

Les documents d'orientation visent à fournir de l'aide à l'industrie et aux professionnels de la santé en ce qui concerne la manière de se conformer aux lois et aux règlements en vigueur. Ils fournissent également de l'aide aux membres du personnel concernant la façon de mettre en œuvre le mandat et les objectifs de Santé Canada de manière juste, uniforme et efficace.

Les documents d'orientation sont des outils administratifs n'ayant pas force de loi, ce qui permet une certaine souplesse d'approche. Les principes et les pratiques énoncés dans le présent document pourraient être acceptables à condition qu'elles s'appuient sur une justification adéquate. Il faut tout d'abord discuter de ces autres approches avec les responsables du programme concerné pour s'assurer qu'elles respectent les exigences des lois et des règlements applicables.

Corollairement à ce qui précède, il importe également de mentionner que Santé Canada se réserve le droit de demander des renseignements ou du matériel supplémentaires, ou de définir des conditions dont il n'est pas explicitement question dans le document d'orientation afin que le Ministère puisse être en mesure d'évaluer adéquatement l'innocuité, l'efficacité ou la qualité d'un produit thérapeutique donné. Santé Canada s'engage à justifier de telles demandes et à documenter clairement ses décisions.

Le présent document devrait être lu en parallèle avec l'avis ci-joint et les sections pertinentes des autres documents d'orientation qui s'appliquent.

Table des matières

1. Introduction

1.1 Objectif de la politique

Le présent document fournit des directives sur l'étude et l'analyse des différences liées au sexe dans les essais cliniques relatifs aux produits thérapeutiques. Il vise également à produire des données probantes pour permettre d'offrir des conseils sur l'usage optimal des produits thérapeutiques chez les femmes et les hommes. Pendant de nombreuses années, il a été admis que les femmes n'étaient pas différentes des hommes, sauf lorsqu'il était question de leurs organes reproducteurs. Par conséquent, les gens supposaient que les données obtenues dans le cadre de recherches impliquant des sujets de sexe masculin pouvaient simplement être extrapolées aux femmes et qu'il n'était donc pas nécessaire d'inclure des femmes dans les études (essais cliniques). Toutefois, des données scientifiques démontrent qu'il y a souvent beaucoup de différences significatives sur le plan clinique. Plus précisément, ces directives traitent de considérations relatives à l'inclusion appropriée des femmes à tous les stades des essais cliniques et de la recherche dans le but de déceler et d'analyser les différences liées au sexe qui peuvent modifier l'innocuité et l'efficacité d'un produit thérapeutique.

Ces directives reflètent la politique en matière d'analyse comparative fondée sur le sexe et le genre (ACFSG) du portefeuille de la Santé du gouvernement du Canada, qui appuie l'élaboration de principes scientifiques éprouvés et la mise en œuvre de recherches rigoureuses et efficaces qui permettent de mieux comprendre les déterminants de la santé pour les hommes et les femmes afin de fournir des connaissances qui pourraient améliorer la santé et les soins de santéNote de bas de page 1. Bien que les présentes directives reconnaissent l'importance des éléments associés à un cadre de diversité, comme l'ethnicité, le statut socioéconomique, l'incapacité, l'orientation sexuelle, le statut migratoire, l'âge et la condition physique (ménopause précoce, etc.), elle est axée sur les différences liées au sexeNote de bas de page 2 dans les essais cliniques.

Le présent document d'orientation remplace le document d'orientation de Santé Canada sur l'inclusion des femmes dans les essais cliniques publié en 1997.

1.2 Principes

Le présent document d'orientation appuie la réalisation d'études conformément aux bonnes pratiques cliniques (BPC) généralement reconnues qui visent à assurer la protection des droits, la sécurité et le bien-être des sujets qui participent à des essais cliniques. Cela comprend les BPC mentionnées au titre 5 de la partie C du Règlement sur les aliments et drogues et à la partie 4 du Règlement sur les produits de santé naturels et décrites dans la ligne directrice E6, Les bonnes pratiques cliniques, de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) et dans la norme ISO14155, Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains.

Le document d'orientation est également conforme aux Lignes directrices internationales relatives aux aspects éthiques de la recherche biomédicale sur des sujets humains (2002) du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) et à l'Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains (2010) qui précise que « les femmes ne seront pas automatiquement exclues des projets de recherche uniquement pour des raisons liées à leur sexe ou à leur capacité de reproduction » (article 4,2).

1.3 Énoncés de politique

Avant qu'une autorisation de mise en marché soit obtenue au Canada relativement à un produit thérapeutique, celui-ci devrait faire l'objet d'une évaluation auprès de sujets qui sont représentatifs de l'éventail complet des personnesNote de bas de page 3 susceptibles de recevoir le produit.

En général, il faut inclure dans les essais cliniques des sujets représentatifs de la population ou des populations chez lesquelles l'utilisation du produit thérapeutique est prévue. Plus précisément :

  • Il est recommandé qu'un nombre représentatif de femmesNote de bas de page 4 participent aux essais cliniques de produits thérapeutiques destinés à être utilisés spécifiquement par les femmes ou chez les populations hétérogènes qui comprennent des femmes.
  • Il est recommandé que les femmes, y compris celles qui sont aptes à procréer et celles qui sont ménopausées, soient invitées à participer aux tout premiers stades des essais cliniquesNote de bas de page 5, pour que les différences éventuelles liées au sexe soient recensées et prises en compte dans la planification des essais clés de phase III.
  • Bien qu'il soit raisonnable d'exclure certains sujets potentiels aux premiers stades en raison de caractéristiques qui pourraient compliquer l'évaluation du traitement (p. ex. des femmes ou des hommes qui suivent des traitements concomitants), on encourage l'inclusion de tels sujets le plus tôt possible dans les phases de mise au point en clinique de façon à pouvoir déceler et évaluer les interactions des produits thérapeutiques (p. ex. médicament-médicament; produit de santé naturel-médicament; et produit-maladie).

1.4 Portée et application

Le document d'orientation s'applique aux promoteurs qui mènent des recherches sur les produits thérapeutiques, notamment, mais sans s'y limiter, les produits suivants : les produits pharmaceutiques, les produits biologiques, les thérapies génétiques, les produits radiopharmaceutiques, les produits de santé naturels et les instruments médicaux, y compris les nouvelles substances actives et les nouvelles formulations, ainsi que les nouveaux usages, les nouvelles indications et les nouvelles combinaisons de produits thérapeutiques.

Le document d'orientation s'applique principalement aux essais cliniques. Toutefois, la mise au point d'un produit thérapeutique constitue un processus par étapes qui comporte la collecte des renseignements sur l'efficacité et l'innocuité chez les animaux et les humains. Par conséquent, le document traite également de la recherche non clinique comme fondement pour la conduite d'essais cliniques chez les humains. S'il y a lieu, elles soulignent également d'autres considérations relatives au cycle de vie d'un produit thérapeutique.

Le document d'orientation traite de considérations relatives aux femmes de tout âge, qu'elles soient aptes à procréer ou non (voir les définitions à l'annexe A), à titre de sujets dans les essais cliniques. Quelques-unes des questions abordées dans le document d'orientation peuvent également s'appliquer aux adolescentes (de 12 à 18 ans) qui participent à des essais cliniques.

Le document d'orientation traite également de ce qui suit :

  • Les considérations relatives aux femmes enceintes et à celles qui allaitent ainsi qu'aux partenaires sexuels des sujets des essais cliniques. Il est structuré de façon à émettre des recommandations distinctes pour les essais cliniques comprenant des femmes qui ne sont pas enceintes (consentement éclairé; prévention des grossesses/contraception; grossesses inattendues) ainsi que pour les essais cliniques comprenant des femmes enceintes ou qui allaitent.

Dans le présent document d'orientation, « doit » indique une obligation, c'est-à-dire une prescription que l'utilisateur est tenu de suivre pour satisfaire aux exigences réglementaires; « devrait » indique une recommandation, c'est-à-dire ce qu'il est conseillé, mais non obligatoire de faire; et « peut » indique un choix ou ce qui est permis dans les limites du présent document.

1.5 Contexte

Dans son rapport intitulé Examen de la réglementation des essais cliniques : mesures ciblées pour un cadre renforcé (2008), la Direction générale des produits de santé et des aliments désigne comme initiative clé la révision du document d'orientation sur l'inclusion des femmes dans les essais cliniques de Santé Canada.

En 1997, Santé Canda a publié le document d'orientation sur l'inclusion des femmes dans les essais cliniques pour appuyer l'inclusion des femmes dans toutes les phases des essais cliniques et indiquer aux promoteurs comment réaliser l'objectif de la politique.

Depuis les années 1990, les données semblent indiquer une augmentation de l'inclusion des femmes, particulièrement dans les essais cliniques de phase III. De plus, les organismes de réglementation s'attendent à présent à ce que des études non cliniques et des études pharmacocinétiques soient effectuées, comme il convient selon le produit, afin de déceler les différences potentielles liées au sexe lors de la mise au point d'un produit thérapeutique. Cependant, les femmes demeurent sous-représentées dans les essais de phases précoces et dans les essais liés à certains domaines thérapeutiques tels que les maladies cardiovasculaires. De plus, les femmes enceintes ou qui allaitent sont généralement exclues des essais cliniques. Par conséquent, les renseignements servant à guider l'utilisation des produits thérapeutiques par ces femmes sont limités, malgré l'usage très répandu de ces produits pendant la grossesse et l'allaitement.

Au cours des dernières décennies, les connaissances scientifiques se sont améliorées à propos des différences liées au sexe dans les facteurs de risque, les symptômes et les voies, et aussi à propos des résultats d'intervention pour des maladies et des affections particulières. On sait qu'il y a des différences liées au sexe dans la façon dont les femmes et les hommes absorbent, métabolisent et excrètent certains produits thérapeutiques (p. ex. les antidépresseurs et les antipsychotiques, les antibiotiques et les antiarythmisants). Ces différences pharmacocinétiques découleraient de variations entre les sexes dans des facteurs tels que le poids corporel, le volume plasmatique, le temps de vidage gastrique, les niveaux de protéine plasmatique, les enzymes responsables du métabolisme, la fonction de transport du médicament et l'activité de clairance. Des différences sexuelles ont été observées dans la pharmacodynamique des médicaments qui agissent sur les systèmes nerveux central, immunitaire et cardiovasculaire ainsi que le métabolisme énergétique. De plus, les données semblent indiquer que le fait d'être du sexe féminin est un facteur de risque de réaction indésirable aux médicaments et qu'il peut y avoir des différences entre les hommes et les femmes dans la prévalence et la nature (gravité) des événements indésirables, selon le type de produit et l'affection traitée.

De façon similaire, les données semblent indiquer l'existence de différences liées au sexe dans la réponse aux instruments médicaux et leur utilisation. Par exemple, la réponse aux dispositifs cardiovasculaires peut être influencée par l'âge tardif auquel les cardiopathies ont tendance à se développer chez les femmes ainsi que la structure plus petite de leur cœur ou les différences physiologiques. Les réponses aux implants musculosquelettiques reflètent les différences anatomiques selon le sexe, et certains appareils de diagnostic in vitro sont conçus spécifiquement pour un sexe ou l'autre, mais on peut utiliser la plupart d'entre eux aussi bien pour les hommes que pour les femmes. En outre, il existe certains analytes (p. ex. certains marqueurs cardiaques) dont les écarts entre l'état normal et l'état de maladie dépendent du sexe.

Malgré les différences connues, à l'heure actuelle, peu de résultats d'essais cliniques publiés signalent des différences liées au sexe ou au genre. De plus, certaines données indiquent que l'analyse des données selon le sexe n'est pas effectuée de façon uniforme pour les produits thérapeutiques.

Les femmes constituent une grande partie des consommateurs de produits thérapeutiques, y compris les médicaments sur ordonnance, d'instruments médicaux et de produits de santé naturels. Certains de ces produits sont utilisés pour des affections propres à la physiologie féminine (p. ex. les menstruations; la ménopause; la grossesse), d'autres pour des affections plus fréquentes chez les femmes (p. ex. les maladies auto-immunes; l'ostéoporose) et d'autres pour des affections qui touchent aussi bien les femmes que les hommes.

Par conséquent, Santé Canada encourage les promoteurs à recueillir et consigner l'information concernant les différences entre les hommes et les femmes dans la réponse aux produits thérapeutiques et concernant les produits thérapeutiques utilisés pendant la grossesse et l'allaitement. Disposer de plus de données sur l'innocuité et l'efficacité des produits utilisés pendant la grossesse ou l'allaitement pourrait guider les décisions en matière de soins de santé.

L'analyse des données sur les essais cliniques selon le sexe peut permettre de déterminer les différences entre les sexes dans la réponse thérapeutique qui sont pertinentes d'un point de vue clinique et finalement, de minimiser les risques, de maximiser les avantages et de favoriser l'usage optimal des produits thérapeutiques chez les femmes et les hommes.

Cette mise à jour du document d'orientation de Santé Canada remplace le document d'orientation sur l'inclusion des femmes dans les essais cliniques de 1997. Son objectif est d'aborder les questions suivantes :

  • préciser la portée des directives initiales, y compris les populations auxquelles elle s'adresse;
  • fournir des directives supplémentaires aux promoteurs sur les questions à peine ou non abordées dans le document d'orientation de 1997, y compris la grossesse inattendue au cours d'un essai clinique et l'inclusion des femmes enceintes et de celles qui allaitent dans les études et les essais cliniques;
  • appuyer et favoriser l'adoption de bonnes pratiques dans la mise au point de produits thérapeutiques, notamment de nouvelles approches et méthodologies visant à déceler et à analyser les différences potentielles liées au sexe durant tout le cycle de vie d'un produit;
  • fournir des directives dans le cadre de l'environnement réglementaire actuel.

Le document d'orientation encourage la production et la considération de nouvelles connaissances scientifiques à propos des différences liées au sexe et concernant les produits thérapeutiques utilisés pendant la grossesse et l'allaitement. Il reconnaît également l'importance d'élargir la base de données probantes non seulement durant tout le processus d'un essai clinique, mais aussi durant tout le cycle de vie d'un produit, des études non cliniques jusqu'après la mise en marché.

2. Directives concernant la mise en oeuvre

Lorsque les promoteurs souhaitent qu'un produit thérapeutique soit destiné à être utilisé par les femmes et les hommes, il est recommandé que ceux-ci incluent les deux sexes dans : a) les études non cliniques; b) les essais cliniques, de façon à pouvoir déceler les différences potentielles liées au sexe dans l'efficacité et, s'il y a lieu, dans l'innocuité.

Dans certains cas, il peut convenir de mener des études de confirmation chez un seul sexe, par exemple lorsqu'un produit est destiné à être utilisé uniquement chez les femmes ou chez les hommes ou pour évaluer les répercussions des phases du cycle menstruel sur la réponse à un produit thérapeutique chez les femmes.

2.1 Études non cliniques

Les études non cliniques visant à déterminer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la pharmacologie et la toxicologie menées chez les animaux mâles et femelles peuvent dénoter la présence de différences potentielles liées au sexe dans l'innocuité ou l'efficacité d'une concentration ou dans la réponse à cette concentration. Les résultats de telles études peuvent relever des signes de différences potentielles liées au sexe chez les humains qui devraient faire l'objet d'études plus approfondies chez les humains. Les études non cliniques peuvent relever des signes précoces de pouvoir tératogène de produits en cours de développement. De tels renseignements représentent un facteur important à prendre en compte dans le cadre des processus de consentement éclairé pour les études chez les humains, surtout lorsque les femmes enceintes ou aptes à procréer peuvent être exposées au produit (voir aussi l'article 2,3).

Les études non cliniques devraient être effectuées conformément aux exigences spécifiques du produit ou de la catégorie de produit. Les produits pharmaceutiques, les produits biologiques et les produits de santé naturels peuvent comporter des exigences différentes. Les produits biologiques, qui comprennent les vaccins, ont des propriétés structurales et biologiques uniques et diversifiées qui impliquent des considérations particulières relatives à la spécificité d'espèce, à l'immunogénicité et à l'action pléiotropique possible du produit. Les promoteurs devraient consulter les documents d'orientation de l'ICH et d'autres lignes directrices internationales pertinentes utilisées par Santé Canada dans le cadre d'études non cliniques (voir l'annexe B). Dans des circonstances qui nécessitent des directives plus détaillées propres à un produit ou dans des circonstances uniques, on encourage les promoteurs à consulter Santé Canada.

Le choix du moment pour réaliser des études non cliniques relativement à l'inclusion des femmes enceintes ou aptes à procréer dans les essais cliniques est une considération importante en raison de la possibilité d'effets tératogènes des produits thérapeutiques. Santé Canada appuie les exigences harmonisées pour les études non cliniques et le choix du moment pour procéder à ces études décrites dans la ligne directrice M3(R2) de l'ICH intitulée Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals, juin 2009.

L'évaluation du développement de l'embryon et du fœtus peut être reportée jusqu'avant la phase III pour les femmes aptes à procréer, tout en prenant les précautions nécessaires pour prévenir les grossesses durant les essais cliniques.

Lorsqu'on constate des anomalies d'organes reproducteurs ou de leur fonctionnement (spermatogenèse ou oogenèse) chez les animaux expérimentaux par suite de l'administration d'une substance, on devrait fonder la décision d'inclure des sujets dans un essai clinique sur une évaluation des risques et des avantages. Cette décision devrait tenir compte des anomalies, de la dose nécessaire pour les provoquer, de l'uniformité des résultats chez toutes les espèces ainsi que de leur réversibilité potentielle, de la maladie traitée, de la disponibilité d'autres traitements et de la durée proposée de l'essai ou du traitement.

2.2 Considérations relatives à la conduite d'essais cliniques

Lorsque des produits thérapeutiques sont destinés à être utilisés par les femmes et les hommes, on devrait cerner et évaluer la possibilité de différences liées au sexe dans la réponse à ces produits, puisque de telles différences peuvent modifier l'innocuité et l'efficacité du produit.

Tout au long du programme de développement en clinique, on devrait cerner et analyser les signes de différences potentielles liées au sexe qui sont pertinentes d'un point de vue clinique. Diverses sources peuvent fournir des signes : des connaissances concernant les différences entre les hommes et les femmes dans la manifestation et la prévalence d'une affection; des données provenant d'études non cliniques qui indiquent la possibilité de différences liées au sexe; et des différences liées au sexe dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamiqueNote de bas de page 6 ou dans l'efficacité ou l'innocuité d'un produit thérapeutique d'une classe semblable au produit thérapeutique à l'étude. En plus des sources mentionnées ci-dessus, des signes provenant d'études et d'essais cliniques de phases précoces devraient servir de guides pour la conception et l'analyse de données en vue d'études et d'essais cliniques subséquents. Cela permettrait de vérifier s'il y a des différences pertinentes d'un point de vue clinique entre les femmes et les hommes dans la réponse aux produits thérapeutiques. Les renseignements sur le produit devraient refléter de telles différences.

Nous encourageons les promoteurs à tenir compte des éléments suivants dans la conduite et la conception d'essais cliniques :Note de bas de page 7

  • Les femmes et les hommes devraient être inclus dans toutes les phases des essais cliniques, y compris les premières. Le fait d'inclure les femmes et les hommes dans les essais de phases précoces permettrait de cerner les différences potentielles liées au sexe dans le métabolisme des médicaments, ce qui peut avoir des conséquences pour les différences quant à la réponse aux médicaments. Les essais de phases précoces peuvent donner à penser qu'il existe des différences potentielles qui sont liées au sexe - ou créer un doute quant à l'existence de ces différences - qu'il faudra suivre dans le cadre des études subséquentes. Cela peut ne pas être possible ou faisable pour chaque produit. Dans de tels cas, un plan devrait exister visant à générer les renseignements requis.
  • Santé Canada précise que même si l'on effectue normalement les premières études sur l'innocuité d'un nouveau médicament chez des volontaires en santé, on peut mener des essais chez des patients ou des patientes lorsque l'administration du médicament à des volontaires en santé est contraire à l'éthiqueNote de bas de page 8. Le fait d'inclure les femmes aptes à procréer dans ces essais de phases précoces implique que l'on doit considérer le rapport risques-avantages pour une volontaire en santé exposée à un produit thérapeutique potentiellement toxique pour l'embryon par rapport à une femme atteinte d'une affection grave ou constituant un danger de mort. Le formulaire de consentement éclairé devrait comprendre suffisamment de renseignements concernant les risques potentiels pour informer les femmes de façon à ce qu'elles puissent prendre des décisions éclairées au sujet des risques possibles et des avantages du traitement et des essais.
  • Le choix du moment de l'inclusion des femmes dans des essais cliniques (y compris le choix du moment de l'inclusion des femmes aptes à procréer) et l'utilisation de mesures permettant de prévenir les grossesses doivent être pris en compte lors de la conception des essais cliniques. Les promoteurs devraient se référer à la ligne directrice M3(R2) de l'ICH : Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals, juin 2009 pour obtenir des directives additionnelles sur le choix du moment où il convient de faire participer certaines personnes aux essais.
  • Les différences physiologiques entre les hommes et les femmes peuvent avoir des répercussions pour les études destinées à établir la posologie, généralement réalisées à la phase I et au début de la phase II, et pour l'analyse des effets indésirablesNote de bas de page 9. À cet égard, les études visant à établir la posologie, de même que les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, devraient inclure les hommes et les femmes afin de cerner les différences éventuelles liées au sexe dans la dose-réponse (c.-à-d. qu'il est possible que les femmes aient besoin de plus petites ou de plus fortes doses que les hommes ou de temps d'absorption différents pour voir un effet semblable) ou sur le plan de l'innocuité. Si les données découlant d'études initiales révèlent des différences potentielles liées au sexe importantes sur le plan clinique, il est recommandé que les promoteurs tiennent compte du résultat à des fins de vérification d'hypothèses dans le cadre d'essais subséquents. Les études subséquentes doivent être conçues pour permettre de déterminer si les différences liées au sexe sont significatives et pertinentes sur le plan clinique. Quand il s'agit d'études de confirmation de phase III en particulier, l'analyse en sous-groupes peut être précisée à l'avance et optimisée afin de tenir compte de ces premières constatations.
  • Même si les données provenant d'essais de phases précoces ne révèlent pas de différences potentielles liées au sexe, on ne peut pas présumer qu'il n'en existe pas qui sont pertinentes d'un point de vue clinique. Il est donc recommandé que la section des statistiques du protocole établi pour l'étude pour les essais de la phase III comprenne des plans préétablis pour l'évaluation des différences liées au sexe sur le plan de l'efficacité et de l'innocuité. Lesdits plans doivent être mis en oeuvre lorsque l'effet général du traitement s'est avéré efficace. Une analyse des données a posteriori visant à évaluer les différences liées au sexe devrait être réalisée pour les essais qui sont déjà terminés ou en cours et il faudrait indiquer qu'il s'agit d'une analyse a posteriori. En outre, s'il y avait des raisons scientifiques de croire qu'il pourrait y avoir des différences liées au sexe, il faudrait aussi envisager de réaliser une stratification selon le genre dès l'étape de conception de l'étude. Si des différences éventuelles liées au sexe étaient cernées dans le cadre de cette analyse, cela permettrait de générer des hypothèses et signalerait la nécessité d'entreprendre des études plus approfondies avant la mise en marchéNote de bas de page 10. Dans les cas où l'on juge que des données additionnelles sont requises pour évaluer les différences liées au sexe et lorsque ces données doivent être fournies après l'approbation, Santé Canada favorise la mise en oeuvre et la réalisation d'études après la mise en marché en temps opportun et que les études soient conçues de façon appropriée de manière à fournir une réponse aussi définitive que possible aux questions concernant les différences liées au sexe.
  • Dans le contexte d'une présentation de drogueNote de bas de page 11, il est recommandé que les promoteurs effectuent et présentent une analyse afin d'évaluer l'influence du sexe dans la présentation lorsque les données indiquent que les différences liées au sexe sont un facteur à considérer, ou lorsque le produit fait partie d'une classe dont on connait les différences liées au sexe. Cette analyse devrait être effectuée pour des études individuelles, de même que dans le cadre d'une analyse intégrée de l'efficacité et de l'innocuité. Une méta-analyse des données provenant d'essais divers peut être envisagée afin d'évaluer l'importance clinique des différences liées au sexe.
  • Lorsqu'on découvre des différences liées au sexe dans la réponse aux produits thérapeutiques, il est important de confirmer les raisons de ces différences (p. ex. si elles ont rapport à la taille ou au poids d'un organe, à des différences physiologiques, y compris, mais sans s'y limiter, un état pré- ou post-ménopausique, à une voie potentielle d'administration, à la dose, au schéma posologique, à la forme pharmaceutique ou à la formulation du produit), afin de déterminer la manière d'atténuer l'incidence des différences liées au sexe en milieu clinique, le cas échéant.
  • Les observations pertinentes décrites précédemment en ce qui a trait aux différences liées au sexe dans la réponse aux produits thérapeutiques devraient figurer dans la monographie du produit dans chaque section ou sous-section appropriée.

2.3 Inscription de femmes aux essais cliniques : considérations relatives au consentement éclairé, y compris la prévention de grossesses

2.3.1 Consentement éclairé

Les promoteurs doivent s'assurer que les sujets donnent leur consentement libre et éclairé pour s'inscrire à un essai clinique conformément aux dispositions décrites dans les règlements et les lignes directrices applicables.

  • Pour les médicaments : Règlement sur les aliments et drogues [C.05.010(h)] et ligne directrice E6 de l'ICH intitulée Les bonnes pratiques cliniques, directives consolidées (paragraphe 4.8 Consentement éclairé des sujets participant à l'essai).
  • Pour les instruments médicaux : Règlement sur les instruments médicaux [81.(k)(ii)] et norme ISO 14155 Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains.
  • Pour les produits de santé naturels : Règlement sur les produits de santé naturels [4.74(h)] et la ligne directrice E6 de l'ICH intitulée Les bonnes pratiques cliniques, directives consolidées.

Ce consentement doit être consigné par écrit et doit fournir tous les renseignements pertinents, y compris les risques et les avantages prévus de la recherche pour le sujet, le cas échéant, et toute autre information dont la personne a besoin pour décider de participer ou non.

En vertu des exigences réglementaires relatives à l'éthique des essais cliniques, un consentement pleinement éclairé est exigé. Les promoteurs ont l'obligation de fournir tous les renseignements aux sujets féminins et masculins participant à un essai clinique concernant a) les risques potentiels de toxicité pour la reproduction et le fœtus, y compris la tératogénicité; b) la prévention de grossesses de sorte que les sujets éventuels sachent quand et comment prendre les mesures nécessaires pour prévenir les grossesses dans le contexte d'un essai.

Le formulaire de consentement éclairé et la brochure de l'investigateur devraient inclure tous les renseignements disponibles concernant le risque potentiel de toxicité pour le fœtus et la reproduction. Toutefois, si l'étude exclut les femmes enceintes et celles qui allaitent et exige l'utilisation d'une mesure de limitation des naissances pendant la totalité des essais et un certain temps après la fin des essais, l'accent sur la toxicité pour le fœtus et la reproduction pourrait être réduit. Bien que les modèles animaux ne permettent pas toujours de prédire toutes les toxicités humaines possibles, si les études de toxicité pour la reproduction chez les animaux sont terminées, la présentation des résultats devrait comporter une explication appropriée de leur signification pour les humains.

Si les études de toxicité pour le fœtus et la reproduction ne sont pas terminées, d'autres renseignements pertinents devraient être fournis, tels que l'évaluation générale de la toxicité pour le fœtus des produits thérapeutiques ayant des structures ou des effets pharmacologiques associés. Si l'on ne dispose pas de renseignements provenant d'études de toxicité pour la reproduction, le formulaire de consentement éclairé et la brochure de l'investigateur devraient mentionner explicitement que le risque potentiel pour la reproduction, l'embryon et le fœtus ne peut être excluNote de bas de page 12.

On s'attend également à ce que du counselling approprié soit fourni aux sujets concernant ce que l'on sait et ce que l'on ignore au sujet de la toxicité pour le fœtus et la reproduction et concernant l'importance d'utiliser une méthode fiable de contraception. On devrait également informer les sujets participant à un essai clinique des procédures en place en cas de grossesse dans le contexte d'un essai.

Si, au cours d'un essai clinique, de plus amples renseignements sur un produit à l'étude concernant la toxicité pour le fœtus et la reproduction (y compris les effets tératogènes) sont obtenus, ces renseignements supplémentaires devraient être fournis aux sujets participant à l'essai (au moyen d'un formulaire de consentement éclairé à jour). L'investigateur et l'organisme de réglementation de l'essai clinique doivent aussi en être informés.

2.3.2 Prévention des grossesses/contraception

Conformément aux bonnes pratiques cliniques, les protocoles cliniques devraient comporter des mesures visant à minimiser la possibilité d'exposition d'un fœtus au produit expérimental lorsqu'il a été jugé que le produit expérimental constitue un risque pour la santé du fœtus ou de la femme enceinte. Les précautions à prendre sont notamment :

  1. L'utilisation d'une ou de plusieurs méthodes de contraception fiables (voir l'annexe A), ou l'abstinence, pendant la durée de l'exposition au produit thérapeutique. Lorsque le produit à l'étude (p. ex. un médicament ou un produit de santé naturel) peut réduire l'efficacité d'un agent contraceptif hormonal, on devrait aviser les sujets participant à un essai clinique d'utiliser une méthode de contraception supplémentaire non hormonale (p. ex. méthodes « de barrière double ») pendant la durée de l'exposition. Il est aussi recommandé d'informer les participants à un essai clinique du moment où l'on considère qu'une femme peut tomber enceinte sans risque après la dernière dose de la thérapie expérimentale.
  2. Un premier test de grossesse avant la participation à l'essai clinique et, lorsque cela est nécessaire et indiqué, l'admission à l'étude seulement après confirmation de menstruations. Si l'on confirme une grossesse avant le début de l'essai en général, on ne devrait pas inscrire le sujet à l'essai. On peut considérer certaines exceptions au cas par cas (p. ex. une personne atteinte du cancer qui est très bien informée des risques pour le fœtus).
  3. Des tests de grossesse supplémentaires, lorsque cela est nécessaire et indiqué, à des intervalles prédéterminés, selon les risques et les avantages. Les facteurs à prendre en compte peuvent comprendre la durée de l'essai, la population visée et le produit.

Il est préférable de prolonger la durée d'utilisation de contraceptifs au-delà de la dernière dose de la thérapie expérimentale, au besoin. La durée varie selon le produit (p. ex. durée de la demi-vie) et dépend de ce que l'on sait et de ce que l'on ignore du produit concernant la toxicité pour la reproduction. La durée requise dépend également de la pharmacocinétique/pharmacodynamique du produit, et est généralement plus longue pour les produits biologiques que pour les médicaments.

2.4 Grossesse inattendue dans les essais cliniques

Malgré les mesures de précaution pour prévenir les grossesses durant les essais cliniques (voir l'article 2,3), des grossesses surviennent, et cela peut se produire à tout stade d'un essai clinique.

Santé Canada reconnaît le fait que les grossesses inattendues au cours d'un essai clinique constituent un problème important pour lequel il existe peu de directives à l'échelle internationaleNote de bas de page 13. Les recommandations suivantes sont offertes pour la gestion et le suivi d'une grossesse inattendue qui survient dans le cadre d'un essai clinique lorsque le produit expérimental pourrait constituer un risque pour la santé du fœtus ou de la femme enceinte :

  • On devrait aviser les sujets (féminins et masculins) de signaler immédiatement à l'investigateur toute grossesse soupçonnée ou confirmée qui survient au cours d'un essai clinique (ainsi que pendant toute la durée d'exposition, qui peut dépasser la durée de l'essai).
  • En plus de prévenir et de minimiser les risques associés à une grossesse inattendue durant les essais cliniques, les promoteurs devraient avoir des procédures documentées que les investigateurs doivent suivre en cas de grossesse inattendue au cours d'un essai clinique (et pendant toute la durée de l'exposition, qui peut dépasser la durée de l'essai).
  • En cas de grossesse inattendue au cours d'un essai clinique, on devrait généralement interrompre le traitement s'il est sécuritaire de le faire, et la personne enceinte devrait être retirée de l'essai. Toutefois, on peut considérer des exceptions au cas par cas, lorsque les avantages de la poursuite de la participation du sujet à l'essai l'emportent clairement sur les risques pour le fœtus (p. ex. des patientes atteintes de cancer qui sont très bien informées des risques pour le fœtus).
  • Le cas échéant, on devrait discuter avec le sujet des procédures de suivi relatives au déroulement de la grossesse. Il est recommandé d'effectuer un suivi tout au long de la grossesse et pendant une période appropriée par la suite lorsque la grossesse se termine par une naissance vivante, sous réserve du consentement de la femme.
  • Il faut consigner le résultat de chaque grossesse et un suivi devrait être assuré. En cas de naissance vivante, on recommande un suivi de l'enfant à plus long terme, si la situation le permet. On reconnaît que la décision d'effectuer un suivi à plus long terme ainsi que le choix de la période de suivi précise peut varier en fonction de ce que l'on sait ou de ce que l'on ignore des risques reproductifs ou tératogènes liés au produit ou à la classe de produits et d'autres facteurs. À cet égard, les données sur les résultats de l'exposition du fœtus comprennent les malformations structurales (déficiences de naissance typiques) qui sont souvent, mais pas toujours, détectées durant la période néonatale et les effets non structuraux ou fonctionnels qui ne sont pas facilement détectables immédiatement durant la période néonatale. Certaines malformations cardiaques, rénales et intestinales ne sont pas toujours diagnostiquées immédiatement après la naissance, et les données concernant l'incidence de ces malformations sont influencées de façon considérable par la durée du suivi et la disponibilité des tests de diagnostic.
  • Lorsqu'il se produit une anomalie congénitale ou une déficience de naissance dans le cadre d'un essai clinique, on exige que les promoteurs signalent ce fait à l'organisme de réglementation au plus tard 15 jours après l'incident. Un avortement spontané qui survient dans le cadre d'un essai clinique doit également être signalé dans les 15 jours à l'organisme de réglementation. Cette information devra également apparaître dans toute mise à jour fournie sur l'innocuité du produit tout au long de sa conception.

2.5 Inclusion des femmes enceintes et de celles qui allaitent dans les essais cliniques

Les femmes enceintes et celles qui donnent le sein sont généralement exclues des essais cliniques en raison du préjudice réel ou perçu pour la femme, le fœtus en développement ou le nourrisson. Par conséquent, il y a peu de renseignements concernant les effets de produits thérapeutiques utilisés par ces populations pour éclairer les décisions en matière de soins de santé.

Santé Canada convient que des renseignements fiables sont nécessaires pour guider l'usage des produits thérapeutiques pendant la grossesse et l'allaitement. Beaucoup de femmes utilisent des produits thérapeutiques durant leur grossesse et pendant qu'elles allaitent pour traiter les affections chroniques ou celles qui surviennent pendant la grossesse et ce, malgré le manque de données probantes quant à leur efficacité et leur innocuité. De plus, certaines femmes peuvent tomber enceintes pendant qu'elles prennent des médicaments.

L'inclusion des femmes enceintes et de celles qui allaitent dans les essais pré-commercialisation est favorisée lorsque les produits sont considérés comme étant sécuritaires pour la femme, le fœtus en développement ou le nourrisson selon la ligne directrice ci-dessous. La surveillance ou les essais cliniques post-commercialisation peuvent être d'autres solutions permettant de recueillir des données additionnelles.

Dans les sous-sections qui suivent, 2.5.1 donne de l'information liée à l'inclusion des femmes enceintes dans les essais cliniques et 2.5.2 présente les considérations concernant l'inclusion des femmes qui allaitent dans les essais cliniques.

2.5.1 Considérations relatives à l'inclusion des femmes enceintes dans les essais cliniquesNote de bas de page 14

La décision d'inscrire une femme enceinte à un essai particulier doit se prendre sur une base individuelle, fondée sur une évaluation soigneuse des risques et des avantages. On doit tenir compte de la nature et de la gravité de la maladie; de la disponibilité et des résultats de données provenant d'études non cliniques antérieures chez les animaux en gestation ou non, ainsi que des résultats provenant de données cliniques. On doit également considérer la disponibilité d'autres thérapies et les connaissances à propos des risques qui leur sont associés; le stade de la grossesse par rapport au développement général du fœtus, surtout le développement cérébral du fœtus; et le danger potentiel pour la femme, le fœtus ou l'enfant.

Un facteur clé à considérer dans l'étude de produits thérapeutiques utilisés par les femmes enceintes sera le suivi de la grossesse, du fœtus et de l'enfant. On recommande un suivi à plus long terme d'un enfant, lorsque possible.

Les promoteurs peuvent envisager d'inclure les femmes enceintes dans les essais cliniques dans les circonstances suivantes :

  1. Le produit thérapeutique est destiné à être utilisé par les femmes enceintes ou qui allaitent (p. ex. pour des troubles obstétriques ou associés à la grossesse).
  2. Les études portent sur des agents qui devraient répondre à un besoin lié à la santé de la femme enceinte ou du fœtus qui n'a pas été comblé ou qui pose toujours problème (p. ex. les femmes enceintes atteintes de VIH; d'autres affections constituant un danger de mort).
  3. Les études portent sur des agents destinés à améliorer les résultats pour la mère et le fœtus comparativement à la thérapie actuelle.
  4. Des études ont été réalisées chez les animaux, y compris des animaux en gestation, et il existe des données concernant les femmes non enceintes sur lesquelles il est possible de fonder une évaluation du risque pour la femme ou le fœtus.
  5. Il s'agit d'un nouveau médicament ou d'une nouvelle indication pour un médicament qui est utilisé par les femmes enceintes et les femmes aptes à procréer ou l'on prévoit qu'il le sera.
  6. Des travaux de recherche impliquant des femmes enceintes permettent de déterminer les avantages possibles pour la santé de la femme enceinte ou du fœtus. Tout avantage éventuel pour le fœtus devrait être évalué par rapport aux risques pour la mère.
  7. Le risque pour le fœtus n'est pas supérieur à celui associé aux procédures établies que l'on utilise couramment dans le cas d'une grossesse non compliquée ou d'une grossesse dont les complications sont comparables à celles à l'étude, et le but de la recherche est de développer des connaissances biomédicales que l'on ne peut pas obtenir par d'autres moyens.

La femme doit être très bien informée des risques pour elle, le fœtus et le nouveau-né. Cette condition s'applique à toutes les situations qui précèdent.

Il est possible d'effectuer des études pharmacocinétiquesNote de bas de page 15 chez les femmes enceintes lorsque, en plus des considérations mentionnées ci-dessus, les conséquences d'une dose insuffisante ou d'une surdose pendant la grossesse sont majeures (p. ex. les médicaments à marge thérapeutique étroite, la chimiothérapie contre le cancer) ou la grossesse est susceptible de modifier de façon importante la pharmacocinétique d'un produit thérapeutique (p. ex. les médicaments excrétés par le rein). Toutefois, il n'est pas recommandé de mener des études pharmacocinétiques chez les femmes enceintes si le produit thérapeutique n'est pas utilisé chez les femmes enceintes en pratique clinique ou s'il présente des risques connus ou soupçonnés pour le fœtus.

2.5.2 Considérations relatives à l'inclusion des femmes qui allaitent dans les essais cliniques

Les études chez les femmes qui allaitent comprennent, mais sans s'y limiter, les études qui visent à mesurer les effets d'un produit thérapeutique sur la production et la composition du lait, celles qui visent à déterminer si le produit thérapeutique est présent dans le lait maternel, ou celles qui visent à déterminer si un ajustement de la dose est nécessaire pendant l'allaitement et à cerner les conséquences pour le bébé (p. ex. conséquences sur la croissance ou le développement; gravité et fréquence des incidents indésirables). Les promoteurs peuvent envisager d'inclure les femmes qui allaitent dans les essais cliniques dans les circonstances suivantes :

  1. on recherche une nouvelle indication pour un produit thérapeutique approuvé, et les données indiquent qu'il est utilisé par les femmes qui allaitent ou qu'il devrait l'être en définitive;
  2. après qu'un produit thérapeutique ait fait l'objet d'une autorisation de mise en marché, son utilisation chez les femmes qui allaitent devient évidente (p. ex. rapportée dans la documentation médicale, dans l'information médiatique ou anecdotique ou dans les déclarations d'effets indésirables);
  3. certaines personnes craignent que des mauvaises doses pendant l'allaitement puissent entraîner des conséquences majeures, notamment dans les situations suivantes :
    • on prévoit qu'un produit thérapeutique à l'étude en vue d'approbation sera utilisé par les femmes en âge de reproduction;
    • il s'agit de médicaments commercialisés qui sont couramment utilisés par les femmes en âge de reproduction (p. ex. les antidépresseurs, les antihypertenseurs, les anti-infectieux, les médicaments contre le diabète et les analgésiques);
  4. le risque pour le nourrisson ou la mère n'est pas supérieur à celui associé aux procédures établies utilisées couramment pendant l'allaitement et est comparable à ceux qui ont été étudiés, et le but de la recherche est de développer des connaissances biomédicales qu'il est impossible d'obtenir par d'autres moyens.

2.5.3 Études post-commercialisation

Comme c'est le cas actuellement en pédiatrie et pour d'autres populations, il est prévu que la plupart des études sur l'innocuité et l'efficacité des produits thérapeutiques seront réalisées chez les femmes enceintes ou qui allaitent après la mise en marché initiale des produits dont l'usage est autorisé chez l'ensemble de la population. Santé Canada encourage fortement la collecte de données relatives aux femmes enceintes et à celles qui allaitent. Cette procédure comprendrait le suivi du résultat d'une grossesse pour la santé de la femme et de l'enfant, à court et à plus long termeNote de bas de page 16. Les méthodologies permettant de recueillir de l'information peuvent comprendre, sans s'y limiter : des études par observation, des registres de grossesses et des études de cohorte; des études cas-témoins; des rapports de cas; des liaisons de base de données; et des études d'intervention telles que les études pharmacocinétiques et les études de thérapie fœtale.

En raison de la taille des populations ciblées par les essais cliniques réalisés avant la mise en marché, les renseignements qui en résultent ne couvrent pas tous les aspects de l'utilisation d'un médicament. Par conséquent, les études réalisées après la mise en marché sont importantes pour documenter davantage les décisions liées aux soins de santé lorsqu'il est question de femmes enceintes ou qui allaitent. Les études après la mise en marché sont aussi essentielles pour gérer tous les aspects du cycle de vie d'un médicament et pour réussir à tenir à jour les avantages et les risques associés à chaque agent thérapeutique.

Dans certaines circonstances, il faudrait envisager d'inclure les femmes enceintes ou qui allaitent dans les études cliniques, y compris les essais cliniques. Dans la vaste majorité des cas, les études seront réalisées chez des femmes enceintes ou qui allaitent qui prennent déjà le médicament parce qu'il leur est prescrit.

La collecte de renseignements découlant d'études cliniques touchant les femmes enceintes ou qui allaitent devrait permettre de déterminer si le produit thérapeutique traverse le placenta ou s'il est excrété dans le lait.

2.5.4 Consultation auprès de Santé Canada

Lorsqu'il est question des documents d'orientation (ou des ébauches) pertinents publiés par la Food and Drug Administration des États-Unis et l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments dans le cadre de la conception et de la conduite d'études cliniques où les femmes enceintes et celles qui allaitent sont incluses, il devrait être nécessaire de consulter la Direction générale des produits de santé et des aliments de Santé Canada avant d'entreprendre ces études afin d'obtenir de l'information concernant ce qui est acceptable dans le contexte canadien.

2.6 Considérations propres aux instruments médicaux

Bien que certains instruments médicaux soient destinés spécifiquement à un sexe ou à l'autre (p. ex. les condoms et le traitement contre le cancer de la prostate pour les hommes; les kits de tests de grossesse et les dispositifs de contraception intra-utérins pour les femmes), la vaste majorité des instruments médicaux sont destinés à être utilisés aussi bien par les hommes que par les femmes. Parmi ces instruments se trouvent les implants orthopédiques, les dispositifs en cardiologie interventionnelle, les dispositifs d'imagerie diagnostique, divers implants comme ceux destinés à l'ophtalmologie et les dispositifs de diagnostic in vitro.

Comme dans le cas des autres produits thérapeutiques, lorsque les instruments médicaux sont destinés à être utilisés par les femmes et les hommes, les recherches cliniques devraient être conçues pour vérifier s'il y a des différences liées au sexe qui modifient la sûreté et l'efficacité du dispositif et pour déterminer la nature et l'ampleur de ces différences.

En raison de la nature invasive d'un grand nombre d'instruments médicaux, il est rare que l'on effectue des essais chez des volontaires en santé. Des tests non cliniques, qui comprennent des tests chez des modèles animaux, sont nécessaires pour permettre d'évaluer la sûreté et le rendement de ces instruments.

Les protocoles devraient aborder tout facteur connu ou prévisible qui peut modifier les résultats ou l'interprétation des résultats, y compris les facteurs liés au sujet tels que l'âge, le sexe et le mode de vie. Ils devraient comporter une description des méthodes utilisées pour aborder ces facteurs dans le cadre de l'investigation, telles que la sélection du sujet, la conception de l'investigation (p. ex. stratifiée ou aléatoire) et l'analyse statistique.

Les premières investigations cliniques de dispositifs menées chez les humains comportent des études pilotes de petite envergure dont les sujets sont des patients ou des patientes. Si les études pilotes indiquent que le concept est réalisable, des études de plus grande envergure dont les protocoles sont bien conçus devraient suivre. Idéalement, ces études devraient avoir une puissance suffisante pour effectuer des analyses en sous-groupes, s'il y a lieu, pour permettre de tirer des conclusions valides à propos des différences liées au sexe dans la réponse aux instruments médicaux.

Lorsque l'ampleur de l'étude ne permet pas une analyse en sous-groupes pertinente, il faudrait envisager des suivis post-commercialisation.

2.7 Considérations propres aux produits de santé naturels

Les directives générales et les principes exposés dans le présent document d'orientation s'appliquent également, d'une manière générale, aux essais cliniques de produits de santé naturels (PSN), y compris aux études pharmacocinétiques, pharmacodynamiques ainsi qu'aux études sur la bioéquivalence, l'innocuité et l'efficacité des PSN, seuls ou combinés à d'autres produits thérapeutiques ou d'autres procédures. Il faudrait envisager d'inclure les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes dans ces études lorsque les données probantes indiquent que l'utilisation du PSN expérimental est sécuritaire pour ces populations et que les avantages possibles pour la femme, le fœtus ou l'enfant surpassent les risques associés à l'intervention expérimentale.

La recherche révèle que les femmes utilisent les PSN plus que les hommesNote de bas de page 17. En outre, les PSN sont largement utilisés pendant la grossesse, l'allaitement et l'enfance ou l'adolescence.

L'usage courant des PSN par la population canadienne, et en particulier par les participants aux essais cliniques touchant les produits pharmaceutiques, devrait être pris en compte dans la conception des essais relatifs aux médicaments en raison des conséquences possibles, sur le plan de l'innocuité et de l'efficacité, d'une interaction éventuelle entre des médicaments et des PSN ou d'une confusion entre les effets attribuables à l'un ou à l'autre traitementNote de bas de page 18. Les participants aux études devraient être interrogés au sujet de l'utilisation de PSN et recevoir des conseils concernant la restriction de leur usage, puisqu'autrement ils ne jugeront pas nécessairement que cette information présente un intérêt pour les études.

Certains PSN peuvent réduire l'efficacité de la contraception hormonale (voir aussi l'annexe A).

Le Règlement sur les produits de santé naturels (partie 4) comporte des dispositions prévoyant des exigences réduites relativement à la présentation de données probantes précliniques et de pharmacocinétique/pharmacodynamique, dans la brochure de l'investigateur, en ce qui concerne l'exécution d'essais cliniques de certains PSN utilisés depuis longtemps par les humainsNote de bas de page 19,Note de bas de page 20.

Il est important de noter que la méthodologie de certains essais cliniques touchant les produits de santé naturels et systèmes naturels de médecine ne se prête pas bien à la randomisation ou aux études à l'aveugle et, dans certains cas, le rôle du professionnel constitue un facteur clé dans l'intervention (p. ex. homéopathie, remède traditionnel chinois, etc.).

3. Gestion des Risques et Planification de la Pharmacovigilance

Santé Canada a adopté les lignes directrices sur la Planification de la pharmacovigilance - thème E2E 18 de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH E2E). Ces lignes directrices permettent de déceler les thèmes qui devraient être intégrés aux spécifications sur l'innocuité et au plan de gestion du risque/plan de pharmacovigilance afin de préciser si d'autres données probantes sont nécessaires après qu'un produit thérapeutique ait été autorisé. Les différences ou les considérations fondées sur le sexe devraient faire partie de ces thèmes. Il pourrait s'agir de renseignements concernant les différences entre les hommes et les femmes dans leur réponse aux produits thérapeutiques, ainsi que la toxicologie de la reproduction et du développement, ou l'utilisation du produit par des populations particulières, y compris les femmes enceintes et celles qui allaitent.

En outre, les lacunes possibles en matière de connaissances liées aux différences ou aux considérations fondées sur le sexe ainsi que toute évaluation post-autorisation plus approfondie exigée par l'organisme de réglementation devraient être rendues publiques au moment de l'autorisation.

4. Date d'entrée en vigueur

Le présent document d'orientation sera en vigueur à partir du 29 mai 2013.

5. Coordonnées des personnes-ressources

Les questions concernant l'inclusion des femmes dans les essais cliniques et l'analyse des différences liées au sexe doivent être adressées aux personnes suivantes :

Bureau de la politique et de la collaboration internationale
Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques;
Direction générale des produits de santé et des aliments
Santé Canada
200, promenade du Pré Tunney
Indice de l'adresse 0701B
Pré Tunney
Ottawa (Ontario) KIA 0K9
Téléphone : 613-954-1798
Télécopieur : 613­952­5364
Courriel : BGTD.OPIC@hc-sc.gc.ca

Annexe A : Considérations relatives à l'utilisation de contraceptifs dans le cadre d'essais cliniques

Préambule

Dans le cadre d'essais cliniques, il est souvent nécessaire de fournir des directives sur la contraception, ce qui peut impliquer des considérations complexes lorsqu'il s'agit d'aborder les besoins et les circonstances d'une diversité de sujets et de leurs partenaires. La conformité peut être améliorée lorsque les sujets masculins et féminins, ainsi que leurs partenaires, ont une bonne compréhension de l'importance de la contraception et des méthodes qu'ils doivent utiliser systématiquement et correctement. En plus des tests de grossesse avant et durant un essai clinique, le fait d'éduquer les sujets devrait suffire pour assurer la conformité avec les mesures conçues pour prévenir les grossesses durant la période d'exposition au médicament (ce qui peut dépasser la durée de l'étude)Note de bas de page 21.

Le public a accès à beaucoup d'information concernant la contraception (voir les ressources suggérées ci-dessous). Cette annexe est destinée à servir de ressource supplémentaire visant à clarifier certaines considérations relatives à l'utilisation des contraceptifs dans le cadre d'essais cliniques.

Remarque : Aucune méthode de contraception n'est efficace à 100 %. On recommande qu'un énoncé à cet effet figure dans tout formulaire de consentement éclairé exigeant des directives sur la contraception. Le formulaire devrait également comporter une liste de méthodes de contraception recommandées. De plus, le formulaire de consentement éclairé devrait indiquer clairement s'il est possible que le produit thérapeutique à l'étude diminue l'efficacité d'une méthode contraceptive hormonale.

I. Populations concernées

I. a. Études où les femmes sont incluses

Il faut envisager la contraception chez les femmes aptes à procréer.

Les femmes aptes à procréer ont vécu la ménarche et ne répondent pas aux critères relatifs aux femmes qui ne sont pas aptes à procréer. Les femmes qui ne sont pas aptes à procréer sont définitivement stériles ou post-ménopausées. La « post-ménopause » se caractérise par une absence de menstruations pendant 12 mois consécutifs, sans autre cause médicaleNote de bas de page 22.

I. b. Études où les hommes sont inclus

Il faut envisager l'abstinence ou la contraception lorsque des données indiquent (ou qu'il y a de bonnes raisons de croire) que le produit expérimental se lie au sperme et peut avoir un effet tératogène.

I. c. Études pédiatriques

Les études chez les populations pédiatriques où il est possible que les sujets (masculins et féminins) aient atteint la puberté et soient actifs sexuellement devraient comporter des directives sur la contraception. On devrait adapter la présentation des directives à l'âge des sujets.

II. Méthodes

II. a. Hautement efficaces

Lorsqu'on utilise des méthodes de contraception hautement efficaces systématiquement et correctement, on obtient de faibles taux d'échecNote de bas de page 23. Parmi ces méthodes figurent notamment : les contraceptifs hormonaux (p. ex. les contraceptifs oraux combinés, le timbre contraceptif, l'anneau vaginal, les produits injectables et les implants); les dispositifs intra-utérins (DIU) ou les systèmes intra-utérins (SIU); la vasectomie et la ligature des trompes.

Il se pourrait que les méthodes de contraception hautement efficaces ne soient pas toujours praticables dans le cadre d'essais cliniques; par conséquent, on peut obtenir les résultats les plus efficaces en combinant des méthodes.

II. b. Méthodes efficaces

Parmi les méthodes efficaces, on peut compter : les méthodes contraceptives de barrière (p. ex. le condom masculin, le condom féminin, la cape cervicale, le diaphragme, l'éponge contraceptive).

Remarque :

  • Aucune méthode de barrière à elle seule n'atteint un niveau hautement efficace de contraception.
  • Le bon usage du diaphragme ou de la cape cervicale, qui comprend l'utilisation d'un spermicide, est considéré comme une méthode de barrière.
  • La cape cervicale et l'éponge contraceptive sont moins efficaces chez les femmes pares (qui ont déjà accouché).
  • L'utilisation d'un spermicide seul n'est pas considérée comme une méthode contraceptive de barrière convenable.

Lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement, les méthodes contraceptives de « barrière double »Note de bas de page 24 (p. ex. le condom masculin avec le diaphragme, le condom masculin avec la cape cervicale) peuvent servir de remplacement efficace aux méthodes de contraception hautement efficaces décrites ci-dessus. On peut considérer que le bon usage systématique du condom masculin combiné avec un spermicide est une barrière acceptable dans certains contextes d'essais cliniques.

III. Considérations supplémentaires

III. a. Interactions entre médicaments et entre médicaments et PSN

Les produits thérapeutiques peuvent interagir avec les contraceptifs hormonaux et réduire leur efficacité contraceptive (p. ex. des symptômes gastro-intestinaux associés au produit à l'étude peuvent faire diminuer les niveaux sanguins de contraceptifs hormonaux oraux). Parmi les considérations relatives aux interactions entre médicaments et entre médicaments et PSN, on compte l'interaction d'un médicament expérimental avec un contraceptif hormonal; l'interaction d'un autre ou d'autres médicaments avec un contraceptif hormonal; et l'interaction d'un médicament ou de médicaments concomitants avec un contraceptif hormonal (p. ex. un médicament sur ordonnance avec un autre en vente libre). L'utilisation de certains produits de santé naturels peut également réduire l'efficacité d'un contraceptif.

II. b. Toxicité

Utilisation de produits thérapeutiques lorsque la toxicité pour la reproduction est connue (c.-à.-d. les études chez les animaux ou les humains ont démontré des anomalies fœtales, par exemple la thalidomide, ou lorsque les déclarations d'effets indésirables indiquent l'existence d'un risque pour le fœtus) : dans ces circonstances, on recommande l'utilisation de deux formes de contraception, c'est-à-dire une méthode de contraception hautement efficace et une méthode efficace.

Utilisation de produits thérapeutiques lorsque le risque d'anomalie fœtale n'est pas connu ou n'est pas clair (p. ex. manque de données adéquates sur la toxicité pour la reproduction) : dans ces circonstances, il est recommandé d'utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace, ou deux méthodes de contraception efficaces.

III. c. Durée de l'utilisation de contraceptifs

Le moment où le contraceptif devient efficace varie selon la méthode, car dans certains cas, l'efficacité est immédiate, tandis que dans d'autres cas, il y a un certain délai (p. ex. contraceptifs hormonaux; vasectomie). On devrait envisager l'utilisation de méthodes de contraception par les femmes et les hommes pour la durée complète de l'étude ainsi que pour une période acceptable après l'étude.

La durée de contraception au-delà de la période d'étude peut varier selon le produit et en fonction de facteurs tels que la demi-vie d'un produit (la durée de contraception est souvent plus longue pour les produits biologiques); des données probantes antérieures indiquant une toxicité pour le fœtus ou le sperme; ou un manque de connaissances sur les effets du produit thérapeutique par rapport à la toxicité pour la reproduction.

Ressources suggérées

  • William A Fisher, Amanda Black, « Contraception in Canada: a review of method choices, characteristics, adherence and approaches to counseling », Canadian Medical Association Journal, 27 mars 2007, vol. 176, nº 7, p. 953-961
  • La Société des obstétriciens et gynécologues du Canada, Au-delà du plaisir : guide canadien sur la sexualité et la contraception, 2005.

Annexe B : Lignes directrices de l'ICH

Les documents d'orientation pertinents de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) peuvent être consultés sur le  site web de l'ICH (en anglais seulement).

  • Pour les études non cliniques, consulter la rubrique Safety Topics
  • Pour les études cliniques, consulter la rubrique Efficacy Topics.

Autres lignes directrices internationales concernant les études non cliniques

  • Organisation mondiale de la Santé. WHO Guidelines on Nonclinical Evaluation of Vaccines (en anglais seulement), série de rapports techniques de l'OMS, no 927, 2005.

Annexe C : Bibliographie

  • Instituts de recherche en santé du Canada, Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada, Conseil de recherches en sciences humaines du Canada, Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains, 2010.
  • Conseil des organisations internationales des sciences médicales, Lignes directrices internationales relatives aux aspects éthiques de la recherche biomédicale sur des sujets humains, 2002.
  • Conseil des organisations internationales des sciences médicales, CIOMS Guideline 17: Pregnant Women as Research Subjects, 2002 (en anglais seulement).
  • Règlement sur les aliments et drogues - Modification (Annexe No 1024) - Essais cliniques, 2001.
  • Gouvernement du Canada, Politique du portefeuille de la Santé en matière d'analyse comparative fondée sur le sexe et le genre, 2009.
  • Santé Canada, Ligne directrice à l'intention des promoteurs d'essais cliniques, 2003.
  • Santé Canada, Document de référence sur les essais cliniques pour les produits de santé naturels, 2005.
  • Conférence internationale sur l'harmonisation, Ligne directrice E6(R1) de l'ICH : Les bonnes pratiques cliniques, 1996.
  • Conférence internationale sur l'harmonisation, Ligne directrice E8 de l'ICH : Considérations générales relatives aux études cliniques, 1998.
  • Conférence internationale sur l'harmonisation, Ligne directrice E9 de l'ICH E9 : Principes statistiques pour les essais cliniques, 1998.
  • Conférence internationale sur l'harmonisation, ICH Guidance M3 (R2): Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals, 2009 (en anglais seulement).
  • Sondage d'Ipsos-Reid pour le compte de Santé Canada, Sondage de référence auprès des consommateurs sur les produits de santé naturels. 2005.
  • Revue de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada Conférence canadienne de consensus sur la ménopause, vol. 28, édition spéciale, février 2006.
  • Food and Drug Administration des États-Unis, Draft Guidance for Industry: Pharmacokinetics in Pregnancy-Study Design, Data Analysis and Impact on Dosing and Labeling, 2004.
  • Food and Drug Administration des États-Unis, Draft Guidance for Industry: Clinical Lactation Studies -Study Design , Data Analysis and Recommendation for Labeling, 2005.

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